Victrelis

Formas farmacéuticas y fortalezas

VICTRELIS 200 mg cápsulas, tapa de color rojo con el logotipo de Merck impreso en tinta amarilla y un cuerpo amarillo con "314" impreso en tinta roja.

VICTRELIS 200 mg Las cápsulas consisten en una tapa de color rojo con el logotipo de Merck en tinta amarilla y un cuerpo de color amarillo con "314" impreso en tinta roja. Las cápsulas se envasan en una caja con 28 botellas con 12 cápsulas (NDC 0085-0314-02).

Almacenamiento y manejo

Las cápsulas de VICTRELIS deben enfriarse a 2-8 ° C (36-46 ° F) hasta que se dispensen. Evita el calor excesivo. Las cápsulas enfriadas de VICTRELIS pueden permanecer estables para el paciente hasta la fecha de caducidad que se imprime en la etiqueta. VICTRELIS también se puede almacenar a temperatura ambiente de hasta 25 ° C (77 ° F) durante 3 meses. Mantenga el recipiente bien cerrado.

fabricado por: MSD International GmbH (sucursal de Singapur) Singapur 638414, Singapur. Revisado: enero de 2017.

VICTRELIS _{& reg ;} boceprevir) está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el genotipo 1 de la hepatitis C en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en adultos Pacientes con enfermedad hepática compensada, incluyendo cirrosis, que no han sido tratados de antemano o que no han sido previamente interferón y han pasado ribavirina, incluidos los respondedores nulos anteriores, respondedores parciales y.

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar VICTRELIS para tratar la infección crónica por hepatitis C:

• VICTRELIS no debe usarse como monoterapia y solo debe usarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.
• La efectividad de VICTRELIS no se ha estudiado en pacientes que previamente han fallado la terapia con un régimen que contiene VICTRELIS u otros inhibidores de la proteasa del VHC-NS3 / 4A.
• Los pacientes pobres que responden al interferón tratados con VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina tienen menos probabilidades de responder a virológico persistente (SVR) y tienen una mayor tasa de detección de sustituciones relacionadas con la resistencia en el fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con una respuesta más fuerte al peginterferón alfa y ribavirina.

VICTRELIS debe administrarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La dosis de VICTRELIS es de 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) tres veces al día (cada 7 a 9 horas) con alimentos [una comida o un refrigerio ligero] (ver Tabla 1). Se pueden encontrar instrucciones de dosificación en la información de prescripción de peginterferón alfa y ribavirina.

Las siguientes recomendaciones de dosificación difieren para algunos subgrupos de las recomendaciones de dosificación examinadas en los estudios de fase 3. La terapia guiada por respuesta (rgt) se recomienda para la mayoría de las personas, pero se recomienda una dosis más larga en los subgrupos específicos (p. Ej., Pacientes con cirrosis).

Terapia combinada de VICTRELIS / Peginterferón Alfa / Ribavirina: Pacientes sin cirrosis que no han sido tratados de antemano o que previamente han fallado el interferón y la ribavirina Terapia

• Terapia con peginterferón alfa y ribavirina durante 4 semanas (semanas de tratamiento 1-4).
• agregue VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) tres veces al día (cada 7 a 9 horas) después de 4 semanas de tratamiento oral con peginterferón alfa y ribavirina. Use las siguientes pautas para determinar la duración del tratamiento (consulte la Tabla 1) en función de los niveles de ARN del VHC del paciente en la semana de tratamiento (TW) 8, TW12 y TW24).

Tabla 1
Duración de la terapia En pacientes sin cirrosis que no han sido tratados antes o que previamente han fallado el interferón y Terapia con ribavirina

Debe ser considerado, pacientes no tratados previamente, quienes responden mal al interferón (según lo determinado en TW4) para ser tratado con 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina, seguido de 44 semanas VICTRELIS 800 mg por vía oral tres veces al día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, para maximizar las tasas de SVR.

Terapia combinada de VICTRELIS / peginterferón alfa / ribavirina

Pacientes con cirrosis

Antes de comenzar la terapia en pacientes con cirrosis compensada, ver Uso en ciertas poblaciones para más información.

Los pacientes con cirrosis compensada deben recibir peginterferón alfa y ribavirina durante 4 semanas, seguido de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) tres veces al día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Cambio de dosis

No se recomienda la reducción de la dosis de VICTRELIS.

Si un paciente tiene efectos secundarios graves que pueden estar relacionados con peginterferón alfa y / o ribavirina, la dosis de peginterferón alfa y / o ribavirina debe reducirse o suspenderse. Para obtener más información sobre cómo reducir y / o suspender la dosis de peginterferón alfa y / o ribavirina, consulte la información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina. VICTRELIS no debe administrarse en ausencia de peginterferón alfa y ribavirina. Si el peginterferón alfa o la ribavirina se suspenden permanentemente, VICTRELIS también debe suspenderse.

suspender la dosificación debido a la inutilidad del tratamiento

Se recomienda suspender la terapia en todos los pacientes en los que 1) Niveles de ARN del VHC de más de o igual a 1000 UI por ml con TW8 o 2) Niveles de ARN del VHC de más de o igual a 100 UI por ml con TW12 o 3) niveles confirmados de ARN del VHC detectable en TW24.

