Ismo

Efectos hemodinámicos

Los efectos nocivos de la sobredosis de mononitrato isosorbida son generalmente los resultados de la capacidad del mononitrato isosorbide para inducir vasodilatación, agrupación venosa, gasto cardíaco reducido e hipotensión. Estos cambios hemodinámicos pueden tener manifestaciones proteicas, incluido el aumento de la presión intracraneal, con cualquiera o todo el dolor de cabeza persistente, la confusión y la fiebre moderada; vértigo; palpitaciones; trastornos visuales; náuseas y vómitos (posiblemente con cólicos e incluso diarrea con sangre); síncope (especialmente en la postura erguida); aire hambre y disnea, luego seguido de un esfuerzo ventilatorio reducido; diaforesis con la piel enrojecida o fría y húmeda; bloqueo cardíaco y bradicardia ; parálisis; coma; convulsiones y muerte. Determinaciones de laboratorio de los niveles séricos de mononitrato de isosorbida y sus metabolitos no están ampliamente disponibles, y tales determinaciones no tienen, en ningún caso, un papel establecido en la gestión de sobredosis de mononitrato isosorbide. No hay datos que sugieran qué dosis de es probable que el mononitrato de isosorbida sea potencialmente mortal en humanos. En ratas y ratones, hay letalidad significativa a dosis de 2000 mg / kg y 3000 mg / kg respectivamente. No hay datos disponibles para sugerir maniobras fisiológicas (p. Ej., maniobras para cambiar el pH de la orina) que podrían acelerar la eliminación mononitrato isosorbide. En particular, se sabe que la diálisis es ineficaz en eliminando el mononitrato isosorbide del cuerpo. No hay antagonista específico para el Se conocen los efectos vasodilatadores del mononitrato de isosorbida, y no hay intervención ha sido sometido a estudio controlado como terapia de mononitrato isosorbide sobredosis. Porque la hipotensión asociada con la sobredosis de mononitrato de isosorbida es el resultado de la venodilatación y la hipovolemia arterial, terapia prudente en Esta situación debe dirigirse hacia un aumento en el volumen central de fluidos. La elevación pasiva de las piernas del paciente puede ser suficiente, pero la infusión intravenosa de solución salina normal o líquido similar también puede ser necesario. El uso de epinefrina u otros vasoconstrictores arteriales en este entorno es probable que causen más daño que bueno. En pacientes con enfermedad renal o insuficiencia cardíaca congestiva, terapia dar como resultado una expansión del volumen central no está exento de riesgos. Tratamiento de isosorbida La sobredosis de mononitrato en estos pacientes puede ser sutil y difícil e invasiva Se puede requerir monitoreo.

Methemoglobinemia

Se ha informado de metahemoglobinemia en pacientes que reciben otros nitratos orgánicos, y probablemente también podría ocurrir como un efecto secundario del mononitrato de isosorbida. Ciertamente, los iones nitrato liberados durante el metabolismo del mononitrato de isosorbida pueden oxidar la hemoglobina en la metemoglobina. Sin embargo, incluso en pacientes totalmente sin actividad de la citocromo b5 reductasa, e incluso suponiendo que el resto nitrato del mononitrato de isosorbida se aplica cuantitativamente a la oxidación de la hemoglobina, se deben requerir aproximadamente 2 mg / kg de mononitrato de isosorbida antes de que alguno de estos pacientes se manifieste clínicamente significativo (> 10%) metemoglobinemia. En pacientes con función normal de reductasa, la producción significativa de metahemoglobina debería requerir dosis aún mayores de mononitrato de isosorbida. En un estudio en el que 36 pacientes recibieron de 2 a 4 semanas de tratamiento continuo con nitroglicerina a 3.1 a 4.4 mg / h (equivalente, en dosis total administrada de iones nitrato, a 7.8 a 11.1 mg de mononitrato de isosorbida por hora) El nivel promedio de methemoglobina medido fue de 0.2%; esto fue comparable al observado en pacientes paralelos que recibieron placebo. A pesar de estas observaciones, hay informes de casos de metahemoglobinemia significativa en asociación con sobredosis moderadas de nitratos orgánicos. Se pensaba que ninguno de los pacientes afectados era inusualmente susceptible.

Los niveles de methemoglobina están disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos. El diagnóstico debe sospecharse en pacientes que exhiben signos de deterioro del suministro de oxígeno a pesar del gasto cardíaco adecuado y la adecuada dosis arterial. Clásicamente, la sangre metemoglobinemica se describe como marrón chocolate, sin cambio de color en la exposición al aire. Cuando se diagnostica la metahemoglobinemia, el tratamiento de elección es azul de metileno, 1 a 2 mg / kg por vía intravenosa.

Los regímenes de dosificación para la mayoría de los medicamentos utilizados crónicamente están diseñados para proporcionar concentraciones plasmáticas que son continuamente mayores que una concentración mínimamente efectiva. Esta estrategia es inapropiada para los nitratos orgánicos. Varios ensayos clínicos bien controlados han utilizado pruebas de ejercicio para evaluar la eficacia antianginal de los nitratos administrados continuamente. En la gran mayoría de estos ensayos, los agentes activos eran indistinguibles del placebo después de 24 horas (o menos) de terapia continua. Los intentos de superar la tolerancia por aumento de la dosis, incluso a dosis muy superiores a las utilizadas de manera aguda, han fallado constantemente. Solo después de que los nitratos hayan estado ausentes del cuerpo durante varias horas, se ha restaurado su eficacia antianginal. El intervalo libre de drogas suficiente para evitar la tolerancia al mononitrato isosorbide no se ha definido completamente. En el único régimen de mononitrato de isosorbida dos veces al día que se ha demostrado que evita el desarrollo de la tolerancia, Las dos dosis de Ismo (mononitrato isosorbide) Las tabletas se administran con 7 horas de diferencia, por lo tanto, hay un intervalo de 17 horas entre la segunda dosis de cada día y la primera dosis del día siguiente. Teniendo en cuenta la vida media relativamente larga del mononitrato de isosorbida, este resultado es consistente con los obtenidos para otros nitratos orgánicos. El mismo régimen dos veces al día de las tabletas de Ismo (mononitrato de isosorbida) evitó con éxito efectos significativos de rebote / abstinencia. La incidencia y la magnitud de tales fenómenos han aparecido, en estudios de otros nitratos, altamente dependientes del programa de administración de nitrato.

En humanos, el mononitrato de isosorbida no está sujeto al metabolismo de primer paso en el hígado. La biodisponibilidad absoluta de mononitrato de isosorbida de tabletas de Ismo (mononitrato de isosorbida) es casi del 100%. Las concentraciones séricas máximas de mononitrato de isosorbida se alcanzan de 30 a 60 minutos después de la ingestión de Ismo. El volumen de distribución de mononitrato de isosorbida es de aproximadamente 0.6 L / kg, y menos del 4% se une a las proteínas plasmáticas. Se elimina del suero por desnitrificación a isosorbida; glucuronidación al glucurónido mononitrato; y desnitración / hidratación al sorbitol. Ninguno de estos metabolitos es vasoactivo. Menos del 1% del mononitrato de isosorbida administrado se elimina en la orina. La vida media de eliminación general del mononitrato de isosorbida es de aproximadamente 5 horas; La tasa de aclaramiento es la misma en adultos jóvenes sanos, en pacientes con diversos grados de disfunción renal, hepática o cardíaca y en ancianos. En un estudio de dosis única, la farmacocinética del mononitrato de isosorbida fue proporcional a la dosis hasta al menos 60 mg.