Incivek

Formas de dosificación y fortalezas

Cada comprimido contiene 375 mg de telaprevir. Las tabletas están disponibles en forma de cápsula morada, recubierta con película tabletas grabadas con los caracteres "V 375" en un lado.

Almacenamiento y manejo

INCIVEK® (telaprevir) se suministra como tabletas con forma de cápsula recubiertas con película de color púrpura que contienen 375 mg de telaprevir. Cada tableta está grabada con los caracteres "V 375" en un lado y se empaqueta de la siguiente manera:

El empacador de 28 días contiene 4 semanales cajas de 7 tiras blíster cada una (6 tabletas por tira blíster): dos veces al día dosis NDC 51167-100-03

Almacenar a 25 ° C (77 ° F) ; excursiones permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).

Fabricado para Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cambridge, MA 02139. Revisado: 10/2013.

Hepatitis C crónica

INCIVEK® (telaprevir), en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 en pacientes adultos con compensación enfermedad hepática, incluida la cirrosis, que son tratamiento-nave o que tienen previamente tratado con tratamiento a base de interferón, incluido el nulo anterior respondedores, respondedores parciales y recauchutadores.

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar tratamiento con INCIVEK :

• INCIVEK no debe administrarse como monoterapia y debe hacerlo solo se prescribirá con peginterferón alfa y ribavirina.
• Una alta proporción de respondedores nulos anteriores (particularmente aquellos con cirrosis) no lograron un Virologic sostenido Respuesta (SVR) y si surgieran sustituciones asociadas a la resistencia de telaprevir tratamiento con tratamiento combinado INCIVEK.
• La eficacia de INCIVEK no se ha establecido para pacientes quienes previamente han fallado la terapia con un régimen de tratamiento que incluye INCIVEK u otros inhibidores de la proteasa NS3 / 4A del VHC.

INCIVEK / Peginterferón Alfa / Ribavirina Combinación Tratamiento

La dosis recomendada de INCIVEK tabletas son 1125 mg (tres tabletas de 375 mg) tomadas por vía oral dos veces al día (10-14 horas aparte) con alimentos (no bajos en grasa). Para específico instrucciones de dosificación para peginterferón alfa y ribavirina, consulte sus respectiva información de prescripción.

Duración del tratamiento

La duración recomendada de El tratamiento con INCIVEK es de 12 semanas en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Los niveles de ARN del VHC deben controlarse en las semanas 4 y 12 para determinar duración del tratamiento combinado y evaluación de la inutilidad del tratamiento (tablas 1 y 2).

Tabla 1: Recomendado Duración del tratamiento (consulte también la Tabla 2 para las Reglas de futuros del tratamiento)

Con el fin de evaluar elegibilidad para terapia guiada por respuesta en las semanas 4 y 12 (ver Tabla 1), an Se requiere un resultado de ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado); una confirmación El resultado del ARN del VHC "detectable pero por debajo del límite de cuantificación" no debería serlo considerado equivalente a un resultado de ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado) .

Tratamiento-na ̄ ve pacientes con cirrosis que tienen ARN del VHC indetectable (Objetivo no detectado) en las semanas 4 y 12 del tratamiento combinado INCIVEK puede beneficiarse de 36 semanas adicionales de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total).

Reducción de dosis

Para prevenir la falla del tratamiento, la dosis de INCIVEK no debe reducirse ni interrumpirse. Consulte a los respectivos prescripción de información para la modificación de la dosis de peginterferón alfa y ribavirina.

Interrupción de la dosificación

Es poco probable que los pacientes con respuesta viral inadecuada lo hagan lograr SVR y puede desarrollar sustituciones de resistencia emergentes del tratamiento. Se recomienda suspender la terapia en todos los pacientes con (1) ARN del VHC niveles superiores a 1000 UI / ml en la semana de tratamiento 4 o 12; o (2) confirmado niveles detectables de ARN del VHC en la semana de tratamiento 24 (ver Tabla 2).

Tabla 2: Reglas de tratamiento de la futilidad: todos los pacientes

Si peginterferón alfa o la ribavirina se suspende por cualquier motivo, INCIVEK también debe suspenderse.

Contraindicaciones al peginterferón alfa y ribavirina También se aplica al tratamiento combinado INCIVEK.

El tratamiento combinado INCIVEK está contraindicado en:

• mujeres que están o pueden quedar embarazadas. La ribavirina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este tratamiento farmacológico, el paciente debe ser informado del peligro potencial para un feto.
• hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas.

INCIVEK es un fuerte inhibidor de CYP3A. INCIVEK es contraindicado cuando se combina con medicamentos que dependen mucho de CYP3A para aclaramiento y para el cual se asocian concentraciones plasmáticas elevadas eventos graves y / o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho). INCIVEK es contraindicado cuando se combina con medicamentos que inducen fuertemente CYP3A y por lo tanto puede conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de INCIVEK. Contraindicado los medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 3 [ver también INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla 5 y

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones cutáneas graves / erupción cutánea

Fatal y no fatal grave reacciones cutáneas, incluido el síndrome de Stevens Johnson (SJS), reacción a medicamentos Eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), se han informado en pacientes tratados con combinación INCIVEK tratamiento. Se han notificado casos fatales en pacientes con erupción progresiva y síntomas sistémicos que continuaron recibiendo tratamiento combinado INCIVEK después Se identificó una reacción cutánea grave.

