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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Leflunomid AbZ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:
- artritis reumatoide activa como "fármaco antirreumático modificador de la enfermedad" (DMARD)
Tratamiento reciente o concurrente con DMARD hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej. metotrexato) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves; por lo tanto, el inicio del tratamiento con Leflunomid AbZ debe considerarse cuidadosamente con respecto a estos aspectos de beneficio / riesgo.
Además, cambiar de Leflunomid AbZ a otro DMARD sin seguir el procedimiento de lavado también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves incluso durante mucho tiempo después del cambio.
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por especialistas con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide.
La alanina aminotransferasa (ALT) o la glutamopiruvato transferasa sérica (SGPT) y un recuento completo de glóbulos, incluido un recuento diferencial de glóbulos blancos y un recuento de plaquetas, deben verificarse simultáneamente y con la misma frecuencia:
- antes del inicio de Leflunomid AbZ,
- cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y
- cada 8 semanas a partir de entonces.
Posología
En la artritis reumatoide: la terapia con Leflunomid AbZ generalmente se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días.
- La omisión de la dosis de carga puede disminuir el riesgo de eventos adversos. La dosis de mantenimiento recomendada es Leflunomid AbZ 10 mg a 20 mg una vez al día, dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad.
El efecto terapéutico generalmente comienza después de 4 a 6 semanas y puede mejorar aún más hasta 4 a 6 meses.
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
No se recomienda el uso de Leflunomid AbZ en pacientes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la eficacia y seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ).
Método de administración
Los comprimidos recubiertos con película de Leflunomid AbZ deben tragarse enteros con cantidades suficientes de líquido. El grado de absorción de Leflunomid AbZ no se ve afectado si se toma con alimentos.
- Pacientes con deterioro de la función hepática
- Pacientes con estados de inmunodeficiencia severa, p. SIDA,
- Pacientes con insuficiencia ósea de la médula ósea o anemia significativa, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia debido a causas distintas a la artritis reumatoide
- Pacientes con infecciones graves
- Pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, porque no hay suficiente experiencia clínica disponible en este grupo de pacientes
- Pacientes con hipoproteinemia severa, p. en síndrome nefrótico,
- Mujeres embarazadas, o mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Leflunomid AbZ y, posteriormente, siempre que los niveles plasmáticos del metabolito activo estén por encima de 0.02 mg / l. El embarazo debe excluirse antes del inicio del tratamiento con Leflunomid AbZ
- Mujeres que amamantan.
Interferencia con la determinación de los niveles de calcio ionizado
La medición de los niveles de calcio ionizado podría mostrar valores falsamente disminuidos bajo tratamiento con Leflunomid AbZ y / o teriflunomida (el metabolito activo de Leflunomid AbZ) dependiendo del tipo de analizador de calcio ionizado utilizado (p. Ej. analizador de gases en sangre). Por lo tanto, la plausibilidad de los niveles de calcio ionizados disminuidos observados debe cuestionarse en pacientes bajo tratamiento con Leflunomid AbZ o teriflunomida. En caso de mediciones dudosas, se recomienda determinar la concentración de calcio sérico ajustada con albúmina total.
Administración concomitante de DMARD hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej. metotrexato) no es aconsejable.
El metabolito activo de Leflunomid AbZ, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4 semanas. Pueden ocurrir efectos indeseables graves (p. Ej. hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), incluso si se ha detenido el tratamiento con Leflunomid AbZ. Por lo tanto, cuando ocurren tales toxicidades o si por alguna otra razón A771726 necesita ser limpiado rápidamente del cuerpo, se debe seguir el procedimiento de lavado. El procedimiento puede repetirse según sea clínicamente necesario.
Se ha informado de colitis, incluida la colitis microscópica, en pacientes tratados con Leflunomid AbZ. En pacientes en tratamiento con Leflunomid AbZ que presenten diarrea crónica inexplicable, se deben realizar procedimientos de diagnóstico apropiados.
Reacciones hepáticas
Se han notificado casos raros de lesión hepática grave, incluidos casos con desenlace fatal, durante el tratamiento con Leflunomid AbZ. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. El tratamiento conjunto con otros medicamentos hepatotóxicos estuvo presente con frecuencia. Se considera esencial que se cumplan estrictamente las recomendaciones de monitoreo.
