Insivo

Hepatitis C crónica

Insivo® (telaprevir), en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada, incluida la cirrosis, que no reciben tratamiento previo o que han sido tratados previamente con interferón. tratamiento basado, incluidos respondedores nulos previos, respondedores parciales y recatadores.

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar el tratamiento con Insivo:

• Insivo no debe administrarse como monoterapia y solo debe prescribirse con peginterferón alfa y ribavirina.
• Una alta proporción de respondedores nulos anteriores (particularmente aquellos con cirrosis) no lograron una respuesta virológica sostenida (SVR) y surgieron sustituciones asociadas a la resistencia de telaprevir en el tratamiento con el tratamiento combinado Insivo.
• La eficacia insivo no se ha establecido para pacientes que previamente han fallado en la terapia con un régimen de tratamiento que incluye Insivo u otros inhibidores de la proteasa NS3 / 4A del VHC.

Tratamiento combinado de insivo / peginterferón alfa / ribavirina

La dosis recomendada de tabletas Insivo es de 1125 mg (tres tabletas de 375 mg) tomadas por vía oral dos veces al día (a 10-14 horas de diferencia) con alimentos (no bajos en grasa). Para obtener instrucciones de dosificación específicas para peginterferón alfa y ribavirina, consulte su información de prescripción respectiva.

Duración del tratamiento

La duración recomendada del tratamiento con Insivo es de 12 semanas en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Los niveles de ARN del VHC deben controlarse en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento combinado y evaluar la inutilidad del tratamiento (tablas 1 y 2).

Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento (consulte también la Tabla 2 para las Reglas de futuros del tratamiento)

Con el fin de evaluar la elegibilidad de la terapia guiada por respuesta en las semanas 4 y 12 (ver tabla 1) un ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado) Se requiere resultado; un resultado confirmado de ARN del VHC "detectable pero por debajo del límite de cuantificación" no debe considerarse equivalente a un ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado) resultado.

Los pacientes sin tratamiento con cirrosis que tienen ARN del VHC indetectable (Objetivo no detectado) en las semanas 4 y 12 del tratamiento combinado con Insivo pueden beneficiarse de 36 semanas adicionales de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total).

Reducción de dosis

Para prevenir la falla del tratamiento, la dosis de Insivo no debe reducirse ni interrumpirse. Consulte la información de prescripción respectiva para modificar la dosis de peginterferón alfa y ribavirina.

Interrupción de la dosificación

Es poco probable que los pacientes con respuesta viral inadecuada logren SVR y puedan desarrollar sustituciones de resistencia emergentes del tratamiento. Se recomienda suspender la terapia en todos los pacientes con (1) niveles de ARN del VHC superiores a 1000 UI / ml en la semana de tratamiento 4 o 12; o (2) niveles confirmados de ARN del VHC detectable en la semana de tratamiento 24 (ver Tabla 2).

Tabla 2: Reglas de tratamiento de la futilidad: todos los pacientes

Si se suspende el peginterferón alfa o la ribavirina por algún motivo, Insivo también debe suspenderse.

Las contraindicaciones al peginterferón alfa y la ribavirina también se aplican al tratamiento combinado Insivo.

El tratamiento combinado in vivo está contraindicado en:

• mujeres que están o pueden quedar embarazadas. La ribavirina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
• hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas.

Insivo es un fuerte inhibidor de CYP3A. Insivo está contraindicado cuando se combina con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y / o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho). Insivo está contraindicado cuando se combina con medicamentos que inducen fuertemente CYP3A y, por lo tanto, pueden conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de Insivo. Los medicamentos contraindicados se enumeran a continuación en la Tabla 3 [ver también INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla 5 y

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones cutáneas graves / erupción cutánea

Se han notificado reacciones cutáneas graves fatales y no fatales, como el síndrome de Stevens Johnson (SJS), la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) en pacientes tratados con tratamiento combinado con Insivo. Se han notificado casos fatales en pacientes con erupción cutánea progresiva y síntomas sistémicos que continuaron recibiendo tratamiento combinado con Insivo después de que se identificó una reacción cutánea grave.

Para reacciones cutáneas graves, incluida erupción cutánea con síntomas sistémicos o erupción cutánea grave progresiva, Insivo, peginterferón alfa y ribavirina deben suspenderse inmediatamente. Se debe considerar la interrupción de otros medicamentos que se sabe que están asociados con reacciones cutáneas graves. Los pacientes deben ser remitidos de inmediato para recibir atención médica urgente.