Para reacciones cutáneas graves, incluyendo erupción con síntomas sistémicos o una erupción cutánea grave progresiva, INCIVEK peginterferón alfa y ribavirina deben suspenderse inmediatamente. Suspender otros medicamentos que se sabe que están asociados con la piel grave Se deben considerar las reacciones. Los pacientes deben ser remitidos de inmediato por urgencia cuidado médico.

En ensayos clínicos, graves Se informaron reacciones cutáneas, incluidos DRESS y SJS en menos del 1% de sujetos que recibieron tratamiento combinado INCIVEK en comparación con ninguno de los cuales recibió peginterferón alfa y ribavirina sola. Estas reacciones cutáneas graves requirió hospitalización y todos los sujetos se recuperaron. Los signos de presentación de El VESTIDO puede incluir erupción cutánea, fiebre, edema facial y evidencia de órgano interno participación (p. ej., hepatitis, nefritis). La eosinofilia puede o no ser presente. Los signos de presentación de SJS pueden incluir fiebre, lesiones objetivo y erosiones de la mucosa o ulceraciones (p. ej., conjuntivas, labios).

Se han observado DIEZ y Eritema Multiforme (EM) en experiencia postcomercialización. Eventos de erupción (todos los grados) desarrollados en el 56% de los sujetos que recibió tratamiento combinado INCIVEK y en 34% de los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Erupción más comenzó con frecuencia durante las primeras 4 semanas, pero podría ocurrir en cualquier momento durante INCIVEK tratamiento combinado. Los eventos de erupción llevaron a la interrupción de INCIVEK solo en el 6% de los sujetos y interrupción del tratamiento combinado INCIVEK en 1% de los sujetos. Erupción severa (p. Ej., una erupción o erupción cutánea generalizada con vesículas o bulas o ulceraciones que no sean SJS) se informaron en el 4% de los sujetos que recibió el tratamiento combinado INCIVEK en comparación con menos del 1% que recibió peginterferón alfa y ribavirina sola. La erupción severa puede tener un prominente componente eccematoso.

Se deben seguir los pacientes con erupciones cutáneas leves a moderadas para la progresión de la erupción o el desarrollo de síntomas sistémicos. Si la erupción progresa y se vuelve severo, INCIVEK debe suspenderse. Peginterferón alfa y La ribavirina puede continuar. Si no se observa mejoría dentro de los 7 días posteriores INCIVEK interrupción, interrupción secuencial o simultánea o se debe considerar la interrupción de ribavirina y / o peginterferón alfa. Si médicamente indicado, interrupción o interrupción temprana de ribavirina y se debe considerar el peginterferón alfa. Los pacientes deben ser monitoreados hasta que la erupción se haya resuelto. INCIVEK no debe ser reducido o reiniciado si se suspende debido a una erupción cutánea. Tratamiento de erupción con oral los antihistamínicos y / o los corticosteroides tópicos pueden proporcionar alivio sintomático pero no se ha establecido la efectividad de estas medidas. Tratamiento de la erupción con corticosteroides sistémicos no se recomienda.

Anemia

Se ha informado anemia con peginterferón alfa y terapia con ribavirina. La adición de INCIVEK al peginterferón alfa y la ribavirina está asociado con una disminución adicional en las concentraciones de hemoglobina. UNA La disminución en los niveles de hemoglobina ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento con valores más bajos alcanzados al final de la dosificación INCIVEK. Valores de hemoglobina volvió gradualmente a los niveles observados con peginterferón alfa y ribavirina después de completar la dosificación de INCIVEK. Valores de hemoglobina inferiores o iguales a 10 g por dL se observaron en el 36% de los sujetos que recibieron la combinación INCIVEK tratamiento en comparación con el 17% de los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. En ensayos clínicos, la mediana del tiempo hasta el inicio de la hemoglobina es menor que o igual a 10 g por dL fue más rápido entre los sujetos tratados con INCIVEK tratamiento combinado en comparación con los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina: 56 días (rango 8-365 días) versus 63 días (rango 13-341 días) respectivamente. Se observaron valores de hemoglobina inferiores a 8,5 g por dL en el 14% de sujetos que recibieron tratamiento combinado INCIVEK en comparación con el 5% de los sujetos recibiendo peginterferón alfa y ribavirina.

En sujetos que reciben tratamiento combinado INCIVEK, 32% se sometió a una modificación de la dosis de ribavirina (reducción, interrupción o interrupción) debido a anemia, el 6% recibió una transfusión de sangre, el 4% INCIVEK descontinuado y 1% interrumpió el tratamiento combinado INCIVEK. En sujetos tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola, 12% se sometieron modificación de la dosis de ribavirina debido a anemia, 1% recibió una transfusión de sangre y menos del 1% interrumpió el tratamiento. Anemia que requiere dosis de ribavirina reducción, transfusión de sangre y / o agente estimulante de eritropoyesis (ESA) tiene se informó que ocurrirá tan pronto como 10 días después del inicio de INCIVEK tratamiento combinado.

La hemoglobina debe controlarse antes y al menos al menos semanas 2, 4, 8 y 12 durante el tratamiento combinado INCIVEK y según sea clínicamente apropiado. La monitorización temprana y más frecuente para algunos pacientes debería ser considerado. Para el tratamiento de la anemia, deben reducirse las dosis de ribavirina utilizado (consulte la información de prescripción de ribavirina para su reducción de dosis pautas). Si las reducciones de la dosis de ribavirina son inadecuadas, la interrupción de INCIVEK debe ser considerado. Si la ribavirina se suspende permanentemente para el manejo de la anemia, INCIVEK también debe suspenderse permanentemente. Ribavirina puede reiniciarse según las pautas de modificación de dosis para ribavirina. La dosis de INCIVEK no debe reducirse y INCIVEK no debe reiniciarse si se suspende.