Las contraindicaciones para peginterferón alfa y ribavirina también se aplican al tratamiento combinado VICTRELIS. Puede encontrar una lista de contraindicaciones para peginterferón alfa y ribavirina en la información de prescripción relevante.

VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en:

• Mujeres embarazadas y hombres cuyas parejas están embarazadas debido a los riesgos asociados con la ribavirina por defectos de nacimiento y la muerte del feto.
• Pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a boceprevir.

La administración concomitante con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A4 / 5 para el aclaramiento y en los que el aumento de las concentraciones plasmáticas se asocia con eventos graves y / o potencialmente mortales, incluidos los de la Tabla 2, está contraindicada.

La administración conjunta con potentes inductores de CYP3A4 / 5, en los que las concentraciones plasmáticas de boceprevir significativamente reducidas pueden asociarse con una efectividad reducida, incluidas las de la Tabla 2, está contraindicada. Antipsicóticos Lurasidon Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales.   Pimozid Potencial para latidos cardíacos irregulares. Derivados de granos madre Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Potencial de toxicidad aguda de la madre del maíz, caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos. Agente de Motilidad GI Cisaprid Potencial para latidos cardíacos irregulares. Productos vegetales S t. Hierba de John (Hypericum perforatum) Puede conducir a la pérdida de la respuesta virológica a VICTRELIS Inhibidor de la HMG-CoA reductasa Lovastatina, simvastatina Potencial de miopatía, incluida la rabdomiólisis. Anticonceptivos orales Drospirenon Potencial de hipercalemia. Inhibidor de la enzima PDE5 REVATIO_® (sildenafil) o ADCIRCA_® (tadalafil) cuando se usa para tratar la hipertensión arterial pulmonar * Potencial de eventos adversos asociados al inhibidor de PDE5, incluidos problemas de visión, hipotensión, erección prolongada y síncope. Sedantes / hipnóticos Triazolam; midazolam administrado por vía oral _{& Daga;} Sedación extendida o aumentada o depresión respiratoria. * Por favor refiérase Interacciones con productos básicos, Tabla 5 para el tratamiento igualitario de sildenafil y tadalafil en la dosificación con disfunción eréctil.
_† Por favor refiérase EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Tabla 5 para midazolam administrado por vía parenteral.

ADVERTENCIAS

Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

toxicidad embriofetal (utilizada con ribavirina y peginterferón alfa)

La ribavirina puede causar defectos de nacimiento y / o muerte del feto expuesto. Se requiere precaución extrema en pacientes femeninos y en parejas femeninas de pacientes masculinos para evitar el embarazo. La terapia con ribavirina no debe iniciarse a menos que se haya informado una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio de la terapia. Para obtener más información, consulte la información de prescripción de ribavirina.

Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar al menos dos formas de anticoncepción efectiva durante el tratamiento y al menos 6 meses después de que se complete el tratamiento. Una de estas formas de anticoncepción puede ser un anticonceptivo oral combinado que contenga al menos 1 mg de noretindrón. Los anticonceptivos orales que contienen dosis más bajas de noretindrón y otras formas de anticoncepción hormonal no se han estudiado o están contraindicados. Se deben realizar pruebas de embarazo mensuales de rutina durante este tiempo.

Anemia (utilizada con ribavirina y peginterferón alfa)

Se ha informado anemia con la terapia con peginterferón alfa y ribavirina. La adición de VICTRELIS al peginterferón alfa y la ribavirina se asocia con una disminución adicional en las concentraciones de hemoglobina. Los niveles sanguíneos completos (con valores diferenciales de glóbulos blancos) deben mantenerse antes del tratamiento y en las semanas de tratamiento 2, 4, 8 y 12 y controlarse clínicamente en otros momentos. Si la hemoglobina es inferior a 10 g por dL, se recomienda una disminución en la dosis de ribavirina; y si la hemoglobina es inferior a 8,5 g por dL, se recomienda suspender la ribavirina. Si la ribavirina se suspende permanentemente para tratar la anemia, el peginterferón alfa y el VICTRELIS también deben suspenderse.

Para obtener más información sobre la reducción de la dosis y / o la interrupción, consulte la información de la receta de ribavirina.

