Telavic

Hepatitis C crónica

Telavic® (telaprevir), en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1 en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada, incluida la cirrosis, que no reciben tratamiento previo o que han sido tratados previamente con interferón. tratamiento basado, incluidos respondedores nulos previos, respondedores parciales y recatadores.

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar el tratamiento con Telavic:

• Telavic no debe administrarse en monoterapia y solo debe prescribirse con peginterferón alfa y ribavirina.
• Una alta proporción de respondedores nulos anteriores (particularmente aquellos con cirrosis) no lograron una respuesta virológica sostenida (SVR) y surgieron sustituciones asociadas a la resistencia de telaprevir en el tratamiento con el tratamiento combinado telavico.
• La eficacia telávica no se ha establecido para pacientes que han fallado previamente en la terapia con un régimen de tratamiento que incluye Telavic u otros inhibidores de la proteasa NS3 / 4A del VHC.

Tratamiento combinado telávico / peginterferón alfa / ribavirina

La dosis recomendada de tabletas Telavic es de 1125 mg (tres tabletas de 375 mg) tomadas por vía oral dos veces al día (a 10-14 horas de diferencia) con alimentos (no bajos en grasa). Para obtener instrucciones de dosificación específicas para peginterferón alfa y ribavirina, consulte su información de prescripción respectiva.

Duración del tratamiento

La duración recomendada del tratamiento con Telavic es de 12 semanas en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Los niveles de ARN del VHC deben controlarse en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento combinado y evaluar la inutilidad del tratamiento (tablas 1 y 2).

Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento (consulte también la Tabla 2 para las Reglas de futuros del tratamiento)

Con el fin de evaluar la elegibilidad de la terapia guiada por respuesta en las semanas 4 y 12 (ver tabla 1) un ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado) Se requiere resultado; un resultado confirmado de ARN del VHC "detectable pero por debajo del límite de cuantificación" no debe considerarse equivalente a un ARN del VHC "indetectable" (Objetivo no detectado) resultado.

Los pacientes sin tratamiento con cirrosis que tienen ARN del VHC indetectable (Objetivo no detectado) en las semanas 4 y 12 del tratamiento combinado telávico pueden beneficiarse de 36 semanas adicionales de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total).

Reducción de dosis

Para prevenir la falla del tratamiento, la dosis de Telavic no debe reducirse ni interrumpirse. Consulte la información de prescripción respectiva para modificar la dosis de peginterferón alfa y ribavirina.

Interrupción de la dosificación

Es poco probable que los pacientes con respuesta viral inadecuada logren SVR y puedan desarrollar sustituciones de resistencia emergentes del tratamiento. Se recomienda suspender la terapia en todos los pacientes con (1) niveles de ARN del VHC superiores a 1000 UI / ml en la semana de tratamiento 4 o 12; o (2) niveles confirmados de ARN del VHC detectable en la semana de tratamiento 24 (ver Tabla 2).

Tabla 2: Reglas de tratamiento de la futilidad: todos los pacientes

Si se suspende el peginterferón alfa o la ribavirina por algún motivo, Telavic también debe suspenderse.

Las contraindicaciones al peginterferón alfa y la ribavirina también se aplican al tratamiento combinado telávico.

El tratamiento combinado telávico está contraindicado en:

• mujeres que están o pueden quedar embarazadas. La ribavirina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.
• hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas.

Telavic es un fuerte inhibidor de CYP3A. Telavic está contraindicado cuando se combina con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y / o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho). Telavic está contraindicado cuando se combina con medicamentos que inducen fuertemente CYP3A y, por lo tanto, pueden conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de Telavic. Los medicamentos contraindicados se enumeran a continuación en la Tabla 3 [ver también INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla 5 y

La dosis documentada más alta administrada es de 1875 mg cada 8 horas durante 4 días en sujetos sanos con Telavic solo. En ese ensayo, los siguientes eventos adversos comunes se informaron con mayor frecuencia con el régimen de 1875 mg q8h en comparación con el régimen de 750 mg q8h: náuseas, dolor de cabeza, diarrea, disminución del apetito, disgeusia y vómitos.

No hay antídoto específico disponible para sobredosis con Telavic. El tratamiento de la sobredosis con Telavic consiste en medidas generales de apoyo que incluyen el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo estándar, como eliminar material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma) e instituir terapia de apoyo si es necesario.

No se sabe si telaprevir es dializable por peritoneal o hemodiálisis.

