Devirs

Devirs está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC) en adultos.

Devirs está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC) en pacientes pediátricos (niños de 3 años y mayores y adolescentes) no tratados previamente y sin descompensación hepática.

Devirs está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC) en pacientes pediátricos (niños de 3 años y mayores y adolescentes) no tratados previamente y sin descompensación hepática.

Devirs (ribavirina) está indicado para el tratamiento de bebés hospitalizados y niños pequeños con infecciones graves del tracto respiratorio inferior debido al virus sincitial respiratorio. El tratamiento temprano en el curso de la infección severa del tracto respiratorio inferior puede ser necesario para lograr la eficacia.

Solo se debe tratar una infección grave del tracto respiratorio inferior por el VRS con Devirs (ribavirina). La gran mayoría de los bebés y niños con infección por RSV tienen una enfermedad leve, autolimitada y que no requiere hospitalización ni tratamiento antiviral. Muchos niños con afectación leve del tracto respiratorio inferior requerirán una hospitalización más corta que la que se requeriría para un ciclo completo de aerosol Devirs (ribavirina) (de 3 a 7 días) y no deben tratarse con el medicamento. Por lo tanto, la decisión de tratar con Devirs (ribavirina) debe basarse en la gravedad de la infección por RSV. La presencia de una condición subyacente como prematuridad, inmunosupresión o enfermedad cardiopulmonar puede aumentar la gravedad de las manifestaciones clínicas y las complicaciones de la infección por RSV

El uso de Devirs aerosolizados (ribavirina) en pacientes que requieren asistencia mecánica del ventilador debe ser realizado únicamente por médicos y personal de apoyo familiarizado con este modo de administración y el ventilador específico que se está utilizando (ver ADVERTENCIA, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Diagnostico

La infección por RSV debe documentarse mediante un método de diagnóstico rápido, como la demostración de antígeno viral en las secreciones del tracto respiratorio por inmunofluorescencia³ o ELISA⁵ antes o durante las primeras 24 horas de tratamiento. El tratamiento puede iniciarse mientras se esperan resultados rápidos de las pruebas de diagnóstico. Sin embargo, el tratamiento no debe continuarse sin la documentación de la infección por RSV. Las técnicas de detección de antígenos no cultivados pueden tener resultados falsos positivos o falsos negativos. La evaluación de la situación clínica, la época del año y otros parámetros pueden justificar la reevaluación del diagnóstico de laboratorio.

Devirs está indicado en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Posología

Consulte también la correspondiente Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (Ficha Técnica) de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para obtener información adicional sobre la prescripción específica de dicho producto y otras recomendaciones de dosificación sobre la administración conjunta con Devirs.

Las cápsulas de Devirs deben administrarse por vía oral cada día en dos dosis divididas (mañana y tarde) con alimentos.

Adultos

La dosis y la duración recomendadas de Devirs dependen del peso del paciente y del medicamento que se utilice en combinación. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs

En los casos en que no se recomiende una dosis específica, se debe utilizar la siguiente dosis: Peso del paciente: < 75 kg = 1.000 mg y > 75 kg = 1.200 mg.

Población pediátrica

No se dispone de datos en niños menores de 3 años.

Nota: Para pacientes que pesen < 47 kg o que no puedan tragar cápsulas, consulte la ficha técnica de Devirs 40 mg/ml de solución oral.

La dosificación de Devirs para niños y pacientes adolescentes está determinada por el peso corporal del paciente. Por ejemplo, la dosis de peso corporal utilizada junto con interferón alfa-2b se muestra en la Tabla 1. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs, ya que algunos regímenes de combinación no se ajustan a las instrucciones de dosificación de Devirs proporcionadas en la Tabla 1.

a: 1 mañana, 2 tarde

b: 2 de la mañana, 2 de la tarde

Modificación de la dosis para reacciones adversas

Modificación de la dosis para adultos

La reducción de la dosis de Devirs depende de la posología inicial de Devirs, que depende del medicamento utilizado en combinación con Devirs.

Si un paciente tiene una reacción adversa grave potencialmente relacionada con Devirs, la dosis de Devirs debe modificarse o suspenderse, si procede, hasta que la reacción adversa disminuya o disminuya su gravedad.

La Tabla 2 proporciona pautas para modificar la dosis y suspenderla en función de la concentración de hemoglobina del paciente, el estado cardíaco y la concentración de bilirrubina indirecta.

* Para los pacientes que reciben una dosis de 1.000 mg (< 75 kg) o 1.200 mg (> 75 kg), la dosis de Devirs debe reducirse a 600 mg/día (administrada como una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche). Si se invierte la anomalía, Devirs puede reiniciarse a 600 mg al día y aumentarse a 800 mg al día a discreción del médico tratante. Sin embargo, no se recomienda un retorno a dosis más altas.

Para los pacientes que reciben una dosis de 800 mg (< 65 kg)-1.000 mg (65-80 kg)-1.200 mg (81-105 kg) o 1.400 mg (> 105 kg), la primera reducción de la dosis de Devirs es de 200 mg/día (excepto en los pacientes que reciben 1.400 mg, la reducción de la dosis debe ser de 400 mg/día). Si es necesario, la segunda reducción de la dosis de Devirs es de 200 mg/día adicionales. Los pacientes cuya dosis de Devirs se reduce a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche.

En caso de reacción adversa grave potencialmente relacionada con los medicamentos utilizados en combinación con Devirs, consulte la ficha técnica correspondiente de estos medicamentos, ya que algunos regímenes de combinación no se adhieren a las pautas de modificación y/o suspensión de la dosis de Devirs descritas en la Tabla 2.

Modificación de la dosis para pacientes pediátricos

La reducción de la dosis en pacientes pediátricos sin enfermedad cardíaca sigue las mismas pautas que los pacientes adultos sin enfermedad cardíaca con respecto a los niveles de hemoglobina (Tabla 2).

No hay datos para pacientes pediátricos con enfermedad cardíaca.

La Tabla 3 proporciona pautas para la interrupción en función de la concentración indirecta de bilirrubina del paciente.

Poblaciones especiales

Ancianos (> 65 años de edad)

No parece haber un efecto significativo relacionado con la edad en la farmacocinética de Devirs. Sin embargo, como en pacientes más jóvenes, la función renal debe determinarse antes de la administración de Devirs.

Pacientes pediátricos (niños de 3 años y mayores y adolescentes)

Devirs se puede utilizar en combinación con interferón alfa-2b. La selección de la formulación de Devirs se basa en las características individuales del paciente.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Devirs utilizado junto con antivirales de acción directa en estos pacientes. No hay datos disponibles.

Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para obtener más recomendaciones de dosificación sobre la administración conjunta.

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de Devirs se altera en pacientes con disfunción renal debido a la reducción del aclaramiento de creatinina aparente en estos pacientes. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Devirs. Los pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/minuto) deben administrarse alternando dosis diarias de 200 mg y 400 mg. Los pacientes adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto) y los pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) o en hemodiálisis deben recibir Devirs 200 mg/día. La Tabla 4 proporciona pautas para la modificación de la dosis en pacientes con disfunción renal. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados más cuidadosamente con respecto al desarrollo de anemia. No se dispone de datos sobre la modificación de la dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No aparece interacción farmacocinética entre Devirs y función hepática. Para su uso en pacientes con cirrosis descompensada, ver la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs.

Método de administración

Los devirs deben administrarse por vía oral con alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Posología

Consulte la correspondiente Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (Ficha Técnica) de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para obtener información adicional sobre la prescripción específica de dicho producto y otras recomendaciones posológicas sobre la administración conjunta con Devirs.

La solución oral de Devirs se suministra en una concentración de 40 mg/ml.

Devirs solución oral se administra por vía oral en dos dosis divididas (mañana y tarde) con alimentos.

Población pediátrica

No se dispone de datos en niños menores de 3 años.

La dosificación de Devirs para niños y pacientes adolescentes está determinada por el peso corporal del paciente. Por ejemplo, la dosis de peso corporal utilizada junto con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b se muestra en Bienvenido. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs, ya que algunos regímenes de combinación no se adhieren a las instrucciones de dosificación de Devirs proporcionadas en Bienvenido.

En estudios clínicos realizados en esta población, Devirs se utilizó en dosis de 15 mg/kg/día (Bienvenido).

Los pacientes que pesen > 47 kg y puedan tragar cápsulas pueden tomar la dosis equivalente de cápsulas de ribavirina 200 mg en dos dosis divididas (consulte la ficha técnica de cápsulas de Devirs).

Modificación de la dosis para reacciones adversas

La reducción de la dosis de Devirs depende de la posología inicial de Devirs, que depende del medicamento utilizado en combinación con Devirs.

Si un paciente tiene una reacción adversa grave potencialmente relacionada con Devirs, la dosis de Devirs debe modificarse o suspenderse, si procede, hasta que la reacción adversa disminuya o disminuya su gravedad.

Tabla 2 proporciona directrices para las modificaciones de la dosis y la interrupción en función de la concentración de hemoglobina del paciente y la concentración de bilirrubina indirecta.

No hay datos para pacientes pediátricos con enfermedad cardíaca.

* En niños y pacientes adolescentes tratados con Devirs más peginterferón alfa-2b, 1^ST la dosis de Devirs es a 12 mg/kg/día, 2^nuevo La reducción de la dosis de Devirs es a 8 mg/kg/día.

En niños y adolescentes tratados con Devirs más interferón alfa-2b, reducir la dosis de Devirs a 7,5 mg/kg/día.

En caso de reacciones adversas graves potencialmente relacionadas con medicamentos utilizados en combinación con Devirs, consulte la ficha técnica correspondiente de estos medicamentos, ya que algunos regímenes de combinación no se adhieren a las pautas de modificación y/o suspensión de la dosis de Devirs descritas en Tabla 2.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos (niños de 3 años y mayores y adolescentes)

Devirs se puede utilizar en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. La selección de la formulación de Devirs se basa en las características individuales del paciente.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ribavirina utilizada junto con antivirales de acción directa en estos pacientes. No hay datos disponibles.

Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para obtener más recomendaciones de dosificación sobre la administración conjunta.

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de Devirs se ve alterada en pacientes con disfunción renal debido a la reducción del aclaramiento de creatinina aparente en estos pacientes. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Devirs. Los pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30- 50 ml/minuto) deben administrarse alternando dosis diarias de 200 mg y 400 mg. Los pacientes adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto) y los pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) o en hemodiálisis deben recibir Devirs 200 mg/día. Tabla 3 proporciona directrices para la modificación de la dosis para los pacientes con disfunción renal. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados más cuidadosamente con respecto al desarrollo de anemia. No se dispone de datos sobre la modificación de la dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No aparece interacción farmacocinética entre Devirs y la función hepática. Para su uso en pacientes con cirrosis descompensada, ver la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs.

Método de administración

Los devirs deben administrarse por vía oral con alimentos.

ANTES DEL USO, LEA ATENTAMENTE EL MANUAL DEL OPERADOR DEL GENERADOR DE AEROSOL DE PARTÍCULAS PEQUEÑAS VALEANTES SPAG-2 PARA LAS INSTRUCCIONES DE FUNCIONAMIENTO DEL GENERADOR DE AEROSOL DE PARTÍCULAS PEQUEÑAS. Los devirs AEROSOLIZADOS (ribavirina) NO DEBEN ADMINISTRARSE CON NINGÚN OTRO DISPOSITIVO GENERADOR DE AEROSOL.

El régimen de tratamiento recomendado es de 20 mg/ml de Devirs (ribavirina) como solución inicial en el depósito de fármaco de la unidad SPAG-2, con administración continua de aerosol durante 12-18 horas al día durante 3 a 7 días. Utilizando la concentración de fármaco recomendada de 20 mg/ml, la concentración promedio de aerosol durante un período de administración de 12 horas sería de 190 microgramos/litro de aire. Los Devirs aerosolizados (ribavirina) no deben administrarse en una mezcla para aerosolización combinada o simultáneamente con otros medicamentos aerosolizados.

Niños sin ventilación mecánica

Los devirs (ribavirina) deben ser entregados a una campana de oxígeno para bebés desde el

Generador de aerosol SPAG-2. La administración por mascarilla o tienda de oxígeno puede ser necesaria Si no se puede emplear una campana (ver Manual de SPAG-2). Sin embargo, el volumen y el área de condensación son más grandes en una tienda de campaña y esto puede alterar la dinámica de administración del fármaco.

Bebés mecánicamente ventilados

La dosis y el horario de administración recomendados para los bebés que requieren ventilación mecánica es el mismo que para aquellos que no lo hacen. Se puede usar un ventilador de ciclo de presión o volumen junto con el SPAG-2. En cualquier caso, los pacientes deben tener sus tubos endotraqueal aspirados cada 1-2 horas, y sus presiones pulmonares controlados con frecuencia (cada 2-4 horas). Para ventiladores de presión y volumen, tubos conectivos de alambre calentado y filtros de bacterias en serie en el miembro espiratorio del sistema (que debe cambiarse con frecuencia, i.e., cada 4 horas) se debe utilizar para minimizar el riesgo de Devirs (ribavirina) precipitación en el sistema y el riesgo subsiguiente de disfunción del ventilador. Las válvulas de liberación de presión de la columna de agua deben usarse en el circuito del ventilador para ventiladores con ciclo de presión, y pueden usarse con ventiladores con ciclo de volumen (SEE MANUAL SPAG-2 PARA INSTRUCCIONES DETALLADAS).

Método de preparación

La marca Devirs de ribavirina se suministra en forma de 6 gramos de polvo liofilizado por vial de 100 ml solo para administración en aerosol. Por técnica estéril, reconstituya la droga con un mínimo de 75 ml de agua USP estéril para infección o inhalación en el vial de vidrio original de 100 ml. Agitar bien. Transfiera al depósito limpio y esterilizado de 500 ml SPAG-2 y diluya a un volumen final de 300 ml con agua estéril para inyección, USP o inhalación. La concentración final debe ser de 20 mg/ml. Importante: Esta agua NO debería haber tenido ningún agente anti microbiano u otra sustancia agregada. La solución debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Las soluciones que se han colocado en la unidad SPAG-2 deben desecharse al menos cada 24 horas y cuando el nivel de líquido sea bajo antes de agregar la solución recién reconstituida.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Consulte también la ficha técnica de los medicamentos que se utilizan en combinación con Devirs para el tratamiento de la hepatitis C.

Método de administración

Los comprimidos recubiertos con película de Devirs se administran por vía oral en dos dosis divididas con alimentos (mañana y tarde). Debido al potencial teratogénico de la ribavirina, las tabletas no deben romperse ni triturarse.

Posología

Dosis a administrar

La dosis de Devirs se basa en el peso corporal del paciente, genotipo viral y el medicamento que se utiliza en combinación (véase la Tabla 1). Los comprimidos de Devirs deben administrarse por vía oral cada día en dos dosis divididas (mañana y tarde) con alimentos.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende de los medicamentos con los que se esté combinando y puede depender de varios pacientes o de las características del virus, como el genotipo, el estado de coinfección, los antecedentes previos de tratamiento y la respuesta durante el tratamiento.

Consulte la ficha técnica del medicamento que se utiliza en combinación con Devirs.

Modificación de la dosis para reacciones adversas

La modificación de la dosis de Devirs depende de los medicamentos con los que se esté combinando.

Si un paciente tiene una reacción adversa grave potencialmente relacionada con ribavirina, la dosis de ribavirina debe modificarse o suspenderse, si procede, hasta que la reacción adversa disminuya o disminuya su gravedad. La Tabla 2 proporciona pautas para modificar la dosis y suspenderla en función de la concentración de hemoglobina y el estado cardíaco del paciente.

[1] Para los pacientes que recibieron una dosis de 1000 mg (<75 kg) o 1200 mg (>75 kg), la dosis de Devirs debe reducirse a 600 mg/día (administrada como un comprimido de 200 mg por la mañana y dos comprimidos de 200 mg o un comprimido de 400 mg por la noche). Si se invierte la anomalía, Devirs puede reiniciarse a 600 mg al día y aumentarse a 800 mg al día a discreción del médico tratante. Sin embargo, no se recomienda un retorno a dosis más altas.

[2] para los pacientes que reciben una dosis de 800mg (<65kg) -1000mg (65-80kg) -1200mg (81-105kg) o 1400mg (>105kg), la primera reducción de la dosis de Devirs es por 200 mg/día (excepto en pacientes que reciben el magnesio 1400, la reducción de la dosis debe ser por 400 mg/día). Si es necesario, la segunda reducción de la dosis de Devirs es de 200 mg/día adicionales. Los pacientes cuya dosis de Devirs se reduce a 600 mg al día reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la noche.