En estudios clínicos con VICTRELIS, la proporción de sujetos con valores de hemoglobina de menos de 10 g por dL y menos de 8.5 g por dL fue en sujetos que combinaron VICTRELIS con PegIntron_®/ REBETOL_® fueron tratados más alto que en pacientes tratados con PegIntron / REBETOL solo (ver Tabla 4). Con las intervenciones utilizadas para el manejo de la anemia en ensayos clínicos, la disminución adicional promedio de la hemoglobina fue de aproximadamente 1 g por dL

En estudios clínicos, El tiempo medio para comenzar la hemoglobina fue inferior a 10 g por dL desde el inicio de la terapia en sujetos, tratado con la combinación de VICTRELIS y PegIntron / REBETOL, similar (71 días con un área de 15-337 días) comparado con esos, recibió el PegIntron / REBETOL (71 días con un área de 8-337 días). Ciertos efectos secundarios consistentes con síntomas de anemia, como disnea, disnea de estrés, mareos y síncope, se han informado con mayor frecuencia en pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL que en pacientes tratados con PegIntron / REBETOL solo.

En estudios clínicos con VICTRELIS, los cambios de dosis (generalmente de PegIntron / REBETOL) debido a la anemia ocurrieron dos veces más (26%) en pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL en comparación con PegIntron / REBETOL (13%). La proporción de sujetos que descontinuaron el medicamento debido a anemia fue del 1% en sujetos tratados con la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL y del 1% en sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL. El uso de agentes estimulantes de eritropoyesis (ESAs) se le permitió tratar la anemia a discreción del investigador, con o sin reducción de la dosis de ribavirina en los estudios clínicos de las fases 2 y 3. La proporción de sujetos que recibieron ESA fue del 43% en pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL en comparación con el 24% en pacientes tratados con PegIntron / REBETOL solo. La proporción de sujetos que recibieron transfusión para tratar la anemia fue del 3% de los sujetos tratados con la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL en comparación con menos del 1% en los sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL solo.

Los eventos tromboembólicos se han asociado con el uso de peginterferón alfa en otras afecciones de la enfermedad y también se han informado con peginterferón alfa en pacientes con hepatitis C. Se han informado eventos tromboembólicos en estudios clínicos con VICTRELIS en sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL y en pacientes que recibieron PegIntron / REBETOL solo, independientemente de su uso. No se pudo hacer una evaluación clara de la causalidad o una evaluación del riesgo de uso para estos eventos porque hay factores confusos y el uso de ESA no está al azar.

Se realizó un ensayo clínico abierto aleatorizado, con brazos paralelos en sujetos de CHC no tratados previamente con infección por genotipo 1 para reducir el uso de la dosis de ESA-versus-ribavirina para el tratamiento inicial de la anemia durante la terapia con VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina para comparar. Se han informado tasas similares de SVR en sujetos aleatorizados para recibir una reducción de la dosis en ribavirina en comparación con los sujetos asignados al azar para recibir ESA. En este estudio, El uso de ESA se asoció con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, incluida la embolia pulmonar, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda en comparación con la reducción de la dosis de ribavirina sola. La tasa de deserción del tratamiento con anemia fue similar en sujetos aleatorizados que recibieron reducción de la dosis de ribavirina en comparación con los sujetos aleatorios que recibieron ESA (2% en cada grupo). La tasa de transfusión fue del 4% en sujetos aleatorios para la reducción de la dosis de ribavirina y del 2% en sujetos aleatorios para ESA .

Se recomienda una reducción de la dosis de ribavirina para el tratamiento inicial de la anemia.

Neutropenia (utilizada con ribavirina y peginterferón alfa)

En los estudios clínicos de fase 2 y 3, el siete por ciento de los sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL tenían un número de neutrófilos de menos de 0.5 x 10₉ por L en comparación con el 4% de los sujetos PegIntron / REBETOL solo (ver Tabla 4). Tres sujetos sufrieron infecciones graves o potencialmente mortales relacionadas con la neutropenia, y dos sujetos sufrieron neutropenia potencialmente mortal mientras recibían la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL. Niveles sanguíneos completos (con valores diferenciales de glóbulos blancos) debe mantenerse durante el pretratamiento y en las semanas de tratamiento 2, 4), 8 y 12 y monitoreados clínicamente en otros momentos. Una disminución en el recuento de neutrófilos puede requerir una reducción de la dosis o la interrupción de peginterferón alfa y ribavirina. Si el peginterferón alfa y la ribavirina se suspenden permanentemente, VICTRELIS también debe suspenderse.

Para obtener más información sobre la reducción o interrupción de la dosis, consulte la información de la receta de peginterferón alfa y ribavirina.

Pancitopenia (utilizada con ribavirina y peginterferón alfa)

Se han notificado casos graves de pancitopenia en pacientes que reciben VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina después del lanzamiento. Los niveles sanguíneos completos (con valores diferenciales de glóbulos blancos) deben mantenerse durante el pretratamiento y en las semanas de tratamiento 2, 4, 8 y 12 y controlarse clínicamente en otros momentos.

