Alfaferone

Interferón Alfa

Hepatitis C Crónica

Alfaferone® (interferón alfacon-1) está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes de 18 años de edad o mayores con enfermedad hepática compensada. Esta indicación se basa en ensayos clínicos realizados con Alfaferona en monoterapia antes del momento en que el tratamiento combinado era el tratamiento estándar y en un único ensayo que evaluaba la Alfaferona en combinación con ribavirina en pacientes que no habían respondido al tratamiento previo con interferón pegilado y ribavirina.

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar el tratamiento con Alfaferona:

• No se recomienda el uso de monoterapia con un interferón como la Alfaferona para el tratamiento de la hepatitis C a menos que el paciente no pueda tomar ribavirina.
• No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la combinación de Alfaferona/ribavirina en pacientes no tratados previamente o en pacientes coinfectados con VHB o VIH-1.
• Es menos probable que los pacientes con las siguientes características se beneficien de la repetición del tratamiento con la terapia de combinación: respuesta < 1 log₁₀ descenso del ARN del VHC con tratamiento previo, genotipo 1, carga viral alta (≥850.000 UI/mL), raza afroamericana y / o presencia de cirrosis.
• No se dispone de datos de seguridad y eficacia para el tratamiento de más de un año.

Dosis De Alfaferona En Monoterapia

La dosis recomendada de Alfaferona en monoterapia para el tratamiento inicial de la infección crónica por el VHC es de 9 mcg administrados tres veces por semana como inyección subcutánea única durante 24 semanas.

La dosis recomendada de Alfaferona en monoterapia para pacientes que toleraron el tratamiento previo con interferón y no respondieron o recayeron tras su interrupción es de 15 mcg administrados tres veces a la semana como inyección subcutánea única durante un máximo de 48 semanas. Los pacientes que no toleren el tratamiento estándar inicial con interferón no deben ser tratados con 15 mcg de Alfaferona tres veces por semana.

Tratamiento de combinación con Alfaferona / ribavirina

La dosis recomendada de Alfaferona es de 15 mcg diarios administrados en una única inyección subcutánea en combinación con ribavirina basada en el peso, a dosis de 1.000 mg -1.200 mg ( < 75 kg y ≥ 75 kg) por vía oral dividida en dos tomas durante un máximo de 48 semanas..

La ribavirina debe tomarse con alimentos. Alfaferona / ribavirina no debe utilizarse en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min.

Modificaciones De La Dosis

Si se desarrolla una reacción adversa grave durante el curso del tratamiento, suspender o modificar la dosis de Alfaferona y/o ribavirina hasta que la reacción adversa disminuya o disminuya en gravedad. Si se produjeran acontecimientos adversos graves persistentes o recurrentes a pesar del ajuste de dosis adecuado, suspender el tratamiento. Una vez resuelta o mejorada la reacción adversa, se puede considerar reanudar el tratamiento con Alfaferona y/o ribavirina.

Modificaciones De La Dosis De Alfaferona En Monoterapia

Tras una reacción adversa grave puede ser necesaria una reducción de la dosis a 7,5 mcg. Si continúan produciéndose acontecimientos adversos graves, se debe interrumpir o suspender la administración ya que no se ha establecido la eficacia de dosis más bajas.

Modificaciones De La Dosis En La Terapia De Combinación De Alfaferona/Ribavirina

La reducción gradual de la dosis de 15 mcg a 9 mcg y de 9 mcg a 6 mcg puede ser necesaria para reacciones adversas graves.

Directrices para las modificaciones de la dosis de Alfaferona / ribavirina

Las tablas 1, 2 y 3 proporcionan las pautas para las modificaciones de dosis y la interrupción del tratamiento con Alfaferona y/o ribavirina en función de la depresión o de los parámetros de laboratorio.

Tabla 1: Directrices para la modificación de la dosis o la interrupción del tratamiento con Alfaferona y para programar visitas para pacientes con depresión

Tabla 2: pautas para la modificación de la dosis o la interrupción de la Alfaferona por toxicidades hematológicas

Tabla 3: pautas para la modificación de la dosis o la interrupción de Alfaferona/ribavirina para el manejo de la Anemia*

Función Renal

Alfaferona / ribavirina no debe utilizarse en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min..