En ensayos clínicos, se informaron reacciones cutáneas graves, como DRESS y SJS en menos del 1% de los sujetos que recibieron tratamiento combinado Insivo en comparación con ninguno que recibió peginterferón alfa y ribavirina sola. Estas reacciones cutáneas graves requirieron hospitalización y todos los sujetos se recuperaron. Los signos de presentación de DRESS pueden incluir erupción cutánea, fiebre, edema facial y evidencia de afectación interna del órgano (p. Ej., hepatitis, nefritis). La eosinofilia puede o no estar presente. Los signos de presentación de SJS pueden incluir fiebre, lesiones objetivo y erosiones o ulceraciones de la mucosa (p. Ej., conjuntivas, labios).

TEN y Erythema Multiforme (EM) se han observado en la experiencia posterior a la comercialización. Los eventos de erupción (todos los grados) se desarrollaron en el 56% de los sujetos que recibieron tratamiento combinado con Insivo y en el 34% de los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. La erupción comenzó con mayor frecuencia durante las primeras 4 semanas, pero podría ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento combinado Insivo. Los eventos de erupción provocaron la interrupción de Insivo solo en el 6% de los sujetos y la interrupción del tratamiento combinado Insivo en el 1% de los sujetos. Erupción severa (p. Ej., se informó una erupción o erupción cutánea generalizada con vesículas o ampollas o ulceraciones distintas de SJS) en el 4% de los sujetos que recibieron tratamiento combinado con Insivo en comparación con menos del 1% que recibieron peginterferón alfa y ribavirina sola. La erupción cutánea grave puede tener un componente eccematoso prominente.

Se debe seguir a los pacientes con erupciones cutáneas leves a moderadas para la progresión de la erupción o el desarrollo de síntomas sistémicos. Si la erupción progresa y se vuelve severa, Insivo debe suspenderse. El peginterferón alfa y la ribavirina pueden continuar. Si no se observa mejoría dentro de los 7 días posteriores a la interrupción de Insivo, se debe considerar la interrupción o interrupción secuencial o simultánea de ribavirina y / o peginterferón alfa. Si está médicamente indicado, se debe considerar la interrupción o interrupción temprana de la ribavirina y el peginterferón alfa. Los pacientes deben ser monitoreados hasta que la erupción se haya resuelto. Insivo no debe reducirse ni reiniciarse si se suspende debido a una erupción cutánea. El tratamiento de la erupción con antihistamínicos orales y / o corticosteroides tópicos puede proporcionar un alivio sintomático, pero no se ha establecido la efectividad de estas medidas. No se recomienda el tratamiento de la erupción con corticosteroides sistémicos.

Anemia

Se ha informado anemia con la terapia con peginterferón alfa y ribavirina. La adición de Insivo al peginterferón alfa y la ribavirina se asocia con una disminución adicional en las concentraciones de hemoglobina. Se produjo una disminución en los niveles de hemoglobina durante las primeras 4 semanas de tratamiento, con los valores más bajos alcanzados al final de la dosificación de Insivo. Los valores de hemoglobina volvieron gradualmente a los niveles observados con peginterferón alfa y ribavirina después de completar la dosificación de Insivo. Se observaron valores de hemoglobina inferiores o iguales a 10 g por dL en el 36% de los sujetos que recibieron tratamiento combinado Insivo en comparación con el 17% de los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. En ensayos clínicos, la mediana del tiempo hasta el inicio de la hemoglobina menor o igual a 10 g por dL fue más rápida entre los sujetos tratados con tratamiento combinado Insivo en comparación con aquellos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina: 56 días (rango 8-365 días) versus 63 días (rango 13-341 días) respectivamente. Se observaron valores de hemoglobina inferiores a 8,5 g por dL en el 14% de los sujetos que recibieron tratamiento combinado con Insivo en comparación con el 5% de los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina.

En sujetos que recibieron tratamiento combinado con Insivo, el 32% se sometió a una modificación de la dosis de ribavirina (reducción, interrupción o interrupción) debido a anemia, el 6% recibió una transfusión de sangre, el 4% interrumpió el Insivo y el 1% interrumpió el tratamiento combinado con Insivo. En sujetos tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola, el 12% se sometió a modificación de la dosis de ribavirina debido a anemia, el 1% recibió una transfusión de sangre y menos del 1% interrumpió el tratamiento. Se ha informado que la anemia que requiere reducción de la dosis de ribavirina, transfusión de sangre y / o agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) ocurre tan pronto como 10 días después del inicio del tratamiento combinado con Insivo.

