Interferon leucocytic human concentrated fluid

Hepatitis C crónica

El fluido concentrado humano leucocítico de interferón® (interferón alfacón-1) está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes de 18 años de edad o mayores con enfermedad hepática compensada. Esta indicación se basa en ensayos clínicos realizados con fluido concentrado humano leucocítico de interferón como monoterapia antes del momento en que el tratamiento combinado era el estándar de atención y en un solo ensayo que evaluaba el fluido concentrado humano leucocítico de interferón en combinación con ribavirina en pacientes que no respondieron al tratamiento previo con interferón pegilado y ribavirina.

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar el tratamiento con fluido concentrado humano leucocítico de interferón:

• No se recomienda el uso de monoterapia con un interferón como el líquido concentrado humano leucocítico de interferón para el tratamiento de la hepatitis C a menos que un paciente no pueda tomar ribavirina.
• No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la combinación de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina en pacientes sin tratamiento previo o en pacientes coinfectados con VHB o VIH-1.
• Los pacientes con las siguientes características tienen menos probabilidades de beneficiarse del retratamiento con la terapia combinada: respuesta de <1 log₁₀ caída de ARN del VHC en el tratamiento previo, Genotipo 1, alta carga viral (≥ 850,000 UI / ml), raza afroamericana y / o presencia de cirrosis.
• No hay datos de seguridad y eficacia disponibles para el tratamiento de más de un año.

Interferón leucocitico fluido concentrado humano Monoterapia Dosificación

La dosis recomendada de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón para el tratamiento inicial de la infección crónica por VHC es de 9 mcg administrados tres veces por semana como una inyección subcutánea única durante 24 semanas.

La dosis recomendada de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón para pacientes que toleraron la terapia previa con interferón y no respondieron o recayeron después de su interrupción es de 15 mcg administrados tres veces por semana como una inyección subcutánea única durante hasta 48 semanas. Los pacientes que no toleran la terapia estándar inicial con interferón no deben ser tratados con la terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón 15 mcg tres veces por semana.

Tratamiento combinado con dosis de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina

La dosis recomendada de fluido concentrado humano leucocítico de interferón es de 15 mcg diarios administrados como una inyección subcutánea única en combinación con ribavirina basada en el peso a 1,000 mg -1,200 mg (<75 kg y ≥ 75 kg) por vía oral en dos dosis divididas por hasta 48 semanas..

La ribavirina debe tomarse con alimentos. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina no debe usarse en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min.

Modificaciones de dosis

Si se desarrolla una reacción adversa grave durante el curso del tratamiento, suspenda o modifique la dosis de líquido concentrado humano leucocítico de interferón y / o ribavirina hasta que el evento adverso disminuya o disminuya en la gravedad. Si se desarrollan eventos adversos graves persistentes o recurrentes a pesar del ajuste adecuado de la dosis, suspenda el tratamiento. Tras la resolución o mejora de la reacción adversa, se puede considerar la reanudación del líquido concentrado humano leucocítico de interferón y / o ribavirina.

Interferón leucocitico fluido concentrado humano Monoterapia Dosis Modificaciones

Puede ser necesaria una reducción de la dosis a 7,5 mcg después de una reacción adversa grave. Si continúan ocurriendo eventos adversos graves, la dosificación debe interrumpirse o suspenderse ya que no se ha establecido la eficacia de dosis más bajas.

Interferón leucocitico líquido concentrado humano / Ribavirina Combinación Terapia Dosis Modificaciones

La reducción gradual de la dosis de 15 mcg a 9 mcg y de 9 mcg a 6 mcg puede ser necesaria para reacciones adversas graves.

Pautas para las modificaciones de la dosis de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / dosis de ribavirina

Las tablas 1, 2 y 3 proporcionan pautas para las modificaciones de la dosis y la interrupción del líquido concentrado humano leucocítico de interferón y / o ribavirina en función de la depresión o los parámetros de laboratorio.

Tabla 1: Pautas para la modificación de la dosis o la interrupción del líquido concentrado humano leucocítico de interferón y para programar visitas para pacientes con depresión

Tabla 2: Pautas para la modificación de la dosis o la interrupción del fluido concentrado humano leucocítico de interferón para toxicidades hematológicas

Tabla 3: Pautas para la modificación de la dosis o la interrupción del líquido concentrado humano leucocítico de interferón / Ribavirina para el tratamiento de la anemia *

Función renal

El líquido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina no debe usarse en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min..