Interrupción del tratamiento

Pacientes que no logran al menos 2 log₁₀ es muy poco probable que el descenso a las 12 semanas o el nivel indetectable de ARN-VHC a la semana 24 logren una RVS, por lo que se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Se debe interrumpir el tratamiento con ribavirina en cualquier paciente que interrumpa la administración de Alfaferona de forma temporal o permanente.

Preparación y Administración

Justo antes de la inyección, se puede dejar que la Alfaferona alcance la temperatura ambiente.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, si se observan partículas o decoloración, el vial no debe usarse.

Si el médico determina que el uso en el hogar es deseable, las instrucciones sobre el uso apropiado deben ser dadas por un profesional sanitario. Después de la administración de Alfaferona, es esencial seguir el procedimiento para la eliminación adecuada de las jeringas y agujas..

Alfaferona está contraindicado en pacientes con:

• descompensación hepática (puntuación de Child-Pugh > 6 [Clase B y C])
• hepatitis autoinmune
• reacciones de hipersensibilidad conocidas como urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia al interferón Alfas o a cualquier componente del producto

Además, la ribavirina está contraindicada en:

• mujeres embarazadas
• hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas
• pacientes con hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia mayor, anemia de células falciformes)
• pacientes con hipersensibilidad a la ribavirina o a cualquier otro componente del producto
• pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL / min

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

El tratamiento con Alfaferona y el tratamiento combinado con Alfaferona/ribavirina deben administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, y pueden producir reacciones adversas de moderadas a graves que requieran una reducción de la dosis, una suspensión temporal de la dosis o la interrupción de un tratamiento posterior.

Uso con ribavirina

Embarazo

La ribavirina puede causar defectos de nacimiento y la muerte del feto. El tratamiento con ribavirina no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo, inmediatamente antes de iniciar el tratamiento. Las pacientes deben utilizar al menos dos formas de anticoncepción y hacerse pruebas de embarazo mensuales. Se debe evitar el embarazo durante al menos seis meses después de la interrupción del tratamiento con ribavirina.

Anemia

La ribavirina causó anemia hemolítica en el 30% de los sujetos tratados con Alfaferona/ribavirina. Se deben realizar recuentos sanguíneos completos antes del tratamiento y en la Semana 2 y 4 de tratamiento o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado. La Anemia asociada al tratamiento con ribavirina puede producir un empeoramiento de la enfermedad cardíaca. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con ribavirina.

Trastornos Neuropsiquiátricos

Pueden manifestarse reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes que reciben tratamiento con interferón Alfas, incluyendo Alfaferona. Pueden producirse depresión, ideación suicida, intento de suicidio, suicidio e ideación homicida. Pueden ocurrir otras reacciones adversas psiquiátricas prominentes incluyendo psicosis, comportamiento agresivo, nerviosismo, ansiedad, labilidad emocional, pensamiento anormal, agitación, apatía y recaída de la adicción a las drogas. La alfaferona debe utilizarse con extrema precaución en pacientes que presenten antecedentes de depresión. Los médicos deben vigilar a todos los pacientes en busca de evidencia de depresión y otros síntomas psiquiátricos. Antes de iniciar el tratamiento con Alfaferona, los médicos deben informar a los pacientes del posible desarrollo de depresión y se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma de depresión y/o ideación suicida. Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos, incluyendo depresión clínica, Se recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento y en el periodo de seguimiento de 6 meses. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o si se identifican ideas suicidas o comportamiento agresivo hacia otras personas, se recomienda interrumpir el tratamiento con Alfaferona y hacer un seguimiento del paciente, con intervención psiquiátrica adecuada. En casos graves, la Alfaferona debe interrumpirse inmediatamente e instituirse una intervención psiquiátrica

Eventos Cardiovasculares

En pacientes tratados con Alfaferona se han observado acontecimientos cardiovasculares, que incluyen hipotensión, arritmia, taquicardia, cardiomiopatía, angina de pecho e infarto de miocardio. La alfaferona debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y trastorno arrítmico que requieran tratamiento con Alfaferona deben ser estrechamente monitorizados. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa o inestable no deben ser tratados con la terapia de combinación de Alfaferona/ribavirina.