ALT (SGPT) debe verificarse antes del inicio de Leflunomid AbZ y con la misma frecuencia que el recuento completo de células sanguíneas (cada dos semanas) durante los primeros seis meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces.
Para las elevaciones de ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior de la normalidad, se puede considerar la reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un monitoreo semanal. Si las elevaciones ALT (SGPT) de más de 2 veces el límite superior de la normalidad persisten o si las elevaciones ALT de más de 3 veces el límite superior de la normalidad están presentes, Leflunomid AbZ debe suspenderse e iniciarse procedimientos de lavado. Se recomienda mantener el monitoreo de las enzimas hepáticas después de la interrupción del tratamiento con Leflunomid AbZ, hasta que los niveles de enzimas hepáticas se hayan normalizado.
Debido a la posibilidad de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con Leflunomid AbZ
Dado que el metabolito activo de Leflunomid AbZ, A771726, está altamente unido a proteínas y se elimina a través del metabolismo hepático y la secreción biliar, se espera que los niveles plasmáticos de A771726 aumenten en pacientes con hipoproteinemia. Leflunomid AbZ está contraindicado en pacientes con hipoproteinemia grave o deterioro de la función hepática.
Reacciones hematológicas
Junto con ALT, se debe realizar un recuento completo de glóbulos sanguíneos, incluido el recuento diferencial de glóbulos blancos y plaquetas, antes del inicio del tratamiento con Leflunomid AbZ, así como cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces.
En pacientes con anemia preexistente, leucopenia y / o trombocitopenia, así como en pacientes con insuficiencia de la médula ósea o con riesgo de supresión de la médula ósea, aumenta el riesgo de trastornos hematológicos. Si se producen tales efectos, se debe considerar un lavado (ver más abajo) para reducir los niveles plasmáticos de A771726.
En caso de reacciones hematológicas graves, como pancitopenia, Leflunomid AbZ y cualquier tratamiento mielosupresor concomitante, se debe suspender y iniciar un procedimiento de lavado Leflunomid AbZ.
Combinaciones con otros tratamientos
El uso de Leflunomid AbZ con antipalúdicos utilizados en enfermedades reumáticas (p. Ej. cloroquina e hidroxicloroquina), oro intramuscular u oral, D-penicilamina, azatioprina y otros agentes inmunosupresores, incluidos los inhibidores alfa del factor de necrosis tumoral, no se han estudiado adecuadamente hasta ahora en ensayos aleatorios. Se desconoce el riesgo asociado con la terapia combinada, en particular en el tratamiento a largo plazo. Dado que dicha terapia puede conducir a una toxicidad aditiva o incluso sinérgica (p. Ej. hepato- o hematotoxicidad), combinación con otro DMARD (p. ej. metotrexato) no es aconsejable.
No se recomienda la administración conjunta de teriflunomida con Leflunomid AbZ, ya que Leflunomid AbZ es el compuesto original de teriflunomida.
Cambiando a otros tratamientos
Como Leflunomid AbZ tiene una larga persistencia en el cuerpo, un cambio a otro DMARD (p. Ej. metotrexato) sin realizar el procedimiento de lavado (ver más abajo) puede aumentar la posibilidad de riesgos aditivos incluso durante mucho tiempo después de la conmutación (es decir,. interacción cinética, toxicidad orgánica).
Del mismo modo, tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej. metotrexato) puede provocar un aumento de los efectos secundarios; por lo tanto, el inicio del tratamiento con Leflunomid AbZ debe considerarse cuidadosamente con respecto a estos aspectos de beneficio / riesgo y se recomienda un monitoreo más cercano en la fase inicial después del cambio.
Reacciones cutáneas
En caso de estomatitis ulcerosa, se debe suspender la administración de Leflunomid AbZ.
Casos muy raros de síndrome de Stevens Johnson o necrólisis epidérmica tóxica y reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (VESTIDO) se han informado en pacientes tratados con Leflunomid AbZ. Tan pronto como se observan reacciones cutáneas y / o mucosas que levantan la sospecha de reacciones tan graves, Leflunomid AbZ y cualquier otro tratamiento posiblemente asociado deben suspenderse, y un procedimiento de lavado Leflunomid AbZ iniciado de inmediato. Un lavado completo es esencial en tales casos. En tales casos, la reexposición a Leflunomid AbZ está contraindicada.