Consulte las fichas técnicas de peginterferón alfa o interferón alfa para modificar la dosis y/o suspenderla en caso de reacción adversa grave potencialmente relacionada con estos medicamentos.Naciones€

Poblaciones especiales

Uso en insuficiencia renal: Los regímenes de dosis recomendados (ajustados por el corte de peso corporal de 75 kg) de ribavirina dan lugar a aumentos sustanciales en las concentraciones plasmáticas de ribavirina en pacientes con insuficiencia renal.).

Se debe iniciar el tratamiento (o continuar si se desarrolla insuficiencia renal durante el tratamiento) con extrema precaución y se debe emplear una monitorización intensiva de las concentraciones de hemoglobina, con las medidas correctivas según sea necesario, durante todo el período de tratamiento.

Si se desarrollan reacciones adversas graves o anomalías de laboratorio, se debe interrumpir Devirs, si procede, hasta que las reacciones adversas disminuyan o disminuyan su gravedad. Si la intolerancia persiste después de reiniciar Devirs, se debe interrumpir el tratamiento con Devirs. No se dispone de datos para sujetos pediátricos con insuficiencia renal.

Uso en insuficiencia hepática: La función hepática no afecta la farmacocinética de la ribavirina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de Devirs en pacientes con insuficiencia hepática. Uso en pacientes mayores de 65 años: No parece haber un efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinética de la ribavirina. Sin embargo, como en pacientes más jóvenes, la función renal debe determinarse antes de la administración de Devirs.

Uso en pacientes menores de 18 años: No se recomienda el uso del tratamiento con Devirs en niños y adolescentes (<18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C. Solo se dispone de datos limitados de seguridad y eficacia en niños y adolescentes (6-18 años) en combinación con peginterferón alfa-2a. Se necesita una evaluación caso por caso de beneficio/riesgo con respecto al uso de Devirs en niños .

-

- Pregnación. En mujeres en edad fértil, Devirs no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio del tratamiento.

- Lactancia.

- Historia de enfermedad cardíaca preexistente grave, incluyendo enfermedad cardíaca inestable o no controlada, en los seis meses anteriores.

- Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).

- Embarazo. En mujeres en edad fértil, Devirs no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio del tratamiento.

- Lactancia.

- Historia de enfermedad cardíaca preexistente grave, incluyendo enfermedad cardíaca inestable o no controlada, en los seis meses anteriores.

- Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).

Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para conocer las contraindicaciones específicas de estos productos.

Devirs (ribavirina) está contraindicado en personas que han demostrado Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes, y en mujeres que están o pueden quedar embarazadas durante la exposición al medicamento. La ribavirina ha demostrado un potencial teratogénico y/o embriocida significativo en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados (roedores y conejos). Por lo tanto, aunque no se han realizado estudios clínicos, se debe suponer que Devirs (ribavirina) puede causar daño fetal en humanos. Los estudios en los que el fármaco se ha administrado sistémicamente demuestran que la ribavirina se concentra en los glóbulos rojos y persiste durante la vida del eritrocito.

- mujeres embarazadas. Los devirs no deben iniciarse hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio del tratamiento.

- mujeres que están amamantando.

- antecedentes de enfermedad cardíaca preexistente grave, incluida la enfermedad cardíaca inestable o no controlada, en los seis meses anteriores.

- hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).

Consulte también la ficha técnica de los medicamentos que se utilizan en combinación con Devirs para conocer las contraindicaciones relacionadas con dichos productos.

Devirs se debe utilizar en combinación con otros medicamentos.

Consulte la ficha técnica de (peg)interferón alfa para obtener detalles sobre las recomendaciones de seguimiento y manejo con respecto a las reacciones adversas que se enumeran a continuación antes de iniciar el tratamiento y otras precauciones asociadas con (peg)interferón alfa.

Hay varias reacciones adversas graves asociadas con la terapia de combinación de Devirs con (peg)interferón alfa.

Estos incluyen:

- Efectos psiquiátricos y del sistema nervioso central graves (como depresión, ideación suicida, intento de suicidio y comportamiento agresivo, etc.)

- Inhibición del crecimiento en niños y adolescentes que puede ser irreversible en algunos pacientes

- Aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en niños y adolescentes

- Trastornos oculares tumbas

- Trastornos dentales y periodontales.

Población pediátrica

Al decidir no posponer el tratamiento combinado con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b hasta la edad adulta, es importante considerar que esta terapia combinada indujo una inhibición del crecimiento que puede ser irreversible en algunos pacientes. La decisión de tratar debe hacerse caso por caso

Hemólisis:

Se observó una disminución de los niveles de hemoglobina a < 10 g/dl en hasta el 14 % de los pacientes adultos y en el 7 % de los niños y adolescentes tratados con Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en los ensayos clínicos. Aunque Devirs no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada a Devirs puede provocar el deterioro de la función cardíaca o la exacerbación de los síntomas de la enfermedad coronaria, o ambos. Por lo tanto, Devirs debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. El estado cardíaco debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y controlarse clínicamente durante el tratamiento, si se produce algún deterioro, se debe suspender el tratamiento

Cardiovascular:

Los pacientes adultos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales deben ser estrechamente controlados. Se recomienda que aquellos pacientes que tienen anomalías cardíacas preexistentes se tomen electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) generalmente responden a la terapia convencional, pero pueden requerir la interrupción del tratamiento. No hay datos en niños o adolescentes con antecedentes de enfermedad cardíaca.

Riesgo teratogénico

Antes de iniciar el tratamiento con Devirs, el médico debe informar exhaustivamente a los pacientes masculinos y femeninos del riesgo teratogénico de Devirs, la necesidad de un método anticonceptivo eficaz y continuo, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos puedan fallar y las posibles consecuencias del embarazo en caso de que ocurra durante o después del tratamiento con Devirs. Para el monitoreo de laboratorio del embarazo, consulte Pruebas de laboratorio.

Hipersensibilidad aguda:

Si se desarrolla una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), Devirs debe suspenderse inmediatamente e instituirse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones transitorias no requieren la interrupción del tratamiento.

Función hepática:

Cualquier paciente que desarrolle anomalías significativas de la función hepática durante el tratamiento debe ser monitoreado de cerca. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para conocer las recomendaciones de suspensión o modificación de la dosis.

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de Devirs se ve alterada en pacientes con disfunción renal debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Devirs. Debido al aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de Devirs en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, se recomienda ajustar la dosis de Devirs en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto. No se dispone de datos sobre la modificación de la dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Las concentraciones de hemoglobina deben controlarse estrechamente durante el tratamiento y tomarse medidas correctivas según sea necesario.

Potencial para exacerbar la inmunosupresión:

Se ha notificado en la literatura que la potitopenia y la supresión de la médula ósea se producen dentro de las 3 a 7 semanas posteriores a la administración de un peginterferón y Devirs concomitantemente con azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible dentro de 4 a 6 semanas después de la retirada del tratamiento antiviral del VHC y la azatioprina concomitante y no se repitió tras la reintroducción de ninguno de los dos tratamientos solos.

Coinfección por VHC/VIH:

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica:

Se debe tener precaución en los sujetos VIH-positivos coinfectados con el VHC que reciben tratamiento con inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (INTR) (especialmente ddI y d4T) y tratamiento con interferón alfa-2b/Devirs asociado.

Descompensación hepática en pacientes coinfectados por el VHC/VIH con cirrosis avanzada:

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciben tratamiento antirretroviral combinado (TAR) pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. Otros factores iniciales en pacientes coinfectados que pueden estar asociados con un mayor riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones séricas elevadas de bilirrubina.

Los pacientes coinfectados que reciben tratamiento antirretroviral (ARV) y antihepatitis deben ser estrechamente monitoreados, evaluando su puntuación Child-Pugh durante el tratamiento. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para conocer las recomendaciones de suspensión o modificación de la dosis.A los pacientes que progresan a descompensación hepática se les debe suspender inmediatamente el tratamiento antihepatitis y volver a evaluar el tratamiento ARV.

Anormalidades hematológicas en pacientes coinfectados por el VHC/VIH

Los pacientes tratados con Devirs y zidovudina tienen un mayor riesgo de desarrollar anemia, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Devirs con zidovudina.

Pacientes con bajos recuentos de CD4:

En pacientes coinfectados con VHC/VIH, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N = 25) en sujetos con recuentos de CD4 inferiores a 200 células/µl. Por lo tanto, se debe precaución en el tratamiento de pacientes con recuentos bajos de CD4.

Consulte la ficha técnica respectiva de los medicamentos antirretrovirales que deben tomarse simultáneamente con el tratamiento del VHC para conocer y tratar las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de superposición de toxicidades.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas hematológicas y químicas sanguíneas estándar (conteo sanguíneo completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas de función hepática, ácido úrico) y pruebas de embarazo en todos los pacientes. Valores de referencia aceptables que pueden considerarse como una guía antes del inicio del tratamiento con Devirs:

Las evaluaciones de laboratorio deben llevarse a cabo en las semanas 2 y 4 del tratamiento, y periódicamente a partir de entonces, según sea clínicamente apropiado. El ARN del VHC debe medirse periódicamente durante el tratamiento.

El ácido úrico puede aumentar con Devirs debido a la hemólisis, por lo tanto, el potencial de desarrollo de gota debe controlarse cuidadosamente en pacientes pre-dispuestos.

Información sobre excipientes

Cada cápsula de Devirs contiene 40 mg de lactosa.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Devirs se debe utilizar en combinación con otros medicamentos.

Consulte la ficha técnica de (peg)interferón alfa para obtener detalles sobre las recomendaciones de seguimiento y manejo con respecto a las reacciones adversas que se enumeran a continuación antes de iniciar el tratamiento y otras precauciones asociadas con (peg)interferón alfa.

Hay varias reacciones adversas graves asociadas con la terapia de combinación de Devirs con (peg)interferón alfa. Estos incluyen:

- Efectos psiquiátricos y del sistema nervioso central graves (como depresión, ideación suicida, intento de suicidio y comportamiento agresivo, etc.)

- Inhibición del crecimiento en niños y adolescentes que puede ser irreversible en algunos pacientes

- Aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en niños y adolescentes

- Trastornos oculares tumbas

- Trastornos dentales y periodontales.

Población pediátrica

Al decidir no posponer el tratamiento combinado con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b hasta la edad adulta, es importante considerar que esta terapia combinada indujo una inhibición del crecimiento que puede ser irreversible en algunos pacientes. La decisión de tratar debe tomarse caso por caso.

Hemólisis

Se observó una disminución de los niveles de hemoglobina a < 10 g/dl en hasta el 14 % de los pacientes adultos y en el 7 % de los niños y adolescentes tratados con Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en los ensayos clínicos. Aunque Devirs no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con Devirs puede provocar el deterioro de la función cardíaca o la exacerbación de los síntomas de la enfermedad coronaria o ambos. Por lo tanto, Devirs debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. El estado cardíaco debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y controlarse clínicamente durante el tratamiento, si se produce algún deterioro, se debe suspender el tratamiento

Cardiovascular

Los pacientes adultos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales deben ser estrechamente controlados. Se recomienda que aquellos pacientes que tienen anomalías cardíacas preexistentes se tomen electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) generalmente responden a la terapia convencional, pero pueden requerir la interrupción del tratamiento. No hay datos en niños o adolescentes con antecedentes de enfermedad cardíaca.

Riesgo teratogénico

Antes de iniciar el tratamiento con Devirs, el médico debe informar exhaustivamente a los pacientes masculinos y femeninos del riesgo teratogénico de Devirs, la necesidad de un método anticonceptivo eficaz y continuo, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos puedan fallar y las posibles consecuencias del embarazo en caso de que ocurra durante o después del tratamiento con Devirs. Para el monitoreo de laboratorio del embarazo, consulte Pruebas de laboratorio.

Hipersensibilidad aguda

Si se desarrolla una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), Devirs debe suspenderse inmediatamente e instituirse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones transitorias no requieren la interrupción del tratamiento.

Función hepática

Cualquier paciente que desarrolle anomalías significativas de la función hepática durante el tratamiento debe ser monitoreado de cerca. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para conocer las recomendaciones de suspensión o modificación de la dosis.

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de Devirs se ve alterada en pacientes con disfunción renal debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Devirs. Debido al aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de ribavirina en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, se recomienda ajustar la dosis de Devirs en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto. No se dispone de datos sobre la modificación de la dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Las concentraciones de hemoglobina deben controlarse estrechamente durante el tratamiento y tomarse medidas correctivas según sea necesario.

Potencial para exacerbar la inmunosupresión

Se ha notificado en la literatura que la potitopenia y la supresión de la médula ósea se producen dentro de las 3 a 7 semanas posteriores a la administración de un peginterferón y Devirs concomitantemente con azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible dentro de 4 a 6 semanas después de la retirada del tratamiento antiviral del VHC y la azatioprina concomitante y no se repitió tras la reintroducción de ninguno de los dos tratamientos solos.

Coinfección por VHC/VIH

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica:

Se debe tener precaución en los sujetos VIH-positivos coinfectados con el VHC que reciben tratamiento con inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (INTR) (especialmente ddI y d4T) y tratamiento con interferón alfa/ribavirina asociado.

Descompensación hepática en pacientes coinfectados por el VHC/VIH con cirrosis avanzada

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciben tratamiento antirretroviral combinado (TAR) pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. Otros factores iniciales en pacientes coinfectados que pueden estar asociados con un mayor riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones séricas elevadas de bilirrubina.

Los pacientes coinfectados que reciben tratamiento antirretroviral (ARV) y antihepatitis deben ser estrechamente monitoreados, evaluando su puntuación Child-Pugh durante el tratamiento. Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos utilizados en combinación con Devirs para conocer las recomendaciones de suspensión o modificación de la dosis. A los pacientes que progresan a descompensación hepática se les debe suspender inmediatamente el tratamiento antihepatitis y volver a evaluar el tratamiento ARV.

Anormalidades hematológicas en pacientes coinfectados por el VHC/VIH ).

Los pacientes tratados con Devirs y zidovudina tienen un mayor riesgo de desarrollar anemia, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Devirs con zidovudina.

Pacientes con bajos recuentos de CD4

En pacientes coinfectados con VHC/VIH, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N=25) en sujetos con recuentos de CD4 inferiores a 200 células/µL. Por lo tanto, se debe precaución en el tratamiento de pacientes con recuentos bajos de CD4.

Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que deben tomarse simultáneamente con el tratamiento del VHC para conocer y tratar las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de superposición de toxicidades con Devirs.

Pruebas de laboratorio

Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas hematológicas estándar, químicas sanguíneas (conteo sanguíneo completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas de función hepática, ácido úrico) y pruebas de embarazo en todos los pacientes. Valores de referencia aceptables que pueden considerarse como una guía antes del inicio del tratamiento con Devirs en niños y adolescentes:

- Hemoglobina > 11 g/dL (mujeres), > 12 g/dL (hombres)

Las evaluaciones de laboratorio deben llevarse a cabo en las semanas 2 y 4 del tratamiento, y periódicamente a partir de entonces, según sea clínicamente apropiado. El ARN del VHC debe medirse periódicamente durante el tratamiento.

El ácido úrico puede aumentar con Devirs debido a la hemólisis, por lo tanto, el potencial de desarrollo de gota debe controlarse cuidadosamente en pacientes pre-dispuestos.

Información sobre excipientes

Este producto contiene sacarosa y sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

ADVERTENCIA

LA DETERIORACIÓN REPUNA DE LA FUNCIÓN RESPIRATORIA SE HA ASOCIADO CON LA INICIACIÓN DEL USO DE Devirs AEROSOLIZADOS (ribavirina) EN BEBÉS. La función respiratoria debe controlarse cuidadosamente durante el tratamiento. Si el inicio del tratamiento con Devirs aerosolizados (ribavirina) parece producir un deterioro repentino de la función respiratoria, el tratamiento debe suspenderse y reinstituirse solo con extrema precaución, monitoreo continuo y consideración de la administración concomitante de broncodilatadores.

Uso con ventiladores mecánicos

EL USO DE Devirs AEROSOLIZADOS (ribavirina) EN PACIENTES QUE NECESITEN ASISTENCIA DE VENTILADOR MECÁNICO DEBE SER EMPRENDIDO ÚNICAMENTE POR MÉDICOS Y PERSONAL DE APOYO FAMILIAR CON ESTE MODO DE ADMINISTRACIÓN Y EL VENTILADOR ESPECÍFICO QUE SE UTILIZA. Se debe prestar estricta atención a los procedimientos que han demostrado minimizar la acumulación de precipitado de fármaco, lo que puede resultar en disfunción mecánica del ventilador y aumento de las presiones pulmonares asociadas. Estos procedimientos incluyen el uso de filtros de bacterias en serie en el miembro espiratorio del circuito del ventilador con cambios frecuentes (cada 4 horas), válvulas de liberación de presión de la columna de agua para indicar presiones elevadas del ventilador, monitoreo frecuente de estos dispositivos y verificación de que los cristales de ribavirina no se han acumuladodentro del circuito del Estudios clínicos).