Trastornos Pulmonares

La disnea, infiltrados pulmonares, neumonía, bronquiolitis obliterante, neumonitis intersticial, hipertensión pulmonar y sarcoidosis, algunas de las cuales producen insuficiencia respiratoria y/o muerte de los pacientes, pueden ser inducidas o agravadas por el tratamiento con interferón alfa, incluyendo Alfaferona. Los pacientes que desarrollen infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o deterioro de la función pulmonar deben interrumpir el tratamiento con Alfaferona. Se ha observado recurrencia de la insuficiencia respiratoria con la reexposición del interferón. El tratamiento con alfaferona debe suspenderse en pacientes que desarrollen infiltrados pulmonares o deterioro de la función pulmonar. Los pacientes que reanuden el tratamiento con interferón deben ser estrechamente monitorizados

Insuficiencia Hepática

Los pacientes con hepatitis C crónica con cirrosis pueden tener riesgo de descompensación hepática cuando son tratados con interferón Alfas, incluyendo Alfaferona. Durante el tratamiento, se debe controlar estrechamente el estado clínico y la función hepática de los pacientes, y se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Alfaferona si se observan síntomas de descompensación hepática, como ictericia, ascitis, coagulopatía o disminución de la albúmina sérica.

Insuficiencia Renal

Se han observado aumentos de los niveles de creatinina sérica, incluyendo insuficiencia renal, en pacientes tratados con Alfaferona. La alfaferona no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Alfaferona sola o con ribavirina. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de toxicidad por interferón, incluyendo aumentos de la creatinina sérica. El tratamiento de combinación con Alfaferona / ribavirina no debe utilizarse en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min..

Trastornos Cerebrovasculares

Se han observado acontecimientos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos en pacientes tratados con tratamientos basados en interferón alfa, incluyendo Alfaferona. Los acontecimientos ocurrieron en pacientes con pocos o ningún factor de riesgo notificado para ictus, incluyendo pacientes menores de 45 años de edad. Dado que estas notificaciones son espontáneas, no se puede hacer una estimación de su frecuencia y es difícil establecer una relación causal entre los tratamientos basados en interferón alfa y estos acontecimientos.

Toxicidad De La Médula Ósea

Los interferones Alfas suprimen la función de la médula ósea y pueden provocar citopenias graves, incluida anemia aplásica. Se aconseja que se obtengan recuentos sanguíneos completos antes del tratamiento y que se monitoricen de forma rutinaria durante el tratamiento. El tratamiento con alfaferona debe interrumpirse en pacientes que desarrollen disminuciones graves de neutrófilos (<0,5 x 10⁹/ L) o recuento de plaquetas (<25 x 10⁹/ L). La alfaferona debe utilizarse con precaución en pacientes con recuentos anormalmente bajos de células de sangre periférica o que estén recibiendo fármacos que se sabe que causan mielosupresión. Los pacientes trasplantados u otros pacientes inmunodeprimidos crónicamente deben ser tratados con interferón alfa con precaución.

El uso de ribavirina puede provocar un empeoramiento de la neutropenia inducida por Alfaferona. Por lo tanto, el tratamiento combinado con Alfaferona/ribavirina debe utilizarse con precaución en pacientes con recuentos basales bajos de neutrófilos ( < 1500 células/mm3) y puede requerir la interrupción del tratamiento en caso de una disminución grave del recuento de neutrófilos.

Colitis

Se ha observado colitis hemorrágica/isquémica, en ocasiones mortal, en las 12 semanas siguientes al tratamiento con interferón alfa y se ha notificado en pacientes tratados con Alfaferona. El tratamiento con alfaferona debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen signos y síntomas de colitis.

Pancreatitis

Se ha observado Pancreatitis, a veces mortal, en pacientes tratados con interferón Alfas, incluyendo Alfaferona. La alfaferona debe suspenderse en pacientes con signos y síntomas sugestivos de pancreatitis y suspenderse en pacientes diagnosticados de pancreatitis.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad aguda tras el tratamiento con interferón Alfas. Si se producen reacciones de hipersensibilidad (p. ej., urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), se debe interrumpir inmediatamente la administración de Alfaferona e instaurar el tratamiento médico adecuado.