Interrupción del tratamiento

Pacientes que no logran al menos 2 log₁₀ es muy poco probable que disminuya a las 12 semanas o el ARN del VHC indetectable en la semana 24 y que logre la RVS y se debe considerar la interrupción de la terapia.

La ribavirina debe suspenderse en cualquier paciente que suspenda temporal o permanentemente el líquido concentrado humano leucocítico de interferón.

Preparación y Administración

Justo antes de la inyección, se puede permitir que el líquido concentrado humano leucocítico de interferón alcance la temperatura ambiente.

Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración; Si se observan partículas o decoloración, no se debe usar el vial.

Si el médico determina que el uso doméstico es deseable, un profesional de la salud debe dar instrucciones sobre el uso apropiado. Después de la administración de fluido concentrado humano leucocítico de interferón, es esencial seguir el procedimiento para la eliminación adecuada de jeringas y agujas..

El líquido concentrado humano leucocítico de interferón está contraindicado en pacientes con:

• descompensación hepática (puntaje de Child-Pugh> 6 [clase B y C])
• hepatitis autoinmune
• reacciones de hipersensibilidad conocidas como urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia al interferón alfa o a cualquier componente del producto

Además, la ribavirina está contraindicada en:

• mujeres embarazadas
• hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas
• pacientes con hemoglobinopatías (p. ej., talasemia mayor, anemia falciforme)
• pacientes con hipersensibilidad a la ribavirina o cualquier otro componente del producto
• pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

El tratamiento con el líquido concentrado humano leucocítico de interferón y el tratamiento combinado con el líquido concentrado humano / ribavirina leucocítico de interferón deben administrarse bajo la guía de un médico calificado y pueden conducir a reacciones adversas moderadas a graves que requieren reducción de la dosis, cese temporal de la dosis o interrupción de terapia adicional.

Usar con ribavirina

Embarazo

La ribavirina puede causar defectos de nacimiento y la muerte del feto. La terapia con ribavirina no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio planificado de la terapia. Las pacientes deben usar al menos dos formas de anticoncepción y hacerse pruebas mensuales de embarazo. Se debe evitar el embarazo durante al menos seis meses después de la interrupción de la ribavirina.

Anemia

La ribavirina causó anemia hemolítica en el 30% de los sujetos tratados con líquido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina. Los recuentos sanguíneos completos deben obtenerse antes del tratamiento y en la semana 2 y la semana 4 de la terapia o con mayor frecuencia si están clínicamente indicados. La anemia asociada con la terapia con ribavirina puede empeorar la enfermedad cardíaca. Puede ser necesaria una disminución de la dosis o la interrupción de la ribavirina.

Trastornos neuropsiquiátricos

Se pueden manifestar reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes que reciben terapia con interferón alfas, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Puede ocurrir depresión, ideación suicida, intento de suicidio, suicidio e ideación homicida. Pueden ocurrir otras reacciones adversas psiquiátricas prominentes que incluyen psicosis, comportamiento agresivo, nerviosismo, ansiedad, labilidad emocional, pensamiento anormal, agitación, apatía y recaída de la drogadicción. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe usarse con extrema precaución en pacientes que informan antecedentes de depresión. Los médicos deben controlar a todos los pacientes para detectar evidencia de depresión y otros síntomas psiquiátricos. Antes del inicio de la terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón, los médicos deben informar a los pacientes sobre el posible desarrollo de la depresión y se debe aconsejar a los pacientes que informen cualquier signo o síntoma de depresión y / o ideación suicida de inmediato. Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos, incluida la depresión clínica, se recomienda que los pacientes sean monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento y en el período de seguimiento de 6 meses. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se identifica una ideación suicida o un comportamiento agresivo hacia los demás, se recomienda suspender el tratamiento con el líquido concentrado humano leucocítico de interferón y seguir al paciente, con intervención psiquiátrica según corresponda. En casos severos, el líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe detenerse de inmediato e instituirse una intervención psiquiátrica.

