Lingin

Rinitis alérgica perenne

Lingin está indicado para el alivio de los síntomas asociados con la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 2 años de edad.

Urticaria idiopática crónica

Lingin está indicado para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas no complicadas de la urticaria idiopática crónica en adultos y niños de 6 meses de edad y mayores.

Lingin está disponible como solución oral de 2.5 mg / 5 ml (0.5 mg / ml) y como tabletas rompibles (puntualizadas) de 5 mg, lo que permite la administración de 2.5 mg, si es necesario. Lingin se puede tomar sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

Rinitis alérgica perenne

Niños de 6 meses a 2 años de edad

La dosis inicial recomendada de Lingin es de 1.25 mg (solución oral de 1/2 cucharadita) [2.5 ml] una vez al día por la noche. La dosis diaria de 1.25 mg una vez al día no debe excederse en función de una exposición comparable a los adultos que reciben 5 mg.

Urticaria idiopática crónica

Adultos y niños de 12 años de edad y mayores

La dosis recomendada de Lingin es de 5 mg (1 tableta o 2 cucharaditas [10 ml] de solución oral) una vez al día por la noche. Algunos pacientes pueden estar adecuadamente controlados por 2.5 mg (1/2 tableta o 1 cucharadita [5 ml] de solución oral) una vez al día por la noche.

Niños de 6 a 11 años de edad

La dosis recomendada de Lingin es de 2.5 mg (1/2 tableta o 1 cucharadita [5 ml] de solución oral) una vez al día por la noche. La dosis de 2.5 mg no debe excederse porque la exposición sistémica con 5 mg es aproximadamente el doble que la de los adultos.

Niños de 6 meses a 5 años de edad

La dosis inicial recomendada de Lingin es de 1.25 mg (solución oral de 1/2 cucharadita) [2.5 ml] una vez al día por la noche. La dosis diaria de 1.25 mg una vez al día no debe excederse en función de una exposición comparable a los adultos que reciben 5 mg.

Ajuste de dosis por insuficiencia renal y hepática

En adultos y niños de 12 años de edad y mayores con:

• Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CL_CR] = 50-80 ml / min): se recomienda una dosis de 2.5 mg una vez al día;
• Insuficiencia renal moderada (CL_CR = 30-50 ml / min): se recomienda una dosis de 2.5 mg una vez cada dos días;
• Insuficiencia renal grave (CL_CR = 10-30 ml / min): se recomienda una dosis de 2.5 mg dos veces por semana (administrada una vez cada 3-4 días);
• Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CL_CR <10 ml / min) y los pacientes sometidos a hemodiálisis no deben recibir Lingin.

No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática únicamente. En pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal, se recomienda ajustar la dosis.

El uso de Lingin está contraindicado en:

Pacientes con hipersensibilidad conocida

Pacientes con hipersensibilidad conocida a la levocetirizina o cualquiera de los ingredientes de Lingin o a la cetirizina. Las reacciones observadas van desde la urticaria hasta la anafilaxia.

Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal

Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (CL_CR <10 ml / min) y pacientes sometidos a hemodiálisis

Pacientes pediátricos con función renal deteriorada

Niños de 6 meses a 11 años con insuficiencia renal

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Somnolencia

En ensayos clínicos, se ha informado de la aparición de somnolencia, fatiga y astenia en algunos pacientes bajo terapia con Lingin. Se debe advertir a los pacientes que no participen en ocupaciones peligrosas que requieran un estado de alerta mental completo y coordinación motora, como operar maquinaria o conducir un vehículo motorizado después de la ingestión de Lingin. Se debe evitar el uso simultáneo de lingina con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central porque pueden producirse reducciones adicionales en el estado de alerta y un deterioro adicional del rendimiento del sistema nervioso central.