Aquellos que administren Devirs aerosolizados (ribavirina) junto con el uso del ventilador mecánico deben estar completamente familiarizados con las descripciones detalladas de estos procedimientos como se describe en el manual SPAG-2.

PRECAUCIONES

General

Los pacientes con infección grave del tracto respiratorio inferior debido al virus sincitial respiratorio requieren una monitorización óptima y una atención al estado respiratorio y fluido (ver manual SPAG-2).

Carcinogénesis y Mutagénesis

La ribavirina aumentó la incidencia de transformaciones celulares y mutaciones en células de ratón Balb/c 3T3 (fibroblastos) y L5178Y (linfoma) a concentraciones de 0,015 y 0,03-5,0 mg/ml, respectivamente (sin activación metabólica). Se observaron aumentos modestos en las tasas de mutación (3-4x) a concentraciones entre 3.75-10.0 mg / ml en las células L5178Y Inicio con la adición de una fracción de activación metabólica. En el ensayo de micronúcleos de ratón, la ribavirina fue clastogénica a dosis intravenosas de 20-200 mg/kg (equivalente humano estimado de 1,67-16,7 mg/kg, según el ajuste de la superficie corporal para un adulto de 60 kg). La ribavirina no fue mutagénica en un ensayo letal dominante en ratas a dosis intraperitoneales entre 50-200 mg/kg cuando se administró durante 5 días (equivalente humano estimado de 7,14-28,6 mg/kg, basado en el ajuste de la superficie corporal, ver Farmacocinética).

En vivo estudios de carcinogenicidad con ribavirina están incompletos. Sin embargo, los resultados de un estudio de alimentación crónica con ribavirina en ratas, a dosis de 16-100 mg/kg/día (equivalente humano estimado de 2.3-14.3 mg/kg/día, basado en el ajuste del área de superficie corporal para el adulto), sugieren que la ribavirina puede inducir tumores benignos de mama, páncreas, hipófisis y suprarrenales. Resultados preliminares de 2 estudios de oncogenicidad por sonda oral en ratón y rata (18-24 meses, dosis de 20-75 y 10-40 mg/kg/día, respectivamente [equivalente humano estimado de 1.67-6.25 y 1.43-5.71 mg/kg/día, respectivamente, según el ajuste de la superficie corporal para el adulto]) no son concluyentes en cuanto al potencial cancerígeno de la ribavirina (ver Farmacocinética). Sin embargo, estos estudios han demostrado una relación entre la exposición crónica a la ribavirina y el aumento de las incidencias de lesiones vasculares (hemorragias microscópicas en ratones) y la degeneración retiniana (en ratas).

Deterioro de la fertilidad

La fertilidad de los animales tratados con ribavirina (macho o hembra) no se ha investigado completamente. Sin embargo, en el ratón, la administración de ribavirina a dosis entre 35-150 mg/kg/día (equivalente humano estimado de 2.92-12.5 mg/kg/día, según el ajuste del área de superficie corporal para el adulto) resultó en atrofia significativa de los túbulos seminíferos, disminución de las concentraciones de espermatozoides y aumento del número de espermatozoides con morfología anormal. La recuperación parcial de la producción de esperma fue aparente 3-6 meses después del cese de la dosis. En varios estudios toxicológicos adicionales, se ha demostrado que la ribavirina causa lesiones testiculares (atrofia tubular) en ratas adultas a niveles de dosis orales tan bajos como 16 mg/kg/día (equivalente humano estimado de 2.29 mg/kg/día, basado en el ajuste de la superficie corporal, ver Farmacocinética). No se probaron dosis más bajas. No se ha estudiado la capacidad reproductiva de los machos tratados

Embarazo: Categoría X

La ribavirina ha demostrado un potencial teratogénico y/o embriocida significativo en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados. Los efectos teratogénicos fueron evidentes después de dosis orales únicas de 2.5 mg/kg o más en el hámster, y después de dosis orales diarias de 0.3 y 1.0 mg/kg en conejo y rata, respectivamente (dosis equivalentes estimadas en humanos de 0.12 y 0.14 mg/kg, basado en el ajuste de la superficie corporal para el adulto). Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la escalada de la dosis del fármaco. La supervivencia de los fetos y la descendencia se redujo. La ribavirina causó letalidad embrionaria en el conejo a niveles diarios de dosis orales tan bajos como 1 mg/kg. No se observaron efectos teratogénicos en las dosis orales diarias administradas por conejo y rata de 0.De 1 año 0.3 mg/kg, respectivamente con dosis humanas equivalentes estimadas de 0.01 y 0.04 mg/kg, basado en el ajuste de la superficie corporal (ver Farmacocinética). Se considera que estas dosis definen el "Nivel de efectos teratogénicos no observables" (NOTEL) para ribavirina en conejo y rata.

Después de la administración oral de ribavirina en la rata embarazada (1,0 mg/kg) y conejo (0,3 mg/kg), los niveles plasmáticos medios del fármaco variaron de 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/ml] a 1 hora después de la administración, a niveles indetectables a las 24 horas. A 1 hora después de la administración de 0,3 o 0,1 mg/kg en ratas y conejos (NOTEL), respectivamente, los niveles plasmáticos medios de fármaco en ambas especies estaban cerca o por debajo del límite de detección (0,05 µM, ver Farmacocinética).

Aunque no se han realizado estudios clínicos, Devirs (ribavirina) puede causar daño fetal en humanos. Como se señaló anteriormente, la ribavirina se concentra en los glóbulos rojos y persiste durante la vida de la célula. Por lo tanto, la semivida terminal para la eliminación sistémica de la ribavirina es esencialmente la de la semivida de los eritrocitos circulantes. Se desconoce el intervalo mínimo tras la exposición a Devirs (ribavirina) antes del inicio del embarazo de forma segura (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIA, y Información para el personal de atención médica).

Madres lactantes

Se ha demostrado que los devires (ribavirina) son tóxicos para los animales lactantes y sus crías. No se sabe si Devirs (ribavirina) se excreta en la leche humana.

Información para el personal de atención médica

Los trabajadores sanitarios que presten atención directa a los pacientes que reciben Devirs aerosolizados deben ser conscientes de que la ribavirina ha demostrado ser teratogénica en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados (roedores y conejos). Aunque no se han confirmado informes de teratogénesis en descendientes de madres expuestas a Devirs aerosolizados (ribavirina) durante el embarazo, no se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de exposición ambiental en entornos de tratamiento han demostrado que el medicamento puede dispersarse en el área de cabecera inmediata durante las actividades de atención al paciente de rutina con niveles ambientales más altos más cercanos al paciente y niveles extremadamente bajos fuera del área de cabecera inmediata. Las reacciones adversas resultantes de la exposición ocupacional real en adultos se describen a continuación (ver Eventos adversos en los trabajadores de atención médica). Algunos estudios han documentado concentraciones ambientales de fármaco en la cabecera que podrían conducir a exposiciones sistémicas por encima de las consideradas seguras para la exposición durante el embarazo (1/1000 de la dosis de NOTEL en las especies animales más sensibles).^7,8,9

El estudio A1992 realizado por el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) demostró niveles medibles de ribavirina en orina en trabajadores de salud expuestos al aerosol en el curso de la atención directa al paciente.7 Los niveles fueron más bajos en los trabajadores que atienden a bebés que recibieron Devirs aerosolizados (ribavirina) con ventilación mecánica y los más altos en aquellos que atienden a pacientes a los que se les administra el medicamento a través de una tienda de oxígeno o una campana. Este estudio empleó un ensayo más sensible para evaluar los niveles de ribavirina en la orina de lo que estaba disponible para varios estudios previos de exposición ambiental que no lograron detectar niveles medibles de ribavirina en trabajadores expuestos. Los niveles de orina ajustados con creatinina en el estudio NIOSH variaron entre menos de 0.De 001 a 0.140 µM de ribavirina por gramo de creatinina en trabajadores expuestos. Sin embargo, se desconoce la relación entre los niveles de ribavirina urinaria en trabajadores expuestos, los niveles plasmáticos en estudios en animales y el riesgo específico de teratogénesis en mujeres embarazadas expuestas

Es una buena práctica evitar la exposición laboral innecesaria a productos químicos siempre que sea posible. Se alienta a los hospitales a llevar a cabo programas de capacitación para minimizar la posible exposición ocupacional a Devirs (ribavirina). Los trabajadores de la salud que están embarazadas deben considerar evitar la atención directa de las pacientes que reciben Devirs aerosolizados (ribavirina). Si no se puede evitar el contacto cercano con el paciente, se deben tomar precauciones para limitar la exposición. Estos incluyen la administración de Devirs (ribavirina) en salas de presión negativa, ventilación adecuada en la sala (al menos seis intercambios de aire por hora), el uso de dispositivos de eliminación de aerosoles Devirs (ribavirina), apagar el dispositivo SPAG-2 durante 5 a 10 minutos antes del contacto prolongado con el paciente y usar máscarasrespiradorasApropiadamente ajustadas. Las máscaras quirúrgicas no proporcionan una filtración adecuada de partículas de Devirs (ribavirina. Más información está disponible en la División de Evaluación de Riesgos y Asistencia Técnica de NIOSH y se han publicado recomendaciones adicionales en una Declaración de Consenso de Aerosol por la American Respiratory Care Foundation y la American Association for Respiratory Care¹⁰

REFERENCIA

7. Decker, John, Shultz, Ruth A., Informe de evaluación de peligros de salud: Florida Hospital, Orlando, Florida. Departamento de Salud y Servicios Humanos, Servicio de Salud Pública, Centros para NIOSH Informe No. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D.J. y Doursew, M. Dosis de referencia: Descripción y uso en evaluaciones de riesgos para la salud. Las Reglas Tox. y Pharm. Vol. Por ejemplo:

9. Registro Federal Vol. 53 Nº 126 Jueves. Para más información, consulta nuestra Política de privacidad y nuestras Condiciones de uso para más información

10. Asociación Americana para el Cuidado Respiratorio [1991]. Declaración de consenso de aerosol-1991. Cuidado respiratorio 36(9): 916-921.

Devirs monoterapia no debe ser utilizado

Terapia de combinación de ribavirina con (peg)interferón alfa.

Hay varias reacciones adversas graves asociadas con la terapia de combinación de ribavirina con (peg)interferón alfa.

Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar exhaustivamente al paciente sobre el riesgo teratogénico de ribavirina, la necesidad de un método anticonceptivo eficaz y continuo, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos puedan fallar y las posibles consecuencias del embarazo en caso de que ocurra durante el tratamiento con ribavirina. Para el control de laboratorio del embarazo, consulte Pruebas de laboratorio.

Carcinogenicidad: La ribavirina es mutagénica en algunos en vivo y Inicio Ensayos de genotoxicidad. No se puede excluir un efecto carcinogénico potencial de la ribavirina.

Hemólisis y sistema cardiovascular: Se observó una disminución de los niveles de hemoglobina a <10 g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con Devirs 1000/1200 mg en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando Devirs 800 mg se combinó con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes tuvo una disminución en los niveles de hemoglobina a <10 g/dl. El riesgo de desarrollar anemia es mayor en la población femenina. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con Devirs puede provocar el deterioro de la función cardíaca o la exacerbación de los síntomas de la enfermedad coronaria, o ambos. Por lo tanto, Devirs debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. El estado cardíaco debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y controlarse clínicamente durante el tratamiento, si se produce algún deterioro, suspender el tratamiento. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales deben ser monitoreados de cerca. Se recomienda que aquellos pacientes que tienen anomalías cardíacas preexistentes se tomen electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) generalmente responden a la terapia convencional, pero pueden requerir la interrupción del tratamiento

Se ha notificado en la literatura que la potitopenia y la supresión de la médula ósea se producen dentro de las 3 a 7 semanas posteriores a la administración de ribavirina y un peginterferón concomitantemente con azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible dentro de 4 a 6 semanas después de la retirada del tratamiento antiviral del VHC y la azatioprina concomitante y no se repitió tras la reintroducción de ninguno de los dos tratamientos solos.

El uso del tratamiento combinado de Devirs y peginterferón alfa-2a en pacientes con hepatitis C crónica que fracasaron el tratamiento previo no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que interrumpieron el tratamiento previo por acontecimientos adversos hematológicos. Los médicos que consideren tratamiento en estos pacientes deben sopesar cuidadosamente los riesgos versus los beneficios de un nuevo tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: Si se desarrolla una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), Devirs debe suspenderse inmediatamente e instituirse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones transitorias no requieren la interrupción del tratamiento.

Función hepática: En pacientes que desarrollen evidencia de descompensación hepática durante el tratamiento, Devirs en combinación con otros medicamentos debe suspenderse. Cuando el aumento de los niveles de ALT es progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompaña de un aumento de la bilirrubina directa, la terapia debe suspenderse.

Insuficiencia Renal: La farmacocinética de ribavirina se altera en pacientes con disfunción renal debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes del inicio de Devirs, preferiblemente estimando el aclaramiento de creatinina del paciente. Se observan aumentos sustanciales en las concentraciones plasmáticas de ribavirina en pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o con aclaramiento de creatinina <50 ml/minuto, por lo que se recomienda ajustar la dosis de Devirs en estos pacientes.

Las concentraciones de hemoglobina se deben controlar intensamente durante el tratamiento y se deben tomar medidas correctivas según sea necesario.

Trasplante: No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con peginterferón-alfa-2a y Devirs en pacientes con trasplantes hepáticos y de otro tipo. Se han notificado rechazos de injerto hepático y renal con peginterferón-alfa-2a, solo o en combinación con Devirs.

Coinfección por VIH/VHC: Consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de los medicamentos antirretrovirales que deben tomarse simultáneamente con el tratamiento del VHC para conocer y tratar las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de solapamiento de toxicidades con ribavirina y otros medicamentos. En el estudio NR15961, pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue del 3% (12/398).

Los pacientes con hepatitis C crónica coinfectados por el VIH y que reciben terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos graves (por ejemplo, acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis).

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciben TARGA también pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática y posiblemente muerte si se tratan con Devirs en combinación con interferones. Las variables de referencia en pacientes cirróticos coinfectados que pueden estar asociadas con descompensación hepática incluyen: aumento de la bilirrubina sérica, disminución de la hemoglobina, aumento de la fosfatasa alcalina o disminución del recuento de plaquetas, y el tratamiento con didanosina (ddI). Por lo tanto, se debe tener precaución al añadir peginterferón alfa-2a y Devirs a HAART.

No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia.

Durante el tratamiento, se debe vigilar estrechamente a los pacientes coinfectados para detectar signos y síntomas de descompensación hepática (incluyendo ascitis, encefalopatía, hemorragia varicosa, alteración de la función sintética hepática, p. Ej., puntuación Child-Pugh de 7 o más). La puntuación de Child-Pugh puede verse afectada por factores relacionados con el tratamiento (es decir, hiperbilirrubinemia indirecta, disminución de la albúmina) y no necesariamente atribuibles a la descompensación hepática. El tratamiento con Devirs en combinación con otros medicamentos debe suspenderse inmediatamente en pacientes con descompensación hepática

No se recomienda la administración concomitante de Devirs y didanosina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial. Además, se debe evitar la administración concomitante de Devirs y estavudina para limitar el riesgo de solapamiento de toxicidad mitocondrial.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas hematológicas estándar y químicas sanguíneas (recuento sanguíneo completo [CBC] y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, glucosa, creatinina sérica, pruebas de función hepática, ácido úrico). Valores de referencia aceptables que pueden considerarse como una guía antes del inicio de Devirs:

Hemoglobina >12 g/dl (mujeres), >13 g/dl (hombres)

En pacientes coinfectados con el VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad en sujetos con recuentos de CD4 inferiores a 200 células/μL. Por lo tanto, se debe precaución en el tratamiento de pacientes con recuentos bajos de CD4.

Las evaluaciones de laboratorio deben llevarse a cabo en las semanas 2 y 4 del tratamiento, y periódicamente a partir de entonces, según sea clínicamente apropiado.

Para mujeres en edad fértil: Las pacientes femeninas deben realizarse una prueba de embarazo de rutina mensualmente durante el tratamiento y durante 4 meses a partir de entonces. Las parejas femeninas de pacientes varones deben realizarse una prueba de embarazo de rutina mensualmente durante el tratamiento y durante 7 meses después.

El ácido úrico puede aumentar con Devirs debido a la hemólisis y, por lo tanto, los pacientes predispuestos deben controlarse cuidadosamente para detectar el desarrollo de gota.

La influencia de Devirs sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante, sin embargo, otros medicamentos utilizados en combinación pueden tener efectos. Por lo tanto, los pacientes que desarrollan fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento deben ser advertidos para evitar conducir u operar maquinaria.

La influencia de Devirs sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante, sin embargo, otros medicamentos utilizados en combinación pueden tener efectos. Por lo tanto, los pacientes que desarrollan fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento deben ser advertidos para evitar conducir u operar maquinaria.