La hemoglobina debe controlarse antes y al menos en las semanas 2, 4, 8 y 12 durante el tratamiento combinado con Insivo y según sea clínicamente apropiado. Se debe considerar un monitoreo temprano y más frecuente para algunos pacientes. Para el tratamiento de la anemia, se deben usar reducciones de la dosis de ribavirina (consulte la información de prescripción de ribavirina para conocer sus pautas de reducción de la dosis). Si las reducciones de la dosis de ribavirina son inadecuadas, se debe considerar la interrupción de Insivo. Si la ribavirina se suspende permanentemente para el tratamiento de la anemia, Insivo también debe suspenderse permanentemente. La ribavirina puede reiniciarse según las pautas de modificación de dosis para la ribavirina. La dosis de Insivo no debe reducirse e Insivo no debe reiniciarse si se suspende.

Embarazo: uso con ribavirina y peginterferón alfa

La ribavirina puede causar defectos de nacimiento y / o muerte del feto expuesto. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos. La terapia con ribavirina no debe iniciarse a menos que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio de la terapia.

Debido a que Insivo debe usarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables a la terapia combinada. Las pacientes femeninas en edad fértil y sus parejas masculinas, así como los pacientes masculinos y sus parejas femeninas deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de que todo el tratamiento haya finalizado. Las pacientes femeninas deben someterse a pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y durante el período de 6 meses después de suspender el tratamiento. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos, ya que se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. Consulte también la información de prescripción de ribavirina.

Pacientes femeninos

Los anticonceptivos hormonales pueden continuar pero pueden no ser confiables durante la dosificación de Insivo y hasta 2 semanas después del cese de Insivo. Durante este tiempo, las pacientes en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos no hormonales efectivos. Los ejemplos pueden incluir métodos de barrera o dispositivos intrauterinos (DIU). Dos semanas después de la finalización del tratamiento con Insivo, los anticonceptivos hormonales son nuevamente apropiados como uno de los 2 métodos efectivos de control de la natalidad requeridos; sin embargo, se deben seguir recomendaciones específicas de información de prescripción para los anticonceptivos.

Interacciones farmacológicas

Consulte la Tabla 3 para obtener una lista de medicamentos que están contraindicados para su uso con Insivo debido a eventos adversos potencialmente mortales o pérdida potencial de efecto terapéutico para Insivo. Consulte la Tabla 5 para conocer las interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas.

Pruebas de laboratorio

Los niveles de ARN del VHC deben controlarse en las semanas 4 y 12 y según esté clínicamente indicado. Se recomienda el uso de un ensayo sensible de RT-PCR en tiempo real para controlar los niveles de ARN del VHC durante el tratamiento. El ensayo debe tener un límite inferior de cuantificación de ARN del VHC igual o inferior a 25 UI por ml y un límite de detección de ARN del VHC de aproximadamente 10-15 UI por ml. Con el fin de evaluar la elegibilidad de la terapia guiada por respuesta, un ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado) Se requiere resultado; un resultado confirmado de ARN del VHC "detectable pero por debajo del límite de cuantificación" no debe considerarse equivalente a un resultado de ARN del VHC "indetectable" (reportado como "Objetivo no detectado" o "ARN del VHC no detectado").

Se recomiendan evaluaciones de hematología (incluyendo hemoglobina, diferencial de glóbulos blancos y recuento de plaquetas) antes y en las semanas 2, 4, 8 y 12 y según sea clínicamente apropiado. Se recomiendan evaluaciones químicas (incluidos electrolitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina y TSH) con tanta frecuencia como evaluaciones de hematología o según sea clínicamente apropiado.

Consulte la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina, incluidos los requisitos de pruebas de embarazo.

General

Insivo no debe administrarse como monoterapia y solo debe prescribirse con peginterferón alfa y ribavirina. Por lo tanto, la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina debe consultarse antes de comenzar el tratamiento con Insivo.

No hay datos clínicos sobre el tratamiento de pacientes que han fallado en un tratamiento basado en inhibidores de la proteasa NS3 / 4A del VHC, ni hay datos sobre cursos repetidos de Insivo.

Insuficiencia hepática

Insivo no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación mayor o igual a 7) o pacientes con enfermedad hepática descompensada. Consulte la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina que debe administrarse conjuntamente con Insivo.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).

Reacciones cutáneas graves / erupción cutánea

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento combinado con Insivo puede causar erupción cutánea. La erupción puede ser grave, puede estar acompañada de fiebre y descomposición de la piel, puede requerir tratamiento urgente en un hospital y puede provocar la muerte. Los pacientes deben informar de inmediato cualquier cambio en la piel o picazón a su proveedor de atención médica. Los pacientes no deben detener el Insivo debido a una erupción cutánea a menos que su proveedor de atención médica les indique.