Eventos cardiovasculares

Se han observado eventos cardiovasculares, que incluyen hipotensión, arritmia, taquicardia, miocardiopatía, angina de pecho e infarto de miocardio, en pacientes tratados con líquido concentrado humano leucocítico de interferón. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular. Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y trastorno arritmico que requieren terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón deben ser monitoreados de cerca. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa o inestable no deben ser tratados con terapia combinada de líquido concentrado humano / ribavirina leucocítica de interferón.

Trastornos pulmonares

La disnea, los infiltrados pulmonares, la neumonía, la bronquiolitis obliterante, la neumonitis intersticial, la hipertensión pulmonar y la sarcoidosis, algunos que resultan en insuficiencia respiratoria y / o muertes de pacientes, pueden ser inducidos o agravados por la terapia con interferón alfa, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Los pacientes que desarrollan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o deterioro de la función pulmonar deben interrumpir el tratamiento con el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Se ha observado recurrencia de insuficiencia respiratoria con el re-desafío de interferón. El tratamiento con fluidos concentrados humanos leucocíticos con interferón debe suspenderse en pacientes que desarrollan infiltrados pulmonares o deterioro de la función pulmonar. Los pacientes que reanudan el tratamiento con interferón deben ser monitoreados de cerca.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con hepatitis C crónica con cirrosis pueden estar en riesgo de descompensación hepática cuando se tratan con alfas de interferón, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Durante el tratamiento, el estado clínico y la función hepática de los pacientes deben controlarse de cerca, y el tratamiento con fluido concentrado humano leucocítico de interferón debe suspenderse inmediatamente si se observan síntomas de descompensación hepática, como ictericia, ascitis, coagulopatía o disminución de la albúmina sérica.

Insuficiencia renal

Se han observado aumentos en los niveles séricos de creatinina, incluida la insuficiencia renal, en pacientes que reciben fluido concentrado humano leucocítico de interferón. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes que inician el líquido concentrado humano leucocítico de interferón solo o con terapia con ribavirina. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de toxicidad por interferón, incluidos aumentos en la creatinina sérica. El tratamiento combinado con interferón leucocítico líquido concentrado humano / ribavirina no debe usarse en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min..

Trastornos cerebrovasculares

Se han observado eventos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos en pacientes tratados con terapias basadas en interferón alfa, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Se produjeron eventos en pacientes con pocos o ningún factor de riesgo reportado de accidente cerebrovascular, incluidos pacientes menores de 45 años. Debido a que estos son informes espontáneos, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia y es difícil establecer una relación causal entre las terapias basadas en interferón alfa y estos eventos.

Toxicidad de la médula ósea

Los alfas de interferón suprimen la función de la médula ósea y pueden provocar citopenias graves, incluida la anemia aplásica. Se recomienda que los recuentos sanguíneos completos se obtengan antes del tratamiento y se controlen de manera rutinaria durante la terapia. La terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos con interferón debe suspenderse en pacientes que desarrollan disminuciones severas en neutrófilos (<0.5 x 10⁹/ L) o recuentos de plaquetas (<25 x 10⁹/L). El líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe usarse con precaución en pacientes con recuentos de células sanguíneas periféricas anormalmente bajos o que están recibiendo agentes que se sabe que causan mielosupresión. Los pacientes trasplantados u otros pacientes inmunodeprimidos crónicamente deben ser tratados con terapia con interferón alfa con precaución.

El uso de ribavirina puede empeorar la neutropenia inducida por el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Por lo tanto, el tratamiento combinado con el líquido concentrado humano / ribavirina leucocítico de interferón debe usarse con precaución en pacientes con recuentos bajos de neutrófilos basales (<1500 células / mm³) y puede requerir que la terapia se suspenda en caso de una disminución severa en el recuento de neutrófilos.

Colitis

Se ha observado colitis hemorrágica / isquémica, a veces mortal, dentro de las 12 semanas posteriores a las terapias con interferón alfa y se ha informado en pacientes tratados con líquido concentrado humano leucocítico de interferón. El tratamiento con fluidos concentrados humanos leucociticos de interferón debe suspenderse inmediatamente en pacientes que desarrollan signos y síntomas de colitis.

Pancreatitis

Se ha observado pancreatitis, a veces mortal, en pacientes tratados con alfas de interferón, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe suspenderse en pacientes con signos y síntomas sugestivos de pancreatitis y suspenderse en pacientes diagnosticados con pancreatitis.