La influencia de Devirs sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, el peginterferón alfa o el interferón alfa u otros medicamentos utilizados en combinación con Devirs pueden tener algún efecto. Consulte la ficha técnica de los medicamentos que se utilizan en combinación con Devirs para obtener más información.

Resumen del perfil de seguridad

El principal problema de seguridad de Devirs es la anemia hemolítica que se produce en las primeras semanas de tratamiento. La anemia hemolítica asociada al tratamiento con Devirs puede provocar un deterioro de la función cardíaca y/o un empeoramiento de la enfermedad cardíaca preexistente. También se observó un aumento en los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta asociados con hemólisis en algunos pacientes.

Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se derivan principalmente de ensayos clínicos y/o como reacciones adversas al medicamento de notificaciones espontáneas cuando Devirs se utilizó en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b.

Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos que se utilizan en combinación con Devirs para conocer los efectos adversos adicionales notificados con estos medicamentos.

Adulto

Biterapia con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b

La seguridad de las cápsulas de Devirs se evalúa a partir de datos de cuatro ensayos clínicos en pacientes sin exposición previa al interferón (pacientes con interferón-naí¯ve): dos ensayos estudiaron Devirs en combinación con interferón alfa-2b, dos ensayos estudiaron Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b.

Los pacientes que reciben tratamiento con interferón alfa-2b y Devirs después de una recaída previa del tratamiento con interferón o que reciben tratamiento durante un período más corto tienen probablemente un perfil de seguridad mejorado que el que se describe a continuación.

Lista tabulada de reacciones adversas para adultos

Las reacciones adversas enumeradas en Bienvenido Se basan en la experiencia de ensayos clínicos en pacientes adultos tratados durante 1 año y el uso posterior a la comercialización. Un cierto número de reacciones adversas, generalmente atribuidas al tratamiento con interferón, pero que se han notificado en el contexto del tratamiento contra la hepatitis C (en combinación con Devirs) también se enumeran como referencia en Bienvenido. También, consulte las fichas técnicas de peginterferón alfa-2b e interferón alfa-2b para las reacciones adversas que pueden ser atribuibles a la monoterapia con interferón. Dentro de las clases del sistema de órganos, las reacciones adversas se enumeran en los títulos de frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

* Dado que Devirs siempre se prescribe con un producto de interferón alfa, y las reacciones adversas enumeradas incluidas las que reflejan la experiencia posterior a la comercialización no permiten una cuantificación precisa de la frecuencia, la frecuencia informada anteriormente proviene de ensayos clínicos que utilizaron Devirs en combinación con interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Se observó una reducción de las concentraciones de hemoglobina > 4 g/dl en el 30 % de los pacientes tratados con Devirs y peginterferón alfa-2b y en el 37 % de los pacientes tratados con Devirs e interferón alfa-2b. Los niveles de hemoglobina disminuyeron por debajo de 10 g/dl en hasta el 14 % de los pacientes adultos y en el

La mayoría de los casos de anemia, neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 o 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más grave en pacientes tratados con cápsulas de Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b (grado 3: 39 de la OMS de 186 [21 %] y grado 4: 13 de la OMS de 186 [7 %]), también se notificó leucopenia de grado 3 de la OMS en el 7 % de este grupo de tratamiento.

Se observó un aumento en los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta asociados con hemólisis en algunos pacientes tratados con Devirs utilizados en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en ensayos clínicos, pero los valores volvieron a los niveles basales cuatro semanas después del final del tratamiento. Entre los pacientes con niveles elevados de ácido úrico, muy pocos pacientes tratados con la combinación desarrollaron gota clínica, ninguno de los cuales requirió modificación o suspensión del tratamiento de los ensayos clínicos.

Pacientes coinfectados por el VHC/VIH:

Para los pacientes coinfectados por el VHC/VIH que recibieron Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b, otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se han notificado en los estudios con una frecuencia > 5 % fueron: candidiasis oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), disminución de los linfocitos CD4(8(6 %), disminución del apetito (8 %), aumento de la gamma-glutamiltransferasa (9 %),Hepatitis citolítica (6 %), aumento de la lipasa (6 %) y dolor en las extremidades (6 %).

Toxicidad mitocondrial

Se han notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos que recibieron régimen NRTI y Devirs asociados para la infección por co-VHC.

Valores de laboratorio para pacientes coinfectados por VHC/VIH

Aunque las toxicidades hematológicas de la neutropenia, la trombocitopenia y la anemia ocurrieron con más frecuencia en pacientes coinfectados por el VHC/VIH, la mayoría podría manejarse mediante la modificación de la dosis y rara vez requirió la interrupción prematura del tratamiento. Las anomalías hematológicas se notificaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b en comparación con los pacientes que recibieron Devirs en combinación con interferón alfa-2b. En el estudio 1, la disminución de los niveles absolutos de recuento de neutrófilos por debajo de 500 células/mm.³ (8/194) de los pacientes y disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/mm³ Se observó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b. Se observó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b.

Los linfocitos CD4 disminuyen

El tratamiento con Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4 dentro de las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4 . La disminución de los recuentos de células CD4 fue reversible tras la reducción de la dosis o el cese de la terapia. El uso de Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b no tuvo un impacto negativo observable en el control de la viremia por VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de datos de seguridad limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4 < 200/µl.

Consulte la ficha técnica correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que deben tomarse simultáneamente con el tratamiento del VHC para conocer y controlar las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de superposición de toxicidades con Devirs en combinación con otros medicamentos.

Población pediátrica

En combinación con peginterferon alfa-2b

En un ensayo clínico con 107 pacientes niños y adolescentes (de 3 a 17 años de edad) tratados con tratamiento combinado de peginterferón alfa-2b y Devirs, se requirieron modificaciones de dosis en el 25 % de los pacientes, más frecuentemente por anemia, neutropenia y pérdida de peso. En general, el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos, aunque existe una preocupación específica pediátrica con respecto a la inhibición del crecimiento. Durante la terapia de combinación durante un máximo de 48 semanas con interferón alfa-2b pegilado y Devirs, se observó una inhibición del crecimiento que resultó en una reducción de la estatura en algunos pacientes. La pérdida de peso y la inhibición del crecimiento fueron muy comunes durante el tratamiento (al final del tratamiento, la disminución media desde el valor basal en los percentiles de peso y estatura fueron de 15 percentiles y 8 percentiles, respectivamente) y la velocidad de crecimiento fue inhibida (< 3^Rd porcentaje en el 70 % de los pacientes).

Al final de las 24 semanas de seguimiento posterior al tratamiento, la disminución media desde el inicio en los percentiles de peso y estatura siguieron siendo 3 percentiles y 7 percentiles, respectivamente, y el 20% de los niños continuó teniendo un crecimiento inhibido (velocidad de crecimiento < 3^Rd porcentaje). Noventa y cuatro de 107 niños inscritos en el ensayo de seguimiento a largo plazo de 5 años. Los efectos sobre el crecimiento fueron menores en aquellos niños tratados durante 24 semanas que aquellos tratados durante 48 semanas. Desde el pretratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo entre los niños tratados durante 24 o 48 semanas, los percentiles de estatura para la edad disminuyeron 1.3 y 9.0 percentiles, respectivamente. El 24% de los niños (11/46) tratados durante 24 semanas y el 40% de los niños (19/48) tratados durante 48 semanas tuvieron una disminución de la estatura para la edad > 15 percentiles desde el pre-tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo de 5 años en comparación con los percentiles de referencia previos al tratamiento. Se observó que el once por ciento de los niños (5/46) tratados durante 24 semanas y el 13 por ciento de los niños (6/48) tratados durante 48 semanas tuvieron una disminución desde el punto de partida previo al tratamiento > 30 percentiles de estatura para la edad hasta el final del seguimiento a largo plazo de 5 años. Para el peso, el pretratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles de peso para la edad disminuyeron 1.3 y 5.5 percentiles entre los niños tratados durante 24 semanas o 48 semanas, respectivamente

Para el IMC, el pretratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles del IMC para la edad disminuyeron 1.8 y 7.5 percentiles entre los niños tratados durante 24 semanas o 48 semanas, respectivamente. La disminución del percentil de estatura media al año 1 del seguimiento a largo plazo fue más prominente en los niños en edad prepuberal. La disminución de las puntuaciones de estatura, peso e IMC Z observadas durante la fase de tratamiento en comparación con una población normativa no se recuperó completamente al final del período de seguimiento a largo plazo para los niños tratados con 48 semanas de tratamiento.

En la fase de tratamiento de este estudio, las reacciones adversas más prevalentes en todos los sujetos fueron pirexia (80 %), cefalea (62 %), neutropenia (33 %), fatiga (30 %), anorexia (29 %) y eritema en el lugar de inyección (29 %). Solo 1 sujeto interrumpió el tratamiento como resultado de una reacción adversa (trombocitopenia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de gravedad leve o moderada. Se notificaron reacciones adversas graves en el 7 % (8/107) de todos los sujetos e incluyeron dolor en el lugar de la inyección (1 %), dolor en las extremidades (1 %), dolor de cabeza (1 %), neutropenia (1 %) y pirexia (4 %). Las reacciones adversas emergentes en el tratamiento que se produjeron en esta población de pacientes fueron nerviosismo (8 %), agresión (3 %), ira (2 %), depresión/estado de ánimo deprimido (4 %) e hipotiroidismo (3 %) y 5 sujetos recibieron tratamiento con levotiroxina para el hipotiroidismo/TSH elevada.

En combinación con interferón alfa-2b

En ensayos clínicos de 118 niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad tratados con terapia de combinación de interferón alfa-2b y Devirs, el 6 % interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. En general, el perfil de reacción adversa en la población limitada de niños y adolescentes estudiada fue similar al observado en adultos, aunque existe una preocupación específica pediátrica con respecto a la inhibición del crecimiento, ya que se observó una disminución en el percentil de estatura (disminución percentil media del 9 percentil) y el percentil de peso (disminución percentil media del 13 percentil) durante. Dentro de los 5 años de seguimiento post-tratamiento, los niños tenían una estatura media de 44^th porcentil, que estaba por debajo de la mediana de la población normativa y menor que su estatura basal media (48^th porcentaje). Veinte (21 %) de 97 niños tuvieron una disminución > 15 percentil en el percentil de estatura, de los cuales 10 de los 20 niños tuvieron una disminución > 30 percentil en su percentil de estatura desde el inicio del tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo (hasta 5 años). La estatura final del adulto estaba disponible para 14 de esos niños y demostró que 12 continuaron mostrando déficits de estatura > 15 percentiles, de 10 a 12 años después del final del tratamiento. Durante la terapia de combinación durante un máximo de 48 semanas con interferón alfa-2b y Devirs, se observa una inhibición del crecimiento que resultó en una reducción de la estatura final adulta en algunos pacientes. En particular, la disminución del percentil de estatura media desde el inicio hasta el final del seguimiento a largo plazo fue más prominente en los niños en edad prepuberal

Además, las ideas o intentos suicidas se notificaron con más frecuencia en comparación con los pacientes adultos (2,4 % frente al 1 %) durante el tratamiento y durante el seguimiento de 6 meses después del tratamiento. Al igual que en pacientes adultos, los niños y adolescentes también experimentaron otras reacciones adversas psiquiátricas (por ejemplo, depresión, labilidad emocional y somnolencia). Además, los trastornos en el lugar de la inyección, la pirexia, la anorexia, los vómitos y la labilidad emocional ocurrieron con mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con los pacientes adultos. Se requirieron modificaciones de dosis en el 30 % de los pacientes, más frecuentemente por anemia y neutropenia

Tabla de reacciones adversas en población pediátrica

Reacciones adversas notificadas enumeradas en Más información se basan en la experiencia de los dos ensayos clínicos multicéntricos en niños y adolescentes, utilizando Devirs con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b. Dentro de las clases de sistemas de órganos, las reacciones adversas se enumeran bajo los títulos de frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (> Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

En ensayos clínicos con Devirs utilizados en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, la sobredosis máxima notificada fue una dosis total de 10 g de Devirs (50 x 200 mg cápsulas) y 39 MIU de interferón alfa-2b (13 inyecciones subcutáneas de 3 MIU cada una) tomadas en un día por un paciente en un intentodesuicidio. El paciente fue observado durante dos días en la sala de emergencias, tiempo durante el cual no se observó ninguna reacción adversa de la sobredosis.

En ensayos clínicos con Devirs utilizados en combinación con interferón alfa-2b, la sobredosis máxima notificada fue una dosis total de 10 g de Devirs (50 x 200 mg cápsulas) y 39 MIU de interferón alfa-2b (13 inyecciones subcutáneas de 3 MIU cada una) tomadas en un día por un paciente en un intento de suicidio. El paciente fue observado durante dos días en la sala de emergencias, tiempo durante el cual no se observó ninguna reacción adversa de la sobredosis.

No se ha notificado sobredosis con Devirs (ribavirina) mediante la administración de aerosoles en humanos. La DML en ratones es de 2 g por vía oral y se asocia con hipoactividad y síntomas gastrointestinales (dosis equivalente estimada en humanos de 0,17 g/kg, según la conversión del área de superficie corporal). La semivida plasmática media después de la administración de Devirs aerosolizados (ribavirina) en pacientes pediátricos es de 9,5 horas. Devirs (ribavirina) se concentra y persiste en los glóbulos rojos durante la vida del eritrocito (ver Farmacocinética).

No se han notificado casos de sobredosis de Devirs en ensayos clínicos. Se han observado hipocalcemia e hipomagnesemia en personas administradas dosis superiores a cuatro veces las dosis máximas recomendadas. En muchos de estos casos se administró ribavirina por vía intravenosa. Debido al gran volumen de distribución de ribavirina, cantidades significativas de ribavirina no se eliminan eficazmente por hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos excl.inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AB04.

Mecanismo de acción

Devirs es un análogo nucleósido sintético que ha demostrado Inicio actividad contra algunos virus de ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el cual Devirs, en combinación con otros medicamentos, ejerce sus efectos contra el VHC. Las formulaciones orales de Devirs en monoterapia se han investigado como terapia para la hepatitis C crónica en varios ensayos clínicos. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la monoterapia de Devirs no tuvo ningún efecto en la eliminación del virus de la hepatitis (ARN-VHC) ni en la mejora de la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Eficacia clínica y seguridad

Devirs en combinación con Direct Antiviral Agent (DAA):

Consulte la ficha técnica de la DAA correspondiente para obtener una descripción completa de los datos clínicos con dicha combinación.

Sólo la descripción del uso de Devirs del desarrollo original con interferón alfa-2b se detalla en el actual SmPC:

Biterapia con interferón alfa-2b:

El uso de Devirs en el tratamiento de combinación con interferón alfa-2b se evaluó en varios ensayos clínicos. Los pacientes elegibles para estos ensayos tuvieron hepatitis C crónica confirmada por un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con ARN-VHC positivo (> 30 UI/ml), una biopsia hepática consistente con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa para la hepatitis crónica y ALT sérico anormal.

Pacientes de Naïve

Tres ensayos examinaron el uso de interferón en pacientes nacionales, dos con interferón alfa-2b de Devirs (C95-132 e I95-143) y uno con peginterferón alfa-2b de Devirs (C/I98-580). En todos los casos el tratamiento fue de un año con un seguimiento de seis meses. La respuesta sostenida al final del seguimiento aumentó significativamente por la adición de Devirs al interferón alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).

En los ensayos clínicos C95-132 e I95-143, la terapia combinada con interferón alfa-2b de Devirs demostró ser significativamente más efectiva que la monoterapia con interferón alfa-2b (una duplicación de la respuesta sostenida). La terapia de combinación también disminuyó la tasa de recaída. Esto fue cierto para todos los genotipos del VHC.

En el ensayo clínico C/I98-580, 1.530 pacientes nacionales fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación:

- Devirs (800 mg/día) peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) (n = 511).

- Devirs (1.000/1.200 mg/día) peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido de 0,5 microgramos/kg/semana durante 11 meses) (n = 514).

- Devirs (1,000/1,200 mg/día) interferón alfa-2b (3 MIU tres veces por semana) (n = 505).

En este ensayo, la combinación de Devirs y peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) fue significativamente más eficaz que la combinación de Devirs e interferón alfa-2b, particularmente en pacientes infectados con el genotipo 1. La respuesta sostenida se evaluó según la tasa de respuesta seis meses después del cese del tratamiento.

El genotipo del VHC y la carga basal del virus son factores pronósticos que se sabe que afectan las tasas de respuesta. Sin embargo, se demostró que las tasas de respuesta en este ensayo dependían también de la dosis de Devirs administrada en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. En aquellos pacientes que recibieron > 10,6 mg/kg Devirs (dosis de 800 mg en paciente típico de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, las tasasderespuesta 10,6 mg/kg Devir (Bienvenido), mientras que las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg Devirs fueron aún mayores.