Embarazo

La ribavirina no debe ser utilizada por mujeres embarazadas o por hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas. La terapia con ribavirina no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de comenzar la terapia. Debido a que Insivo debe usarse en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, las contraindicaciones y advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables al tratamiento combinado. El tratamiento combinado in vivo está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas (ver también La información de prescripción de ribavirina).

Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos teratogénicos / embriocidas de la ribavirina y se debe informar que se debe tener un cuidado extremo para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos, tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a la finalización de todo el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre el uso de métodos anticonceptivos efectivos (2 métodos) antes de iniciar el tratamiento. Se debe aconsejar a los pacientes (tanto hombres como mujeres) que notifiquen a su proveedor de atención médica de inmediato en caso de embarazo.

También se debe informar a los pacientes que los anticonceptivos hormonales pueden no ser confiables durante la administración de Insivo y hasta 2 semanas después de la interrupción de Insivo. Durante este tiempo, las pacientes en edad fértil deben usar 2 métodos no hormonales de control de la natalidad efectivo. Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales incluyen un condón masculino con gelatina espermicida O condón femenino con gelatina espermicida (una combinación de un condón masculino y un condón femenino no es adecuada), un diafragma con gelatina espermicida, una tapa cervical con gelatina espermicida, o un dispositivo intrauterino (DIU).

Transmisión del virus de la hepatitis C

Se debe informar a los pacientes que no se conoce el efecto del tratamiento de la infección por hepatitis C en la transmisión, y que se deben tomar las precauciones apropiadas para prevenir la transmisión del virus de la hepatitis C durante el tratamiento o en caso de falla del tratamiento.

Importancia de la hidratación

Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de la hidratación y la ingesta de líquidos durante el tratamiento combinado con Insivo. Se debe indicar a los pacientes que reconozcan los signos y síntomas de la deshidratación, como aumento de la sed, sequedad de boca, disminución de la producción de orina y orina más concentrada. Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si la ingesta de líquidos orales es deficiente o si el paciente experimenta vómitos y / o diarrea severos.

Administración

Se debe informar a los pacientes que Insivo debe administrarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Si se suspende el peginterferón alfa y / o la ribavirina por algún motivo, Insivo también debe suspenderse.

Se debe informar a los pacientes que la dosis de Insivo no debe reducirse ni interrumpirse, ya que puede aumentar la posibilidad de fracaso del tratamiento.

La dosis recomendada de tabletas Insivo es de 1125 mg (tres tabletas de 375 mg) tomadas por vía oral dos veces al día (con 10-14 horas de diferencia) con alimentos que contienen aproximadamente 20 gramos de grasa. Se debe informar a los pacientes que el contenido de grasa de la comida o merienda es crítico para la absorción de telaprevir. Los alimentos que se toman con Insivo deben ingerirse dentro de los 30 minutos anteriores a cada dosis de Insivo. Los ejemplos de algunos alimentos que se pueden tomar con Insivo incluyen: un bagel con queso crema, ½ taza de nueces, 3 cucharadas de mantequilla de maní, 1 taza de helado, 2 onzas de queso americano o cheddar, 2 onzas de papas fritas o ½ taza de mezcla de rastro.

Se debe indicar a los pacientes que traguen tabletas Insivo enteras (p. Ej., los pacientes no deben masticar, triturar, romper, cortar o disolver las tabletas).

Se debe informar a los pacientes sobre qué hacer en caso de que pierdan una dosis de Insivo :

• En caso de que se omita una dosis de Insivo dentro de las 6 horas posteriores a la fecha en que generalmente se toma, se debe indicar a los pacientes que tomen la dosis prescrita de Insivo con alimentos lo antes posible.
• Si han pasado más de 6 horas desde que generalmente se toma Insivo, la dosis omitida NO debe tomarse y el paciente debe reanudar el programa de dosificación habitual.
• Se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si tienen preguntas.

Se debe informar a los pacientes que pueden comunicarse con el Centro de Control de Envenenamiento local en caso de sobredosis.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis y Mutagénesis

Tratamiento combinado de insivo / peginterferón alfa / ribavirina

Se demostró que la ribavirina es genotóxica en varios in vitro y ensayos in vivo. La ribavirina no fue oncogénica en un estudio de ratón transgénico / p53 + de 6 meses o en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas. Ver La información de prescripción de ribavirina.