Hipersensibilidad

Se han informado reacciones graves de hipersensibilidad aguda después del tratamiento con interferón alfas. Si se producen reacciones de hipersensibilidad (p. Ej., urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), el líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe suspenderse inmediatamente e instituirse un tratamiento médico adecuado.

Trastornos autoinmunes

Desarrollo o exacerbación de trastornos autoinmunes (p. Ej.Se han notificado trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, psoriasis, artritis reumatoide, tiroiditis, nefritis intersticial, lupus eritematoso sistémico (LES) en pacientes que reciben terapias alfa con interferón, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón no debe usarse en pacientes con hepatitis autoinmune. Por lo tanto, estos parámetros de laboratorio deben ser monitoreados de cerca.

Los pacientes que tienen anomalías cardíacas preexistentes deben recibir electrocardiogramas administrados antes del tratamiento con fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina.

Información de asesoramiento del paciente

Información para pacientes

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre el uso apropiado de un profesional de la salud. Los pacientes que reciben fluido concentrado humano leucocítico de interferón solo o en tratamiento combinado con fluido concentrado humano / ribavirina leucocítico de interferón deben recibir instrucciones sobre la dosis y administración adecuadas, e informar sobre los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento. La información incluida en la Guía de medicamentos debe revisarse completamente con el paciente; no es una divulgación de todas o posibles reacciones adversas.

Se debe informar a los pacientes que la ribavirina puede causar defectos de nacimiento y / o muerte del feto. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos durante el tratamiento combinado con la terapia con fluido concentrado humano / ribavirina leucocítica de interferón y durante 6 meses después de la terapia. El tratamiento combinado con el líquido concentrado humano / ribavirina leucocítico de interferón no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio de la terapia. Se recomienda que las pacientes se sometan a pruebas de embarazo mensuales durante la terapia y durante 6 meses después de la terapia.

Se debe informar a los pacientes que no hay datos sobre si la terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón evitará la transmisión de la infección por VHC a otros. Además, no se sabe si el tratamiento con el líquido concentrado humano leucocítico de interferón curará la hepatitis C o evitará la cirrosis, la insuficiencia hepática o el cáncer de hígado que pueden ser el resultado de una infección con el virus de la hepatitis C.

Las reacciones adversas más comunes que ocurren con el líquido concentrado humano leucocítico de interferón y el tratamiento combinado con el líquido concentrado humano / ribavirina leucocítico de interferón son síntomas similares a la gripe que incluyen fatiga, fiebre, náuseas, dolor de cabeza, artralgia, mialgia, rigores y aumento de la sudoración. Los analgésicos no narcóticos y la administración antes de acostarse del líquido concentrado humano leucocítico de interferón pueden usarse para prevenir o disminuir algunos de estos síntomas. Otras reacciones adversas comunes son neutropenia, insomnio, leucopenia y depresión.

Si bien la fiebre puede estar relacionada con los síntomas similares a la gripe informados en pacientes tratados con líquido concentrado humano leucocítico de interferón, cuando ocurre la fiebre, se deben descartar otras posibles causas de fiebre persistente.

Se debe indicar a los pacientes a fondo la importancia de los procedimientos de eliminación adecuados y advertir contra la reutilización de agujas, jeringas o el reingreso del vial. El paciente debe usar un recipiente resistente a los pinchazos para la eliminación de jeringas y agujas usadas y debe desecharse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el proveedor de atención médica.

Se debe informar a los pacientes que se requieren evaluaciones de laboratorio antes de comenzar la terapia y periódicamente después. Se recomienda que los pacientes estén bien hidratados, especialmente durante las etapas iniciales del tratamiento.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

No hay datos de carcinogenicidad para el fluido concentrado humano leucocítico de interferón disponible en animales o humanos.

Mutagénesis

El líquido concentrado humano leucocítico de interferón no fue mutagénico cuando se probó en varios ensayos in vitro, incluido el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames y un in vitro ensayo citogenético en linfocitos humanos, ya sea en presencia o ausencia de activación metabólica.

Usar con ribavirina

Consulte el etiquetado de ribavirina para obtener advertencias adicionales relevantes para la terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón en combinación con ribavirina.

