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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023

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El uso simultáneo de DMARD hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej. metotrexato) no es aconsejable.
El metabolito activo de leflunomida, A771726, tiene una vida media larga, generalmente de 1 a 4 semanas. Pueden ocurrir efectos secundarios graves (p. Ej. hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas, ver más abajo), incluso si se ha interrumpido el tratamiento con leflunomida. Si se producen tales toxicidades o si A771726 tiene que retirarse rápidamente del cuerpo por cualquier otro motivo, se debe seguir el proceso de lavado. El procedimiento puede repetirse clínicamente necesario.
reacciones hepáticas
Se han notificado casos raros de lesiones hepáticas graves, incluidos casos fatales, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento. La igualdad de trato con otros medicamentos hepatotóxicos era común. Se considera esencial que se sigan estrictamente las recomendaciones de monitoreo.
ALT (SGPT) debe verificarse antes del inicio del tratamiento con leflunomida y con la misma frecuencia que el número total de células sanguíneas (cada dos semanas) en los primeros seis meses de tratamiento y luego cada 8 semanas a partir de entonces.
Para los aumentos de ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior del valor normal, se puede considerar una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe realizar un monitoreo semanal. Si los aumentos de ALT (SGPT) exceden 2 veces el límite superior del valor normal o si los aumentos de ALT de más de 3 veces el límite superior del valor normal están presentes, se debe suspender la leflunomida y iniciar procedimientos de lavado. Se recomienda mantener el monitoreo de la enzima hepática después de la interrupción del tratamiento con leflunomida hasta que los niveles de enzima hepática se hayan normalizado.
Debido al potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.
Debido a que el metabolito activo de leflunomida, A771726, está fuertemente unido a proteínas y se aclara a través del metabolismo hepático y la secreción biliar, se espera que el nivel plasmático de A771726 aumente en pacientes con hipoproteinemia. Repso está contraindicado en pacientes con hipoproteinemia severa o disfunción hepática.
Reacciones hematológicas
Junto con ALT, se debe realizar una imagen completa de los glóbulos sanguíneos que incluya glóbulos blancos diferenciales y plaquetas antes del inicio del tratamiento con leflunomida y cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y luego cada 8 semanas a partir de entonces.
El riesgo de trastornos hematológicos aumenta en pacientes con anemia preexistente, leucopenia y / o trombocitopenia, así como en pacientes con insuficiencia de la médula ósea o en pacientes con riesgo de supresión de la médula ósea. Si se producen tales efectos, se debe considerar el lavado (ver más abajo) para reducir el nivel plasmático de A771726.
En reacciones hematológicas severas, que incluyen pancitopenia, repso y tratamiento mielosupresor concomitante, se debe suspender el tratamiento y iniciar un procedimiento de lavado con leflunomida.
Combinaciones con otros tratamientos
El uso de leflunomida con medicamentos contra la malaria en enfermedades reumáticas (p. Ej. cloroquina e hidroxicloroquina), oro intramuscular u oral, D-penicilamina, azatioprina y otros inmunosupresores, incluidos los inhibidores alfa del factor de necrosis tumoral, no se han investigado adecuadamente en estudios aleatorios. Se desconoce el riesgo asociado con la terapia combinada, especialmente con el tratamiento a largo plazo. Dado que dicha terapia puede conducir a una toxicidad aditiva o incluso sinérgica (p. Ej. hepato - o hematotoxicidad), una combinación con otro DMARD (p. ej. metotrexato) no es aconsejable.
No se recomienda el uso concomitante de teriflunomida con leflunomida porque la leflunomida es el compuesto original de teriflunomida.
Cambiar a otros tratamientos
Dado que la leflunomida tiene una larga persistencia en el cuerpo, un cambio a otro DMARD (p. Ej. metotrexato) sin realizar el proceso de lavado (ver más abajo) también puede aumentar la posibilidad de riesgos aditivos durante mucho tiempo después del aumento del cambio (interacción cinética D. H., toxicidad orgánica).