P1,5/R Devirs (800 mg) peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg)

P0,5/R Devirs (1.000/1.200 mg) peginterferón alfa-2b (1,5 a 0,5 microgramos/kg)

I/R Devirs (1.000/1.200 mg) interferón alfa-2b (3 MIU)

Pacientes coinfectados por el VHC/VIH

Se han realizado dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos ensayos se presenta en Bienvenido El estudio 1 (RIBAVIC, P01017) fue un estudio aleatorizado y multicéntrico en el que participaron 412 pacientes adultos no tratados previamente con hepatitis C crónica que estaban coinfectados por el VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Devirs (800 mg/día) más peginterferón alfa-2b (1.5 µg/kg/semana) o Devirs (800 mg/día) más interferón alfa-2b (3 MIU TIW) durante 48 semanas con un período de seguimiento de 6 meses. El estudio 2 (P02080) fue un estudio aleatorizado de un solo centro que incluyó a 95 pacientes adultos con hepatitis C crónica no tratados previamente que estaban coinfectados por el VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Devirs (800-1,200 mg / día según el peso) más peginterferón alfa-2b (100 o 150 µg / semana según el peso) o Devirs (800-1,200 mg / día según el peso) más interferón alfa-2b (3 MIU TIW). La duración del tratamiento fue de 48 semanas con un período de seguimiento de 6 meses, excepto en pacientes infectados con genotipos 2 o 3 y carga viral < 800.000 UI/ml (Amplicor) que fueron tratados durante 24 semanas con un período de seguimiento de 6 meses

MIU = millones de unidades internacionales, TIW = tres veces a la semana.

a: valor p basado en la prueba cuadrada Chi Cochran-Mantel Haenszel.

b: valor p basado en la prueba de chi-cuadrado.

c: los sujetos < 75 kg recibieron 100 µg/semana peginterferón alfa-2b y los sujetos > 75 kg recibieron 150 µg/semana peginterferón alfa-2b.

d: La dosis de Devirs fue de 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60-75 kg y 1.200 mg para pacientes > 75 kg.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004, 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. SIDA 2004, 18(13): F27-F36.

Respuesta histológica

Se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento en el estudio 1 y estuvieron disponibles para 210 de los 412 sujetos (51 %). Tanto la puntuación de Metavir como el grado de Ishak disminuyeron entre los sujetos tratados con Devirs en combinación con peginterferón alfa-2b. Esta disminución fue significativa entre los respondedores (-0.3 para Metavir y -1.2 para Ishak) y estable (-0.1 para Metavir y -0.2 para Ishak) entre los no contestadores. En términos de actividad, alrededor de un tercio de los respondedores sostenidos mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. No hubo mejoría en términos de fibrosis observada en este estudio. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el genotipo 3 del VHC.

- Retratamiento de pacientes con recaída con Devirs e interferón alfa-2b en combinación

Dos ensayos examinaron el uso del tratamiento combinado con Devirs e interferón alfa-2b en pacientes con recaída (C95-144 e I95-145), 345 pacientes con hepatitis crónica que habían recaído después del tratamiento previo con interferón fueron tratados durante seis meses con un seguimiento de seis meses. El tratamiento de combinación con Devirs e interferón alfa-2b dio lugar a una respuesta virológica sostenida diez veces superior a la del interferón alfa-2b en monoterapia (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Este beneficio se mantuvo independientemente de los predictores estándar de respuesta al interferón alfa-2b, como el nivel del virus, el genotipo del VHC y la estadificación histológica.

Datos de eficacia a largo plazo - Adultos

Dos grandes estudios de seguimiento a largo plazo incluyeron 1.071 pacientes y 567 pacientes después del tratamiento en estudios previos con interferón alfa-2b no pegilado (con o sin Devirs) e interferón alfa-2b pegilado (con o sin Devirs), respectivamente. El propósito de los estudios fue evaluar la durabilidad de la respuesta virológica sostenida (RVS) y evaluar el impacto de la negatividad viral continua en los resultados clínicos. Se completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo después del tratamiento en 462 pacientes y 327 pacientes, respectivamente. Doce de 492 respondedores sostenidos y solo 3 de 366 respondedores sostenidos tuvieron recaída, respectivamente, en los estudios

La estimación de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida continua durante 5 años es del 97 % (IC del 95 %: 95-99 %) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b no pegilado (con o sin Devirs), y del 99 % (IC del 95 %: 98-100 %) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b pegilado (con o sin Devirs).

La RVS después del tratamiento del VHC crónico con interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado, con o sin Devirs) da como resultado un aclaramiento a largo plazo del virus que proporciona una resolución de la infección hepática y una "cura" clínica del VHC crónico. Sin embargo, esto no excluye la aparición de eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluido el hepatocarcinoma).

Población pediátrica

Eficacia clínica y seguridad

Devirs en combinación con interferón alfa-2b

Los niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable (evaluado por un laboratorio central mediante un ensayo RT-PCR basado en la investigación) se inscribieron en dos ensayos multicéntricos y recibieron Devirs 15 mg/kg por día más interferón alfa-2b 3 MIU/m² 3 veces a la semana durante 1 año seguido de 6 meses de seguimiento después del tratamiento. Se inscribieron 118 pacientes: 57 % hombres, 80 % caucásicos y 78 % genotipo 1, 64 % â°¤12 años de edad. La población inscrita consistió principalmente en niños con hepatitis C leve a moderada. En los dos ensayos multicéntricos, las tasas de respuesta virológica sostenidas en niños y adolescentes fueron similares a las de adultos. Debido a la falta de datos en estos dos ensayos multicéntricos para niños con progresión grave de la enfermedad y al potencial de efectos indeseables, el beneficio/riesgo de la combinación de Devirs e interferón alfa-2b debe considerarse cuidadosamente en esta población

Los resultados del estudio se resumen en Bienvenido.

* Número (%) de pacientes

a. Definido como ARN-VHC por debajo del límite de detección utilizando un ensayo de RT-PCR basado en la investigación al final del tratamiento y durante el período de seguimiento.

Datos de eficacia a largo plazo

Devirs en combinación con interferón alfa-2b

Un estudio de seguimiento observacional a largo plazo de cinco años incluyó a 97 pacientes pediátricos con hepatitis C crónica después del tratamiento en dos ensayos multicéntricos mencionados anteriormente. El 70% (68/97) de todos los sujetos inscritos completaron este estudio, de los cuales el 75% (42/56) fueron respondedores sostenidos. El propósito del estudio fue evaluar anualmente la durabilidad de la respuesta virológica sostenida (RVS) y evaluar el impacto de la negatividad viral continua en los resultados clínicos de los pacientes que fueron respondedores sostenidos 24 semanas después del tratamiento del tratamiento con interferón alfa-2b y Devirs de 48 semanas. Todos los sujetos pediátricos, excepto uno, siguieron siendo respondedores virológicos sostenidos durante el seguimiento a largo plazo después de completar el tratamiento con interferón alfa-2b más Devirs. La estimación de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida continua durante 5 años es del 98 % [IC 95 %: 95 %, 100 %] para los pacientes pediátricos tratados con interferón alfa-2b y Devirs. Además, el 98 % (51/52) con niveles normales de ALT en la semana de seguimiento 24 mantuvieron niveles normales de ALT en su última visita

La RVS después del tratamiento del VHC crónico con interferón alfa-2b no pegilado con Devirs da como resultado un aclaramiento a largo plazo del virus que proporciona una resolución de la infección hepática y una "cura" clínica del VHC crónico. Sin embargo, esto no excluye la aparición de eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluido el hepatocarcinoma).

Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos excl. Inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción

La ribavirina (Devirs) es un análogo de nucleósido sintético que ha demostrado Inicio actividad contra algunos virus de ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el cual Devirs, en combinación con otros medicamentos, ejerce sus efectos contra el VHC. Las formulaciones orales de Devirs en monoterapia se han investigado como terapia para la hepatitis C crónica en varios ensayos clínicos. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la monoterapia de Devirs no tuvo ningún efecto en la eliminación del virus de la hepatitis (ARN-VHC) ni en la mejora de la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Eficacia clínica y seguridad

Solo la descripción del uso de Devirs del desarrollo original con (peg)interferón alfa-2b se detalla en el actual SmPC.

Población pediátrica

Devirs en combinación con peginterferon alfa-2b

Los niños y adolescentes de 3 a 17 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable fueron incluidos en un ensayo multicéntrico y tratados con Devirs 15 mg/kg por día más interferón alfa-2b pegilado 60 µg/m² Una vez a la semana durante 24 o 48 semanas, según el genotipo del VHC y la carga viral basal. Todos los pacientes debían ser seguidos durante 24 semanas después del tratamiento. Un total de 107 pacientes recibieron tratamiento, de los cuales el 52 % eran mujeres, el 89 % caucásicos, el 67 % con el genotipo 1 del VHC y el 63 % < 12 años de edad. La población inscrito consistía principalmente de los niños con leve a moderada de la hepatitis C. Debido a la falta de datos en niños con graves progresión de la enfermedad, y el potencial de efectos indeseables, El beneficio/riesgo de la combinación de Devirs e interferón pegilado alfa-2b debe considerarse cuidadosamente en esta población.Los resultados del estudio se resumen en Más información

a: La respuesta al tratamiento se definió como ARN-VHC indetectable a las 24 semanas posteriores al tratamiento, límite inferior de detección = 125 UI/mL.

b: n = número de respondedores/número de sujetos con genotipo dado y duración asignada del tratamiento.

Los pacientes con carga viral baja del genotipo 3 (< 600.000 UI/mL) debían recibir 24 semanas de tratamiento, mientras que aquellos con genotipo 3 y carga viral alta (> 600.000 UI/mL) debían recibir 48 semanas de tratamiento.

Devirs en combinación con interferón alfa-2b

Los niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable (evaluado por un laboratorio central mediante un ensayo RT-PCR basado en la investigación) se inscribieron en dos ensayos multicéntricos y recibieron Devirs 15 mg/kg por día más interferón alfa-2b 3 MIU/m² tres veces a la semana durante 1 año seguido de 6 meses de seguimiento después del tratamiento. Se inscribieron 118 pacientes: 57 % hombres, 80 % caucásicos, y 78 % genotipo 1, 64 % â°¤ 12 años de edad. La población inscrita consistió principalmente en niños con hepatitis C leve a moderada. La población inscrita consistió principalmente en niños con hepatitis C leve a moderada. En los dos ensayos multicéntricos, las tasas de respuesta virológica sostenida en niños y adolescentes fueron similares a las de adultos (ver Bienvenido). Debido a la falta de datos en estos dos ensayos multicéntricos para niños con progresión grave de la enfermedad y al potencial de efectos indeseables, el beneficio/riesgo de la combinación de Devirs e interferón alfa-2b debe considerarse cuidadosamente en esta población. Los resultados del estudio se resumen en Bienvenido.

*Número (%) de pacientes

a. Definido como ARN del VHC por debajo del límite de detección utilizando un ensayo de RT-PCR basado en la investigación al final del tratamiento y durante el período de seguimiento

Datos de eficacia a largo plazo

Devirs en combinación con peginterferon alfa-2b

Un estudio observacional de seguimiento a largo plazo de cinco años incluyó a 94 pacientes pediátricos con hepatitis C crónica después del tratamiento en un ensayo multicéntrico. De estos, sesenta y tres fueron respondedores sostenidos. El propósito del estudio fue evaluar anualmente la durabilidad de la respuesta virológica sostenida (RVS) y evaluar el impacto de la negatividad viral continua en los resultados clínicos de los pacientes que fueron respondedores sostenidos 24 semanas después del tratamiento con 24 o 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Al final de 5 años, el 85 % (80/94) de todos los sujetos inscritos y el 86 % (54/63) de los respondedores sostenidos completaron el estudio. Ningún sujeto pediátrico con RVS tuvo una recaída durante los 5 años de seguimiento

Devirs en combinación con interferón alfa-2b

Un estudio de seguimiento observacional a largo plazo de cinco años incluyó a 97 pacientes pediátricos con hepatitis C crónica después del tratamiento en dos ensayos multicéntricos mencionados anteriormente. El 70% (68/97) de todos los sujetos inscritos completaron este estudio, de los cuales el 75% (42/56) fueron respondedores sostenidos. El propósito del estudio fue evaluar anualmente la durabilidad de la respuesta virológica sostenida (RVS) y evaluar el impacto de la negatividad viral continua en los resultados clínicos de los pacientes que fueron respondedores sostenidos 24 semanas después del tratamiento del tratamiento con interferón alfa-2b y ribavirina de 48 semanas. Todos los sujetos pediátricos, excepto uno, siguieron siendo respondedores virológicos sostenidos durante el seguimiento a largo plazo después de completar el tratamiento con interferón alfa-2b más ribavirina. La estimación de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida continua durante 5 años es del 98 % [IC 95 %: 95 %, 100 %] para los pacientes pediátricos tratados con interferón alfa-2b y ribavirina. Además, el 98 % (51/52) con niveles normales de ALT en la semana de seguimiento 24 mantuvieron niveles normales de ALT en su última visita

La RVS después del tratamiento del VHC crónico con interferón alfa-2b no pegilado con Devirs da como resultado un aclaramiento a largo plazo del virus que proporciona una resolución de la infección hepática y una "cura" clínica del VHC crónico. Sin embargo, esto no excluye la aparición de eventos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluido el hepatocarcinoma).

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos (excl. Inhibidores de la transcriptasa inversa), código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción: La ribavirina es un análogo de nucleósido sintético que muestra Inicio actividad contra algunos virus de ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el cual la ribavirina ejerce sus efectos contra el VHC.

Los niveles de ARN del VHC disminuyen de manera bifásica en los pacientes que responden con hepatitis C que han recibido tratamiento con 180 µg de peginterferón alfa-2a. La primera fase de disminución ocurre 24 a 36 horas después de la primera dosis de peginterferón alfa-2a y es seguida por la segunda fase de disminución que continúaDurantepróximas Devirs no tuvo ningún efecto significativo sobre la cinética viral inicial durante las primeras 4 a 6 semanas en pacientes tratados con la combinación de Devirs e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa.

Las formulaciones orales de ribavirina en monoterapia se han investigado como tratamiento para la hepatitis C crónica en varios ensayos clínicos. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la monoterapia con ribavirina no tuvo ningún efecto en la eliminación del virus de la hepatitis (ARN-VHC) ni en la mejora de la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Eficacia clínica y seguridad

Devirs en combinación con DAA

Consulte la ficha técnica del agente antiviral directo correspondiente para obtener una descripción completa de los datos clínicos con dicha combinación. Solo la descripción del uso de Devirs con (peg)interferón se detalla en el SmPC actual

Devirs en combinación con peginterferon alfa-2a

Previsibilidad de la respuesta

Consulte la ficha técnica de peginterferón alfa-2a.

Resultados del estudio en pacientes innecesarios para el tratamiento

La eficacia y la seguridad de la combinación de Devirs y peginterferón alfa-2a se establecieron en dos estudios pivotales (NV15801 NV15942), incluyendo un total de 2405 pacientes. La población del estudio comprendió pacientes sin interferón con CHC confirmados por niveles detectables de ARN sérico del VHC, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática consistente con la infección crónica por hepatitis C. Solo se incluyeron pacientes coinfectados por el VIH-VHC en el estudio NR15961 (ver Tabla 13). Estos pacientes tenían enfermedad estable por VIH y el recuento medio de células T CD4 fue de aproximadamente 500 células / µl.

El estudio NV15801 (1121 pacientes tratados) comparó la eficacia de 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a (180 µg una vez a la semana) y Devirs (1000/1200 mg al día) con peginterferón alfa-2a en monoterapia o con terapia de combinación con interferón-alfa-2b y ribavirina. La combinación de peginterferón alfa-2a y Devirs fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina o peginterferón alfa-2a en monoterapia.

El estudio NV15942 (1284 pacientes tratados) comparó la eficacia de dos duraciones de tratamiento (24 semanas con 48 semanas) y dos dosis de Devirs (800 mg con 1000/1200 mg).

Para los pacientes monoinfectados por el VHC y los pacientes coinfectados por el VHC-VIH, para conocer los regímenes de tratamiento, la duración del tratamiento y el resultado del estudio, ver las tablas 5, 6, 7 y 13, respectivamente. La respuesta virológica se definió como ARN del VHC indetectable medido por la prueba COBAS AMPLICORâ„¢ HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y respuesta sostenida como una muestra negativa aproximadamente 6 meses después del final del tratamiento.

* IC del 95% para la diferencia: valor p del 3% al 16% (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Las respuestas virológicas de los pacientes monoinfectados por el VHC tratados con el tratamiento combinado de Devirs y peginterferón alfa-2a en relación con el genotipo y la carga viral previa al tratamiento y en relación con el genotipo, la carga viral previa al tratamiento y la respuesta virológica rápida en la semana 4 se resumen en la Tabla 6yLos resultados del estudio NV15942 proporcionan la justificación para recomendar regímenes de tratamiento basados en el genotipo, la carga viral basal y la respuesta virológica en la semana 4 (ver Tablas 1, 6 y 7).