Trastornos Autoinmunes

Se han notificado casos de desarrollo o exacerbación de trastornos autoinmunes (p. ej., trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, psoriasis, artritis reumatoide, tiroiditis, nefritis intersticial, lupus eritematoso sistémico (les)) en pacientes tratados con interferón alfa, incluyendo Alfaferona. Alfaferona no debe utilizarse en pacientes con hepatitis autoinmune. Por lo tanto, estos parámetros de laboratorio deben monitorizarse estrechamente.

A los pacientes con anomalías cardíacas preexistentes se les deben administrar electrocardiogramas antes del tratamiento con Alfaferona/ribavirina.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Información para los pacientes

Los pacientes deben ser instruidos sobre el uso adecuado por un profesional sanitario. Los pacientes que reciben Alfaferona sola o en tratamiento combinado con Alfaferona / ribavirina deben ser instruidos en cuanto a la dosis y administración adecuadas, e informados de los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento. La información incluida en la Guía del medicamento debe revisarse completamente con el paciente, no es una divulgación de todas o posibles reacciones adversas.

Se debe informar a los pacientes de que la ribavirina puede causar defectos congénitos y/o la muerte del feto. Durante el tratamiento de combinación con Alfaferona/ribavirina y durante los 6 meses posteriores al tratamiento, se debe tener una precaución extrema para evitar el embarazo en las pacientes femeninas y en las parejas femeninas de los pacientes masculinos. No se debe iniciar el tratamiento de combinación con Alfaferona/ribavirina hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo inmediatamente antes de iniciar el tratamiento. Se recomienda que las pacientes se sometan a pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo.

Se debe informar a los pacientes de que no existen datos sobre si el tratamiento con Alfaferona evitará la transmisión de la infección por el VHC a otras personas. Además, no se sabe si el tratamiento con Alfaferona curará la hepatitis C o evitará la cirrosis, la insuficiencia hepática o el cáncer de hígado que puede ser el resultado de una infección con el virus de la hepatitis C.

Las reacciones adversas más frecuentes que se producen con Alfaferona y el tratamiento combinado con Alfaferona/ribavirina son síntomas pseudogripales que incluyen fatiga, fiebre, náuseas, dolor de cabeza, artralgia, mialgia, rigidez y aumento de la sudoración. Analgésicos no narcóticos y la administración de Alfaferona a la hora de acostarse se puede usar para prevenir o disminuir algunos de estos síntomas. Otras reacciones adversas frecuentes son neutropenia, insomnio, leucopenia y depresión.

Aunque la fiebre puede estar relacionada con los síntomas pseudogripales notificados en pacientes tratados con Alfaferona, cuando se produce fiebre, se deben descartar otras posibles causas de fiebre persistente.

Los pacientes deben ser instruidos minuciosamente sobre la importancia de los procedimientos de eliminación adecuados y advertidos contra la reutilización de agujas, jeringas o reentrada del vial. El paciente debe usar un recipiente resistente a la punción para desechar las jeringas y agujas usadas y desecharlas de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el proveedor de atención médica.

Se debe informar a los pacientes de que se requieren evaluaciones de laboratorio antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Se aconseja que los pacientes estén bien hidratados, especialmente durante las etapas iniciales del tratamiento.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

CARCINOGÉNESIS

No se dispone de datos de carcinogenicidad para la Alfaferona en animales o seres humanos.

MUTAGÉNESIS

La alfaferona no fue mutagénica cuando se probó en varios ensayos in vitro, incluido el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames y una in vitro ensayo citogenético en linfocitos humanos, en presencia o ausencia de activación metabólica.

Uso con ribavirina

Ver la etiqueta de la ribavirina para las advertencias adicionales relevantes para el tratamiento con Alfaferona en combinación con ribavirina.