Tabletas Insivo (telaprevir)

No se observó evidencia de genotoxicidad en un ensayo de mutagenicidad bacteriana in vitro ensayo de aberración cromosómica de mamíferos, o estudio de micronúcleos in vivo en ratón. Telaprevir no ha sido probado por su potencial carcinogénico.

Deterioro de la fertilidad

Tratamiento combinado de insivo / peginterferón alfa / ribavirina

Los estudios en animales han demostrado que la toxicidad reversible inducida por ribavirina en los hombres, mientras que el peginterferón alfa puede afectar la fertilidad femenina. Ver la información de prescripción de ribavirina y peginterferón alfa.

Tabletas Insivo (telaprevir)

El tratamiento con telaprevir solo tuvo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratas. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para la toxicidad testicular degenerativa se estableció en exposiciones 0.17 veces mayores que las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Efectos potenciales sobre los espermatozoides (p. Ej., se observó una disminución del% de esperma móvil y un aumento en el recuento de espermatozoides no móviles) en un estudio de fertilidad en ratas con exposiciones de 0,30 veces las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Los efectos adicionales sobre la fertilidad incluyen aumentos menores en el porcentaje de pérdida de preimplantación, el porcentaje de presas con embriones no viables y el porcentaje de conceptos no viables por camada. Es probable que estos efectos estén asociados con la toxicidad testicular en ratas macho, pero no se pueden descartar las contribuciones de la hembra. No se observó toxicidad testicular degenerativa en estudios de toxicidad crónica en el perro. Además, los cambios medios en los biomarcadores hormonales propuestos de toxicidad testicular entre los sujetos que recibieron telaprevir fueron comparables al placebo.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Debido a que Insivo debe usarse en combinación con ribavirina y peginterferón alfa, las contraindicaciones y advertencias aplicables a esos medicamentos son aplicables al tratamiento combinado. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos.

Tratamiento combinado de insivo / peginterferón alfa / ribavirina

Embarazo Categoría X

Los estudios en animales han demostrado que la ribavirina causa defectos de nacimiento y / o muertes fetales, mientras que el peginterferón alfa es abortivo. Consulte la información de prescripción de ribavirina.

Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; y, por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en parejas masculinas de mujeres embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en animales y se debe suponer que tienen un potencial abortivo en humanos (ver peginterferón alfa que prescribe información).

Se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes femeninas y parejas femeninas de pacientes masculinos mientras se toma esta combinación. Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas no deben recibir ribavirina a menos que estén usando métodos anticonceptivos efectivos (2 formas confiables) durante el tratamiento con ribavirina y durante 6 meses después del tratamiento. Los anticonceptivos hormonales sistémicos pueden no ser tan efectivos en las mujeres mientras toman Insivo. Por lo tanto, se deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos alternativos, incluidos dispositivos intrauterinos y métodos de barrera, en mujeres durante el tratamiento con Insivo y ribavirina concomitante.

Se ha establecido un Registro de embarazo de ribavirina para controlar los resultados materno-fetales de los embarazos en pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos expuestos a ribavirina durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Se alienta a los proveedores de atención médica y a los pacientes a informar tales casos llamando al 1-800-593-2214.

Tabletas Insivo (telaprevir)

Embarazo Categoría B

El tratamiento con telaprevir solo en ratones y ratas no causó daños al feto. Las dosis más altas probadas produjeron exposiciones iguales a 1.84 y 0.60 veces las exposiciones en humanos a la dosis clínica recomendada, respectivamente. El tratamiento con telaprevir solo tuvo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratas. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para la toxicidad testicular se estableció en exposiciones 0.17 veces mayores que las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Efectos potenciales sobre los espermatozoides (p. Ej., se observó una disminución del% de esperma móvil y un aumento en el recuento de espermatozoides no móviles) en un estudio de fertilidad en ratas con exposiciones de 0,30 veces las exposiciones humanas a la dosis clínica recomendada. Los efectos adicionales sobre la fertilidad incluyen aumentos menores en el porcentaje de pérdida de preimplantación, en el porcentaje de presas con embriones no viables y en el porcentaje de conceptos no viables por camada. Es probable que estos efectos estén asociados con la toxicidad testicular en el hombre, pero no se pueden descartar las contribuciones de la mujer. Sin embargo, no hay ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. Se debe tener mucho cuidado para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en parejas femeninas de pacientes masculinos, tanto durante el tratamiento como durante los 6 meses posteriores a la finalización de todo el tratamiento. El tratamiento combinado in vivo no debe iniciarse a menos que una paciente tenga una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio del tratamiento. Las pruebas de embarazo deben realizarse mensualmente durante el tratamiento combinado de Insivo y durante 6 meses después de que todo el tratamiento haya finalizado. Se recomienda realizar pruebas de embarazo en parejas no embarazadas antes de la terapia combinada de Insivo, todos los meses durante la terapia combinada de Insivo y durante 6 meses después de que la terapia con ribavirina haya finalizado.