Deterioro de la fertilidad

El líquido concentrado humano leucocítico de interferón a dosis tan altas como 100 mcg / kg no afectó selectivamente el rendimiento reproductivo o el desarrollo de la descendencia cuando se administró inyección subcutánea a hámsters sirios dorados machos y hembras durante 70 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente, y luego a través del apareamiento y hasta el día 7 del embarazo.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Interferón leucocitico líquido concentrado humano Monoterapia - Embarazo Categoría C

Se ha demostrado que el líquido concentrado humano leucocítico de interferón tiene efectos letales o abortivos del embrión en hámsters sirios dorados cuando se administra a dosis> 150 mcg / kg / día (135 veces la dosis humana) y en monos cynomolgus y rhesus cuando se administran a dosis de 3 mcg / kg / día y 10 mcg / kg / día (9 a 81 veces la dosis humana) respectivamente, basado en el área de superficie corporal, La dosis humana. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón no debe usarse durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada o planea quedar embarazada mientras toma el líquido concentrado humano leucocítico de interferón, se le debe informar sobre los posibles peligros para el feto. Se debe recomendar a los hombres y mujeres tratados con fluido concentrado humano leucocítico de interferón que utilicen métodos anticonceptivos efectivos.

Tratamiento combinado con interferón leucocitico líquido concentrado humano / ribavirina - Embarazo Categoría X

Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. La terapia con ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en parejas masculinas de mujeres embarazadas.

Registro de embarazo de ribavirina: Se ha establecido un Registro de embarazo de ribavirina para controlar los resultados materno-fetales de los embarazos en pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos expuestos a ribavirina durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Se alienta a los médicos y pacientes a informar tales casos llamando al 1-800-593-2214.

Madres lactantes

No se sabe si el líquido concentrado humano leucocítico de interferón o la ribavirina se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución si el líquido concentrado humano leucocítico de interferón se administra a una mujer lactante. No se ha evaluado el efecto sobre el neonato lactante del líquido concentrado humano leucocítico de interferón ingerido por vía oral en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves del medicamento en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o retrasar o suspender la ribavirina.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia del fluido concentrado humano leucocítico de interferón no se han establecido en pacientes menores de 18 años. La terapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos con interferón no se recomienda en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de fluido concentrado humano leucocítico de interferón solo o en combinación con ribavirina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Sin embargo, el tratamiento con interferones, incluido el líquido concentrado humano leucocítico de interferón, está asociado con reacciones adversas psiquiátricas, cardíacas y sistémicas (tipo gripe). Dado que la disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la enfermedad concomitante y el uso de otras terapias farmacológicas en pacientes de edad avanzada pueden producir reacciones adversas de mayor gravedad, se debe tener precaución en el uso de líquido concentrado humano leucocítico de interferón y líquido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina en esta población. La ribavirina no debe usarse en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del líquido concentrado humano leucocítico de interferón, solo o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por VHC en pacientes con insuficiencia hepática. El uso de líquido concentrado humano leucocítico de interferón en pacientes con descompensación hepática (puntaje de Child-Pugh> 6 [clase B y C]) está contraindicado.

Deterioro renal

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del líquido concentrado humano leucocítico de interferón, solo o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por VHC en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, los signos y síntomas de toxicidad por interferón deben controlarse de cerca y la dosis de líquido concentrado humano leucocítico de interferón debe ajustarse como se recomienda en las Tablas 1-3. El líquido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min y Etiquetado de ribavirina].

Destinatarios del trasplante de órganos

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del líquido concentrado humano leucocítico de interferón, solo o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por VHC en receptores de trasplante de hígado u otros órganos.

Coinfección por VIH o VHB

No se ha determinado la seguridad y eficacia del líquido concentrado humano leucocítico de interferón, solo o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por VHC en pacientes coinfectados con VIH o VHB.

El líquido concentrado humano leucocítico de interferón solo o en combinación con ribavirina causa una amplia gama de reacciones adversas graves.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Durante el desarrollo clínico, más de 560 sujetos fueron expuestos a 9 mcg o 15 mcg de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón administrado tres veces por semana en un rango de 24 a 48 semanas, y más de 480 sujetos fueron expuestos a 9 mcg o 15 mcg de líquido concentrado humano leucocítico de interferón, en combinación con ribavirina, administrado diariamente hasta 48 semanas.

Interferón leucocitico fluido concentrado humano Monoterapia Ensayos clínicos

Las reacciones adversas que se informaron, independientemente de la atribución al tratamiento, en ≥ 10% de los sujetos en los estudios de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón se presentan en la Tabla 4.