Embarazo: uso con ribavirina y peginterferón alfa

La ribavirina puede causar defectos de nacimiento y / o muerte de la feto expuesto. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos. La terapia con ribavirina no debería serlo comenzó a menos que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio de la terapia.

Porque INCIVEK debe usarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables a la terapia combinada. Pacientes femeninos de potencial de procreación y sus parejas masculinas, así como pacientes masculinos y sus parejas femeninas deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante tratamiento y durante 6 meses después de que todo el tratamiento haya finalizado. Pacientes femeninos debe hacerse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y durante los 6 meses período después de suspender el tratamiento. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninos y en parejas femeninas de pacientes masculinos como significativos Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas en todos los animales especies expuestas a ribavirina. Consulte también la información de prescripción para ribavirina.

Pacientes femeninos

Los anticonceptivos hormonales pueden continuar pero no pueden continuarse confiable durante la dosificación INCIVEK y hasta 2 semanas después del cese de INCIVEK. Durante este tiempo, pacientes femeninos de el potencial de procreación debe utilizar 2 métodos efectivos no hormonales de anticoncepción. Los ejemplos pueden incluir métodos de barrera o dispositivos intrauterinos (DIU). Dos semanas después finalización del tratamiento INCIVEK, los anticonceptivos hormonales son nuevamente apropiados como uno de los 2 métodos efectivos de control de la natalidad requeridos; Sin embargo, específico se deben seguir las recomendaciones de información de prescripción para el anticonceptivos.

Interacciones farmacológicas

Consulte la Tabla 3 para obtener una lista de los medicamentos que son contraindicado para su uso con INCIVEK debido a potencialmente mortal eventos adversos o pérdida potencial de efecto terapéutico para INCIVEK Consulte la Tabla 5 para obtener medicamentos establecidos y otros medicamentos potencialmente significativos interacciones.

Pruebas de laboratorio

Los niveles de ARN del VHC deben controlarse en las semanas 4 y 12 y según esté clínicamente indicado. Uso de un ensayo sensible de RT-PCR en tiempo real para Se recomienda controlar los niveles de ARN del VHC durante el tratamiento. El ensayo debería tener un límite inferior de cuantificación de ARN del VHC igual o inferior a 25 UI por ml y un límite de detección de ARN del VHC de aproximadamente 10-15 UI por ml. Para el propósito de evaluar la elegibilidad de la terapia guiada por la respuesta, un VHC "indetectable" Se requiere el resultado de ARN (Objetivo no detectado); un confirmado "detectable pero a continuación límite de cuantificación ”El resultado del ARN del VHC no debe considerarse equivalente a un resultado de ARN del VHC "indetectable" (informado como "Objetivo no detectado" o "ARN del VHC no detectado").

Evaluaciones de hematología (incluyendo hemoglobina, glóbulo blanco diferencial y recuento de plaquetas) se recomiendan antes y en las semanas 2, 4, 8 y 12 y según sea clínicamente apropiado. Evaluaciones químicas (incluyendo electrolitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina y TSH) se recomiendan con tanta frecuencia como las evaluaciones de hematología o tan clínicamente apropiado.

Consulte la información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina, incluidos los requisitos de prueba de embarazo.

General

INCIVEK no debe administrarse como monoterapia y debe hacerlo solo se prescribirá con peginterferón alfa y ribavirina. Por lo tanto, el Se debe consultar la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina antes de comenzar el tratamiento con INCIVEK .

No hay datos clínicos sobre el tratamiento de pacientes que ha fallado un tratamiento basado en inhibidores de la proteasa NS3 / 4A del VHC, ni tampoco existe datos sobre cursos repetidos de INCIVEK .

Insuficiencia hepática

INCIVEK no se recomienda para pacientes con moderada o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh B o C, puntuación mayor o igual a 7) o pacientes con enfermedad hepática descompensada. Consulte la información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina que deben administrarse conjuntamente con INCIVEK .

Información de asesoramiento del paciente

Ver Paciente aprobado por la FDA Etiquetado (Guía de medicación).

Reacciones cutáneas graves / erupción cutánea

Los pacientes deben ser informados que el tratamiento combinado INCIVEK puede causar erupción cutánea. La erupción puede ser grave, puede ir acompañado de fiebre y descomposición de la piel, puede requerir un tratamiento urgente en a hospital, y puede resultar en la muerte. Pacientes debe informar de inmediato cualquier cambio en la piel o picazón en su atención médica proveedor. Los pacientes no deben detener INCIVEK debido a una erupción cutánea a menos que se les indique su proveedor de atención médica.

Embarazo

La ribavirina no debe ser utilizada por mujeres embarazadas o por hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas. Ribavirina la terapia no debe iniciarse hasta que se informe una prueba de embarazo negativa se obtuvo inmediatamente antes de comenzar la terapia. Porque INCIVEK debe ser usado en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, las contraindicaciones y Las advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables al tratamiento combinado. El tratamiento combinado INCIVEK está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas (ver también La prescripción información para ribavirina).

Los pacientes deben ser informados de la riesgos teratogénicos / embriocidas de ribavirina y se debe informar que son extremos Se debe tener cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos, tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a la finalización todo el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre el uso de anticoncepción efectiva (2 métodos) antes de iniciar el tratamiento. Pacientes (tanto hombres como mujeres) deben ser aconsejados a notificar a su proveedor de atención médica de inmediato en caso de embarazo.