La psoriasis pustular y el empeoramiento de la psoriasis se han informado después del uso de Leflunomid AbZ. La retirada del tratamiento puede considerarse teniendo en cuenta la enfermedad del paciente y la historia pasada.
Infecciones
Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras, como Leflunomid AbZ, pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser de naturaleza más severa y, por lo tanto, pueden requerir un tratamiento temprano y vigoroso. En el caso de que ocurran infecciones graves no controladas, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con Leflunomid AbZ y administrar un procedimiento de lavado como se describe a continuación.
Se han notificado casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que reciben Leflunomid AbZ entre otros inmunosupresores.
Antes de comenzar el tratamiento, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar tuberculosis activa e inactiva ("latente"), según las recomendaciones locales. Esto puede incluir historial médico, posible contacto previo con tuberculosis y / o detección adecuada, como rayos X pulmonares, prueba de tuberculina y / o ensayo de liberación de interferón gamma, según corresponda. Se recuerda a los prescriptores el riesgo de resultados falsos negativos de la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos. Los pacientes con antecedentes de tuberculosis deben ser monitoreados cuidadosamente debido a la posibilidad de reactivación de la infección.
Reacciones respiratorias
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, así como casos raros de hipertensión pulmonar, durante el tratamiento con Leflunomid AbZ. El riesgo de su aparición puede aumentar en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente mortal, que puede ocurrir de manera aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares, como la tos y la disnea, pueden ser un motivo para suspender la terapia y para una mayor investigación, según corresponda.
Neuropatía periférica
Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes que reciben Leflunomid AbZ. La mayoría de los pacientes mejoraron después de la interrupción de Leflunomid AbZ. Sin embargo, hubo una amplia variabilidad en el resultado final, es decir. en algunos pacientes la neuropatía se resolvió y algunos pacientes tuvieron síntomas persistentes. Edad mayor de 60 años, los medicamentos neurotóxicos concomitantes y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que toma Leflunomid AbZ desarrolla una neuropatía periférica, considere suspender la terapia con Leflunomid AbZ y realizar el procedimiento de eliminación del fármaco.
Presión arterial
La presión arterial debe controlarse antes del inicio del tratamiento con Leflunomid AbZ y periódicamente después.
Procreación (recomendaciones para hombres)
Los pacientes varones deben ser conscientes de la posible toxicidad fetal mediada por los hombres. También se debe garantizar la anticoncepción confiable durante el tratamiento con Leflunomid AbZ.
No hay datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada por los hombres. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para evaluar este riesgo específico. Para minimizar cualquier posible riesgo, los hombres que deseen engendrar un hijo deben considerar suspender el uso de Leflunomid AbZ y tomar colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días o 50 g de carbón en polvo activado 4 veces al día durante 11 días.
En cualquier caso, la concentración plasmática de A771726 se mide por primera vez. Posteriormente, la concentración plasmática de A771726 debe determinarse nuevamente después de un intervalo de al menos 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0.02 mg / l, y después de un período de espera de al menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.
Procedimiento de lavado
La colestiramina 8 g se administra 3 veces al día. Alternativamente, se administran 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día. La duración de un lavado completo suele ser de 11 días. La duración puede modificarse según las variables clínicas o de laboratorio.
Lactosa
Leflunomid AbZ contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
En el caso de efectos secundarios como mareos, la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar adecuadamente puede verse afectada. En tales casos, los pacientes deben abstenerse de conducir automóviles y utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos adversos informados con mayor frecuencia con Leflunomid AbZ son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (p. Ej. estomatitis aftosa, ulceración bucal), dolor abdominal, aumento de la pérdida de cabello, eccema, erupción cutánea (incluida la erupción maculopapular), prurito, piel seca, tenosinovitis, aumento de CPK, anorexia, pérdida de peso (generalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de parámetros hepáticos (transaminasas (especialmente ALT), gamma-fosfina.