Deterioro de la fertilidad

La alfaferona a dosis tan altas como 100 mcg/kg no afectó selectivamente el rendimiento reproductivo o el desarrollo de la descendencia cuando se administró una inyección subcutánea a machos y hembras de hámsters Golden Syrian durante 70 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente, y luego durante el apareamiento y hasta el día 7 del embarazo.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Alfaferona En Monoterapia-Embarazo Categoría C

Se ha demostrado que la alfaferona tiene efectos embrionarios letales o abortivos en hámsteres sirios dorados cuando se administra a dosis > 150 mcg / kg / día (135 veces La dosis humana) y en monos cynomolgus y rhesus cuando se administra a dosis de 3 mcg / kg / día y 10 mcg / kg / día (9 a 81 veces La dosis humana), respectivamente, según la superficie corporal, la dosis humana. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La alfaferona no debe utilizarse durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada o planea quedar embarazada mientras toma Alfaferona, se le debe informar de los riesgos potenciales para el feto. Se debe aconsejar a los hombres y mujeres tratados con Alfaferona que utilicen métodos anticonceptivos eficaces

Tratamiento combinado con Alfaferona / ribavirina - Embarazo Categoría X

Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. El tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en las parejas masculinas de mujeres embarazadas.

Ribavirina Registro De Embarazo: Se ha establecido un registro de embarazo con ribavirina para monitorizar los resultados materno-fetales del embarazo en pacientes femeninas y parejas femeninas de pacientes masculinos expuestos a ribavirina durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento. Se alienta a los médicos y pacientes a reportar tales casos llamando al 1-800-593-2214.

Madres Lactantes

Se desconoce si la Alfaferona o la ribavirina se excretan en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución si se administra Alfaferona a una mujer lactante. No se ha evaluado el efecto sobre el recién nacido lactante de la Alfaferona ingerida por vía oral en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves del medicamento en lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o retrasar o interrumpir la ribavirina.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Alfaferona en pacientes menores de 18 años. El tratamiento con alfaferona no se recomienda en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

Los ensayos clínicos de Alfaferona sola o en combinación con ribavirina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Sin embargo, el tratamiento con interferones, incluyendo Alfaferona, se asocia con reacciones adversas psiquiátricas, cardíacas y sistémicas (pseudogripales) . Dado que la disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la enfermedad concomitante y el uso de otras terapias farmacológicas en pacientes de edad avanzada pueden producir reacciones adversas de mayor gravedad, se debe tener precaución en el uso de Alfaferona y Alfaferona / ribavirina en esta población. Ribavirina no debe utilizarse en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL / min

Insuficiencia Hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Alfaferona, sola o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en pacientes con insuficiencia hepática. El uso de Alfaferona en pacientes con descompensación hepática (puntuación de Child-Pugh > 6 [Clase B y C]) está contraindicado.

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Alfaferona, sola o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, los signos y síntomas de toxicidad por interferón deben monitorizarse estrechamente y la dosis de Alfaferona debe ajustarse según lo recomendado en las tablas 1-3. Alfaferona / ribavirina no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min y Etiquetado De Ribavirina].

Receptores De Trasplantes De Órganos

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Alfaferona, sola o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por VHC en receptores de trasplante de hígado u otros órganos.

Coinfección por VIH o VHB

No se ha determinado la seguridad y eficacia de Alfaferona, sola o en combinación con ribavirina, para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en pacientes coinfectados con VIH o VHB.

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La alfaferona sola o en combinación con ribavirina causa una amplia gama de reacciones adversas graves.

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Durante el desarrollo clínico, más de 560 sujetos fueron expuestos a 9 mcg o 15 mcg de Alfaferona en monoterapia administrada tres veces por semana durante un intervalo de 24 a 48 semanas, y más de 480 sujetos fueron expuestos a 9 mcg o 15 mcg de Alfaferona, en combinación con ribavirina, administrada diariamente hasta 48 semanas.

Ensayos Clínicos De Alfaferona En Monoterapia

Las reacciones adversas notificadas, independientemente de su atribución al tratamiento, en ≥ 10% de los sujetos en los estudios de Alfaferona en monoterapia se presentan en la Tabla 4.

Los síntomas pseudogripales (es decir, cefalea, fatiga, fiebre, rigidez, mialgia, artralgia y aumento de la sudoración) fueron las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con mayor frecuencia. En la mayoría de los casos, estos acontecimientos podrían tratarse sintomáticamente.