También se debe informar a los pacientes que son hormonales los anticonceptivos pueden no ser confiables durante la dosificación INCIVEK y hasta por 2 semanas después del cese de INCIVEK. Durante esto tiempo, las pacientes en edad fértil deben usar 2 no hormonales métodos de control de la natalidad efectivo. Ejemplos de métodos no hormonales de la anticoncepción incluye un condón masculino con gelatina espermicida O condón femenino con gelatina espermicida (una combinación de un condón masculino y un condón femenino es no apto), un diafragma con gelatina espermicida, una tapa cervical con gelatina espermicida, o un dispositivo intrauterino (DIU).

Transmisión del virus de la hepatitis C

Se debe informar a los pacientes que el efecto del tratamiento de la infección por hepatitis C en la transmisión no se conoce, y eso es apropiado precauciones para prevenir la transmisión del virus de la hepatitis C durante el tratamiento o en caso de fracaso del tratamiento debe tomarse.

Importancia de la hidratación

Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de hidratación e ingesta de líquidos durante el tratamiento combinado INCIVEK. Pacientes se debe indicar que reconozca los signos y síntomas de deshidratación, como aumento de la sed, boca seca, disminución de la producción de orina y más concentrado orina. Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si es oral la ingesta de líquidos es deficiente o si el paciente experimenta vómitos severos y / o diarrea.

Administración

Se debe informar a los pacientes que se debe administrar INCIVEK en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Si peginterferón alfa y / o ribavirina se suspende por cualquier motivo, INCIVEK también debe serlo descontinuado.

Se debe informar a los pacientes que la dosis de INCIVEK debe ser no se reduce ni se interrumpe, ya que puede aumentar la posibilidad de tratamiento fracaso.

La dosis recomendada de tabletas INCIVEK es de 1125 mg (tres Comprimidos de 375 mg) tomados por vía oral dos veces al día (con 10-14 horas de diferencia) con alimentos que contiene aproximadamente 20 gramos de grasa. Se debe informar a los pacientes que el El contenido de grasa de la comida o merienda es crítico para la absorción de telaprevir. Los alimentos que se toman con INCIVEK deben ingerirse dentro de los 30 minutos anteriores a cada dosis de INCIVEK. Ejemplos de algunos alimentos que podrían tomarse con INCIVEK incluye: un bagel con queso crema, ½ taza de nueces, 3 cucharadas de mantequilla de maní, 1 taza de helado, 2 onzas de queso americano o queso cheddar, 2 onzas de papas fritas o ½ taza trail mix.

Se debe indicar a los pacientes que traguen tabletas INCIVEK entero (p. ej., los pacientes no deben masticar, aplastar, romper, cortar o disolver el tabletas).

Se debe informar a los pacientes sobre qué hacer en el evento se pierden una dosis de INCIVEK :

• En caso de que se omita una dosis de INCIVEK dentro de las 6 horas posteriores a la tiempo que generalmente se toma, se debe indicar a los pacientes que tomen lo prescrito dosis de INCIVEK con alimentos lo antes posible.
• Si han pasado más de 6 horas desde INCIVEK generalmente lo es tomado, la dosis omitida NO debe tomarse y el paciente debe reanudarla horario habitual de dosificación.
• Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su atención médica proveedor si tienen preguntas.

Se debe informar a los pacientes que pueden contactar al Centro local de control de intoxicaciones en caso de sobredosis.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis Deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis y Mutagénesis

INCIVEK / Peginterferón Tratamiento combinado de alfa / ribavirina

Se demostró que la ribavirina es genotóxico en varios in vitro y ensayos in vivo. La ribavirina no fue oncogénica en un estudio de 6 meses de p53 + / - transgénico en ratones o en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en rata. Ver La información de prescripción de ribavirina.

INCIVEK (telaprevir) Tabletas

La evidencia de genotoxicidad fue no observado en un ensayo de mutagenicidad bacteriana in vitro cromosómico de mamíferos ensayo de aberración, o estudio de micronúcleos in vivo en ratón. Telaprevir no lo ha hecho ha sido probado por su potencial carcinogénico.

Deterioro de la fertilidad

INCIVEK / Peginterferón Tratamiento combinado de alfa / ribavirina

Los estudios en animales lo han demostrado ribavirina indujo toxicidad reversible en los hombres, mientras que el peginterferón alfa puede perjudicar la fertilidad femenina. Ver la información de prescripción de ribavirina y peginterferón alfa.

INCIVEK (telaprevir) Tabletas

El tratamiento con telaprevir solo tuvo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratas. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para toxicidad testicular degenerativa se estableció en exposiciones 0.17 veces las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Potencial efectos sobre los espermatozoides (p. ej., disminución del% de esperma móvil y aumento de esperma no móvil recuento) se observaron en un estudio de fertilidad de ratas con exposiciones de 0,30 veces el humano exposiciones a la dosis clínica recomendada. Efectos adicionales sobre la fertilidad incluye aumentos menores en el porcentaje de pérdida de preimplantación, el porcentaje de represas con embriones no viables y porcentaje de conceptos no viables por camada. Estas los efectos probablemente estén asociados con la toxicidad testicular en ratas macho pero No se pueden descartar las contribuciones de la mujer. Testicular degenerativo No se observó toxicidad en estudios de toxicidad crónica en el perro. Además, cambios medios en los biomarcadores hormonales propuestos de toxicidad testicular entre los sujetos que recibieron telaprevir fueron comparables al placebo.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Porque INCIVEK debe ser usado en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, las contraindicaciones y Las advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables al tratamiento combinado. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en mujeres socios de pacientes varones.