Los anticonceptivos hormonales pueden continuar pero pueden no ser confiables durante la dosificación de Insivo y hasta 2 semanas después del cese de Insivo. Durante este tiempo, las pacientes en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos no hormonales efectivos. Los ejemplos pueden incluir métodos de barrera o DIU. Consulte también la información de prescripción de ribavirina.

Dos semanas después de la finalización del tratamiento con Insivo, los anticonceptivos hormonales son nuevamente apropiados como uno de los 2 métodos efectivos de control de la natalidad requeridos; sin embargo, se deben seguir recomendaciones específicas de información de prescripción para los anticonceptivos. Consulte también la información de prescripción de ribavirina.

Madres lactantes

No se sabe si telaprevir se excreta en la leche materna humana. Cuando se administró a ratas lactantes, los niveles de telaprevir fueron más altos en la leche en comparación con los observados en el plasma. La descendencia de ratas expuesta a telaprevir en el útero no mostró efectos sobre el peso corporal al nacer. Sin embargo, cuando se alimenta a través de la leche de las madres tratadas con telaprevir, el aumento de peso corporal de los cachorros fue menor que el de los cachorros alimentados con leche de las madres de control. Después del destete, el aumento de peso corporal de las crías de rata fue similar en la descendencia de las presas de control y tratadas con telaprevir. Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe suspenderse antes del inicio del tratamiento. Ver también La información de prescripción de ribavirina.

Uso pediátrico

No se ha establecido el perfil de seguridad, eficacia y farmacocinética de Insivo en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de Insivo no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración y monitoreo de Insivo en pacientes geriátricos que reflejen la mayor frecuencia de disminución de la función hepática y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Insuficiencia hepática

Insivo no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación mayor o igual a 7) porque no se han establecido las dosis apropiadas. No es necesario ajustar la dosis de Insivo en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntaje 5-6). Consulte también la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina que debe administrarse conjuntamente con Insivo.

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en Insivo en pacientes infectados por VHC con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Insivo no se ha estudiado en pacientes infectados por VHC con CrCl menor o igual a 50 ml por min.

La farmacocinética de telaprevir se evaluó después de la administración de una dosis única de 750 mg a sujetos con insuficiencia renal grave con VHC negativo (CrCl inferior a 30 ml por min). Insivo no se ha estudiado en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) o en hemodiálisis. Consulte también la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina que debe administrarse conjuntamente con Insivo.

Trasplante de hígado

La seguridad y eficacia de Insivo no se han establecido en pacientes con trasplante de hígado.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Reacciones cutáneas graves / erupción cutánea
• Anemia
• Embarazo: uso con ribavirina y peginterferón alfa

Insivo debe administrarse con peginterferón alfa y ribavirina. Consulte su información de prescripción respectiva para conocer sus reacciones adversas asociadas.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La evaluación de seguridad se basa en datos de ensayos clínicos agrupados adecuados y bien controlados que incluyeron 1797 sujetos que recibieron tratamiento combinado con Insivo y 493 que recibieron peginterferón alfa y ribavirina.

Se produjeron reacciones adversas graves a los medicamentos en el 3% de los sujetos que recibieron tratamiento combinado con Insivo en comparación con ninguno de los sujetos tratados con peginterferón alfa y ribavirina. Los eventos adversos graves más frecuentes en sujetos tratados con tratamiento combinado con Insivo fueron trastornos de la piel (erupción cutánea y / o prurito) y anemia. El catorce por ciento de los sujetos descontinuaron el Insivo debido a reacciones adversas a los medicamentos. La erupción cutánea, la anemia, la fatiga, el prurito, las náuseas y los vómitos fueron las reacciones adversas más frecuentes a los medicamentos que condujeron a la interrupción de Insivo.

Insivo se administró en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La siguiente tabla enumera las reacciones adversas a medicamentos que ocurrieron en sujetos tratados con Insivo con una incidencia al menos un 5% mayor que en sujetos que reciben peginterferón alfa y ribavirina sola (Tabla 4).