Se notificó depresión de cualquier gravedad en el 26% de los sujetos que recibieron 9 mcg de Alfaferona en monoterapia y fue la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción del medicamento del estudio.

Alfaferona 15 mcg tres veces a la semana en monoterapia como tratamiento posterior se asoció con una mayor incidencia de leucopenia y granulocitopenia. Se requirieron una o más reducciones de dosis por cualquier causa en hasta el 36% de los sujetos.

Tabla 4: reacciones adversas surgidas durante el tratamiento en ≥ 10% de los sujetos en los ensayos de Alfaferona en monoterapia

Tratamiento combinado con Alfaferona / ribavirina ensayos clínicos

Las reacciones adversas más frecuentes en el ensayo de tratamiento combinado con Alfaferona/ribavirina se enumeran en la Tabla 5 e incluyeron fatiga (76%), náuseas (45%), síntomas pseudogripales (40%), cefalea (42%), Artralgia (31%) y mialgia (29%), neutropenia (40%), leucopenia (29%), insomnio (39%) y depresión (26%).

Las reacciones adversas llevaron a la interrupción temprana del estudio en 104 (21%) de los sujetos, más sujetos abandonaron el grupo de 15 mcg de Alfaferona (64 frente a 40). Fatiga, anemia y depresión fueron las reacciones adversas más comunes que dieron lugar a la interrupción del medicamento en estudio. Una mayor proporción de sujetos que recibieron la dosis inicial recomendada de 15 mcg (52%) que el grupo de dosis de 9 mcg (40%) requirieron modificaciones de la dosis de Alfaferona debido a reacciones adversas, principalmente debido a neutropenia / leucopenia, trombocitopenia y fatiga / debilidad. Un total del 14% de los sujetos experimentaron reacciones adversas graves, las más frecuentes fueron neutropenia (2%), ideación suicida (1%) e hiperuricemia (1%)

Tabla 5: reacciones adversas surgidas durante el tratamiento en > 10% de los sujetos en el ensayo de fase 3 en tratamiento de combinación con Alfaferona / ribavirina

Valores De Laboratorio

Hemoglobina y hematocrito: El tratamiento con Alfaferona sola y en combinación con ribavirina se asocia con disminuciones en los valores medios de hemoglobina y hematocrito. En los ensayos de monoterapia con Alfaferona, el 4% y el 5% de los sujetos presentaron descensos en los niveles de hemoglobina y hematocrito. Se observaron descensos de la hemoglobina o hematocrito respecto al valor basal del 20% o más en ≤ 1% de los sujetos.

En el ensayo de combinación Alfaferona/ribavirina, el 88% de los sujetos presentaron una disminución de los niveles de hemoglobina ≥ 2 g/dL respecto al valor basal. De estos, el 27% tuvo una disminución de los niveles de hemoglobina a ≤ 10 g/dL y se sometió a reducciones de dosis de ribavirina. La Anemia o anemia hemolítica llevó a la interrupción del medicamento del estudio en 10 sujetos.

Glóbulos Blancos: El tratamiento con alfaferona se asocia con disminuciones en los valores medios tanto del recuento total de glóbulos blancos (GB) como del ran. Al final del tratamiento inicial en monoterapia, se observaron disminuciones Medias respecto al valor basal del 19% para los glóbulos blancos y del 23% para el RAN. Estos efectos se revirtieron durante el período de observación posterior al tratamiento. En dos sujetos tratados con Alfaferona en monoterapia, los niveles de Ran disminuyeron por debajo de 500 × 10⁶ células/L. en ambos casos, los valores de Ran volvieron a niveles clínicamente aceptables con reducciones de dosis de Alfaferona y no se asociaron con infecciones.

Se observaron disminuciones medias desde el valor basal hasta un 23% para los glóbulos blancos y hasta un 27% para el RAN en los sujetos que posteriormente volvieron a recibir Alfaferona en monoterapia. Dos sujetos experimentaron reducciones reversibles del ran a menos de 500 × 10⁶ células/L.