La información de prescripción para ribavirina y peginterferón alfa contiene pautas para suspender la terapia según los parámetros de laboratorio.

Hipersensibilidad

Reacciones de hipersensibilidad aguda grave (p. Ej. se observaron urticaria, angioedema) durante la terapia combinada con VICTRELIS, peginterferón alfa y ribavirina. Si se produce una reacción tan aguda, se debe suspender la terapia combinada y iniciar la terapia médica adecuada de inmediato.

Interacción con drogas

La Tabla 2 enumera los medicamentos que están contraindicados para su uso con VICTRELIS debido a eventos adversos potencialmente mortales, interacciones significativas con medicamentos o pérdida de actividad virológica. La Tabla 5 muestra interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas.

Pruebas de laboratorio

Los niveles de ARN del VHC deben controlarse en las semanas 4, 8, 12 y 24 al final del tratamiento, durante el cuidado posterior y en otros momentos clínicamente indicados. Se recomienda el uso de un ensayo sensible de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) para controlar los niveles de VHC-ARN durante el tratamiento. El ensayo debe tener un límite de cuantificación de VHC-ARN más bajo de al menos 25 UI por ml y un límite de detección de VHC-ARN de aproximadamente 10 a 15 UI por ml. A los efectos de evaluar los hitos de la terapia guiada por la respuesta, un resultado confirmado de ARN del VHC "detectable pero por debajo del límite de cuantificación" no debe ser equivalente a un resultado de ARN del VHC "no comprobado" (reportado como "gol no reconocido" o "HCV -RNA no detectado").

El recuento sanguíneo completo (con valores diferenciales de los glóbulos blancos) debe obtenerse durante el pretratamiento y en las semanas de tratamiento 2, 4, 8 y 12 y controlarse clínicamente en otros momentos.

La información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina se relaciona con las recomendaciones para pretratamiento, tratamiento y pruebas de laboratorio después del tratamiento, incluida la hematología, la bioquímica (incluidas las pruebas de función hepática) y los requisitos para las pruebas de embarazo.

Información de asesoramiento al paciente

• Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación)

VICTRELIS debe usarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, por lo tanto, también se aplican todas las contraindicaciones y advertencias para peginterferón alfa y ribavirina. Si el peginterferón alfa o la ribavirina se suspenden permanentemente, VICTRELIS también debe suspenderse.

Embarazo

La ribavirina no debe ser utilizada por mujeres embarazadas u hombres cuyas parejas están embarazadas. La terapia con ribavirina solo debe iniciarse si hay una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes del inicio de la terapia. Las pacientes con potencial fértil y los pacientes varones con parejas infantiles deben ser informados e instruidos sobre los riesgos teratogénicos / embriocidas de la ribavirina para llevar a cabo una anticoncepción efectiva durante la terapia y 6 meses después de la terapia. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen al médico de inmediato si están embarazadas.

Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar al menos dos formas de anticoncepción efectiva durante el tratamiento y al menos 6 meses después del final del tratamiento; Las pruebas de embarazo mensuales de rutina deben realizarse durante este tiempo. Una de estas formas confiables de anticoncepción puede ser un anticonceptivo oral combinado que contenga al menos 1 mg de noretindro. Los anticonceptivos orales que contienen dosis más bajas de noretindrón y otras formas de anticoncepción hormonal no se han estudiado o están contraindicados.

El Registro de Embarazo de Ribavirina se creó para controlar los resultados maternos y fetales de las mujeres embarazadas que están expuestas a la ribavirina. Se debe alentar a los pacientes a registrarse al 1-800593-2214.

Anemia

Se debe informar a los pacientes que la anemia puede aumentar cuando VICTRELIS se administra con peginterferón alfa y ribavirina. Se debe informar a los pacientes que se requieren pruebas de laboratorio antes y después de la terapia .

Neutropenia

Se debe informar a los pacientes que la neutropenia puede aumentar cuando VICTRELIS se administra con peginterferón alfa y ribavirina. Se debe informar a los pacientes que se requieren pruebas de laboratorio antes y después de la terapia.

Pancitopenia

Se debe informar a los pacientes que se informaron casos graves de pancitopenia durante la postcomercialización cuando se administró VICTRELIS con peginterferón alfa y ribavirina. Se debe informar a los pacientes que se requieren pruebas de laboratorio antes y después de la terapia.

Hipersensibilidad

Se debe informar a los pacientes que se han observado reacciones de hipersensibilidad aguda grave durante la terapia combinada con VICTRELIS, peginterferón alfa y ribavirina. Si los síntomas de las reacciones de hipersensibilidad aguda (p. Ej. picazón; urticaria; se produce hinchazón de la cara, ojos, labios, lengua o garganta; dificultad para respirar o tragar), los pacientes deben consultar a un médico de inmediato.