Tabla 4: Reacciones clínicas adversas a medicamentos informadas con una frecuencia al menos un 5% mayor entre los sujetos que reciben información in vivo

Descripción de las reacciones adversas a medicamentos seleccionadas

Signos y síntomas anorrectales

En los ensayos clínicos controlados, el 29% de los sujetos tratados con tratamiento combinado Insivo experimentaron eventos adversos anorrectales, en comparación con el 7% de los tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola. La mayoría de estos eventos (p. Ej., hemorroides, molestias anorrectales, prurito anal y ardor rectal) fueron de gravedad leve a moderada; menos del 1% condujo a la interrupción del tratamiento y todo se resolvió durante o después de completar la dosificación de Insivo.

Anomalías de laboratorio

Células blancas de sangre: El tratamiento con peginterferón alfa se asocia con disminuciones en los valores medios para el glóbulo blanco total, el neutrófilo absoluto y el recuento absoluto de linfocitos. Más sujetos tratados con Insivo tuvieron disminuciones en los recuentos de linfocitos a 499 / mm³ o menos (15% en comparación con 5%). Las disminuciones en el recuento total de glóbulos blancos a 1,499 / mm³ o menos fueron comparables (8% en comparación con 5%). La incidencia de disminuciones en los recuentos absolutos de neutrófilos a 749 / mm³ o menos fue del 15% en sujetos tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola en comparación con el 12% entre los tratados con tratamiento combinado Insivo.

Plaquetas: El tratamiento con peginterferón alfa se asocia con disminuciones en los recuentos medios de plaquetas. Más pacientes tratados con tratamiento combinado Insivo tuvieron disminuciones en los valores medios de plaquetas de todos los grados: 47% en comparación con 36% tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola. El tres por ciento de los sujetos con tratamiento combinado de Insivo tuvo disminuciones a 49,999 / mm³ o menos en comparación con el 1% de los tratados con peginterferón alfa y ribavirina tratados solo.

Bilirrubina: Cuarenta y uno por ciento de los sujetos tratados con Insivo en comparación con el 28% de los sujetos tratados con peginterferón alfa y ribavirina tenían todas las elevaciones de grado en los niveles de bilirrubina; 4% y 2% de los sujetos, respectivamente, tenían elevaciones mayores o iguales a 2.6 x ULN. Los niveles de bilirrubina aumentaron más abruptamente durante las primeras 1 a 2 semanas de dosificación de Insivo, estabilizados y entre las semanas 12 y 16 estuvieron en los niveles basales.

Ácido úrico: Durante el período de tratamiento combinado de Insivo, el 73% de los sujetos tenían niveles elevados de ácido úrico en comparación con el 29% de los tratados con peginterferón alfa y ribavirina sola. Los cambios a más de 12.1 mg por dL desde el inicio en los niveles de ácido úrico también fueron más frecuentes entre los sujetos tratados con Insivo (7%) en comparación con el peginterferón alfa y la ribavirina (1%). Menos del 1% de los sujetos tuvieron eventos clínicos de gota / artritis gotosa; ninguno fue grave y ninguno resultó en la interrupción del tratamiento.

Datos adicionales de ensayos clínicos

En el análisis de un estudio adicional (Trial C211), el perfil de seguridad del tratamiento combinado con Insivo 1125 mg dos veces al día fue similar al perfil de seguridad para los pacientes que recibieron un tratamiento combinado con Insivo 750 mg cada 8 horas (q8h). No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad.

Experiencia posterior a la comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Insivo. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y Eritema Multiforme (EM)

Trastornos renales y urinarios: Azotemia prerrenal con o sin insuficiencia renal aguda / falla, nefropatía ácida úrica

La dosis documentada más alta administrada es de 1875 mg cada 8 horas durante 4 días en sujetos sanos con Insivo solo. En ese ensayo, los siguientes eventos adversos comunes se informaron con mayor frecuencia con el régimen de 1875 mg q8h en comparación con el régimen de 750 mg q8h: náuseas, dolor de cabeza, diarrea, disminución del apetito, disgeusia y vómitos.

No hay antídoto específico disponible para sobredosis con Insivo. El tratamiento de la sobredosis con Insivo consiste en medidas generales de apoyo que incluyen el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo estándar, como eliminar material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma) e instituir terapia de apoyo si es necesario.

No se sabe si telaprevir es dializable por peritoneal o hemodiálisis.

Evaluación de ECG

El efecto de telaprevir 750 y 1875 mg en el intervalo QTc se evaluó en un ensayo QT completo doble ciego, doble simulado, aleatorizado, placebo y controlado activo (moxifloxacina 400 mg) de cuatro períodos cruzado en 44 sujetos. En el ensayo con capacidad demostrada para detectar pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% para el QTc ajustado al valor basal más grande ajustado por placebo basado en el método de corrección Fridericia (QTcF) fue inferior a 10 ms, el umbral para la regulación preocupación. La dosis de 1875 mg es adecuada para representar el escenario clínico de alta exposición.