En general, la diferencia entre los regímenes de tratamiento no estuvo influenciada por la presencia/ausencia de cirrosis, por lo que las recomendaciones de tratamiento para los genotipos 1, 2 o 3 son independientes de esta característica basal.

Carga viral baja= ≤800.000 UI/ml, Carga viral alta= >800.000 UI/ml

*Devirs 1000/1200 mg peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 800 mg peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 w: Odds Ratio (IC del 95%) = 1,52 (1,07 a 2,17) Valor P (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020

†Devirs 1000/1200 mg peginterferón alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 1000/1200 mg peginterferón alfa-2a 180 µg, 24 w: Odds Ratio (IC 95%) = 2,12 (1,30 a 3,46) Valor P (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

La posibilidad de considerar la posibilidad de reducir la duración del tratamiento a 24 semanas en los pacientes de genotipo 1 y 4 se examinó sobre la base de una respuesta virológica rápida sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4 en los estudios NV15942 y ML17131 (ver Tabla 7).

Carga viral baja= ≤800.000 UI/ml, Carga viral alta= >800.000 UI/ml

RVR = respuesta viral rápida (ARN del VHC indetectable) en la semana 4 y ARN del VHC indetectable en la semana 24

Aunque son limitados, los datos indicaron que acortar el tratamiento a 24 semanas podría estar asociado con un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 8).

Se examinó la posibilidad de acortar la duración del tratamiento a 16 semanas en pacientes con genotipo 2 o 3 en base a la respuesta virológica rápida sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4 en el estudio NV17317 (ver Tabla 9).

En el ensayo NV17317 en pacientes infectados con genotipo viral 2 o 3, todos los pacientes recibieron peginterferón alfa-2a 180 µg sc qw y una dosis de Devirs de 800 mg y fueron aleatorizados al tratamiento durante 16 o 24 semanas. El tratamiento general durante 16 semanas dio como resultado una respuesta viral sostenida menor (65%) que el tratamiento durante 24 semanas (76%) (p < 0,0001).

La respuesta viral sostenida alcanzada con 16 semanas de tratamiento y con 24 semanas de tratamiento también se examinó en un análisis retrospectivo de subgrupos de pacientes que tenían ARN del VHC negativo en la semana 4 y tenían un LVL al inicio (ver Tabla 9).

Carga viral baja= ≤800.000 UI/ml al inicio, Carga viral alta= >800.000 UI/ml al inicio

RVR = respuesta viral rápida (ARN del VHC negativo) en la semana 4

Actualmente no está claro si una dosis más alta de Devirs (por ejemplo, 1000 / 1200 mg / día según el peso corporal) produce tasas de RVS más altas que las de 800 mg / día, cuando el tratamiento se acorta a 16 semanas.

Los datos indicaron que acortar el tratamiento a 16 semanas se asocia con un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 10)

Hepatitis C crónica tratamiento previo pacientes no respondedores

En el estudio MV17150, los pacientes que no respondieron a un tratamiento previo con interferón alfa-2b pegilado más ribavirina fueron aleatorizados a cuatro tratamientos diferentes:

- peginterferón alfa-2a 360 µg/semana durante 12 semanas, seguido de 180 µg/semana durante otras 60 semanas

- peginterferón alfa-2a 360 µg/semana durante 12 semanas, seguido de 180 µg/semana durante otras 36 semanas

- peginterferón alfa-2a 180 µg/semana durante 72 semanas

- peginterferón alfa-2a 180 µg/semana durante 48 semanas

Todos los pacientes recibieron Devirs (1000 o 1200 mg/día) en combinación con peginterferón alfa-2a. Todos los grupos de tratamiento tuvieron seguimiento sin tratamiento de 24 semanas.

La regresión múltiple y los análisis de grupos agrupados que evaluaron la influencia de la duración del tratamiento y el uso de la dosis de inducción identificaron claramente la duración del tratamiento durante 72 semanas como el principal motor para lograr una respuesta virológica sostenida. Las diferencias en la respuesta virológica sostenida (RVS) basadas en la duración del tratamiento, la demografía y las mejores respuestas al tratamiento anterior se muestran en la Tabla 11.

Carga viral alta = >800.000 UI/ml, carga viral baja = ≤800.000 UI/ml.

a Se consideró que los pacientes que lograron supresión viral (ARN del VHC indetectable, <50 UI/ml) en la semana 12 tenían una respuesta virológica en la semana 12. Los pacientes que carecen de resultados de ARN del VHC en la semana 12 han sido excluidos del análisis.

b Los pacientes que lograron supresión viral en la semana 12 pero que faltaban resultados de ARN del VHC al final del seguimiento se consideraron no respondedores

En el estudio HALT-C, los pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis o cirrosis avanzada que no respondieron al tratamiento previo con interferón alfa o interferón alfa pegilado, en monoterapia o en terapia de combinación con ribavirina, fueron tratados con peginterferón alfa-2a 180 µg/semana y Devirs 1000/1200 mg diarios. Los pacientes que alcanzaron niveles indetectables de ARN del VHC después de 20 semanas de tratamiento permanecieron en tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a más Devirs durante un total de 48 semanas y luego fueron seguidos durante 24 semanas después del final del tratamiento. La probabilidad de respuesta virológica sostenida varió según el régimen de tratamiento anterior (ver Tabla 12)

Pacientes con VHC con ALT normal

En el ensayo NR16071, los pacientes con VHC con valores normales de ALT fueron aleatorizados para recibir peginterferón alfa-2a 180 µg/semana con una dosis de Devirs de 800 mg/día durante 24 o 48 semanas, seguido de un período de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas o un grupo control sin tratamiento durante 72 semanas. Las RVS notificadas en los grupos de tratamiento de este estudio fueron similares a los grupos de tratamiento correspondientes del estudio NV15942.

Niños y adolescentes

En el estudio CHIPS patrocinado por el investigador (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 niños y adolescentes (6-18 años) con infección crónica por el VHC fueron tratados con peginterferón alfa-2a 100 µg/m² Se trata de una técnica más eficaz para el tratamiento de la enfermedad y el tratamiento de la enfermedad. Los datos preliminares y limitados de seguridad no demostraron una desviación obvia del perfil de seguridad conocido de la combinación en adultos con infección crónica por VHC, pero, lo que es más importante, no se ha informado sobre el impacto potencial en el crecimiento. Los resultados de eficacia fueron similares a los reportados en adultos.

Pacientes coinfectados por VIH-VHC

Las respuestas virológicas de los pacientes tratados con el tratamiento combinado de Devirs y peginterferón alfa-2a en relación con el genotipo y la carga viral previa al tratamiento para los pacientes coinfectados por el VIH-VHC se resumen a continuación en la Tabla 13.

Carga viral baja= ≤800.000 UI/ml, Carga viral alta= >800.000 UI/ml

* peginterferón alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg frente a Interferón alfa-2a 3 MIU Devirs 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5.40 (3.42 de la onu 8.54), P-valor (estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = <0.0001, peginterferón alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg vs peginterferón alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% CI) = 2.89 (1.93 de la onu 4.32), P-valor (estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = <0.0001, El interferón alfa-2a 3 MIU Devirs 800 mg vs peginterferón alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% CI) = 0.53 (0.33 onu 0,85), P-valor (estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = <0.0084

Un estudio posterior (NV18209) en pacientes coinfectados con el genotipo 1 del VHC y el VIH comparó el tratamiento con peginterferón alfa-2a 180 µg/semana y Devirs 800 mg o 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) al día durante 48 semanas. El estudio no fue impulsado por consideraciones de eficacia. Los perfiles de seguridad en ambos grupos de Devirs fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a más Devirs y no indicaron ninguna diferencia relevante, con la excepción de un ligero aumento de la anemia en el grupo de Devirs con dosis altas.

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2a

La eficacia terapéutica del interferón alfa-2a solo y en combinación con ribavirina oral se comparó en ensayos clínicos en pacientes ingenuos (no tratados previamente) y en recaída que tenían hepatitis C crónica virológica, bioquímica e histológicamente documentada.

Un aumento estadísticamente significativo de 10 veces (de 4% a 43%, p

En un estudio cruzado de Devirs de dosis única en sujetos adultos sanos, se encontró que las formulaciones de cápsulas y soluciones orales eran bioequivalentes.

Absorción

Devirs se absorbe rápidamente después de la administración oral de una sola dosis (media T_máximo= 1,5 horas), seguido de una distribución rápida y fases de eliminación prolongadas (las semividas de absorción, distribución y eliminación de dosis únicas son de 0,05, 3,73 y 79 horas, respectivamente). La absorción es extensa con aproximadamente el 10 % de una dosis radiomarcada excretada en las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 45 %-65 %, lo que parece deberse al metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el AUC_tf siguientes dosis únicas de 200-1.200 mg Devirs. El volumen de distribución es de aproximadamente 5,000 l. Devirs no se une a las proteínas plasmáticas.

Distribución

Devirs transporte en compartimentos no plasmáticos se ha estudiado más ampliamente en los glóbulos rojos, y se ha identificado que es principalmente a través de un correo_s-tipo transportador equilibrativo del nucleósido. Este tipo de transportador está presente en prácticamente todos los tipos de células y puede explicar el alto volumen de distribución de Devirs. La proporción de concentraciones de sangre entera:plasma Devirs es aproximadamente 60:1, el exceso de Devirs en sangre entera existe como nucleótidos Devirs secuestrados en eritrocitos.

Biotransformación

Devirs tiene dos vías de metabolismo: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía degradativa que implica deribosilación e hidrólisis de amida para producir un metabolito de triazol carboxiácido. Tanto Devirs como sus metabolitos de triazol carboxamida y triazol carboxílico ácido también se excretan renalmente.

Se ha demostrado que Devirs produce una alta variabilidad farmacocinética entre los sujetos y dentro del sujeto después de dosis orales únicas (variabilidad intraasupuestaria de aproximadamente el 30 % tanto para el AUC como para la Cmax), lo que puede deberse a un amplio metabolismo de primer paso y a una transferencia dentro y fuera del compartimento sanguíneo.

Erradicación

Tras la dosificación múltiple, Devirs se acumula ampliamente en plasma con una proporción de seis veces de AUC de dosis múltiple a dosis única_{12 horas}. Después de la administración oral con 600 mg BID, el estado estacionario se alcanzó en aproximadamente cuatro semanas, con concentraciones plasmáticas medias en estado estacionario de aproximadamente 2.200 ng/ml. Tras la interrupción de la dosis, la vida media fue de aproximadamente 298 horas, lo que probablemente refleja una eliminación lenta de compartimentos no plasmáticos.

Transferencia al fluido seminal

Se ha estudiado la transferencia seminal de Devirs. La concentración de Devirs en el líquido seminal es aproximadamente dos veces mayor en comparación con el suero. Sin embargo, la exposición sistémica de Devirs de una pareja femenina después de tener relaciones sexuales con un paciente tratado se ha estimado y sigue siendo extremadamente limitada en comparación con la concentración plasmática terapéutica de Devirs.

Efecto de la comida

La biodisponibilidad de una dosis oral única de Devirs aumentó mediante la administración conjunta de una comida rica en grasas (AUC_tf y C_máximo ambos aumentaron en un 70 %). Es posible que el aumento de la biodisponibilidad en este estudio se deba a un retraso en el tránsito de Devirs o al pH modificado. En el ensayo fundamental de eficacia clínica, los pacientes recibieron instrucciones de tomar Devirs con alimentos para alcanzar la concentración plasmática máxima de Devirs.

Función renal

Según los datos publicados, la farmacocinética de Devirs de dosis única se alteró (aumento del AUC_tf y C_máximo) en pacientes con disfunción renal en comparación con sujetos control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/minuto). La media del AUCtf fue tres veces mayor en los sujetos con aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 ml/min en comparación con los sujetos control. En sujetos con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min, AUC_tf fue dos veces mayor en comparación con los sujetos de control. Esto parece deberse a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes. Las concentraciones de Devirs son esencialmente inalteradas por hemodiálisis.

Función hepática

La farmacocinética de dosis única de Devirs en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación Child-Pugh A, B o C) es similar a la de los controles normales.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas para sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de Devirs, la función renal es el factor determinante.

Análisis farmacocinético de la población se realizó utilizando valores de concentración sérica escasamente muestreados de cuatro ensayos clínicos controlados. El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que el peso corporal, el sexo, la edad y la creatinina sérica eran las principales covariables. Para los hombres, el aclaramiento fue aproximadamente un 20 % mayor que para las mujeres. La liquidación aumentó en función del peso corporal y se redujo a edades mayores de 40 años. Los efectos de estas covariables en el aclaramiento de Devirs parecen tener un significado clínico limitado debido a la variabilidad residual sustancial que no se tiene en cuenta en el modelo.

Población pediátrica

Devirs en combinación con interferón alfa-2b

Las propiedades farmacocinéticas de dosis múltiples para las cápsulas de Devirs e interferón alfa-2b en niños y adolescentes con hepatitis C crónica entre 5 y 16 años de edad se resumen en Bienvenido. La farmacocinética de Devirs e interferón alfa-2b (dosis normalizada) es similar en adultos y niños o adolescentes.

*AUC12 (ng.hr/ml) para Devirs, AUC0-24 (IU.hr/ml) para interferón alfa-2b

En un estudio cruzado de ribavirina con una sola dosis en sujetos adultos sanos, se encontró que las formulaciones de cápsulas y soluciones orales eran bioequivalentes.

Absorción

La ribavirina se absorbe rápidamente después de la administración oral de una dosis única (T media_máximo= 1,5 horas), seguido de una distribución rápida y fases de eliminación prolongadas (las semividas de absorción, distribución y eliminación de dosis únicas son de 0,05, 3,73 y 79 horas, respectivamente). La absorción es extensa con aproximadamente el 10 % de una dosis radiomarcada excretada en las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 45 %-65 %, lo que parece deberse al metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el AUC_tf siguientes dosis únicas de 200-1.200 mg de ribavirina. El volumen de distribución es de aproximadamente 5,000 l. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Distribución

El transporte de ribavirina en compartimentos no plasmáticos se ha estudiado más ampliamente en glóbulos rojos, y se ha identificado que es principalmente a través de un e_s-tipo transportador equilibrativo del nucleósido. Este tipo de transportador está presente en prácticamente todos los tipos de células y puede explicar el alto volumen de distribución de ribavirina. La proporción de sangre completa:las concentraciones de ribavirina en plasma son aproximadamente 60:1, el exceso de ribavirina en sangre completa existe como nucleótidos de ribavirina secuestrados en los eritrocitos.

Biotransformación

La ribavirina tiene dos vías de metabolismo: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía degradativa que implica deribosilación e hidrólisis de amida para producir un metabolito de triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos del ácido carboxílico de triazol, carboxamida y triazol también se excretan por vía renal.

Se ha demostrado que la ribavirina produce una alta variabilidad farmacocinética entre los sujetos y dentro del sujeto después de dosis orales únicas (variabilidad intraasupuestaria de aproximadamente el 30 % tanto para el AUC como para el C_máximo), que puede ser debido al metabolismo extenso del primer paso y a la transferencia dentro y más allá del compartimiento de la sangre.

Erradicación

Tras la administración múltiple, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma con una proporción de seis veces de AUC de dosis múltiple a dosis única_{12 horas}. Después de la administración oral con 600 mg BID, el estado estacionario se alcanzó en aproximadamente cuatro semanas, con concentraciones plasmáticas medias en estado estacionario de aproximadamente 2.200 ng/ml. Tras la interrupción de la dosis, la vida media fue de aproximadamente 298 horas, lo que probablemente refleja una eliminación lenta de compartimentos no plasmáticos.

Transferencia al fluido seminal

Se ha estudiado la transferencia seminal de ribavirina. La concentración de ribavirina en el líquido seminal es aproximadamente dos veces mayor en comparación con el suero. Sin embargo, se ha estimado la exposición sistémica a ribavirina de una pareja femenina después de una relación sexual con un paciente tratado y sigue siendo extremadamente limitada en comparación con la concentración plasmática terapéutica de ribavirina.

Efecto de la comida

La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumentó mediante la administración conjunta de una comida alta en grasas (AUC_tf y C_máximo ambos aumentaron en un 70 %). Es posible que el aumento de la biodisponibilidad en este estudio se deba al retraso en el tránsito de ribavirina o al pH modificado. En el ensayo fundamental de eficacia clínica, los pacientes recibieron instrucciones de tomar ribavirina con alimentos para lograr la concentración plasmática máxima de ribavirina.