Del mismo modo, tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (p. Ej. metotrexato) puede conducir a mayores efectos secundarios; por lo tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida para estos aspectos de riesgo-beneficio debe considerarse cuidadosamente y se recomienda un monitoreo más cercano en la fase inicial después del cambio.
Reacciones cutáneas
En el caso de estomatitis ulcerosa, se debe suspender la administración de leflunomida.
Se han notificado casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con leflunomida. Una vez que se observan reacciones cutáneas y / o mucosas que levantan sospechas de reacciones tan graves, se debe suspender Repso y cualquier otro tratamiento que pueda estar asociado con él y iniciar un procedimiento de lavado con leflunomida de inmediato. El lavado completo es esencial en tales casos. En tales casos, la exposición renovada a leflunomida está contraindicada.
La psoriasis pustular y el empeoramiento de la psoriasis se han informado después de usar leflunomida.
La retirada del tratamiento puede considerarse teniendo en cuenta la enfermedad y el historial del paciente.
Infecciones
Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras, como la leflunomida, pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser más graves y, por lo tanto, requieren un tratamiento temprano y vigoroso. En el caso de que ocurran infecciones graves no controladas, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida y eliminarlo como se describe a continuación.
Se han notificado casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que reciben leflunomida entre otros inmunosupresores.
Antes de comenzar el tratamiento, todos los pacientes deben ser examinados para detectar tuberculosis activa e inactiva ("latente") de acuerdo con las recomendaciones locales. Esto puede incluir antecedentes médicos, posible contacto previo con tuberculosis y / o un examen adecuado, como rayos X pulmonares, prueba de tuberculina y / o prueba de liberación de interferón gamma. Se recuerda a los médicos prescriptivos el riesgo de resultados falsos negativos de las pruebas cutáneas de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos. Los pacientes con antecedentes de tuberculosis deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la posibilidad de reactivar la infección.
Reacciones respiratorias
Se han notificado enfermedades pulmonares intersticiales y casos raros de hipertensión pulmonar durante el tratamiento con leflunomida. El riesgo de su aparición puede aumentar en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es una afección potencialmente mortal que puede ocurrir de manera aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares como la tos y la disnea pueden ser una razón para suspender la terapia y, si es necesario, para realizar más exámenes.
Neuropatía periférica
Se ha informado neuropatía periférica en pacientes que reciben repso. La mayoría de los pacientes mejoraron después de detener Repso. Sin embargo, hubo una gran variabilidad en el resultado final, D.H. en algunos pacientes la neuropatía se disolvió y algunos pacientes tuvieron síntomas persistentes. Edad mayor de 60 años, acompañar medicamentos neurotóxicos y diabetes puede aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que toma Repso desarrolla neuropatía periférica, debe dejar de usar la terapia con Repso y usar el procedimiento de excreción de fármacos.
Colitis
Se ha informado de colitis, incluida la colitis microscópica, en pacientes tratados con leflunomida. Se deben realizar procedimientos de diagnóstico apropiados en pacientes con tratamiento con leflunomida con diarrea crónica inexplicable.
Presión arterial
La presión arterial debe controlarse regularmente antes y después del inicio del tratamiento con leflunomida.
Reproducción (recomendaciones para hombres)
Los pacientes varones deben ser conscientes de la posible toxicidad fetal mediada por los hombres. También se debe garantizar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida.
No hay datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada por los hombres. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para evaluar este riesgo específico. Para minimizar un riesgo potencial, los hombres que quieren que un niño sea testigo deben considerar suspender el uso de leflunomida y tomar colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días o 50 g de carbón activado 4 veces al día durante 11 días.
En ambos casos, la concentración plasmática A771726 se mide por primera vez. La concentración plasmática A771726 debe determinarse nuevamente después de un intervalo de al menos 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0.02 mg / L y después de un período de espera de al menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.