INCIVEK / Peginterferón Tratamiento combinado de alfa / ribavirina

Embarazo Categoría X

Los estudios en animales lo han demostrado la ribavirina causa defectos de nacimiento y / o muertes fetales mientras que el peginterferón alfa es abortivo. Consulte la información de prescripción de ribavirina.

Los efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos tienen se ha demostrado en todas las especies animales expuestas a ribavirina; y por lo tanto La ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en parejas masculinas de mujeres embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en animales y se debe suponer que tienen abortivos potencial en humanos (ver peginterferón alfa que prescribe información).

Se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos mientras toman esto combinación. Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas no deberían hacerlo recibir ribavirina a menos que estén usando métodos anticonceptivos efectivos (2 confiables formas) durante el tratamiento con ribavirina y durante 6 meses después del tratamiento. Los anticonceptivos hormonales sistémicos pueden no ser tan efectivos en las mujeres mientras toman INCIVEK. Por lo tanto, 2 métodos anticonceptivos alternativos efectivos, incluidos Los dispositivos intrauterinos y los métodos de barrera deben usarse en mujeres durante el tiempo tratamiento con INCIVEK y ribavirina concomitante.

Se ha establecido un Registro de embarazo de ribavirina monitorear los resultados materno-fetales de los embarazos en pacientes femeninos y mujeres socios de pacientes varones expuestos a ribavirina durante el tratamiento y para 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Los proveedores de atención médica y los pacientes son alentó a informar tales casos llamando al 1-800-593-2214.

INCIVEK (telaprevir) Tabletas

Embarazo Categoría B

El tratamiento con telaprevir solo en ratones y ratas no lo hizo resultar en daño al feto. Las dosis más altas probadas produjeron exposiciones iguales a 1.84 y 0.60 veces las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada, respectivamente. El tratamiento con telaprevir solo tuvo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratas. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para la toxicidad testicular fue establecido en exposiciones de 0,17 veces las exposiciones humanas en la recomendada dosis clínica. Efectos potenciales sobre los espermatozoides (p. Ej., disminución% de esperma móvil y se observó un aumento en el recuento de espermatozoides no móviles en un estudio de fertilidad en ratas en exposiciones 0,30 veces las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Los efectos adicionales sobre la fertilidad incluyen aumentos menores en porcentaje pérdida previa a la implantación, en porcentaje de presas con embriones no viables y porcentaje de conceptos no viables por camada. Es probable que estos efectos estén asociados toxicidad testicular en hombres pero no se pueden descartar las contribuciones de la mujer fuera. Sin embargo, no hay ensayos adecuados y bien controlados en embarazadas mujer.

Los efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos tienen se ha demostrado en todas las especies animales expuestas a ribavirina. El cuidado extremo debe tomarse para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de hombres pacientes, tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a la finalización de todo tratamiento. El tratamiento combinado INCIVEK no debe iniciarse a menos que sea una mujer la paciente tiene una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio del tratamiento. Las pruebas de embarazo deben realizarse mensualmente durante el tratamiento combinado INCIVEK y durante 6 meses después de que todo el tratamiento haya finalizado. Se recomienda realizar pruebas de embarazo en parejas no embarazadas antes de INCIVEK terapia combinada, todos los meses durante la terapia combinada INCIVEK, y para 6 meses después de que la terapia con ribavirina haya terminado.

Los anticonceptivos hormonales pueden continuar pero no pueden continuarse confiable durante la dosificación INCIVEK y hasta 2 semanas después del cese de INCIVEK. Durante este tiempo, pacientes femeninos de el potencial de procreación debe utilizar 2 métodos efectivos no hormonales de anticoncepción. Los ejemplos pueden incluir métodos de barrera o DIU. Consulte también la información de prescripción de ribavirina.

Dos semanas después de completar el tratamiento INCIVEK, hormonal los anticonceptivos son nuevamente apropiados como uno de los 2 métodos efectivos requeridos de control de la natalidad; sin embargo, recomendaciones específicas de información de prescripción debe seguirse para los anticonceptivos. Consulte también la prescripción información para ribavirina.

Madres lactantes

No se sabe si telaprevir se excreta en humanos leche materna. Cuando se administraron a ratas lactantes, los niveles de telaprevir fueron mayor en leche en comparación con los observados en plasma. Rata descendencia expuesta a telaprevir en el útero no mostró efectos sobre el peso corporal al nacer. Sin embargo, cuando alimentado a través de la leche de madres tratadas con telaprevir, el aumento de peso corporal de los cachorros fue menor que cachorros alimentados con leche de las presas de control. Después del destete, aumento de peso corporal de cachorro de rata fue similar en descendencia de las represas tratadas y de control telaprevir. Por El potencial de reacciones adversas en lactantes debe ser descontinuado antes del inicio del tratamiento. Ver también La prescripción información para ribavirina.

Uso pediátrico

El perfil de seguridad, eficacia y farmacocinética de INCIVEK en pacientes pediátricos no se han establecido.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de INCIVEK no incluyeron suficientes cantidad de sujetos de 65 años o más para determinar si responden diferente de los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución la administración y monitoreo de INCIVEK en pacientes geriátricos que lo reflejan La mayor frecuencia de disminución de la función hepática y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Insuficiencia hepática

INCIVEK no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación mayor que o igual a 7) porque no se han establecido las dosis apropiadas. Sin ajuste de dosis de INCIVEK es necesario para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación 5-6). Consulte también la información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina que debe administrarse conjuntamente con INCIVEK

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis para INCIVEK in Pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal leve, moderada o grave. INCIVEK no se ha estudiado en pacientes infectados por el VHC con CrCl menor o igual a 50 ml por min.