En el ensayo de combinación Alfaferona/ribavirina, se notificó leucopenia en el 24% y el 34% de los sujetos tratados con 9 mcg y 15 mcg, respectivamente. Más sujetos tratados con 15 mcg experimentaron linfopenia que aquellos tratados con 9 mcg: 14% versus 7%. Niveles de Ran < 0,75 x 10⁹/ L en el 21% de los sujetos tratados con 9 mcg y en el 27% de los tratados con 15 mcg, ningún sujeto experimentó infecciones significativas asociadas con niveles bajos de Ran.

Placas: El tratamiento con alfaferona se asocia con alteraciones en el recuento de plaquetas. Al final del tratamiento con Alfaferona en monoterapia se observó una disminución del recuento plaquetario medio del 16% en comparación con el valor basal. Estas disminuciones se invirtieron durante el período de observación posterior al tratamiento. El tres por ciento de los sujetos tenían una disminución de plaquetas a menos de 50 × 10⁹ células / L, que requirieron reducción de la dosis.

Más sujetos tratados con 15 mcg en el ensayo de combinación Alfaferona/ribavirina experimentaron una disminución en el recuento de plaquetas < 40 × 10⁹/ L, 3% versus 1% en el grupo de dosis de 9 mcg. Ninguno de los sujetos tenía recuentos plaquetarios < 25 × 10⁹/ L. Un sujeto en el grupo de 15 mcg tuvo trombocitopenia de grado 4 127 días después del inicio del tratamiento, fue hospitalizado por este evento, y el tratamiento con ambos fármacos del estudio se suspendió, el evento se resolvió 8 días después.

Triglicéridos: Los valores medios de triglicéridos séricos aumentaron poco después del inicio de la administración de Alfaferona en monoterapia, con aumentos del 41%, en comparación con el valor basal, al final del periodo de tratamiento. El siete por ciento de los sujetos desarrollaron valores que estaban al menos 3 veces por encima de los niveles previos al tratamiento durante el tratamiento. Este efecto se revirtió tras la interrupción del tratamiento.

En el ensayo de combinación de Alfaferona/ribavirina, el 7% de los sujetos en el grupo de dosis de 15 mcg experimentaron aumentos en los niveles de triglicéridos sobre los niveles basales en la semana 48 en comparación con el 2% en el grupo de dosis de 9 mcg. No hubo diferencias en la proporción de sujetos que presentaron elevaciones de triglicéridos ≥ Grado 3: 2% en ambos grupos de dosis.

Función Tiroidea: El tratamiento con alfaferona en monoterapia se asoció con cambios bioquímicos consistentes con hipotiroidismo, incluidos aumentos de TSH y disminuciones de los valores medios de T4. Se observaron aumentos de TSH superiores a 7 mU/L en el 10% de los 9 mcg tratados con Alfaferona durante el periodo de tratamiento o durante el periodo de observación post-tratamiento de 24 semanas. Se instituyeron suplementos tiroideos en aproximadamente un tercio de estos sujetos.

En el ensayo de combinación Alfaferona/ribavirina, los aumentos medios de los niveles de TSH desde el valor basal fueron mayores para el grupo de 15 mcg en comparación con el grupo de 9 mcg, 14% y 3%, respectivamente, en la semana 12 y 54% y 0% en la semana 48. No se observaron acontecimientos adversos graves, interrupciones o modificaciones de la dosis relacionados con anomalías en la función tiroidea.

Ácido Úrico: Los niveles de ácido úrico de grado 4 ( > 10 mg/dL) se observaron con frecuencia en ambos grupos de tratamiento con Alfaferona/ribavirina: 23 en el grupo de 9 mcg y 26 en el grupo de 15 mcg. Un sujeto en el grupo de 9 mcg y tres en el grupo de 15 mcg experimentaron eventos adversos graves relacionados con niveles elevados de ácido úrico. Cuatro sujetos en el 15 mcg tuvieron una interrupción temporal de Alfaferona/ribavirina debido a niveles elevados de ácido úrico.