Síntomas similares a la gripe (p. Ej., dolor de cabeza, fatiga, fiebre, rigores, mialgia, artralgia y aumento de la sudoración) fueron las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes. En la mayoría de los casos, estos eventos podrían tratarse sintomáticamente.

Se informó depresión de cualquier gravedad en el 26% de los sujetos que recibieron 9 mcg de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón y fue la reacción adversa más común que resultó en la interrupción del fármaco del estudio.

Interferón leucocitico líquido concentrado humano 15 mcg tres veces por semana en monoterapia ya que el tratamiento posterior se asoció con una mayor incidencia de leucopenia y granulocitopenia. Se requirieron una o más reducciones de dosis por cualquier causa en hasta el 36% de los sujetos.

Tabla 4: Tratamiento Reacciones adversas emergentes que ocurren en ≥ 10% de los sujetos en ensayos de monoterapia con fluido leucocítico humano interferón

Tratamiento combinado con ensayos clínicos de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina

Las reacciones adversas más comunes en el tratamiento combinado con el ensayo de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina se enumeran en la Tabla 5 e incluyen fatiga (76%), náuseas (45%), síntomas similares a la gripe (40%), dolor de cabeza (42% ), artralgia (31%) y mialgia (29%), neutropenia (.

Las reacciones adversas llevaron a la interrupción temprana del estudio en 104 (21%) de los sujetos; más sujetos descontinuados del grupo de fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón de 15 mcg (64 versus 40). La fatiga, la anemia y la depresión fueron las reacciones adversas más comunes que dieron como resultado la interrupción del fármaco del estudio. Una mayor proporción de sujetos que recibieron la dosis inicial recomendada de 15 mcg (52%) que el grupo de dosis de 9 mcg (40%) requirió modificaciones en la dosis de líquido concentrado humano e interferón leucocítico debido a reacciones adversas, principalmente debido a neutropenia / leucopenia, trombocitopenia y fatiga / debilidad. Un total de 14% de los sujetos experimentaron reacciones adversas graves, las más comunes fueron neutropenia (2%), ideación suicida (1%) e hiperuricemia (1%).

Tabla 5: Tratamiento Reacciones adversas emergentes que ocurren en> 10% de los sujetos en tratamiento combinado con el ensayo de interferón leucocitico de fluido concentrado humano / Ribavirina Fase 3

Valores de laboratorio

Hemoglobina y Hematocrito: El tratamiento con el líquido concentrado humano leucocítico de interferón solo y en combinación con ribavirina se asocia con disminuciones en los valores medios para hemoglobina y hematocrito. En los ensayos de monoterapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón, el 4% y el 5% de los sujetos tuvieron disminuciones en los niveles de hemoglobina y hematocrito. Se observaron disminuciones desde el inicio del 20% o más en hemoglobina o hematocrito en ≤ 1% de los sujetos.

En la combinación de prueba de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina, el 88% de los sujetos tuvieron disminuciones en los niveles de hemoglobina de ≥ 2 g / dL desde el inicio. De estos, el 27% tenía niveles de hemoglobina disminuidos a ≤ 10 g / dL, y sufrió reducciones de dosis de ribavirina. La anemia o la anemia hemolítica llevaron a estudiar la interrupción del fármaco en 10 sujetos.

Células blancas de sangre: El tratamiento con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón está asociado con disminuciones en los valores medios tanto para el recuento total de glóbulos blancos (WBC) como para el ANC. Al final del tratamiento inicial de monoterapia, se observaron disminuciones medias desde el inicio del 19% para los WBC y del 23% para el ANC. Estos efectos se revirtieron durante el período de observación posterior al tratamiento. En dos sujetos tratados con monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón, los niveles de ANC disminuyeron a menos de 500 × 10⁶ células / L. En ambos casos, los valores de ANC volvieron a niveles clínicamente aceptables con las reducciones de dosis de líquido concentrado humano leucocítico de interferón y no se asociaron con infecciones.

Se observaron disminuciones medias desde el inicio hasta el 23% para los glóbulos blancos y hasta el 27% para el ANC para los sujetos que posteriormente se retiraron con monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón. Dos sujetos experimentaron reducciones reversibles en ANC a menos de 500 Ã-10⁶ células / L .