Retención urinaria

Se ha informado retención urinaria después de la comercialización con Lingin. Lingin debe usarse con precaución en pacientes con factores predisponentes de retención urinaria (p. Ej. lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática) ya que Lingin puede aumentar el riesgo de retención urinaria. Suspenda la lingina si se produce retención urinaria.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con levocetirizina. Sin embargo, la evaluación de los estudios de carcinogenicidad en cetirizina es relevante para la determinación del potencial carcinogénico de la levocetirizina. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años, en ratas, la cetirizina no fue cancerígena a dosis dietéticas de hasta 20 mg / kg (aproximadamente 15 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 10 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad y aproximadamente 15 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad con un mg / m² base). En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, la cetirizina causó una mayor incidencia de tumores hepáticos benignos en hombres a una dosis dietética de 16 mg / kg (aproximadamente 6 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 4 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad, y aproximadamente 6 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad con mg / m² base). No se observó una mayor incidencia de tumores benignos a una dosis dietética de 4 mg / kg (aproximadamente 2 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, equivalente a la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad y aproximadamente 2 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad con mg / m² base). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos durante el uso a largo plazo de Lingin.

La levocetirizina no fue mutagénica en la prueba de Ames, y no es clastogénica en el ensayo de linfocitos humanos, el ensayo de linfoma de ratón y in vivo prueba de micronúcleos en ratones.

En un estudio de fertilidad y rendimiento reproductivo general en ratones, la cetirizina no perjudicó la fertilidad a una dosis oral de 64 mg / kg (aproximadamente 25 veces la dosis oral diaria recomendada en adultos en mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Lingin debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Efectos teratogénicos

En ratas y conejos, la levocetirizina no fue teratogénica a dosis orales de aproximadamente 320 y 390, respectivamente, multiplicada por la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos con mg / m² base.

Madres lactantes

No se han realizado estudios en animales perinatales y postnatales con levocetirizina. En ratones, la cetirizina causó un aumento de peso de cachorros retrasados durante la lactancia a una dosis oral en madres que fue aproximadamente 40 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos con mg / m² base. Los estudios en perros beagle indicaron que aproximadamente el 3% de la dosis de cetirizina se excretó en la leche. Se ha informado que la cetirizina se excreta en la leche materna humana. Debido a que también se espera que la levocetirizina se excrete en la leche humana, no se recomienda el uso de Lingin en madres lactantes.

Uso pediátrico

La dosis recomendada de Lingin para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas no complicadas de la urticaria idiopática crónica en pacientes de 6 meses a 17 años de edad se basa en la extrapolación de la eficacia de adultos de 18 años de edad y mayores.

La dosis recomendada de Lingin en pacientes de 6 meses a 2 años de edad para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica perenne y de 6 meses a 11 años de edad con urticaria idiopática crónica se basa en comparaciones entre estudios de la exposición sistémica de Lingin en adultos y pacientes pediátricos y con el perfil de seguridad de Lingin en pacientes adultos y pediátricos a dosis iguales o superiores a la dosis recomendada para pacientes de 6 meses a 11 años de edad.

La seguridad de Lingin 5 mg una vez al día se evaluó en 243 pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad en dos ensayos clínicos controlados con placebo que duraron 4 y 6 semanas. La seguridad de Lingin 1.25 mg dos veces al día se evaluó en un ensayo clínico de 2 semanas en 114 pacientes pediátricos de 1 a 5 años de edad y se evaluó la seguridad de Lingin 1.25 mg una vez al día en un ensayo clínico de 2 semanas en 45 pacientes pediátricos de 6 a 11 meses de edad.

La efectividad de Lingin 1.25 mg una vez al día (6 meses a 5 años de edad) y 2.5 mg una vez al día (De 6 a 11 años de edad) para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica perenne y la urticaria idiopática crónica está respaldada por la extrapolación de la eficacia demostrada de Lingin 5 mg una vez al día en pacientes de 12 años de edad y mayores según la comparación farmacocinética entre adultos y niños.

Las comparaciones entre estudios indican que la administración de una dosis de 5 mg de Lingina a pacientes pediátricos de 6 a 12 años resultó en aproximadamente 2 veces la exposición sistémica (AUC) observada cuando se administraron 5 mg de Lingina a adultos sanos. Por lo tanto, en niños de 6 a 11 años de edad, no se debe exceder la dosis recomendada de 2.5 mg una vez al día. En un estudio de farmacocinética poblacional, la administración de 1,25 mg una vez al día en niños de 6 meses a 5 años de edad resultó en una exposición sistémica comparable a 5 mg una vez al día en adultos..

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Lingin para cada indicación aprobada no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Deterioro renal

Se sabe que Lingin se excreta sustancialmente por los riñones y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.