Protección contra el uso

Se debe informar a los pacientes que VICTRELIS no debe usarse solo debido a la alta probabilidad de resistencia sin terapias combinadas contra el VHC. Para obtener más información sobre el asesoramiento del paciente sobre el uso de estos medicamentos en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, consulte la información de prescripción para peginterferón alfa y ribavirina VICTRELIS .

Se debe informar a los pacientes sobre el potencial de interacciones farmacológicas graves con VICTRELIS y que algunos medicamentos no se deben tomar con VICTRELIS

Se debe informar a los pacientes que la dosis diaria total de VICTRELIS se empaqueta en una sola botella con 12 cápsulas y que el paciente debe tomar cuatro cápsulas tres veces al día con alimentos.

Latas VICTRELIS perdidas

Si un paciente omite una dosis y debe pagarse menos de 2 horas antes de la siguiente dosis, se debe omitir la dosis omitida. Si un paciente omite una dosis y faltan 2 o más horas para que se adeude la siguiente dosis, debe tomar la dosis omitida con alimentos y continuar con el horario normal de dosificación.

Transmisión del virus de la hepatitis C

Se debe informar a los pacientes que se desconoce el efecto del tratamiento de la infección por hepatitis C en la transmisión y que se deben tomar las precauciones adecuadas para prevenir la transmisión del virus de la hepatitis C.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis y mutagénesis

Uso con ribavirina y peginterferón alfa

La ribavirina es genotóxica en in vitro y in vivo - ensayos. La ribavirina no fue oncógeno en los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas en dosis inferiores a la dosis diaria recomendada. Consulte la información de prescripción de ribavirina para obtener más información.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas con boceprevir. A los ratones se les administraron dosis de hasta 500 mg por kg en hombres y 650 mg por kg en mujeres, y a las ratas se les administraron dosis de hasta 125 mg por kg en hombres y 100 mg por kg en mujeres. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de neoplasias relacionadas con el fármaco en ratones a las dosis más altas probadas, lo que condujo a una exposición al AUC de boceprevir de aproximadamente 2.3 y 6.0 veces mayor en hombres y mujeres, o que en humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces al día. No se observó un aumento en la incidencia de neoplasias relacionadas con el fármaco en ratas a las dosis más altas probadas, lo que condujo a una exposición tres veces al día de AUC de boceprevir similar a la de los humanos a la dosis recomendada de 800 mg.

Boceprevir estaba en varios in vitro - o in vivo - ensayos, que incluyen mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana y ensayos de micronúcleos de ratón, no genotóxicos.

Deterioro de la fertilidad

Uso con ribavirina y peginterferón alfa

En estudios de fertilidad en animales machos, toxicidad testicular reversible inducida por ribavirina; mientras que el peginterferón alfa puede afectar la fertilidad en las mujeres. Consulte la información de prescripción de ribavirina y peginterferón alfa para obtener más información.

Efectos reversibles inducidos por Boceprevir sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas hembras, sin que se observen efectos a una dosis de 75 mg por kg. A esta dosis, la exposición al AUC de boceprevir es aproximadamente 1.3 veces mayor que en humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces al día. También se observó una disminución de la fertilidad en ratas macho, muy probablemente como resultado de la degeneración testicular. No se observó degeneración testicular a una dosis de 15 mg por kg, lo que resultó en una exposición al AUC de boceprevir menor que la de los humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces al día. En ratones o monos a los que boceprevir se puede usar durante 3 meses en dosis de hasta 900 o. Se administraron 1000 mg por kg, no se observó degeneración testicular. A estas dosis, la exposición del AUC de boceprevir es aproximadamente 6.8 y 4.4 veces mayor en ratones o. Monos que en humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces al día. Además, el monitoreo clínico limitado no ha mostrado evidencia de toxicidad testicular en sujetos humanos.

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

VICTRELIS debe administrarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Embarazo categoría X

Uso con ribavirina y peginterferón alfa

Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina y, por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en parejas masculinas de mujeres embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en los animales y se debe suponer que tienes un potencial abortivo en los humanos.

Se recomienda precaución extrema para evitar el embarazo en pacientes femeninas y parejas femeninas masculinas mientras toma esta combinación. Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas solo deben recibir ribavirina si usan métodos anticonceptivos efectivos (dos formas confiables) durante el tratamiento con ribavirina y 6 meses después del tratamiento. Una de estas formas confiables de anticoncepción puede ser un anticonceptivo oral combinado que contenga al menos 1 mg de noretindro. Los anticonceptivos orales que contienen dosis más bajas de noretindrón y otras formas de anticoncepción hormonal no se han estudiado o están contraindicados.

En caso de exposición durante el embarazo, se estableció un registro de embarazo de ribavirina para controlar los resultados materno-fetales de los embarazos en pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos que estuvieron expuestos a ribavirina durante el tratamiento y 6 meses después de que se suspendiera el tratamiento. Se alienta a los médicos y pacientes a informar tales casos el 1-800-593-2214.