En el ensayo combinado de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina, se informó leucopenia en 24% y 34% de 9 mcg y 15 mcg de sujetos tratados, respectivamente. Más sujetos tratados con linfopenia experimentada con 15 mcg que los tratados con 9 mcg: 14% versus 7%. Niveles de ANC <0.75 x 10⁹/ L se observaron en el 21% de los sujetos tratados con 9 mcg y el 27% de los tratados con 15 mcg; Ningún sujeto experimentó infecciones significativas asociadas con bajos niveles de ANC.

Plaquetas: El tratamiento con fluidos concentrados humanos leucocíticos con interferón está asociado con alteraciones en el recuento de plaquetas. Al final del tratamiento de monoterapia con fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón, se observaron disminuciones en el recuento medio de plaquetas en comparación con el valor inicial. Estas disminuciones se revirtieron durante el período de observación posterior al tratamiento. El tres por ciento de los sujetos tenían plaquetas que disminuían a menos de 50 Ã-10⁹ células / L, que requirió reducción de la dosis.

Más sujetos tratados con 15 mcg en el ensayo combinado de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina experimentaron una disminución en el recuento de plaquetas <40 × 10⁹/ L, 3% versus 1% en el grupo de dosis de 9 mcg. Ninguno de los sujetos tenía recuentos de plaquetas <25 × 10⁹/L. Un sujeto en el grupo de 15 mcg tuvo trombocitopenia de grado 4 127 días después del inicio del tratamiento, fue hospitalizado para este evento y se suspendió el tratamiento con ambos medicamentos del estudio; El evento se resolvió 8 días después.

Triglicéridos: Los valores medios para el triglicérido sérico aumentaron poco después del inicio de la administración de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón, con aumentos del 41%, en comparación con el valor inicial, al final del período de tratamiento. El siete por ciento de los sujetos desarrollaron valores que fueron al menos 3 veces superiores a los niveles de pretratamiento durante el tratamiento. Este efecto se revirtió después de la interrupción del tratamiento.

En el ensayo combinado de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina, el 7% de los sujetos en el grupo de dosis de 15 mcg experimentaron aumentos en los niveles de triglicéridos sobre los niveles basales en la semana 48 en comparación con el 2% en el grupo de dosis de 9 mcg. No hubo diferencias en la proporción de sujetos que tenían elevaciones de triglicéridos de grado 3 ≥: 2% en ambos grupos de dosis.

Función tiroidea: El tratamiento de monoterapia con fluido concentrado humano leucocítico de interferón se asoció con cambios bioquímicos consistentes con hipotiroidismo, incluidos aumentos en la TSH y disminuciones en los valores medios de T4. Se observaron aumentos en la TSH a más de 7 mU / L en el 10% de los sujetos tratados con fluido concentrado humano leucocítico de interferón de 9 mcg durante el período de tratamiento o el período de observación posterior al tratamiento de 24 semanas. Se instituyeron suplementos tiroideos en aproximadamente un tercio de estos sujetos.

En la combinación de prueba de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / Ribavirina, los aumentos medios en los niveles de TSH desde el inicio fueron mayores para el grupo de 15 mcg en comparación con el grupo de 9 mcg; 14% y 3%, respectivamente, en la semana 12 y 54% y 0% en la semana 48. No se relacionaron eventos adversos graves, discontinuaciones o modificaciones de dosis con anormalidades en la función tiroidea.

Ácido úrico: Los niveles de ácido úrico de grado 4 (> 10 mg / dL) se observaron comúnmente en los grupos de tratamiento de fluido concentrado humano / ribavirina leucocítico de interferón: 23 en los 9 mcg y 26 en el grupo de 15 mcg. Un sujeto en el grupo de 9 mcg y tres en el grupo de 15 mcg experimentaron eventos adversos graves relacionados con niveles elevados de ácido úrico. Cuatro sujetos en los 15 mcg tenían el líquido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina interrumpido temporalmente debido a los niveles elevados de ácido úrico.

Inmunogenicidad

El número de sujetos que desarrollaron respuestas positivas de anticuerpos de unión fue similar en los grupos de 9 mcg de interferón leucocítico humano concentrado (11%) y 3 grupos MIU IFN α-2b (15%) en estudios de monoterapia. No se midió el título de los anticuerpos neutralizantes contra el interferón. Después del cese de la terapia con interferón, el número de sujetos con una respuesta de anticuerpos positiva disminuyó.