Las propiedades farmacocinéticas de telaprevir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. Después de múltiples dosis de telaprevir (750 mg cada 8 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en sujetos sin tratamiento previo con hepatitis C crónica genotipo 1, malo (SD) Cmax fue 3510 (1280) ng / mL, Cmin fue 2030 (930) ng / mL, y AUC8h fue 22,300 (8650) ng • hr / ml .

La exposición total de Telaprevir (AUC24h, ss) fue similar independientemente de si la dosis diaria total de 2250 mg se administró como 750 mg cada 8 horas o 1125 mg dos veces al día.

Absorción y biodisponibilidad

Telaprevir está disponible por vía oral, probablemente absorbido en el intestino delgado, sin evidencia de absorción en el colon. Las concentraciones plasmáticas máximas después de una dosis única de telaprevir generalmente se alcanzan después de 4 a 5 horas. Los estudios in vitro realizados con células Caco-2 humanas indicaron que telaprevir es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp). La exposición al telaprevir es mayor durante la administración conjunta de peginterferón alfa y ribavirina que después de la administración de telaprevir solo.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

La exposición sistémica (AUC) al telaprevir aumentó en un 237% cuando se administró telaprevir con una comida gorda estándar (que contenía 533 kcal y 21 g de grasa) en comparación con cuando se administró telaprevir en condiciones de ayuno. Además, el tipo de comida afecta significativamente la exposición al telaprevir. En relación con el ayuno, cuando telaprevir se administró con una comida baja en grasa (249 kcal, 3.6 g de grasa) y una comida rica en grasas (928 kcal, 56 g de grasa), la exposición sistémica (AUC) al telaprevir aumentó en aproximadamente 117 % y 330%, respectivamente. Las dosis de Insivo se administraron dentro de los 30 minutos posteriores a la finalización de una comida o merienda que contiene aproximadamente 20 gramos de grasa en los ensayos de Fase 3. Por lo tanto, Insivo siempre debe tomarse con alimentos (no bajos en grasa).

Distribución

In vitro, dentro de un rango de concentración de 0.1 μM (68 ng por ml) a 20 μM (13600 ng por ml), telaprevir se une aproximadamente del 59% al 76% a las proteínas plasmáticas. Telaprevir se une principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1 y la albúmina y la unión depende de la concentración, disminuyendo con el aumento de las concentraciones de telaprevir. Después de la administración oral, el volumen aparente típico de distribución (Vd / F) se estimó en 252 L, con una variabilidad interindividual del 72%.

Metabolismo

Telaprevir se metaboliza ampliamente en el hígado, lo que implica hidrólisis, oxidación y reducción. Se detectaron múltiples metabolitos en heces, plasma y orina. Después de la administración oral repetida, se encontró que el diastereómero R de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que sufrió una reducción en el enlace α-cetoamida de telaprevir (no activo) eran los metabolitos predominantes de telaprevir. Los estudios in vitro que utilizan isoformas recombinantes del citocromo P450 (CYP) humano indicaron que CYP3A4 era la isoforma principal responsable del metabolismo de telaprevir mediado por CYP. Los estudios in vitro que utilizan aldo-cetorreductasas recombinantes indicaron que estas y potencialmente otras reductasas también son responsables de la reducción de telaprevir. Otras enzimas proteolíticas también están involucradas en la hidrólisis de telaprevir. Estas vías del metabolismo no mediadas por el CYP probablemente juegan un papel importante después de la administración múltiple de telaprevir.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral única de 750 mg ¹⁴C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radiactividad total se recuperó en heces, orina y aire expirado dentro de las 96 horas posteriores a la dosis. La recuperación media de la dosis radiactiva administrada fue aproximadamente del 82% en las heces, del 9% en el aire exhalado y del 1% en la orina. La contribución de sin cambios ¹⁴C-telaprevir y el diastereómero R de telaprevir hacia la radiactividad total recuperada en las heces fue del 31,9% y del 18,8%, respectivamente. Después de la administración oral, el aclaramiento total aparente (Cl / F) se estimó en 32.4 L por hora con una variabilidad interindividual del 27.2%. La vida media de eliminación después de la administración oral de dosis única de telaprevir 750 mg generalmente varió de aproximadamente 4.0 a 4.7 horas. En estado estacionario, la vida media efectiva es de aproximadamente 9 a 11 horas.