Embarazo categoría B

VICTRELIS

VICTRELIS no debe usarse como monoterapia. No existen estudios adecuados y bien controlados con VICTRELIS en mujeres embarazadas.

No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos en las exposiciones de AUC de boceprevir, que son aproximadamente 11.8 o. 2.0 veces mayor que en humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces al día.

Lactancia materna

No se sabe si VICTRELIS se excreta en la leche materna humana. Los niveles de boceprevir y / o metabolito en la leche de ratas lactantes fueron ligeramente más altos que los valores observados en la sangre materna. Las concentraciones sanguíneas máximas de boceprevir y / o metabolitos en cachorros lactantes fueron inferiores al 1% de las concentraciones sanguíneas maternas. Debido a la posibilidad de efectos secundarios del medicamento en lactantes, debe decidirse, teniendo en cuenta la importancia de la terapia para la madre, si se debe suspender la atención o si se debe suspender el tratamiento con VICTRELIS.

Uso pediátrico

No se ha estudiado la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de VICTRELIS en pacientes pediátricos.

Aplicación geriátrica

Los ensayos clínicos con VICTRELIS no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responde de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución al administrar y monitorear VICTRELIS en pacientes geriátricos, ya que la función hepática, las enfermedades concomitantes y otras terapias farmacológicas son más comunes.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de VICTRELIS en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis de VICTRELIS en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave. La seguridad y efectividad de VICTRELIS no se han estudiado en pacientes con cirrosis descompensada.

En estudios de observación publicados en pacientes con cirrosis compensada, aquellos con inhibidores de la proteasa del VHC de primera generación, incluyendo boceprevir, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, El recuento de plaquetas <100,000 / mm3 y la albúmina sérica <3.5 g / dL fueron características básicas, que como predictores de muerte o complicaciones graves (infección grave o descompensación hepática) fueron identificados durante la terapia.

Los riesgos y beneficios potenciales de VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina deben sopesarse cuidadosamente antes de comenzar la terapia en pacientes con cirrosis compensada con recuentos de plaquetas <100,000 / mm3 y albúmina sérica <3.5 g / dL en el valor inicial. Cuando se inicia la terapia, se justifica una estrecha vigilancia de los signos de infección y un empeoramiento de la función hepática.

Trasplante de órganos

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de VICTRELIS solo o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para el tratamiento de la infección crónica por el genotipo 1 de la hepatitis C en receptores de trasplante de hígado u otros órganos. Se pueden encontrar datos sobre interacciones entre medicamentos y medicamentos con inmunosupresores en INTERACCIONES con PRODUCTOS MEDICINALES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA.

En la Tabla 2 se puede encontrar una lista de medicamentos que están contraindicados para su uso con VICTRELIS debido a eventos adversos potencialmente mortales, interacciones significativas con medicamentos o pérdida de actividad virológica. La Tabla 5 muestra interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas.

VICTRELIS debe administrarse en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Embarazo categoría X

Uso con ribavirina y peginterferón alfa

Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina y, por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en parejas masculinas de mujeres embarazadas. Los interferones tienen efectos abortivos en los animales y se debe suponer que tienes un potencial abortivo en los humanos.

Se recomienda precaución extrema para evitar el embarazo en pacientes femeninas y parejas femeninas masculinas mientras toma esta combinación. Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas solo deben recibir ribavirina si usan métodos anticonceptivos efectivos (dos formas confiables) durante el tratamiento con ribavirina y 6 meses después del tratamiento. Una de estas formas confiables de anticoncepción puede ser un anticonceptivo oral combinado que contenga al menos 1 mg de noretindro. Los anticonceptivos orales que contienen dosis más bajas de noretindrón y otras formas de anticoncepción hormonal no se han estudiado o están contraindicados.

En caso de exposición durante el embarazo, se estableció un registro de embarazo de ribavirina para controlar los resultados materno-fetales de los embarazos en pacientes femeninos y parejas femeninas de pacientes masculinos que estuvieron expuestos a ribavirina durante el tratamiento y 6 meses después de que se suspendiera el tratamiento. Se alienta a los médicos y pacientes a informar tales casos el 1-800-593-2214.

Embarazo categoría B

VICTRELIS

VICTRELIS no debe usarse como monoterapia. No existen estudios adecuados y bien controlados con VICTRELIS en mujeres embarazadas.

No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos en las exposiciones de AUC de boceprevir, que son aproximadamente 11.8 o. 2.0 veces mayor que en humanos a la dosis recomendada de 800 mg tres veces al día.