La farmacocinética de telaprevir se evaluó después de la administración de una dosis única de 750 mg a sujetos con VHC negativo con insuficiencia renal grave deterioro (CrCl menos de 30 ml por min). INCIVEK no ha sido estudiado en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) o en hemodiálisis. Consulte también la información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina que deben administrarse conjuntamente con INCIVEK

Trasplante de hígado

La seguridad y eficacia de INCIVEK no lo han sido establecido en pacientes con trasplante de hígado.

Consulte la Tabla 3 para obtener una lista de los medicamentos que son contraindicado para su uso con INCIVEK debido a potencialmente mortal eventos adversos o pérdida potencial de efecto terapéutico para INCIVEK Consulte la Tabla 5 para obtener medicamentos establecidos y otros medicamentos potencialmente significativos interacciones.

Porque INCIVEK debe ser usado en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, las contraindicaciones y Las advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables al tratamiento combinado. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en mujeres socios de pacientes varones.

INCIVEK / Peginterferón Tratamiento combinado de alfa / ribavirina

Embarazo Categoría X

Los estudios en animales lo han demostrado la ribavirina causa defectos de nacimiento y / o muertes fetales mientras que el peginterferón alfa es abortivo. Consulte la información de prescripción de ribavirina.

Los efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos tienen se ha demostrado en todas las especies animales expuestas a ribavirina; y por lo tanto La ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en parejas masculinas de mujeres embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en animales y se debe suponer que tienen abortivos potencial en humanos (ver peginterferón alfa que prescribe información).

Se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos mientras toman esto combinación. Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas no deberían hacerlo recibir ribavirina a menos que estén usando métodos anticonceptivos efectivos (2 confiables formas) durante el tratamiento con ribavirina y durante 6 meses después del tratamiento. Los anticonceptivos hormonales sistémicos pueden no ser tan efectivos en las mujeres mientras toman INCIVEK. Por lo tanto, 2 métodos anticonceptivos alternativos efectivos, incluidos Los dispositivos intrauterinos y los métodos de barrera deben usarse en mujeres durante el tiempo tratamiento con INCIVEK y ribavirina concomitante.

Se ha establecido un Registro de embarazo de ribavirina monitorear los resultados materno-fetales de los embarazos en pacientes femeninos y mujeres socios de pacientes varones expuestos a ribavirina durante el tratamiento y para 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Los proveedores de atención médica y los pacientes son alentó a informar tales casos llamando al 1-800-593-2214.

INCIVEK (telaprevir) Tabletas

Embarazo Categoría B

El tratamiento con telaprevir solo en ratones y ratas no lo hizo resultar en daño al feto. Las dosis más altas probadas produjeron exposiciones iguales a 1.84 y 0.60 veces las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada, respectivamente. El tratamiento con telaprevir solo tuvo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratas. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para la toxicidad testicular fue establecido en exposiciones de 0,17 veces las exposiciones humanas en la recomendada dosis clínica. Efectos potenciales sobre los espermatozoides (p. Ej., disminución% de esperma móvil y se observó un aumento en el recuento de espermatozoides no móviles en un estudio de fertilidad en ratas en exposiciones 0,30 veces las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Los efectos adicionales sobre la fertilidad incluyen aumentos menores en porcentaje pérdida previa a la implantación, en porcentaje de presas con embriones no viables y porcentaje de conceptos no viables por camada. Es probable que estos efectos estén asociados toxicidad testicular en hombres pero no se pueden descartar las contribuciones de la mujer fuera. Sin embargo, no hay ensayos adecuados y bien controlados en embarazadas mujer.

Los efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos tienen se ha demostrado en todas las especies animales expuestas a ribavirina. El cuidado extremo debe tomarse para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de hombres pacientes, tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a la finalización de todo tratamiento. El tratamiento combinado INCIVEK no debe iniciarse a menos que sea una mujer la paciente tiene una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio del tratamiento. Las pruebas de embarazo deben realizarse mensualmente durante el tratamiento combinado INCIVEK y durante 6 meses después de que todo el tratamiento haya finalizado. Se recomienda realizar pruebas de embarazo en parejas no embarazadas antes de INCIVEK terapia combinada, todos los meses durante la terapia combinada INCIVEK, y para 6 meses después de que la terapia con ribavirina haya terminado.

Los anticonceptivos hormonales pueden continuar pero no pueden continuarse confiable durante la dosificación INCIVEK y hasta 2 semanas después del cese de INCIVEK. Durante este tiempo, pacientes femeninos de el potencial de procreación debe utilizar 2 métodos efectivos no hormonales de anticoncepción. Los ejemplos pueden incluir métodos de barrera o DIU. Consulte también la información de prescripción de ribavirina.

Dos semanas después de completar el tratamiento INCIVEK, hormonal los anticonceptivos son nuevamente apropiados como uno de los 2 métodos efectivos requeridos de control de la natalidad; sin embargo, recomendaciones específicas de información de prescripción debe seguirse para los anticonceptivos. Consulte también la prescripción información para ribavirina.

Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Reacciones cutáneas graves / erupción cutánea
• Anemia
• Embarazo: uso con ribavirina y peginterferón alfa

INCIVEK debe administrarse con peginterferón alfa y ribavirina. Consulte su respectiva información de prescripción para su reacciones adversas asociadas.