En el estudio combinado de fluido concentrado humano leucocítico de interferón / ribavirina, aproximadamente el 13% de los sujetos en los brazos de 15 mcg y el 18% en los brazos de 9 mcg desarrollaron anticuerpos neutralizantes de bajo título contra el fluido concentrado humano leucocítico de interferón. Se desconoce la importancia clínica y patológica de la aparición de anticuerpos neutralizantes en suero. No se observó correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la respuesta clínica. La incidencia de anticuerpos aglutinantes fue aproximadamente del 31%.

La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluido el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el momento de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para el líquido concentrado humano leucocítico de interferón con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas se han identificado e informado durante el uso posterior a la aprobación del líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente y de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable la frecuencia de la reacción o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sitio de aplicación

reacción en el sitio de inyección, incluida la úlcera de necrosis en el sitio de inyección y hematomas

Oído y laberinto

pérdida auditiva, discapacidad auditiva

Gastrointestinal

distensión abdominal, sangrado gastrointestinal, gastritis

Hepatobiliar

elevaciones de enzimas hepáticas, incluida la elevación de ALT y AST, función hepática anormal, hiperbilirrubinemia, ictericia, ascitis, encefalopatía hepática

Infecciones

sepsis

Metabolismo y Nutrición

deshidratación

Musculoesquelético

rabdomiólisis, artritis, dolor óseo

Nervioso

trastorno del habla, ataxia, marcha anormal, convulsiones, pérdida de conciencia, deterioro de la memoria, temblores, defecto del campo visual

Psiquiátrico

delirios, alucinaciones

Piel y subcutánea

hematomas, pioderma gangrenosum, necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos vasculares

Hemorragia

En los ensayos de fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón, la sobredosis máxima informada fue una dosis de 150 mcg de fluido concentrado humano leucocítico de interferón administrado por vía subcutánea en un sujeto inscrito en un ensayo de malignidad avanzado de fase 1. El sujeto recibió 10 veces la dosis prescrita durante tres días y experimentó un ligero aumento en la anorexia, escalofríos, fiebre y mialgia. Se informaron aumentos en ALT (15 UI / L a 127 UI / L), aspartato transaminasa (AST) (15 a 164 UI / L) y deshidrogenasa láctica (LDH) (183 UI / L a 281 UI / L). Estos valores de laboratorio volvieron a los valores de referencia normales o de los sujetos dentro de los 30 días.

Los interferones inducen respuestas biológicas pleiotrópicas que incluyen efectos antivirales, antiproliferativos e inmunomoduladores, regulación de la expresión y regulación del antígeno de histocompatibilidad principal de la superficie celular (HLA clase I y clase II) de la expresión de citocinas.

El análisis de los productos celulares inducidos por fluidos concentrados humanos leucocíticos de interferón (inducción de 2'5 'OEA y microglobulina ß-2) después del tratamiento en estos sujetos reveló un aumento estadísticamente significativo relacionado con la dosis en el área bajo la curva (AUC) para niveles de 2'5 'OEA o ß-2 microglobulina inducida con el tiempo. Las concentraciones de 2'5 'OEA fueron máximas a las 24 horas después de la dosificación, mientras que los niveles séricos de microglobulina ß-2 parecieron alcanzar un máximo de 24 a 36 horas después de la dosificación. Las relaciones dosis-respuesta observadas para 2'5 'OEA y ß-2 microglobulina fueron indicativas de actividad biológica después de la administración de inyección subcutánea de 1 mcg a 9 mcg de fluido concentrado humano leucocítico de interferón.

Las propiedades farmacocinéticas del líquido concentrado humano leucocítico de interferón no se han evaluado en pacientes con hepatitis C crónica. Los perfiles farmacocinéticos se evaluaron en sujetos voluntarios normales y sanos después de la inyección subcutánea de 1 mcg, 3 mcg o 9 mcg de líquido concentrado humano leucocítico de interferón. Los niveles plasmáticos de líquido concentrado humano leucocítico de interferón después de la administración de inyección subcutánea de cualquier dosis fueron demasiado bajos para ser detectados por el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o por la inhibición del efecto citopático viral.

Disfunción renal

Los pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml / min no deben ser tratados con ribavirina.