Insuficiencia hepática

Como la levocetirizina se excreta principalmente sin cambios por los riñones, es poco probable que el aclaramiento de levocetirizina disminuya significativamente en pacientes con insuficiencia hepática únicamente.

Use of Lingin has been associated with somnolence, fatigue, asthenia, and urinary retention.

Clinical Trials Experience

The safety data described below reflect exposure to Lingin in 2708 patients with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria in 14 controlled clinical trials of 1 week to 6 months duration.

The short-term (exposure up to 6 weeks) safety data for adults and adolescents are based upon eight clinical trials in which 1896 patients (825 males and 1071 females aged 12 years and older) were treated with Lingin 2.5, 5, or 10 mg once daily in the evening.

The short-term safety data from pediatric patients are based upon two clinical trials in which 243 children with allergic rhinitis (162 males and 81 females 6 to 12 years of age) were treated with Lingin 5 mg once daily for 4 to 6 weeks, one clinical trial in which 114 children (65 males and 49 females 1 to 5 years of age) with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria were treated with Lingin 1.25 mg twice daily for 2 weeks, and one clinical trial in which 45 children (28 males and 17 females 6 to 11 months of age) with symptoms of allergic rhinitis or chronic urticaria were treated with Lingin 1.25 mg once daily for 2 weeks.

The long-term (exposure of 4 or 6 months) safety data in adults and adolescents are based upon two clinical trials in which 428 patients (190 males and 238 females) with allergic rhinitis were exposed to treatment with Lingin 5 mg once daily. Long term safety data are also available from an 18-month trial in 255 Lingin-treated subjects 12-24 months of age.

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trial of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Adults And Adolescents 12 Years Of Age And Older

In studies up to 6 weeks in duration, the mean age of the adult and adolescent patients was 32 years, 44% of the patients were men and 56% were women, and the large majority (more than 90%) was Caucasian.

In these trials 43% and 42% of the subjects in the Lingin 2.5 mg and 5 mg groups, respectively, had at least one adverse event compared to 43% in the placebo group.

In placebo-controlled trials of 1-6 weeks in duration, the most common adverse reactions were somnolence, nasopharyngitis, fatigue, dry mouth, and pharyngitis, and most were mild to moderate in intensity. Somnolence with Lingin showed dose ordering between tested doses of 2.5, 5 and 10 mg and was the most common adverse reaction leading to discontinuation (0.5%).

Table 1 lists adverse reactions that were reported in greater than or equal to 2% of subjects aged 12 years and older exposed to Lingin 2.5 mg or 5 mg in eight placebo-controlled clinical trials and that were more common with Lingin than placebo.

Table 1 Adverse Reactions Reported in ≥ 2%* of Subjects Aged 12 Years and Older Exposed to Lingin 2.5 mg or 5 mg Once Daily in Placebo-Controlled Clinical Trials 1-6 Weeks in Duration

Additional adverse reactions of medical significance observed at a higher incidence than in placebo in adults and adolescents aged 12 years and older exposed to Lingin are syncope (0.2%) and weight increased (0.5%).

Pediatric Patients 6 To 12 Years Of Age

A total of 243 pediatric patients 6 to 12 years of age received Lingin 5 mg once daily in two short-term placebo controlled double-blind trials. The mean age of the patients was 9.8 years, 79 (32%) were 6 to 8 years of age, and 50% were Caucasian. Table 2 lists adverse reactions that were reported in greater than or equal to 2% of subjects aged 6 to 12 years exposed to Lingin 5 mg in placebo-controlled clinical trials and that were more common with Lingin than placebo.

Table 2 Adverse Reactions Reported in ≥2%* of Subjects Aged 6-12 Years Exposed to Lingin 5 mg Once Daily in Placebo-Controlled Clinical Trials 4 and 6 Weeks in Duration

Pediatric Patients 1 To 5 Years Of Age

A total of 114 pediatric patients 1 to 5 years of age received Lingin 1.25 mg twice daily in a two week placebo-controlled double-blind safety trial. The mean age of the patients was 3.8 years, 32% were 1 to 2 years of age, 71% were Caucasian and 18% were Black. Table 3 lists adverse reactions that were reported in greater than or equal to 2% of subjects aged 1 to 5 years exposed to Lingin 1.25 mg twice daily in the placebo-controlled safety trial and that were more common with Lingin than placebo.