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La evaluación de seguridad se basa en datos de agrupados ensayos clínicos adecuados y bien controlados que incluyen 1797 sujetos que recibió tratamiento combinado INCIVEK y 493 que recibieron peginterferón alfa y ribavirina.

Se produjeron reacciones adversas graves a los medicamentos en el 3% de los sujetos quienes recibieron tratamiento combinado INCIVEK en comparación con ninguno de los sujetos tratado con peginterferón alfa y ribavirina. El serio más frecuente Los eventos adversos en sujetos tratados con tratamiento combinado INCIVEK fueron piel trastornos (erupción cutánea y / o prurito) y anemia. El catorce por ciento de los sujetos descontinuaron INCIVEK debido a un medicamento adverso reacciones. La erupción cutánea, la anemia, la fatiga, el prurito, las náuseas y los vómitos fueron los más reacciones adversas frecuentes a medicamentos que conducen a la interrupción de INCIVEK

INCIVEK se administró en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La siguiente tabla enumera los medicamentos adversos reacciones que ocurrieron en sujetos tratados con INCIVEK con una incidencia a menos 5% mayor que en sujetos que reciben peginterferón alfa y ribavirina solo (Tabla 4).

Tabla 4: Reacciones clínicas adversas a medicamentos notificadas al menos 5% de frecuencia más alta entre los sujetos que reciben INCIVEK

Descripción del adverso seleccionado Reacciones a las drogas

Signos y síntomas anorrectales

En la clínica controlada ensayos, 29% de los sujetos tratados con tratamiento combinado INCIVEK experimentados eventos adversos anorrectales, en comparación con el 7% de los tratados con peginterferón alfa y ribavirina solas. La mayoría de estos eventos (p. Ej., hemorroides las molestias anorrectales, el prurito anal y la quema rectal fueron leves a moderadas en severidad; menos del 1% condujo a la interrupción del tratamiento y todo resuelto durante o después de completar la dosificación INCIVEK.

Anomalías de laboratorio

Células blancas de sangre: Tratamiento con peginterferón alfa se asocia con disminuciones en los valores medios para el blanco total células sanguíneas, neutrófilos absolutos y recuento absoluto de linfocitos. Más temas tratado con INCIVEK tuvo disminuciones en los recuentos de linfocitos a 499 / mm³ o menos (15% en comparación con 5%). Las disminuciones en el recuento total de glóbulos blancos a 1,499 / mm³ o menos fueron comparables (8% en comparación con 5%). La incidencia de disminuciones en recuentos absolutos de neutrófilos a 749 / mm³ o menos fue del 15% en sujetos tratado con peginterferón alfa y ribavirina sola en comparación con el 12% entre ellos tratado con tratamiento combinado INCIVEK.

Plaquetas: Tratamiento con peginterferón alfa se asocia con disminuciones en los recuentos medios de plaquetas. Más los pacientes tratados con tratamiento combinado INCIVEK tuvieron disminuciones en la media valores plaquetarios de todos los grados: 47% en comparación con 36% tratados con peginterferón alfa y ribavirina solas. Tres por ciento del tratamiento combinado INCIVEK los sujetos tuvieron disminuciones a 49,999 / mm³ o menos en comparación con el 1% de esos tratado con peginterferón alfa y tratado con ribavirina solo.

Bilirrubina: Cuarenta y uno por ciento de sujetos tratados con INCIVEK en comparación con el 28% de peginterferón alfa y los sujetos tratados con ribavirina tuvieron elevaciones de grado en los niveles de bilirrubina; 4% y El 2% de los sujetos, respectivamente, tenían más o igual a 2.6 x ULN elevaciones. Los niveles de bilirrubina aumentaron más abruptamente durante los primeros 1 a 2 semanas de dosificación INCIVEK, estabilizadas y entre las semanas 12 y 16 fueron a niveles basales.

Ácido úrico: Durante la combinación INCIVEK período de tratamiento, el 73% de los sujetos tenían niveles elevados de ácido úrico en comparación con el 29% para aquellos tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola. Cambios a mayor o igual a 12.1 mg por dL desde el inicio en los niveles de ácido úrico también fueron más frecuente entre los sujetos tratados con INCIVEK (7%) en comparación con peginterferón alfa y ribavirina (1%). Menos del 1% de los sujetos tenían clínica eventos de gota / artritis gotosa; ninguno fue grave y ninguno resultó en interrupción del tratamiento.

Datos adicionales de ensayos clínicos

En el análisis de un estudio adicional (Prueba C211), el perfil de seguridad del tratamiento combinado con INCIVEK 1125 mg dos veces al día fue similar al perfil de seguridad para pacientes que reciben tratamiento combinado con INCIVEK 750 mg cada 8 horas (q8h). No hay nueva seguridad Se identificaron hallazgos.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de INCIVEK. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible de manera confiable estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Tóxico Necrólisis epidérmica (TEN) y Eritema Multiforme (EM)

Trastornos renales y urinarios: Azotemia prerrenal con o sin insuficiencia renal aguda / falla, nefropatía ácida úrica

La dosis documentada más alta administrada es de 1875 mg cada una 8 horas durante 4 días en sujetos sanos con INCIVEK solo. En ese juicio, el Después de eventos adversos comunes se informaron con mayor frecuencia con los 1875 mg régimen de q8h en comparación con el régimen de 750 mg q8h: náuseas, dolor de cabeza, diarrea disminución del apetito, disgeusia y vómitos.