Para obtener información sobre la descripción de los efectos secundarios asociados con su solicitud, consulte la información de la receta peginterferón alfa y ribavirina.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en ensayos clínicos con VICTRELIS no se pueden comparar directamente con las tasas en ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los siguientes efectos secundarios graves y de otro modo importantes (RAM) se analizan en detalle en otra sección de la etiqueta:

• Anemia
• Neutropenia
• Pancitopenia
• Hipersensibilidad

Los efectos secundarios más comúnmente reportados (más del 35% de los sujetos, independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en sujetos adultos fueron fatiga, anemia, náuseas, dolor de cabeza y disgeusia cuando se usó VICTRELIS en combinación con PegIntron y REBETOL

La seguridad de la combinación de VICTRELIS 800 mg tres veces al día con PegIntron / REBETOL se examinó en 2095 pacientes con hepatitis C crónica en un estudio abierto de fase 2 y dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase 3. SPRINT-1 (sujetos de prueba que no fueron tratados previamente) evaluó el uso de VICTRELIS en combinación con PegIntron / REBETOL con o sin un período inicial de cuatro semanas con PegIntron / REBETOL en comparación con PegIntron / REBETOL solo. SPRINT-2 (sujetos de prueba que no fueron tratados previamente) y RESPOND-2 (sujetos de prueba que no habían pasado la terapia previa) evaluaron el uso tres veces al día de VICTRELIS 800 mg en combinación con PegIntron / REBETOL con una fase introductoria de cuatro semanas con PegIntron / REBETOL en comparación con PegInt. La población examinada tenía una edad promedio de 49 años (3% de los sujetos eran mayores de 65 años), 39% eran mujeres, 82% eran blancos y 15% eran negros.

Durante el período inicial de cuatro semanas con PegIntron / REBETOL en sujetos tratados con la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL, se produjeron efectos secundarios en 28/1263 (2%) sujetos, lo que condujo a la finalización del tratamiento. A lo largo del curso del tratamiento, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos secundarios fue del 13% en sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL y del 12% en sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL solo. Los eventos que llevaron al destete fueron similares a los de estudios previos con PegIntron / REBETOL. Solo se informaron anemia y fatiga como eventos que resultaron en destete en más del 1% de los sujetos de manera deficiente.

Los efectos secundarios que llevaron a cambios en la dosis de un medicamento (principalmente PegIntron y REBETOL) ocurrieron en el 39% de los sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL en comparación con el 24% de los sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL solo. La razón más común para la reducción de la dosis fue la anemia, que fue más común en pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL que en pacientes que recibieron PegIntron / REBETOL solo.

Se han informado eventos adversos graves en el 11% de los sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL y en el 8% de los sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL

Eventos adversos (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) reportado en más del 10% de los sujetos, quien recibió la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL, y con una tasa de más o igual al 5% como PegIntron / REBETOL solo en SPRINT-1, Se informaron SPRINT-2 y RESPOND2, se muestran en la Tabla 3.max

Se han informado los siguientes efectos secundarios en sujetos (previamente sujetos no tratados o personas que no han pasado la terapia previa) que recibieron VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Estos eventos son notables por su frecuencia severa, severa o aumentada en sujetos que recibieron VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en comparación con sujetos que solo recibieron peginterferón alfa y ribavirina.

Trastornos gastrointestinales

La disgeusia (cambio en el sabor) fue un evento indeseable que se informó con mayor frecuencia en sujetos que recibieron VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en comparación con los sujetos que recibieron peginterferón alfa y ribavirina sola (Tabla 3). También se han informado eventos adversos como boca seca, náuseas, vómitos y diarrea con mayor frecuencia en sujetos que reciben VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Valores de laboratorio

Los cambios en los parámetros hematológicos seleccionados durante el tratamiento de sujetos adultos con la combinación de VICTRELIS con PegIntron y REBETOL se describen en la Tabla 4.

Hemoglobina

Una disminución en la hemoglobina puede requerir una disminución en la dosis o una disminución en la ribavirina. Si la ribavirina se suspende permanentemente, el peginterferón alfa y el VICTRELIS también deben suspenderse.

Neutrófilos y plaquetas

La proporción de sujetos con recuentos reducidos de neutrófilos y plaquetas fue mayor en los sujetos tratados con VICTRELIS en combinación con PegIntron / REBETOL que en los sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL solo. El tres por ciento de los sujetos que recibieron la combinación de VICTRELIS con PegIntron / REBETOL tenían un recuento de plaquetas de menos de 50 x 10₉ por L en comparación con el 1% de los sujetos que recibieron PegIntron / REBETOL solo. Una disminución en los neutrófilos o plaquetas puede requerir una disminución en la dosis o interrupción del peginterferón alfa o una disminución en la terapia. Si el peginterferón alfa se suspende permanentemente, también se debe suspender la ribavirina y el VICTRELIS 6) 3er 10) 1) Granulocitos de neutrófilos (x 10₉/ L) <0,75 31) 18 26) 13) <0.5 8vo 4to 7) 4to Plaquetas (x 10₉/ L) <50 3er 1) 4to 0 <25) <1 0 0 0