Evaluación de ECG

El efecto de telaprevir 750 y 1875 mg en el intervalo QTc se evaluó en un ensayo QT completo doble ciego, doble simulado, aleatorizado, placebo y controlado activo (moxifloxacina 400 mg) de cuatro períodos cruzado en 44 sujetos. En el ensayo con capacidad demostrada para detectar pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% para el QTc ajustado al valor basal más grande ajustado por placebo basado en el método de corrección Fridericia (QTcF) fue inferior a 10 ms, el umbral para la regulación preocupación. La dosis de 1875 mg es adecuada para representar el escenario clínico de alta exposición.

Las propiedades farmacocinéticas de telaprevir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. Después de múltiples dosis de telaprevir (750 mg cada 8 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en sujetos sin tratamiento previo con hepatitis C crónica genotipo 1, malo (SD) Cmax fue 3510 (1280) ng / mL, Cmin fue 2030 (930) ng / mL, y AUC8h fue 22,300 (8650) ng • hr / ml .

La exposición total de Telaprevir (AUC24h, ss) fue similar independientemente de si la dosis diaria total de 2250 mg se administró como 750 mg cada 8 horas o 1125 mg dos veces al día.

Absorción y biodisponibilidad

Telaprevir está disponible por vía oral, probablemente absorbido en el intestino delgado, sin evidencia de absorción en el colon. Las concentraciones plasmáticas máximas después de una dosis única de telaprevir generalmente se alcanzan después de 4 a 5 horas. Los estudios in vitro realizados con células Caco-2 humanas indicaron que telaprevir es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp). La exposición al telaprevir es mayor durante la administración conjunta de peginterferón alfa y ribavirina que después de la administración de telaprevir solo.

Efectos de los alimentos sobre la absorción oral

La exposición sistémica (AUC) al telaprevir aumentó en un 237% cuando se administró telaprevir con una comida gorda estándar (que contenía 533 kcal y 21 g de grasa) en comparación con cuando se administró telaprevir en condiciones de ayuno. Además, el tipo de comida afecta significativamente la exposición al telaprevir. En relación con el ayuno, cuando telaprevir se administró con una comida baja en grasa (249 kcal, 3.6 g de grasa) y una comida rica en grasas (928 kcal, 56 g de grasa), la exposición sistémica (AUC) al telaprevir aumentó en aproximadamente 117 % y 330%, respectivamente. Se administraron dosis de Telavic dentro de los 30 minutos posteriores a la finalización de una comida o merienda que contiene aproximadamente 20 gramos de grasa en los ensayos de Fase 3. Por lo tanto, Telavic siempre debe tomarse con alimentos (no bajos en grasa).

Distribución

In vitro, dentro de un rango de concentración de 0.1 μM (68 ng por ml) a 20 μM (13600 ng por ml), telaprevir se une aproximadamente del 59% al 76% a las proteínas plasmáticas. Telaprevir se une principalmente a la glucoproteína ácida alfa 1 y la albúmina y la unión depende de la concentración, disminuyendo con el aumento de las concentraciones de telaprevir. Después de la administración oral, el volumen aparente típico de distribución (Vd / F) se estimó en 252 L, con una variabilidad interindividual del 72%.

Metabolismo

Telaprevir se metaboliza ampliamente en el hígado, lo que implica hidrólisis, oxidación y reducción. Se detectaron múltiples metabolitos en heces, plasma y orina. Después de la administración oral repetida, se encontró que el diastereómero R de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que sufrió una reducción en el enlace α-cetoamida de telaprevir (no activo) eran los metabolitos predominantes de telaprevir. Los estudios in vitro que utilizan isoformas recombinantes del citocromo P450 (CYP) humano indicaron que CYP3A4 era la isoforma principal responsable del metabolismo de telaprevir mediado por CYP. Los estudios in vitro que utilizan aldo-cetorreductasas recombinantes indicaron que estas y potencialmente otras reductasas también son responsables de la reducción de telaprevir. Otras enzimas proteolíticas también están involucradas en la hidrólisis de telaprevir. Estas vías del metabolismo no mediadas por el CYP probablemente juegan un papel importante después de la administración múltiple de telaprevir.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral única de 750 mg ¹⁴C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radiactividad total se recuperó en heces, orina y aire expirado dentro de las 96 horas posteriores a la dosis. La recuperación media de la dosis radiactiva administrada fue aproximadamente del 82% en las heces, del 9% en el aire exhalado y del 1% en la orina. La contribución de sin cambios ¹⁴C-telaprevir y el diastereómero R de telaprevir hacia la radiactividad total recuperada en las heces fue del 31,9% y del 18,8%, respectivamente. Después de la administración oral, el aclaramiento total aparente (Cl / F) se estimó en 32.4 L por hora con una variabilidad interindividual del 27.2%. La vida media de eliminación después de la administración oral de dosis única de telaprevir 750 mg generalmente varió de aproximadamente 4.0 a 4.7 horas. En estado estacionario, la vida media efectiva es de aproximadamente 9 a 11 horas.