No hay antídoto específico disponible para sobredosis INCIVEK El tratamiento de una sobredosis con INCIVEK consiste en un soporte general medidas que incluyen el monitoreo de signos vitales y la observación de la clínica estado del paciente. En caso de sobredosis, es razonable emplearlo Las medidas de soporte estándar, como la eliminación de material no absorbido del tracto gastrointestinal, empleando monitoreo clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma) e instituir terapia de apoyo si es necesario.

No se sabe si telaprevir es dializable por peritoneal o hemodiálisis.

Evaluación de ECG

El efecto de telaprevir 750 y 1875 mg en intervalo QTc se evaluó en doble ciego, doble simulado aleatorizado, placebo y controlado activo (moxifloxacina 400 mg) cuatro períodos prueba QT cruzada exhaustiva en 44 sujetos. En el juicio con demostrado capacidad de detectar pequeños efectos, el límite superior del 95% unilateral intervalo de confianza para el QTc ajustado al valor basal más grande ajustado por placebo basado en el método de corrección de Fridericia (QTcF) fue inferior a 10 ms, el umbral para preocupación regulatoria. La dosis de 1875 mg es adecuada para representar el máximo escenario clínico de exposición.

Las propiedades farmacocinéticas de telaprevir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica Después de múltiples dosis de telaprevir (750 mg cada una 8 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina tratamiento-náuseas con hepatitis C crónica genotipo 1, Cmax media (DE) fue 3510 (1280) ng / ml, Cmin fue 2030 (930) ng / ml y AUC8h fue 22,300 (8650) ng • hr / ml .

Exposición total de telaprevir (AUC24h, ss) fue similar independientemente de si la dosis diaria total de 2250 mg fue administrado como 750 mg cada 8 horas o 1125 mg dos veces al día.

Absorción y biodisponibilidad

Telaprevir está disponible oralmente probablemente absorbido en el intestino delgado, sin evidencia de absorción el colon. Las concentraciones plasmáticas máximas después de una dosis única de telaprevir son generalmente logrado después de 4 a 5 horas. Estudios in vitro realizados con humanos Las células Caco-2 indicaron que telaprevir es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp). La exposición al telaprevir es mayor durante la administración conjunta de peginterferón alfa y ribavirina que después de la administración de telaprevir solo.

Efectos de los alimentos en oral Absorción

La exposición sistémica (AUC) a telaprevir aumentó en un 237% cuando telaprevir se administró con a harina de grasa estándar (que contiene 533 kcal y 21 g de grasa) en comparación con cuándo telaprevir se administró en condiciones de ayuno. Además, el tipo de la comida afecta significativamente la exposición al telaprevir. En relación con el ayuno, cuándo telaprevir se administró con una comida baja en grasa (249 kcal, 3.6 g de grasa) y a comida rica en grasas (928 kcal, 56 g de grasa), la exposición sistémica (AUC) al telaprevir se incrementó en aproximadamente 117% y 330%, respectivamente. Dosis de INCIVEK fueron administrados dentro de los 30 minutos de completar una comida o merienda que contenga aproximadamente 20 gramos de grasa en los ensayos de Fase 3. Por lo tanto, INCIVEK debería siempre se debe tomar con alimentos (no bajos en grasa).

Distribución

In vitro, dentro de un rango de concentración de 0.1 μM (68 ng por ml) a 20 μM (13600 ng por ml), telaprevir es aproximadamente del 59% al 76% unido a proteínas plasmáticas. Telaprevir se une principalmente al ácido alfa 1 glucoproteína y albúmina y la unión dependen de la concentración, disminuyendo con concentraciones crecientes de telaprevir. Después de la administración oral, el El volumen aparente típico de distribución (Vd / F) se estimó en 252 L, con Una variabilidad interindividual del 72%.

Metabolismo

Telaprevir es ampliamente metabolizado en el hígado, que implica hidrólisis, oxidación y reducción. Se detectaron múltiples metabolitos en heces, plasma y orina. Después administración oral repetida, el diastereómero R de telaprevir (30 veces menos activo), ácido pirazinoico y un metabolito que sufrió una reducción en el Se encontró que el enlace α-cetoamida de telaprevir (no activo) era el metabolitos predominantes de telaprevir. Estudios in vitro con humanos recombinantes Las isoformas del citocromo P450 (CYP) indicaron que CYP3A4 era la isoforma principal responsable del metabolismo de telaprevir mediado por CYP. Estudios in vitro utilizando las aldo-cetorreductasas recombinantes indicaron que estas y potencialmente otras las reductasas también son responsables de la reducción de telaprevir. Otro Las enzimas proteolíticas también están involucradas en la hidrólisis de telaprevir. Estas Las vías del metabolismo no mediadas por el CYP probablemente juegan un papel importante después de múltiples dosificación de telaprevir.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral única de 750 mg ¹⁴C-telaprevir En sujetos sanos, el 90% de la radiactividad total se recuperó en heces, orina y aire expirado dentro de las 96 horas posteriores a la dosis. La mediana de recuperación de la la dosis radiactiva administrada fue aproximadamente del 82% en las heces, el 9% en exhalado aire y 1% en orina. La contribución de sin cambios ¹⁴C-telaprevir y el diastereómero R de telaprevir hacia la radiactividad total recuperada las heces fueron 31.9% y 18.8%, respectivamente. Después de la administración oral, el el aclaramiento total aparente (Cl / F) se estimó en 32.4 L por hora con un variabilidad interindividual del 27,2%. La vida media de eliminación después la administración oral de dosis única de telaprevir 750 mg típicamente varió de aproximadamente 4.0 a 4.7 horas. En estado estacionario, la vida media efectiva es de aproximadamente 9 a 11 horas.