Clasificación de frecuencias esperadas :
Muy frecuentes (> 1/10); común (> 1/100 a <1/10); poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 a <1 / 1,000); muy raro (<1 / 10,00), no conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan efectos indeseables en orden decreciente de gravedad.
| Infecciones e infestaciones | |
| Raro: | infecciones graves, incluida la sepsis que pueden ser fatales Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) El riesgo de malignidad, particularmente los trastornos linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunos agentes inmunosupresores. Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
| Común: | leucopenia (leucocitos> 2 G / l) |
| Poco frecuentes: | anemia, trombocitopenia leve (plaquetas <100 G / l) |
| Raro: | pancitopenia (probablemente por mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucocitos <2 G / l), eosinofilia |
| Muy raro: | agranulocitosis |
| El uso reciente, concomitante o consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos puede estar asociado con un mayor riesgo de efectos hematológicos. Trastornos del sistema inmunitario | |
| Común: | reacciones alérgicas leves |
| Muy raro: | reacciones anafilácticas / anafilactoides graves, vasculitis, incluida la vasculitis necrotizante cutánea |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Común: | CPK aumentó |
| Poco frecuentes: | hipocalemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia |
| Raro: | LDH aumentó |
| Frecuencia no conocida: | hipouricemia |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Poco frecuentes: | ansiedad |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Común: | parestesia, dolor de cabeza, mareos, neuropatía periférica |
| Trastornos cardíacos | |
| Común: | aumento leve de la presión arterial |
| Raro: | aumento severo de la presión arterial |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Raro: | enfermedad pulmonar intersticial (incluida la neumonitis intersticial), que puede ser mortal |
| Frecuencia no conocida: | hipertensión pulmonar |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Común: | diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (p. ej. estomatitis aftosa, ulceración bucal), dolor abdominal, colitis, incluida colitis microscópica, como colitis linfocítica, colitis colágena. |
| Poco frecuentes: | alteraciones del gusto |
| Muy raro: | pancreatitis |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Común: | elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas [especialmente ALT], con menos frecuencia gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina) |
| Raro: | hepatitis, ictericia / colestasis |
| Muy raro: | lesión hepática grave, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede ser fatal |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Común: | aumento de la pérdida de cabello, eccema, erupción cutánea (incluida la erupción maculopapular), prurito, piel seca |
| Poco frecuentes: | urticaria |
| Muy raro: | necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme |
| Frecuencia no conocida: | lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustular o empeoramiento de la psoriasis, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
| Común: | tenosinovitis |
| Poco frecuentes: | ruptura del tendón |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Frecuencia no conocida: | insuficiencia renal |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | |
| Frecuencia no conocida: | disminuciones marginales (reversibles) en la concentración de esperma, recuento total de espermatozoides y motilidad progresiva rápida |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
| Común: | anorexia, pérdida de peso (generalmente insignificante), astenia |
Informe de sospechas de reacciones adversas
Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Síntomas
Ha habido informes de sobredosis crónica en pacientes que toman Leflunomid AbZ a dosis diarias hasta cinco veces la dosis diaria recomendada, e informes de sobredosis aguda en adultos y niños. No se informaron eventos adversos en la mayoría de los informes de casos de sobredosis. Los eventos adversos consistentes con el perfil de seguridad para Leflunomid AbZ fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea, enzimas hepáticas elevadas, anemia, leucopenia, prurito y erupción cutánea.
Administración
En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda colestiramina o carbón para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas a tres voluntarios sanos disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 en aproximadamente un 40% en 24 horas y entre un 49% y un 65% en 48 horas.
Se ha demostrado que la administración de carbón activado (polvo convertido en suspensión) por vía oral o mediante tubo nasogástrico (50 g cada 6 horas durante 24 horas) reduce las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado pueden repetirse si es clínicamente necesario.
Los estudios con hemodiálisis y CAPD (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de Leflunomid AbZ, no es dializable
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA13.
Farmacología humana
Leflunomid AbZ es un agente antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas.
Farmacología animal
Leflunomid AbZ es eficaz en modelos animales de artritis y de otras enfermedades autoinmunes y trasplantes, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Tiene características inmunomoduladoras / inmunosupresoras, actúa como agente antiproliferativo y muestra propiedades antiinflamatorias. Leflunomid AbZ exhibe los mejores efectos protectores en modelos animales de enfermedades autoinmunes cuando se administra en la fase temprana de la progresión de la enfermedad.