Proceso de lavado
La colestiramina 8 g se administra tres veces al día. Alternativamente, se administran 50 g de carbón activado en polvo 4 veces al día. La duración de un lavado completo suele ser de 11 días. La duración se puede cambiar según las variables clínicas o de laboratorio.
Lactosa
Repso contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Interferencia para determinar el nivel de calcio ionizado
La medición del nivel de calcio ionizado bajo tratamiento con leflunomida y / o teriflunomida (el metabolito activo de leflunomida) puede tener valores incorrectamente reducidos dependiendo del tipo de analizador de calcio ionizado utilizado (p. Ej. analizador de gases en sangre). Por lo tanto, debe cuestionarse la plausibilidad de la disminución observada de los niveles de calcio ionizado en pacientes tratados con leflunomida o teriflunomida. En el caso de mediciones dudosas, se recomienda determinar la concentración sérica total de calcio ajustada a la albúmina.
La leflunomida se convierte rápidamente en metabolitos activos, A771726, por metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y el hígado. En un estudio con etiquetado radiactivo 14No se ha demostrado que la leflunomida C en tres voluntarios sanos tenga leflunomida sin cambios en el plasma, la orina o las heces. En otros estudios, sin embargo, los niveles de leflunomida sin cambios en el plasma rara vez se detectaron en niveles plasmáticos de ng / ml. El único metabolito marcado con plasma radiomarcado que se detectó fue A771726. Este metabolito es esencialmente para el todo in vivo - Actividad de Repso responsable.
Absorción
Datos de eliminación de la14) El estudio C mostró que al menos del 82 al 95% de la dosis fue absorbida. El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; Los niveles plasmáticos máximos pueden ocurrir entre 1 hora y 24 horas después de una sola administración. La leflunomida se puede administrar con alimentos porque el grado de absorción en el estado nutricional y en ayunas es comparable. Debido a la vida media muy larga de A771726 (aproximadamente 2 semanas), se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días en estudios clínicos para facilitar el rápido alcance de los niveles estacionarios de a771726. Sin una dosis de carga, se estima que alcanzar concentraciones plasmáticas constantes requeriría casi dos meses de dosificación. En estudios de dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos de A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con la concentración plasmática de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. A una dosis de 20 mg / día, la concentración plasmática promedio en estado estacionario de A771726 es de aproximadamente 35 µg / ml. En estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumulan aproximadamente de 33 a 35 veces en comparación con las dosis únicas.
Distribución
En plasma humano, A771726 se une en gran medida a proteínas (albúmina)). La porción no unida de A771726 es aproximadamente del 0,62%. La unión de A771726 es lineal en el rango de concentración terapéutica. La unión de A771726 parecía algo reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La extensa unión a proteínas de A771726 podría conducir al desplazamiento de otros fármacos altamente unidos. In vitro estudios de interacción de unión a proteínas plasmáticas con warfarina a concentraciones clínicamente relevantes, pero no se encontró interacción. Estudios similares mostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazaron a A771726, mientras que la fracción libre de A771726 aumenta en presencia de tolbutamida de 2 a 3 veces. A771726 contiene ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, pero la proporción no consolidada de estos medicamentos solo aumenta entre un 10% y un 50%. No hay indicios de que estos efectos sean de relevancia clínica. En línea con la extensa integración de proteínas, A771726 tiene un bajo volumen aparente de distribución (aprox.). No hay absorción preferida en los eritrocitos.
Biotransformación
La leflunomida se metaboliza a un metabolito primario (A771726) y muchos metabolitos más pequeños, incluido el TFMA (4-tetrahidometilanilina). La biotransformación metabólica de leflunomida a A771726 y el metabolismo posterior de A771726 no está controlada por una sola enzima y se ha demostrado que aparece en fracciones celulares microsomales y citosólicas. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P450) y rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P450) lo demuestran in vivo Las enzimas CYP solo están ligeramente involucradas en el metabolismo de la leflunomida.