Inmunogenicidad

El número de sujetos que desarrollaron respuestas positivas de anticuerpos de unión fue similar en los grupos de 9 mcg de Alfaferona (11%) y 3 MUI IFN α-2B (15%) en los estudios de monoterapia. No se midió el título de anticuerpos neutralizantes frente al interferón. Tras la interrupción del tratamiento con interferón, disminuyó el número de sujetos con respuesta positiva de anticuerpos.

En el estudio de combinación Alfaferona/ribavirina, aproximadamente el 13% de los sujetos en los brazos de 15 mcg y el 18% en los de 9 mcg desarrollaron anticuerpos neutralizantes de bajo título frente a Alfaferona. Se desconoce la importancia clínica y patológica de la aparición de anticuerpos seroneutralizantes. No se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica. La incidencia de anticuerpos de unión fue aproximadamente del 31%.

La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para Alfaferona con la incidencia de anticuerpos para otros productos puede ser engañosa.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado y notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Alfaferona. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente y de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable la frecuencia de la reacción o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Lugar de aplicación

reacción en el lugar de inyección, incluyendo necrosis en el lugar de inyección úlcera y hematomas

Oído y Laberinto

pérdida de audición, discapacidad auditiva

Digestivo

distensión abdominal, hemorragia gastrointestinal, gastritis

Hepatobiliares

elevación de las enzimas hepáticas, incluyendo elevación de ALT y AST, función hepática anormal, hiperbilirrubinemia, ictericia, ascitis, encefalopatía hepática

Infección

sepsis

Metabolismo y Nutrición

deshidratación

Musculoesquelético

rabdomiolisis, artritis, dolor óseo

Nervioso

trastornos del habla, ataxia, alteración de la marcha, convulsiones, pérdida de conciencia, deterioro de la memoria, temblores, defecto del campo visual

Psiquiatría

delirios, alucinaciones

Piel y vía subcutánea

hematomas, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos Vasculares

Hemorragia

En los ensayos de Alfaferona, la sobredosis máxima notificada fue de una dosis de 150 mcg de Alfaferona administrada por vía subcutánea en un sujeto reclutado en un ensayo de fase 1 de neoplasia maligna avanzada. El sujeto recibió 10 veces La dosis prescrita durante tres días y experimentó un leve aumento de anorexia, escalofríos, fiebre y mialgia. Se notificaron aumentos de ALT (15 UI/L A 127 UI/L), aspartato transaminasa (AST) (15 A 164 UI/L) y deshidrogenasa láctica (LDH) (183 UI/L a 281 UI/L). Estos valores de laboratorio volvieron a la normalidad o a los valores basales de los sujetos en un plazo de 30 días.

Los interferones inducen respuestas biológicas pleiotrópicas que incluyen efectos antivirales, antiproliferativos e inmunomoduladores, regulación de la expresión del antígeno de histocompatibilidad mayor de la superficie celular (HLA clase I y clase II) y regulación de la expresión de citoquinas.

El análisis de productos celulares inducidos por Alfaferona (inducción de 2'5' OAS y ß-2 microglobulina) después del tratamiento en estos sujetos reveló un aumento estadísticamente significativo, relacionado con la dosis en el área bajo la curva (AUC) para los niveles de 2'5' OAS o ß-2 microglobulina inducida a lo largo del tiempo. Las concentraciones de 2'5' OAS fueron máximas a las 24 horas después de la administración, mientras que los niveles séricos de ß-2 microglobulina parecían alcanzar un máximo de 24 a 36 horas después de la administración. Las relaciones dosis-respuesta observadas para la microglobulina 2'5' OAS y ß-2 fueron indicativas de actividad biológica después de la administración por inyección subcutánea de 1 mcg a 9 mcg de Alfaferona.

Las propiedades farmacocinéticas de la Alfaferona no se han evaluado en pacientes con hepatitis C crónica.los perfiles farmacocinéticos se evaluaron en voluntarios sanos normales después de la inyección subcutánea de 1 mcg, 3 mcg o 9 mcg de Alfaferona. Los niveles plasmáticos de Alfaferona tras la administración de cualquier dosis por inyección subcutánea fueron demasiado bajos para ser detectados por el ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA) o por inhibición del efecto citopático viral.

Disfunción Renal

Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL / min no deben ser tratados con ribavirina.

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