Función renal

Según los datos publicados, se alteró la farmacocinética de ribavirina de dosis única (aumento del AUC_tf y C_máximo) en pacientes con disfunción renal en comparación con sujetos control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/minuto). El AUC medio_tf En el caso de los sujetos de control, los sujetos con aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 ml/min en comparación con los sujetos control. En sujetos con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min, AUC_tf fue dos veces mayor en comparación con los sujetos de control. Esto parece deberse a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes. Las concentraciones de ribavirina son esencialmente inalteradas por hemodiálisis.

Función hepática

La farmacocinética de dosis única de ribavirina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación Child-Pugh A, B o C) es similar a la de los controles normales.

Población pediátrica

Devirs en combinación con peginterferon alfa-2b

Durante un estudio clínico se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de dosis múltiples para Devirs y peginterferón alfa-2b en niños y adolescentes con hepatitis C crónica. En niños y pacientes adolescentes que reciben una dosis ajustada en la superficie corporal de peginterferón alfa-2b a 60 µg/m²Se prevé que la estimación de la relación de exposición transformada en el registro durante el intervalo de dosificación será del 58 % (IC del 90 %: 141-177 %) mayor que la observada en adultos que recibieron 1,5 µg/kg/semana. La farmacocinética de Devirs (dosis normalizada) en este ensayo fue similar a la notificada en un estudio previo de Devirs en combinación con interferón alfa-2b en niños y pacientes adolescentes y en pacientes adultos.

Devirs en combinación con interferón alfa-2b

Las propiedades farmacocinéticas de dosis múltiples para las cápsulas de Devirs e interferón alfa-2b en niños y adolescentes con hepatitis C crónica entre 5 y 16 años de edad se resumen en Bienvenido. La farmacocinética de Devirs e interferón alfa-2b (dosis normalizada) es similar en adultos y niños o adolescentes.

*AUC₁₂ (ng.hr/mL) para Devirs, AUC_0-24 (IU.hr/mL) para el interferón alfa-2b

En vivo estudios de carcinogenicidad con ribavirina están incompletos. Sin embargo, los resultados de un estudio de alimentación crónica con ribavirina en ratas, a dosis de 16-100 mg/kg/día (equivalente humano estimado de 2.3-14.3 mg/kg/día, basado en el ajuste del área de superficie corporal para el adulto), sugieren que la ribavirina puede inducir tumores benignos de mama, páncreas, hipófisis y suprarrenales. Resultados preliminares de 2 estudios de oncogenicidad por sonda oral en ratón y rata (18-24 meses, dosis de 20-75 y 10-40 mg/kg/día, respectivamente [equivalente humano estimado de 1.67-6.25 y 1.43-5.71 mg/kg/día, respectivamente, según el ajuste de la superficie corporal para el adulto]) no son concluyentes en cuanto al potencial cancerígeno de la ribavirina (ver Farmacocinética). Sin embargo, estos estudios han demostrado una relación entre la exposición crónica a la ribavirina y el aumento de las incidencias de lesiones vasculares (hemorragias microscópicas en ratones) y la degeneración retiniana (en ratas).

Deterioro de la fertilidad

La fertilidad de los animales tratados con ribavirina (macho o hembra) no se ha investigado completamente. Sin embargo, en el ratón, la administración de ribavirina a dosis entre 35-150 mg/kg/día (equivalente humano estimado de 2.92-12.5 mg/kg/día, según el ajuste del área de superficie corporal para el adulto) resultó en atrofia significativa de los túbulos seminíferos, disminución de las concentraciones de espermatozoides y aumento del número de espermatozoides con morfología anormal. La recuperación parcial de la producción de esperma fue aparente 3-6 meses después del cese de la dosis. En varios estudios toxicológicos adicionales, se ha demostrado que la ribavirina causa lesiones testiculares (atrofia tubular) en ratas adultas a niveles de dosis orales tan bajos como 16 mg/kg/día (equivalente humano estimado de 2.29 mg/kg/día, basado en el ajuste de la superficie corporal, ver Farmacocinética). No se probaron dosis más bajas. No se ha estudiado la capacidad reproductiva de los machos tratados

Embarazo: Categoría X

La ribavirina ha demostrado un potencial teratogénico y/o embriocida significativo en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados. Los efectos teratogénicos fueron evidentes después de dosis orales únicas de 2.5 mg/kg o más en el hámster, y después de dosis orales diarias de 0.3 y 1.0 mg/kg en conejo y rata, respectivamente (dosis equivalentes estimadas en humanos de 0.12 y 0.14 mg/kg, basado en el ajuste de la superficie corporal para el adulto). Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la escalada de la dosis del fármaco. La supervivencia de los fetos y la descendencia se redujo. La ribavirina causó letalidad embrionaria en el conejo a niveles diarios de dosis orales tan bajos como 1 mg/kg. No se observaron efectos teratogénicos en las dosis orales diarias administradas por conejo y rata de 0.De 1 año 0.3 mg/kg, respectivamente con dosis humanas equivalentes estimadas de 0.01 y 0.04 mg/kg, basado en el ajuste de la superficie corporal (ver Farmacocinética). Se considera que estas dosis definen el "Nivel de efectos teratogénicos no observables" (NOTEL) para ribavirina en conejo y rata.

Después de la administración oral de ribavirina en la rata embarazada (1,0 mg/kg) y conejo (0,3 mg/kg), los niveles plasmáticos medios del fármaco variaron de 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/ml] a 1 hora después de la administración, a niveles indetectables a las 24 horas. A 1 hora después de la administración de 0,3 o 0,1 mg/kg en ratas y conejos (NOTEL), respectivamente, los niveles plasmáticos medios de fármaco en ambas especies estaban cerca o por debajo del límite de detección (0,05 µM, ver Farmacocinética).

Aunque no se han realizado estudios clínicos, Devirs (ribavirina) puede causar daño fetal en humanos. Como se señaló anteriormente, la ribavirina se concentra en los glóbulos rojos y persiste durante la vida de la célula. Por lo tanto, la semivida terminal para la eliminación sistémica de la ribavirina es esencialmente la de la semivida de los eritrocitos circulantes. Se desconoce el intervalo mínimo tras la exposición a Devirs (ribavirina) antes del inicio del embarazo de forma segura (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIA, y Información para el personal de atención médica).

Madres lactantes

Se ha demostrado que los devires (ribavirina) son tóxicos para los animales lactantes y sus crías. No se sabe si Devirs (ribavirina) se excreta en la leche humana.

Información para el personal de atención médica

Los trabajadores sanitarios que presten atención directa a los pacientes que reciben Devirs aerosolizados deben ser conscientes de que la ribavirina ha demostrado ser teratogénica en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados (roedores y conejos). Aunque no se han confirmado informes de teratogénesis en descendientes de madres expuestas a Devirs aerosolizados (ribavirina) durante el embarazo, no se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas. Los estudios de exposición ambiental en entornos de tratamiento han demostrado que el medicamento puede dispersarse en el área de cabecera inmediata durante las actividades de atención al paciente de rutina con niveles ambientales más altos más cercanos al paciente y niveles extremadamente bajos fuera del área de cabecera inmediata. Las reacciones adversas resultantes de la exposición ocupacional real en adultos se describen a continuación (ver Eventos adversos en los trabajadores de atención médica). Algunos estudios han documentado concentraciones ambientales de fármaco en la cabecera que podrían conducir a exposiciones sistémicas por encima de las consideradas seguras para la exposición durante el embarazo (1/1000 de la dosis de NOTEL en las especies animales más sensibles).^7,8,9

El estudio A1992 realizado por el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) demostró niveles medibles de ribavirina en orina en trabajadores de salud expuestos al aerosol en el curso de la atención directa al paciente.7 Los niveles fueron más bajos en los trabajadores que atienden a bebés que recibieron Devirs aerosolizados (ribavirina) con ventilación mecánica y los más altos en aquellos que atienden a pacientes a los que se les administra el medicamento a través de una tienda de oxígeno o una campana. Este estudio empleó un ensayo más sensible para evaluar los niveles de ribavirina en la orina de lo que estaba disponible para varios estudios previos de exposición ambiental que no lograron detectar niveles medibles de ribavirina en trabajadores expuestos. Los niveles de orina ajustados con creatinina en el estudio NIOSH variaron entre menos de 0.De 001 a 0.140 µM de ribavirina por gramo de creatinina en trabajadores expuestos. Sin embargo, se desconoce la relación entre los niveles de ribavirina urinaria en trabajadores expuestos, los niveles plasmáticos en estudios en animales y el riesgo específico de teratogénesis en mujeres embarazadas expuestas

Es una buena práctica evitar la exposición laboral innecesaria a productos químicos siempre que sea posible. Se alienta a los hospitales a llevar a cabo programas de capacitación para minimizar la posible exposición ocupacional a Devirs (ribavirina). Los trabajadores de la salud que están embarazadas deben considerar evitar la atención directa de las pacientes que reciben Devirs aerosolizados (ribavirina). Si no se puede evitar el contacto cercano con el paciente, se deben tomar precauciones para limitar la exposición. Estos incluyen la administración de Devirs (ribavirina) en salas de presión negativa, ventilación adecuada en la sala (al menos seis intercambios de aire por hora), el uso de dispositivos de eliminación de aerosoles Devirs (ribavirina), apagar el dispositivo SPAG-2 durante 5 a 10 minutos antes del contacto prolongado con el paciente y usar máscarasrespiradorasApropiadamente ajustadas. Las máscaras quirúrgicas no proporcionan una filtración adecuada de partículas de Devirs (ribavirina. Más información está disponible en la División de Evaluación de Riesgos y Asistencia Técnica de NIOSH y se han publicado recomendaciones adicionales en una Declaración de Consenso de Aerosol por la American Respiratory Care Foundation y la American Association for Respiratory Care¹⁰

REFERENCIA

7. Decker, John, Shultz, Ruth A., Informe de evaluación de peligros de salud: Florida Hospital, Orlando, Florida. Departamento de Salud y Servicios Humanos, Servicio de Salud Pública, Centros para NIOSH Informe No. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D.J. y Doursew, M. Dosis de referencia: Descripción y uso en evaluaciones de riesgos para la salud. Las Reglas Tox. y Pharm. Vol. Por ejemplo:

9. Registro Federal Vol. 53 Nº 126 Jueves. Para más información, consulta nuestra Política de privacidad y nuestras Condiciones de uso para más información

10. Asociación Americana para el Cuidado Respiratorio [1991]. Declaración de consenso de aerosol-1991. Cuidado respiratorio 36(9): 916-921.

SOBREDOSIS

No se ha notificado sobredosis con Devirs (ribavirina) mediante la administración de aerosoles en humanos. La DML en ratones es de 2 g por vía oral y se asocia con hipoactividad y síntomas gastrointestinales (dosis equivalente estimada en humanos de 0,17 g/kg, según la conversión del área de superficie corporal). La semivida plasmática media después de la administración de Devirs aerosolizados (ribavirina) en pacientes pediátricos es de 9,5 horas. Devirs (ribavirina) se concentra y persiste en los glóbulos rojos durante la vida del eritrocito (ver Farmacocinética).

CONTRAINDICACIONES

Devirs (ribavirina) está contraindicado en personas que han demostrado Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes, y en mujeres que están o pueden quedar embarazadas durante la exposición al medicamento. La ribavirina ha demostrado un potencial teratogénico y/o embriocida significativo en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados (roedores y conejos). Por lo tanto, aunque no se han realizado estudios clínicos, se debe suponer que Devirs (ribavirina) puede causar daño fetal en humanos. Los estudios en los que el fármaco se ha administrado sistémicamente demuestran que la ribavirina se concentra en los glóbulos rojos y persiste durante la vida del eritrocito.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

En cultivos celulares, la actividad inhibitoria de la ribavirina para el virus sincitial respiratorio (RSV) es selectiva. El mecanismo de acción es desconocido. Reversión del Inicioactividad antiviral por guanosina o xantosina sugiere ribavirina puede actuar como un análogo de estos metabolitos celulares.

Microbiología

Rfvavirin ha demostrado actividad antiviral contra el RSV Inicio y en ratas de algodón infectadas experimentalmente.² Se evaluaron varios aislamientos clínicos de RSV para detectar la susceptibilidad a la ribavirina mediante la reducción de la placa en el cultivo tisular. Las placas se redujeron 85-98% en 16 µg/mL, sin embargo, los resultados pueden variar con el sistema de prueba. El desarrollo de la resistencia no ha sido evaluado Inicio o en ensayos clínicos.

Además de lo anterior, se ha demostrado que la ribavirina tiene Inicio actividad frente a los virus de la gripe A y B y virus del herpes simple, pero se desconoce la importancia clínica de estos datos.

Efectos inmunológicos

La neutralización de las respuestas de anticuerpos al VSR disminuyó en los recién nacidos tratados con Devirs aerosolizados (ribavirina) en comparación con los recién nacidos tratados con placebo.³ Un estudio también mostró que el anticuerpo IgE específico del VSR en las secreciones bronquiales disminuyó en pacientes tratados con Devirs aerosolizados. En ratas, la administración de ribavirina resultó en atrofia linfoide del timo, el bazo y los ganglios linfáticos. La inmunidad humoral se redujo en conejillos de indias y hurones. La inmunidad celular también se deprimió levemente en estudios con animales. La importancia clínica de estas observaciones es desconocida.

Farmacocinética

El análisis para Devirs (ribavirina) en materiales humanos es mediante un inmunoensayo radioeléctrico que detecta ribavirina y al menos un metabolito.

La marca Devirs de ribavirina, cuando se administra por aerosol, se absorbe sistémicamente. Cuatro pacientes pediátricos que inhalaron aerosol de Devirs (ribavirina) administrado por mascarilla durante 2,5 horas al día durante 3 días tuvieron concentraciones plasmáticas que oscilaban entre 0,44 y 1,55 fJM, con una concentración media de 0,76 µM. Se informó que la semivida plasmática era de 9,5 horas. Tres pacientes pediátricos que inhalaron Devirs aerosolizados (ribavirina) administrados por mascarilla o carpa de niebla durante 20 horas al día durante 5 días tuvieron concentraciones plasmáticas que oscilaban entre 1,5 y 14,3 µM, con una concentración media de 6,8 µM

La biodisponibilidad de Devirs aerosolizados (ribavirina) es desconocida y puede depender del modo de administración del aerosol. Después del tratamiento con aerosol, las concentraciones plasmáticas máximas de ribavirina son 85% a 98% menores que la concentración que redujo la formación de placa RSV en el cultivo de tejidos. Después del tratamiento con aerosol, es probable que las secreciones del tracto respiratorio contengan ribavirina en concentraciones muchas veces superiores a las requeridas para reducir la formación de placa. Sin embargo, el RSV es un virus intracelular y se desconoce si las concentraciones plasmáticas o las concentraciones de secreción respiratoria del fármaco reflejan mejor las concentraciones intracelulares en el tracto respiratorio

En el hombre, ratas y monos rhesus, se ha observado acumulación de ribavirina y / o metabolitos en los glóbulos rojos, estancamiento en los glóbulos rojos en el hombre en aproximadamente 4 días y disminuyendo gradualmente con una vida media aparente de 40 días (la vida media de los eritrocitos). El grado de acumulación de ribavirina después de la terapia de inhalación no está bien definido.

Toxicología animal

La ribavirina, cuando se administra por vía oral o como aerosol, produjo lesiones cardíacas en ratones, ratas y monos, cuando se administra a dosis de 30,36 y f 20 mg/kg o superior durante 4 semanas o más (dosis equivalentes estimadas en humanos de 4.8,12.Sistema abierto.4 mg/kg para un niño de 5 kg o 2.5,5.1 y 40 mg/kg para un adulto de 60 kg, según el ajuste de la superficie corporal). La ribavirina aerosolizada administrada a hurones en desarrollo a 60 mg / kg durante 10 o 30 días dio lugar a cambios inflamatorios y posiblemente enfisematosos en los pulmones. Se observaron cambios proliferativos en los pulmones después de la exposición a 131 mg/kg durante 30 días. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para la administración humana

Descripción de Estudios

Bebés no ventilados mecánicamente: En dos ensayos controlados con placebo en lactantes hospitalizados con infección del tracto respiratorio inferior por VSR, el tratamiento con Devirs (ribavirina) en aerosol tuvo un efecto terapéutico, según lo juzgado por la reducción de la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad en el día 3 de tratamiento.3, < El tratamiento fue más efectivo cuando se instituyó dentro de los primeros 3 días de la enfermedad clínica. Los títulos de virus en las secreciones respiratorias también se redujeron significativamente con Devirs (ribavirina) en uno de estos estudios originales.4 Estudios controlados adicionales realizados desde estos ensayos iniciales de Devirs aerosolizados (ribavirina) en el tratamiento de la infección por RSV han respaldado estos datos

Bebés con ventilación mecánica: Se llevó a cabo una evaluación aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo de Devirs aerosolizados (ribavirina) a la dosis recomendada en 28 lactantes que requirieron ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria causada por infección documentada por RSV.8 La edad media fue 1.4 meses (DE, 1.7 meses). Siete pacientes tenían enfermedades subyacentes que los predisponían a una infección grave y 21 eran previamente normales. El tratamiento con Devirs aerosolizados (ribavirina) disminuyó significativamente la duración de la ventilación mecánica requerida (4.9 vs. 9.9 días, p=0.01) y duración del oxígeno suplementario necesario (8.7 vs. 13.5 días, p=0.01). En este estudio se emplearon técnicas intensivas de manejo y monitoreo de pacientes. Estos incluyeron la succión del tubo endotraqueal cada 1 a 2 horas, el registro de la presión proximal de las vías respiratorias, la velocidad de ventilación y F₁0₂ cada hora, y monitoreo de gases arteriales en la sangre cada 2 a 6 horas. Para reducir el riesgo de precipitación de Devirs (ribavirina) y mal funcionamiento del ventilador, se utilizaron tubos de alambre calentados, dos filtros bacterianos conectados en serie en la extremidad espiratoria del ventilador (con cambios de filtro cada 4 horas) y válvulas de liberación de presión de la columna de agua para controlar las presiones internas del ventilador para conectar los válvulas de liberaciónválvulas de liberacióncircuitos del ventilador

Empleando estas técnicas, no se encontraron dificultades técnicas con la administración de Devirs (ribavirina) durante el estudio. Los eventos adversos consistieron en neumonía bacteriana en un caso, bacteriemia por estafiloma en un caso y dos casos de estridor postextubación. No se consideró que ninguno estuviera relacionado con la administración de Devirs (ribavirina).