Eliminación
La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml / h. La vida media de eliminación en pacientes es aproximadamente. Después de la administración de una dosis radiomarcada de leflunomida, la radiactividad se excretó por igual en las heces, probablemente por excreción biliar y en la orina. A771726 todavía era detectable en la orina y las heces 36 días después de la administración única. Los principales metabolitos en la orina fueron los productos de glucurónido de leflunomida (principalmente en muestras de 0 a 24 horas) y un derivado de ácido oxanílico de A771726. El componente CLIENTE Fäkal fue A771726.
Se ha demostrado en humanos que la administración de una suspensión de carbón activado o colestiramina para la ingestión conduce a un aumento rápido y significativo en la tasa de eliminación de a771726 y una disminución en las concentraciones plasmáticas. Se cree que esto se logra a través de un dialismecanismo gastrointestinal y / o interrumpiendo el reciclaje enterohepático.
Insuficiencia renal
La leflunomida se administró por vía oral a 3 pacientes en hemodiálisis y 3 pacientes con diálisis peritoneal continua (CAPD) como una dosis única de 100 mg. La farmacocinética de A771726 en sujetos con CAPD parecía ser similar a la de los voluntarios sanos. Se observó una eliminación más rápida de A771726 en sujetos de hemodiálisis que no se debió a la extracción de medicamentos en dializado.
disfunción hepática
No hay datos sobre el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo A771726 se une en gran medida a las proteínas y se aclara a través del metabolismo hepático y la secreción biliar. Estos procesos pueden verse afectados por la disfunción hepática.
Población pediátrica
La farmacocinética de A771726 después de la administración oral de leflunomida se estudió en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil (ARJ) de curso poliarticular a la edad de 3 a 17 años. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional de estos estudios han demostrado que los pacientes pediátricos con PESOS corporales "8 ¤40 kg tienen una exposición sistémica reducida (medida por Css) de la relación A771726 a pacientes adultos con artritis reumatoide.
Mayor
Los datos farmacocinéticos en más antiguos (> 65 años) son limitados, pero las voces son consistentes con la farmacocinética en adultos más jóvenes.
La leflunomida, administrada por vía oral e intraperitoneal, se ha estudiado en estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas. Administración oral repetida de leflunomida a ratones por hasta 3 meses, en ratas y perros por hasta 6 meses y en monos por hasta 1 mes de duración mostró que los principales órganos diana de toxicidad eran la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, Piel, bazo, timo y ganglios linfáticos. Los principales efectos fueron anemia, leucopenia, disminución del recuento de plaquetas y panmielopatía y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN). Se encontraron cuerpos de Heinz y / o cuerpos de Howell-Jolly en ratas y perros. Otros efectos sobre el corazón, el hígado, la córnea y el tracto respiratorio podrían explicarse como infecciones debido a la inmunosupresión. Se ha encontrado toxicidad animal en dosis que corresponden a las dosis terapéuticas de los humanos.
La leflunomida no fue mutagénica. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-fluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitroSi bien no se disponía de información suficiente sobre su potencial, este efecto in vivoejercicio.
En un estudio de carcinogenicidad en ratas, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogenicidad en ratones, hubo una mayor incidencia de linfoma maligno en hombres en el grupo de dosis más alta, que se consideró debido a la actividad inmunosupresora de la leflunomida. Se encontró una mayor incidencia dependiente de la dosis de adenomas bronquiolo-alveolares y carcinomas de pulmón en ratones hembras. La relevancia de los hallazgos en ratones con respecto al uso clínico de leflunomida es incierta.
La leflunomida no era antígeno en modelos animales.
La leflunomida fue embriotóxica y teratogénica en ratas y conejos a dosis en el área terapéutica humana y tuvo efectos adversos en los órganos reproductores masculinos en estudios de toxicidad a dosis repetidas. La fertilidad no se ha reducido.