In vivo, se metaboliza rápida y casi por completo a A771726, que está activo in vitro, y se presume que es responsable del efecto terapéutico.
Mecanismo de acción
A771726, el metabolito activo de Leflunomid AbZ, inhibe la enzima humana dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y exhibe actividad antiproliferativa.
Eficacia clínica y seguridad
Artritis reumatoide
La eficacia de Leflunomid AbZ en el tratamiento de la artritis reumatoide se demostró en 4 ensayos controlados (1 en fase II y 3 en fase III). El ensayo de fase II, estudio YU203, aleatorizó a 402 sujetos con artritis reumatoide activa a placebo (n = 102), Leflunomid AbZ 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) o 25 mg / día (n = 104). La duración del tratamiento fue de 6 meses.
Todos los pacientes con Leflunomid AbZ en los ensayos de fase III usaron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días.
El estudio MN301 aleatorizó 358 sujetos con artritis reumatoide activa a Leflunomid AbZ 20 mg / día (n = 133), sulfasalazina 2 g / día (n = 133) o placebo (n = 92). La duración del tratamiento fue de 6 meses.
El estudio MN303 fue una continuación opcional cegada de 6 meses de MN301 sin el brazo placebo, lo que resultó en una comparación de 12 meses de Leflunomid AbZ y sulfasalazina.
El estudio MN302 aleatorizó a 999 sujetos con artritis reumatoide activa a Leflunomid AbZ 20 mg / día (n = 501) o metotrexato a 7,5 mg / semana, aumentando a 15 mg / semana (n = 498). La suplementación con folato era opcional y solo se usaba en el 10% de los pacientes. La duración del tratamiento fue de 12 meses.
El estudio US301 aleatorizó a 482 sujetos con artritis reumatoide activa a Leflunomid AbZ 20 mg / día (n = 182), metotrexato 7.5 mg / semana aumentando a 15 mg / semana (n = 182) o placebo (n = 118). Todos los pacientes recibieron folato 1 mg bid. La duración del tratamiento fue de 12 meses.
Leflunomid AbZ a una dosis diaria de al menos 10 mg (10 a 25 mg en el estudio YU203, 20 mg en los estudios MN301 y US301) fue estadísticamente significativamente superior al placebo para reducir los signos y síntomas de la artritis reumatoide en los 3 ensayos controlados con placebo. Las tasas de respuesta de ACR (American College of Rheumatology) en el estudio YU203 fueron 27.7% para placebo, 31.9% para 5 mg, 50.5% para 10 mg y 54.5% para 25 mg / día. En los ensayos de fase III, las tasas de respuesta ACR para Leflunomid AbZ 20 mg / día vs. placebo fueron 54.6% vs. 28.6% (estudio MN301) y 49.4% vs. 26,3% (estudio US301). Después de 12 meses con tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en pacientes con Leflunomid AbZ fueron 52.3% (estudios MN301 / 303), 50.5% (estudio MN302) y 49.4% (estudio US301 / 303). En el estudio MN302, Leflunomid AbZ fue significativamente menos efectivo que el metotrexato. Sin embargo, en el estudio US301 no se observaron diferencias significativas entre Leflunomid AbZ y metotrexato en los parámetros de eficacia primarios. No se observaron diferencias entre Leflunomid AbZ y sulphasalazine (estudio MN301). El efecto del tratamiento con Leflunomid AbZ fue evidente en 1 mes, estabilizado en 3 a 6 meses y continuó durante todo el curso del tratamiento.
Un estudio aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad de grupos paralelos comparó la eficacia relativa de dos dosis de mantenimiento diarias diferentes de Leflunomid AbZ, 10 mg y 20 mg. De los resultados se puede concluir que los resultados de eficacia de la dosis de mantenimiento de 20 mg fueron más favorables, por otro lado, los resultados de seguridad favorecieron la dosis de mantenimiento diaria de 10 mg.