REFERENCIA

1. Hruska JF, Bernstein JM, Douglas Jr., RG, y el Salón CB. Efectos de Devirs (ribavirina) sobre el virus sincitial respiratorio Inicio. Agentes antimicrobianos Chemother 17:770-775,1 1980.

2. Nuestra misión es brindarle un servicio de calidad y confianza a nuestros clientes. En vivo inhibición del virus sincitial respiratorio por Devirs (ribavirina). Agentes antimicrobianos Chemother 21:125-130,1982.

3. Taber LH, Knight V, Gilbert BE, McClung HW et al. Devirs (ribavirina) tratamiento en aerosol de la bronquiolitis asociada con infección del tracto respiratorio en bebés. Pediatría 72:613-618,1983.

La ribavirina se absorbe rápidamente después de la administración oral de una dosis única de Devirs (mediana T_máximo = 1-2 horas). La semivida media de la fase terminal de ribavirina después de dosis únicas de Devirs oscila entre 140 y 160 horas. Los datos de ribavirina de la literatura demuestran que la absorción es extensa con aproximadamente el 10% de una dosis radiomarcada excretada en las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 45%-65%, que parece ser debido al metabolismo del primer paso. Existe una relación aproximadamente lineal entre la dosis y el AUC_tf siguientes dosis únicas de 200-1.200 mg de ribavirina. El aclaramiento oral aparente medio de ribavirina después de dosis únicas de 600 mg de Devirs oscila entre 22 y 29 litros/hora. El volumen de distribución es de aproximadamente 4,500 1itres después de la administración de Devirs. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Se ha demostrado que la ribavirina produce una alta variabilidad farmacocinética entre los sujetos y entre los sujetos después de dosis orales únicas de Devirs (variabilidad entre los sujetos del ≤25% tanto para AUC como para C_máximo), que puede ser debido al metabolismo extenso del primer paso y a la transferencia dentro y más allá del compartimiento de la sangre.

El transporte de ribavirina en compartimentos no plasmáticos se ha estudiado más ampliamente en glóbulos rojos, y se ha identificado que es principalmente a través de un e_s-tipo transportador equilibrativo del nucleósido. Este tipo de transportador está presente en prácticamente todos los tipos de células y puede explicar el alto volumen de distribución de ribavirina. La proporción de sangre completa: las concentraciones plasmáticas de ribavirina es de aproximadamente 60:1, el exceso de ribavirina en la sangre completa existe como nucleótidos de ribavirina secuestrados en los eritrocitos.

La ribavirina tiene dos vías de metabolismo: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía degradativa que implica deribosilación e hidrólisis de amida para producir un metabolito de triazol carboxiácido. La ribavirina y sus metabolitos de triazol carboxamida y triazol carboxílico se excretan por vía renal.

Tras la administración múltiple, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma con una proporción de seis veces de AUC de dosis múltiple a dosis única_{12 horas} basado en datos bibliográficos. Después de la administración oral con 600 mg BID, se alcanzó el estado estacionario en aproximadamente 4 semanas, con concentraciones plasmáticas medias en estado estacionario de aproximadamente 2.200 ng/ml. Tras la interrupción de la dosis, la vida media fue de aproximadamente 300 horas, lo que probablemente refleja una eliminación lenta de los compartimentos no plasmáticos.

Efecto de la comida: La biodisponibilidad de una dosis oral única de 600 mg de Devirs aumentó mediante la administración concomitante de una comida alta en grasas. Los parámetros de exposición a la ribavirina del AUC_(0-192h))))) y C_máximo aumentó en un 42% y 66%, respectivamente, cuando Devirs se tomó con un desayuno alto en grasas en comparación con el estado de ayuno. Se desconoce la relevancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. La exposición a ribavirina después de una administración múltiple cuando se toma con alimentos fue comparable en pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y Devirs e interferón alfa-2b y ribavirina. Para lograr concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar ribavirina con alimentos.

Función renal: El aclaramiento aparente de ribavirina se reduce en pacientes con aclaramiento de creatinina â°¤50 ml/min, incluidos los pacientes con ESRD en hemodiálisis crónica, exhibiendo aproximadamente el 30% del valor encontrado en pacientes con función renal normal. Basado en un pequeño estudio en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina â°¤50 ml/min) que recibieron dosis diarias reducidas de 600 mg y 400 mg de Devirs, respectivamente, la exposición plasmática a ribavirina (AUC) fue superior entre un 20 y un 30% en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramientodecreatinina >80 ml/min). En pacientes con ESRD en hemodiálisis crónica y que recibieron dosis diarias de 200 mg de Devirs, se encontró que la exposición media a la ribavirina (AUC) era aproximadamente un 20% menor en comparación con los pacientes con función renal normal que recibieron la dosis diaria estándar de Devirs de 1000/1200 mg. La ribavirina plasmática se elimina por hemodiálisis con una proporción de extracción de aproximadamente 50%, sin embargo, debido al gran volumen de distribución de ribavirina, cantidades significativas de ribavirina no se eliminan efectivamente del cuerpo por hemodiálisis. Se observó un aumento de las tasas de reacciones adversas al fármaco en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave que recibieron las dosis evaluadas en este estudio.

Basándose en el modelado farmacocinético y la simulación, se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal significativa. Se espera que estas dosis ajustadas proporcionen exposiciones plasmáticas de ribavirina comparables a las alcanzadas en pacientes con función renal normal que reciben la dosis estándar de Devirs. La mayoría de las dosis recomendadas se derivaron de modelos y simulación de PK y no se han estudiado en ensayos clínicos.

Función hepática: La farmacocinética de dosis única de ribavirina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación Child-Pugh A, B o C) es similar a la de los controles normales.

Uso en pacientes mayores de 65 años: No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas para sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional publicado, la edad no fue un factor clave en la cinética de la ribavirina, la función renal es el factor determinante.

Pacientes menores de 18 años: Consulte la ficha técnica de los medicamentos indicados en combinación con Devirs para esta población.

No se ha realizado ningún análisis farmacocinético de Devirs en pacientes menores de 18 años

Población Farmacocinética: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional utilizando valores de concentración plasmática de cinco ensayos clínicos. Si bien el peso corporal y la raza fueron covariables estadísticamente significativas en el modelo de aclaramiento, solo el efecto del peso corporal fue clínicamente significativo. Despacho aumenta en función del peso corporal y se prevé que varían de 17.7 a 24.8 L/h sobre un rango de peso de 44 a 155 kg. El aclaramiento de creatinina (tan bajo como 34 ml/min) no afectó el aclaramiento de ribavirina.

Transferencia al fluido seminal: Se ha estudiado la transferencia seminal de ribavirina. Las concentraciones de ribavirina en el líquido seminal son aproximadamente dos veces mayores en comparación con el suero. Sin embargo, se ha estimado la exposición sistémica a ribavirina de una pareja femenina después de una relación sexual con un paciente tratado y sigue siendo extremadamente limitada en comparación con las concentraciones plasmáticas terapéuticas de ribavirina.

Devires

Devirs es embriotóxico o teratogénico, o ambos, a dosis muy inferiores a la dosis humana recomendada en todas las especies animales en las que se han realizado estudios. Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la escalada de la dosis. La supervivencia de fetos y descendencia se redujo.

En un estudio de toxicidad en ratas juveniles, las crías dosificadas desde el día postnatal 7 hasta el 63 con 10, 25 y 50 mg/kg de Devirs demostraron una disminución relacionada con la dosis en el crecimiento general, que posteriormente se manifestó como ligeras disminuciones en el peso corporal, la longitud de la corona-grupa y la longitud ósea. Al final del período de recuperación, los cambios tibiales y femorales fueron mínimos, aunque generalmente estadísticamente significativos en comparación con los controles en varones a todos los niveles de dosis y en mujeres dosis con las dos dosis más altas en comparación con los controles. No se observaron efectos histopatológicos sobre el hueso. No se observaron efectos de Devirs con respecto al desarrollo neuroconductual o reproductivo. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en crías de rata estaban por debajo de las concentraciones plasmáticas humanas a la dosis terapéutica

Los eritrocitos son un objetivo principal de toxicidad para Devirs en estudios con animales. La anemia ocurre poco después del inicio de la dosificación, pero es rápidamente reversible al cesar el tratamiento.

En estudios de 3 y 6 meses en ratones para investigar los efectos testiculares y espermáticos inducidos por Devirs, se produjeron anomalías en los espermatozoides a dosis de 15 mg/kg y superiores. Estas dosis en animales producen exposiciones sistémicas muy por debajo de las alcanzadas en humanos a dosis terapéuticas. Tras el cese del tratamiento, se produjo una recuperación esencialmente total de la toxicidad testicular inducida por Devirs en uno o dos ciclos espermatogénicos.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que Devirs ejerce cierta actividad genotóxica. Devirs estuvo activo en el Balb/3T3 Inicio Ensayo de transformación. Se observó actividad genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón, y a dosis de 20-200 mg/kg en un ensayo de micronúcleo de ratón. Un ensayo letal dominante en ratas fue negativo, lo que indica que si las mutaciones ocurrieron en ratas no se transmitieron a través de gametos masculinos.

Los estudios convencionales de carcinogenicidad en roedores con exposiciones bajas en comparación con la exposición en humanos en condiciones terapéuticas (factor 0.1 en ratas y 1 en ratones) no revelaron tumorigenicidad de Devirs. Además, en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas utilizando el modelo de ratón heterocigoto p53( /-), Devirs no produjo tumores a la dosis máxima tolerada de 300 mg/kg (factor de exposición plasmática aproximadamente 2,5 en comparación con la exposición humana). Estos estudios sugieren que un potencial carcinogénico de Devirs en humanos es poco probable.

Devir más interferón

Cuando se usó en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, Devirs no produjo ningún efecto que no se haya observado previamente con ninguno de los principios activos solos. El principal cambio relacionado con el tratamiento fue una anemia reversible de leve a moderada, cuya gravedad fue mayor que la producida por cualquiera de los principios activos solamente.

Ribavirina

La ribavirina es embriotóxica o teratogénica, o ambas, a dosis muy inferiores a la dosis humana recomendada en todas las especies animales en las que se han realizado estudios. Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la escalada de la dosis. La supervivencia de fetos y descendencia se redujo.

En un estudio de toxicidad en ratas juveniles, las crías dosificadas desde el día postnatal 7 hasta el 63 con 10, 25 y 50 mg/kg de ribavirina demostraron una disminución relacionada con la dosis en el crecimiento general, que posteriormente se manifestó como ligeras disminuciones en el peso corporal, la longitud de la corona-grupa y la longitud ósea. Al final del período de recuperación, los cambios tibiales y femorales fueron mínimos, aunque generalmente estadísticamente significativos en comparación con los controles en varones a todos los niveles de dosis y en mujeres dosis con las dos dosis más altas en comparación con los controles. No se observaron efectos histopatológicos sobre el hueso. No se observaron efectos de ribavirina con respecto al desarrollo neuroconductual o reproductivo. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en crías de rata estaban por debajo de las concentraciones plasmáticas humanas a la dosis terapéutica

Los eritrocitos son un objetivo principal de toxicidad para la ribavirina en estudios con animales. La anemia ocurre poco después del inicio de la dosificación, pero es rápidamente reversible al cesar el tratamiento.

En estudios de 3 y 6 meses en ratones para investigar los efectos testiculares y espermáticos inducidos por ribavirina, se produjeron anomalías en los espermatozoides a dosis de 15 mg/kg y superiores. Estas dosis en animales producen exposiciones sistémicas muy por debajo de las alcanzadas en humanos a dosis terapéuticas. Tras el cese del tratamiento, se produjo una recuperación esencialmente total de la toxicidad testicular inducida por ribavirina en uno o dos ciclos espermatogénicos.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce cierta actividad genotóxica. La ribavirina estuvo activa en el Balb/3T3 Inicio Ensayo de transformación. Se observó actividad genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón, y a dosis de 20-200 mg/kg en un ensayo de micronúcleo de ratón. Un ensayo letal dominante en ratas fue negativo, lo que indica que si las mutaciones ocurrieron en ratas no se transmitieron a través de gametos masculinos.

Los estudios convencionales de carcinogenicidad en roedores con exposiciones bajas en comparación con la exposición en humanos en condiciones terapéuticas (factor 0,1 en ratas y 1 en ratones) no revelaron tumorigenicidad de ribavirina. Además, en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas utilizando el modelo heterocigoto de ratón p53( /-), ribavirina no produjo tumores a la dosis máxima tolerada de 300 mg/kg (factor de exposición plasmática aproximadamente 2,5 en comparación con la exposición humana). Estos estudios sugieren que es poco probable un potencial carcinogénico de ribavirina en humanos.

Ribavirina más interferón

Cuando se usó en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, la ribavirina no produjo ningún efecto que no se haya observado previamente con ninguno de los principios activos solos. El principal cambio relacionado con el tratamiento fue una anemia reversible de leve a moderada, cuya gravedad fue mayor que la producida por cualquiera de los principios activos solamente.

La ribavirina es embriotóxica y/o teratogénica a dosis muy inferiores a la dosis recomendada para humanos en todas las especies animales en las que se hayan realizado estudios adecuados. Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la escalada de la dosis. La supervivencia de fetos y descendencia se reduce.

Los eritrocitos son un objetivo principal de toxicidad para la ribavirina en estudios con animales, incluidos los estudios en perros y monos. La anemia ocurre poco después del inicio de la dosificación, pero es rápidamente reversible al cesar el tratamiento. Sólo se observó anemia hipoplásica en ratas con una dosis alta de 160 mg/kg/día en el estudio subcrónico.

Se observó constantemente una reducción del recuento de leucocitos y/o linfocitos en los estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros con ribavirina y de forma transitoria en monos a los que se administró ribavirina en el estudio subcrónico. Los estudios de toxicidad en ratas a dosis repetidas mostraron agotamiento linfoide tímico y/o agotamiento de áreas del bazo dependientes del timo (vainas linfoides periarteriolares, pulpa blanca) y ganglio linfático mesentérico. Después de repetir la dosificación de perros con ribavirina, se observó un aumento de la dilatación / necrosis de las criptas intestinales del duodeno, así como inflamación crónica del intestino delgado y erosión del íleon

En estudios de dosis repetidas en ratones para investigar los efectos testiculares y espermáticos inducidos por ribavirina, se produjeron anomalías en los espermatozoides a dosis en animales muy por debajo de las dosis terapéuticas. Tras el cese del tratamiento, se produjo una recuperación esencialmente total de la toxicidad testicular inducida por ribavirina en uno o dos ciclos espermatogénicos.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce cierta actividad genotóxica. La ribavirina estuvo activa en un Inicio Ensayo de transformación. La actividad genotóxica se observó en en vivo Ensayos de micronúcleo de ratón. Un ensayo letal dominante en ratas fue negativo, lo que indica que si las mutaciones ocurrieron en ratas no se transmitieron a través de gametos masculinos. La ribavirina es un posible carcinógeno humano.

La administración de ribavirina y peginterferón alfa-2a en combinación no produjo ninguna toxicidad inesperada en monos. El principal cambio relacionado con el tratamiento fue la anemia reversible de leve a moderada, cuya gravedad fue mayor que la producida por cualquiera de los principios activos solos.

No hay requisitos especiales

Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales

No hay requisitos especiales.

Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.