Table 3 Adverse Reactions Reported in ≥2%* of Subjects Aged 1-5 Years Exposed to Lingin 1.25 mg Twice Daily in a 2-Week Placebo-Controlled Clinical Trial

Pediatric Patients 6 To 11 Months Of Age

A total of 45 pediatric patients 6 to 11 months of age received Lingin 1.25 mg once daily in a two week placebo-controlled double-blind safety trial. The mean age of the patients was 9 months, 51% were Caucasian and 31% were Black. Adverse reactions that were reported in more than 1 subject (i.e. greater than or equal to 3% of subjects) aged 6 to 11 months exposed to Lingin 1.25 mg once daily in the placebo-controlled safety trial and that were more common with Lingin than placebo included diarrhea and constipation which were reported in 6 (13%) and 1 (4%) and 3 (7%) and 1 (4%) children in the Lingin and placebo-treated groups, respectively.

Long-Term Clinical Trials Experience

In two controlled clinical trials, 428 patients (190 males and 238 females) aged 12 years and older were treated with Lingin 5 mg once daily for 4 or 6 months. The patient characteristics and the safety profile were similar to that seen in the short-term studies. Ten (2.3%) patients treated with Lingin discontinued because of somnolence, fatigue or asthenia compared to 2 (<1%) in the placebo group.

There are no long term clinical trials in children below 12 years of age with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria.

Laboratory Test Abnormalities

Elevations of blood bilirubin and transaminases were reported in <1% of patients in the clinical trials. The elevations were transient and did not lead to discontinuation in any patient.

Post-Marketing Experience

In addition to the adverse reactions reported during clinical trials and listed above, the following adverse reactions have also been identified during post-approval use of Lingin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Cardiac disorders: palpitations, tachycardia
• Ear and labyrinth disorders: vertigo
• Eye disorders: blurred vision, visual disturbances
• Gastrointestinal disorders: nausea, vomiting
• General disorders and administration site conditions: edema
• Hepatobiliary disorders: hepatitis
• Immune system disorders: anaphylaxis and hypersensitivity
• Metabolism and nutrition disorders: increased appetite
• Musculoskeletal, connective tissues, and bone disorders: arthralgia, myalgia
• Nervous system disorders: dizziness, dysgeusia, febrile seizure, movement disorders (including dystonia and oculogyric crisis), paraesthesia, seizure (reported in subjects with and without a known seizure disorder), tremor
• Psychiatric disorders: aggression and agitation, depression, hallucinations, insomnia, nightmare, suicidal ideation
• Renal and urinary disorders: dysuria, urinary retention
• Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: dyspnea
• Skin and subcutaneous tissue disorders: angioedema, fixed drug eruption, pruritus, rash and urticaria

Besides these reactions reported under treatment with Lingin, other potentially severe adverse events have been reported from the post-marketing experience with cetirizine. Since levocetirizine is the principal pharmacologically active component of cetirizine, one should take into account the fact that the following adverse events could also potentially occur under treatment with Lingin.

• Cardiac disorders: severe hypotension
• Gastrointestinal disorders: cholestasis
• Nervous system disorders: extrapyramidal symptoms, myoclonus, orofacial dyskinesia, tic
• Pregnancy, puerperium and perinatal conditions: stillbirth
• Renal and urinary disorders: glomerulonephritis
• Skin and subcutaneous tissue disorders: acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)

Se ha informado sobredosis con Lingin.

Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia en adultos. En los niños, la agitación y la inquietud pueden ocurrir inicialmente, seguidas de somnolencia. No se conoce un antídoto específico para Lingin. Si se produce una sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático o de apoyo. La lingina no se elimina de manera efectiva por diálisis, y la diálisis será ineficaz a menos que se haya ingerido concomitantemente un agente dializable.

La dosis oral aguda máxima no letal de levocetirizina fue de 240 mg / kg en ratones (aproximadamente 190 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 230 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad, y aproximadamente 180 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad con mg / m² base). En ratas, la dosis oral máxima no letal fue de 240 mg / kg (aproximadamente 390 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en adultos, aproximadamente 460 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 a 11 años de edad, y aproximadamente 370 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en niños de 6 meses a 5 años de edad con mg / m² base).