Población pediátrica
Leflunomid AbZ se estudió en un solo ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado activo en 94 pacientes (47 por brazo) con artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular. Los pacientes tenían entre 3 y 17 años de edad con JRA de curso poliarticular activo, independientemente del tipo de inicio y ingenuo a metotrexato o Leflunomid AbZ. En este ensayo, la dosis de carga y la dosis de mantenimiento de Leflunomid AbZ se basaron en tres categorías de peso: <20 kg, 20-40 kg y> 40 kg. Después de 16 semanas de tratamiento, la diferencia en las tasas de respuesta fue estadísticamente significativa a favor del metotrexato para la Definición de Mejora (DOI) de JRA> 30% (p = 0.02). En los respondedores, esta respuesta se mantuvo durante 48 semanas..
El patrón de eventos adversos de Leflunomid AbZ y metotrexato parece ser similar, pero la dosis utilizada en sujetos más ligeros resultó en una exposición relativamente baja. Estos datos no permiten una recomendación de dosis efectiva y segura.
Estudios de postcomercialización
Un estudio aleatorizado evaluó la tasa de respuesta de eficacia clínica en pacientes sin DMARD ̄ve (n = 121) con AR temprana, que recibieron 20 mg o 100 mg de Leflunomid AbZ en dos grupos paralelos durante el período inicial de tres días doble ciego. El período inicial fue seguido por un período de mantenimiento abierto de tres meses, durante el cual ambos grupos recibieron Leflunomid AbZ 20 mg al día. No se observó ningún beneficio general incremental en la población estudiada con el uso de un régimen de dosis de carga. Los datos de seguridad obtenidos de ambos grupos de tratamiento fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de Leflunomid AbZ, sin embargo, la incidencia de eventos adversos gastrointestinales y de enzimas hepáticas elevadas tendió a ser mayor en los pacientes que recibieron la dosis de carga de 100 mg de Leflunomid AbZ .
Leflunomid AbZ se convierte rápidamente en el metabolito activo, A771726, por metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un estudio con AbZ 14C-Leflunomid radiomarcado en tres voluntarios sanos, no se detectó Leflunomid AbZ sin cambios en plasma, orina o heces. En otros estudios, los niveles de Leflunomid AbZ sin cambios en el plasma rara vez se han detectado a niveles plasmáticos de ng / ml.
El único metabolito marcado con plasma detectado fue A771726. Este metabolito es responsable esencialmente de todos los in vivo actividad de Leflunomid AbZ .
Absorción
Datos de excreción del 14El estudio C indicó que al menos alrededor del 82 al 95% de la dosis se absorbe. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; Los niveles plasmáticos máximos pueden ocurrir entre 1 hora y 24 horas después de una sola administración. Leflunomid AbZ puede administrarse con alimentos, ya que el grado de absorción es comparable en el estado de alimentación y ayuno. Debido a la vida media muy larga de A771726 (aproximadamente 2 semanas), se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días en estudios clínicos para facilitar el logro rápido de los niveles de estado estacionario de A771726. Sin una dosis de carga, se estima que el logro de concentraciones plasmáticas en estado estacionario requeriría casi dos meses de dosificación. En estudios de dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con la concentración plasmática de A771726 y con la dosis diaria de Leflunomid AbZ. A un nivel de dosis de 20 mg / día, la concentración plasmática promedio de A771726 en estado estacionario es de aproximadamente 35 Î1⁄4g / ml. En estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumulan aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis única.
Distribución
En plasma humano, A771726 se une ampliamente a proteínas (albúmina). La fracción libre de A771726 es de aproximadamente 0.62%. La unión de A771726 es lineal en el rango de concentración terapéutica. La unión de A771726 parecía ligeramente reducida y más variable en plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La extensa unión a proteínas de A771726 podría conducir al desplazamiento de otros fármacos altamente unidos. In vitro Sin embargo, los estudios de interacción de unión a proteínas plasmáticas con warfarina a concentraciones clínicamente relevantes no mostraron interacción. Estudios similares mostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazaron a A771726, mientras que la fracción libre de A771726 se incrementa de 2 a 3 veces en presencia de tolbutamida. A771726 desplazó el ibuprofeno, el diclofenaco y la tolbutamida, pero la fracción libre de estos medicamentos solo aumenta entre un 10% y un 50%. No hay indicios de que estos efectos sean de relevancia clínica. De acuerdo con la extensa unión a proteínas, A771726 tiene un bajo volumen aparente de distribución (aproximadamente 11 litros). No hay absorción preferencial en los eritrocitos.