Experiencia post marketing

Se han identificado los siguientes efectos secundarios cuando se usa VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa y ribavirina después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia

Trastornos gastrointestinales: Úlceras bucales, estomatitis

Infecciones e infestación: Neumonía, sepsis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, urticaria; erupción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS), erupción exfoliativa, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, erupción tóxica, toxicoderma

Voluntarios sanos tomaron dosis diarias de 3600 mg durante 5 días sin efectos sintomáticos adversos.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con VICTRELIS. El tratamiento de una sobredosis con VICTRELIS debe consistir en medidas generales de apoyo, que incluyen el monitoreo de funciones vitales y el monitoreo del estado clínico del paciente.

Evaluación El efecto de VICTRELIS en el intervalo QTc

El efecto de boceprevir 800 mg y 1200 mg en el intervalo QTc se investigó en un estudio Qt cruzado aleatorio, multidosis, placebo y controlado activamente (moxifloxacina 400 mg) de 4 vías en 36 voluntarios sanos. En el estudio con capacidad comprobada para reconocer pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% para el QTc más grande adaptado al placebo y corregido en la línea de base basado en el método de corrección individual (QTcI) fue inferior a 10 ms, el umbral para preocupaciones regulatorias. La dosis de 1200 mg produce un aumento máximo en la exposición a boceprevir de aproximadamente el 15%, que puede no cubrir exposiciones debido a la administración conjunta con inhibidores potentes de CYP3A4 o su uso en pacientes con disfunción hepática grave. Sin embargo, no se encontró una relación de concentración QT obvia en las dosis examinadas en el estudio exhaustivo de QT. Por lo tanto, no se espera ningún efecto QTc con un escenario de mayor exposición.

Las cápsulas de VICTRELIS contienen una mezcla 1: 1 de dos diastereómeros, SCH534128 y SCH534129. En plasma, la relación diastereómero cambia a 2: 1 y favorece el diastereómero activo, SCH534128. Las concentraciones plasmáticas de boceprevir descritas a continuación consisten en los dos SCH534128 diastereoméricos y SCH534129, a menos que se indique lo contrario.

En voluntarios sanos que recibieron 800 mg tres veces al día solo, la exposición al fármaco Boceprevir se caracterizó por un AUC (т) de 5408 ng x hr por ml (n = 71), una Cmáx de 1723 ng por ml (n = 71) y una Cmin de 88 ng por ml (n = 71). Los resultados farmacocinéticos fueron similares entre voluntarios sanos y sujetos infectados con VHC.

Absorción

Boceprevir fue absorbido con un Tmax promedio de 2 horas después de la administración oral. El auc, la Cmáx y la Cmin en estado estacionario aumentaron de una manera proporcional a la dosis menor, y las exposiciones individuales se superpusieron significativamente a 800 mg y 1200 mg, lo que indica una absorción reducida a dosis más altas. La acumulación es mínima (0.8 a 1.5 veces) y el estado estacionario farmacocinético se logra después de aproximadamente 1 día tres veces al día.

La biodisponibilidad absoluta de boceprevir no se ha estudiado.

Efectos alimentarios sobre la absorción oral

VICTRELIS debe administrarse con alimentos. Los alimentos aumentaron la exposición al boceprevir hasta en un 65% a la dosis de 800 mg tres veces al día en comparación con el estado de ayuno. La biodisponibilidad de boceprevir era independiente del tipo de comida (p. Ej. alto en grasa vs. bajo en grasa) o si se tomó 5 minutos antes de comer, durante una comida o inmediatamente después de completar la comida. Por lo tanto, VICTRELIS se puede tomar independientemente del tipo de comida o la hora de la comida.

Distribución

Boceprevir tiene un volumen medio aparente de distribución (Vd / F) de aproximadamente 772 L en estado estacionario en voluntarios sanos. La unión a la proteína plasmática humana es aproximadamente del 75% después de una dosis única de boceprevir 800 mg. Boceprevir se administra como aproximadamente la misma mezcla de dos diastereómeros, SCH534128 y SCH534129, que se conectan rápidamente en el plasma. El diastereómero predominante, SCH534128, es farmacológicamente activo y el otro diastereómero está inactivo.

Metabolismo

Estudios in vitro Muestre que boceprevir experimenta principalmente el metabolismo a través de la ruta mediada por aldo ceto reductasa (AKR) a los metabolitos reducidos en cetona que están inactivos contra el VHC. Después de una dosis oral única de 800 mg de ₁₄C-boceprevir fueron los metabolitos más circulantes, una mezcla diastereomérica de metabolitos de cetona reducidos con una exposición media que fue aproximadamente 4 veces mayor que la del boceprevir. Boceprevir también está sujeto en menor medida a un metabolismo oxidativo, mediado por CYP3A4 / 5.