Los estudios en sujetos adultos sanos mostraron que la levocetirizina a dosis de 2.5 mg y 5 mg inhibió el ron y la llamarada de la piel causados por la inyección intradérmica de histamina. En contraste, la dextrocetirizina no mostró un cambio claro en la inhibición de la reacción de ronchas y bengalas. La levocetirizina a una dosis de 5 mg inhibió el ronchas y la llamarada causada por la inyección intradérmica de histamina en 14 sujetos pediátricos (de 6 a 11 años) y la actividad persistió durante al menos 24 horas. Se desconoce la relevancia clínica de las pruebas cutáneas de histamina en ronchas.

Un estudio QT / QTc que utilizó una dosis única de 30 mg de levocetirizina no demostró un efecto sobre el intervalo QTc. Si bien una dosis única de levocetirizina no tuvo efecto, los efectos de levocetirizina pueden no estar en estado estacionario después de una dosis única. Se desconoce el efecto de levocetirizina en el intervalo QTc después de la administración de dosis múltiples. No se espera que la levocetirizina tenga efectos QT / QTc debido a los resultados de los estudios QTc con cetirizina y la larga historia posterior a la comercialización de cetirizina sin informes de prolongación del intervalo QT.

La levocetirizina exhibió una farmacocinética lineal sobre el rango de dosis terapéuticas en sujetos adultos sanos.

Absorción

La levocetirizina se absorbe rápida y ampliamente después de la administración oral. En adultos, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 0.9 horas después de la administración de la tableta oral. La relación de acumulación después de la administración oral diaria es de 1.12 con un estado estable logrado después de 2 días. Las concentraciones máximas son típicamente de 270 ng / ml y 308 ng / ml después de una dosis única y repetida de 5 mg una vez al día, respectivamente. Los alimentos no tuvieron efecto sobre el grado de exposición (AUC) de la tableta de levocetirizina, pero el Tmax se retrasó aproximadamente 1,25 horas y la Cmáx disminuyó aproximadamente un 36% después de la administración con una comida rica en grasas; por lo tanto, la levocetirizina se puede administrar con o sin alimentos.

Una dosis de 5 mg (10 ml) de solución oral de Lingin es bioequivalente a una dosis de 5 mg de tabletas de Lingin. Después de la administración oral de una dosis de 5 mg de solución oral de Lingin a sujetos adultos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas medias se lograron aproximadamente 0,5 horas después de la dosis.

Distribución

La unión media a proteínas plasmáticas de levocetirizina in vitro osciló entre 91 y 92%, independientemente de la concentración en el rango de 90-5000 ng / ml, que incluye los niveles plasmáticos terapéuticos observados. Después de la dosificación oral, el volumen aparente promedio de distribución es de aproximadamente 0.4 L / kg, representativo de la distribución en el agua corporal total.

Metabolismo

El alcance del metabolismo de la levocetirizina en humanos es inferior al 14% de la dosis y, por lo tanto, se espera que las diferencias resultantes del polimorfismo genético o la ingesta concomitante de inhibidores de la enzima metabolizadora de fármacos hepáticos sean insignificantes. Las vías metabólicas incluyen oxidación aromática, N-y O-dealquilación y conjugación de taurina. Las vías de desalquilación están mediadas principalmente por CYP 3A4, mientras que la oxidación aromática implica isoformas CYP múltiples y / o no identificadas.

Eliminación

La vida media plasmática en sujetos adultos sanos fue de aproximadamente 8 a 9 horas después de la administración de tabletas orales y solución oral, y el aclaramiento corporal total oral medio para levocetirizina fue de aproximadamente 0,63 ml / kg / min. La ruta principal de excreción de levocetirizina y sus metabolitos es a través de la orina, lo que representa una media del 85,4% de la dosis. La excreción a través de las heces representa solo el 12,9% de la dosis. La levocetirizina se excreta tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. El aclaramiento renal de levocetirizina se correlaciona con el del aclaramiento de creatinina. En pacientes con insuficiencia renal, se reduce el aclaramiento de levocetirizina.