Biotransformación
Leflunomid AbZ se metaboliza a uno primario (A771726) y muchos metabolitos menores, incluido TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de Leflunomid AbZ a A771726 y el metabolismo posterior de A771726 no está controlada por una sola enzima y se ha demostrado que ocurre en fracciones celulares microsomales y citosólicas. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), lo indican in vivo Las enzimas CYP están involucradas en el metabolismo de Leflunomid AbZ solo en pequeña medida.
Eliminación
La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml / h. La vida media de eliminación en pacientes es de aproximadamente 2 semanas. Después de la administración de una dosis radiomarcada de Leflunomid AbZ, la radiactividad se excretó igualmente en las heces, probablemente por eliminación biliar y en la orina. A771726 todavía era detectable en orina y heces 36 días después de una sola administración. Los principales metabolitos urinarios fueron los productos de glucurónido derivados de Leflunomid AbZ (principalmente en muestras de 0 a 24 horas) y un derivado de ácido oxanílico de A771726. El componente fecal principal fue A771726.
Se ha demostrado en el hombre que la administración de una suspensión oral de carbón activado en polvo o colestiramina conduce a un aumento rápido y significativo en la tasa de eliminación de A771726 y una disminución en las concentraciones plasmáticas. Se cree que esto se logra mediante un mecanismo de diálisis gastrointestinal y / o interrumpiendo el reciclaje enterohepático.
Insuficiencia renal
Leflunomid AbZ se administró como una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes en hemodiálisis y 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (CAPD). La farmacocinética de A771726 en sujetos con CAPD parecía ser similar a la de los voluntarios sanos. Se observó una eliminación más rápida de A771726 en sujetos de hemodiálisis que no se debió a la extracción del fármaco en el dializado.
Insuficiencia hepática
No hay datos disponibles sobre el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo A771726 está ampliamente unido y limpiado con proteínas a través del metabolismo hepático y la secreción biliar. Estos procesos pueden verse afectados por la disfunción hepática.
Población pediátrica
La farmacocinética de A771726 después de la administración oral de Leflunomid AbZ se ha investigado en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil (ARJ) de curso poliarticular que tenían edades comprendidas entre 3 y 17 años. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional de estos ensayos han demostrado que los pacientes pediátricos con pesos corporales "‰ 40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medida por Css) de A771726 en relación con los pacientes adultos con artritis reumatoide.
Ancianos
Los datos farmacocinéticos en ancianos (> 65 años) son limitados pero consistentes con la farmacocinética en adultos más jóvenes.
Leflunomid AbZ, administrado por vía oral e intraperitoneal, se ha estudiado en estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas. Administración oral repetida de Leflunomid AbZ a ratones por hasta 3 meses, a ratas y perros por hasta 6 meses y a monos por hasta 1 mes de duración reveló que los principales órganos diana de toxicidad eran la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y ganglios linfáticos.
Los principales efectos fueron anemia, leucopenia, disminución de los recuentos de plaquetas y panmielopatía y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y / o cuerpos de Howell-Jolly. Otros efectos encontrados en el corazón, el hígado, la córnea y el tracto respiratorio podrían explicarse como infecciones debido a la inmunosupresión. Se encontró toxicidad en animales a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas.
Leflunomid AbZ no fue mutagénico. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, mientras que no se disponía de información suficiente sobre su potencial para ejercer este efecto in vivo.
En un estudio de carcinogenicidad en ratas, Leflunomid AbZ no mostró potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogenicidad en ratones, se produjo una mayor incidencia de linfoma maligno en los machos del grupo de dosis más alta, que se considera debido a la actividad inmunosupresora de Leflunomid AbZ. En ratones hembras se observó una mayor incidencia, dependiente de la dosis, de adenomas bronquiolo-alveolares y carcinomas de pulmón. La relevancia de los hallazgos en ratones en relación con el uso clínico de Leflunomid AbZ es incierta.
Leflunomid AbZ no era antigénico en modelos animales.
Leflunomid AbZ fue embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos a dosis en el rango terapéutico humano y ejerció efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos en estudios de toxicidad a dosis repetidas. La fertilidad no se redujo.
No aplica.
No hay requisitos especiales para la eliminación.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
