Duocetz

Duocetz es una combinación fija de sustancias activas. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad del clorhidrato de tramadol o paracetamol o de ambos ingredientes activos.

Síntomas de sobredosis de clorhidrato de tramadol:

En principio, sobre la intoxicación con clorhidrato de tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos del conocimiento hasta el coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta paro respiratorio.

Síntomas de sobredosis de paracetamol:

Una sobredosis es especialmente preocupante en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis de paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede volverse aparente de 12 a 48 horas después de la ingestión. Pueden ocurrir anormalidades del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones severas, la insuficiencia hepática puede progresar a encefalofatía, coma y muerte. La insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda puede desarrollarse incluso en ausencia de daño hepático grave. Se han informado arritmias cardíacas y pancreatitis.

El daño hepático es posible en adultos que han tomado 7.5-10 go más de paracetamol. Se considera que las cantidades excesivas de un metabolito tóxico (generalmente desintoxicadas adecuadamente por glutatión cuando se ingieren dosis normales de paracetamol) se unen irreversiblemente al tejido hepático.

Tratamiento de emergencia:

- Transferencia inmediata a una unidad especializada.

- Mantener las funciones respiratorias y circulatorias

- Antes de comenzar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible después de una sobredosis para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol y para realizar pruebas hepáticas.

- Realice pruebas hepáticas al inicio (de sobredosis) y repita cada 24 horas. Por lo general, se observa un aumento de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza después de una o dos semanas.

- Vacíe el estómago haciendo que el paciente vomite (cuando el paciente está consciente) por irritación o lavado gástrico.

- Deben instituirse medidas de apoyo como mantener la patencia de las vías respiratorias y mantener la función cardiovascular; la naloxona debe usarse para revertir la depresión respiratoria; los ataques pueden controlarse con diazepam.

- El clorhidrato de tramadol se elimina mínimamente del suero mediante hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con Duocetz con hemodiálisis o hemofiltración sola no es adecuado para la desintoxicación.

El tratamiento inmediato es esencial en el tratamiento de la sobredosis de paracetamol. A pesar de la falta de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser remitidos al hospital con urgencia para recibir atención médica inmediata y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido alrededor de 7.5 go más de paracetamol en las 4 horas anteriores o cualquier niño que haya ingerido> 150 mg / kg de paracetamol en las 4 horas anteriores debe someterse gástrico lavado. Las concentraciones de paracetamol en la sangre deben medirse más de 4 horas después de una sobredosis para poder evaluar el riesgo de desarrollar daño hepático (a través del nomograma de sobredosis de paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína intravenosa (NAC) que puede tener un efecto beneficioso hasta al menos 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenoso es más beneficiosa cuando se inicia dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión de sobredosis. Sin embargo, NAC aún debe administrarse si el tiempo de presentación es mayor a 8 horas después de una sobredosis y continúa durante un curso completo de terapia. El tratamiento con NAC debe iniciarse inmediatamente cuando se sospeche una sobredosis masiva. Deben estar disponibles medidas generales de apoyo.

Independientemente de la cantidad informada de paracetamol ingerido, el antídoto para paracetamol, NAC, debe administrarse por vía oral o intravenosa, lo más rápido posible, si es posible, dentro de las 8 horas posteriores a la sobredosis.

Presentación clínica

ULTRACET es un medicamento combinado. La presentación clínica de una sobredosis puede incluir los signos y síntomas de toxicidad por tramadol, toxicidad por acetaminofén o ambos. Los síntomas iniciales de sobredosis de tramadol pueden incluir depresión respiratoria y / o convulsiones. Los síntomas iniciales observados dentro de las primeras 24 horas después de una sobredosis de acetaminofén son: anorexia, náuseas, vómitos, malestar general, palidez y diaforesis.

Tramadol

La sobredosis aguda con tramadol puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, flacidez muscular esquelética, piel fría y húmeda, pupilas constreñidas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias, ronquidos atípicos , convulsiones y muerte. La midriasis marcada en lugar de la miosis se puede ver con hipoxia en situaciones de sobredosis.

Se han reportado muertes por sobredosis con abuso y mal uso de tramadol. La revisión de los informes de casos ha indicado que el riesgo de sobredosis fatal aumenta aún más cuando se abusa de tramadol simultáneamente con alcohol u otros depresores del SNC, incluidos otros opioides.

Acetaminofén

En la sobredosis aguda de acetaminofén, la necrosis hepática potencialmente mortal dependiente de la dosis es el efecto adverso más grave. También se produce necrosis tubular renal, coma hipoglucemiante y trombocitopenia. Los niveles plasmáticos de acetaminofén> 300 mcg / ml a las 4 horas después de la ingestión oral se asociaron con daño hepático en el 90% de los pacientes; Se anticipa un daño hepático mínimo si los niveles plasmáticos a las 4 horas son <150 mcg / ml o <37.5 mcg / ml a las 12 horas después de la ingestión. Los primeros síntomas después de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: náuseas, vómitos, diaforesis y malestar general. La evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática puede no ser aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión.

Tratamiento de sobredosis

Una sobredosis de drogas única o múltiple con tramadol y acetaminofén es una sobredosis de drogas polidrogas potencialmente letales, y se recomienda consultar con un centro regional de control de intoxicaciones. El tratamiento inmediato incluye el apoyo a la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absorción de fármacos. El oxígeno, los fluidos intravenosos, los vasopresores, la ventilación asistida y otras medidas de apoyo deben emplearse como se indica.

Tramadol

En caso de sobredosis, las prioridades son el restablecimiento de una patente y una vía aérea protegida e institución de ventilación asistida o controlada, si es necesario. Emplee otras medidas de apoyo (incluidos oxígeno y vasopresores) en el tratamiento del shock circulatorio y el edema pulmonar como se indica. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.

Los antagonistas opioides, la naloxona o el nalmefeno, son antídotos específicos para la depresión respiratoria como resultado de una sobredosis de opioides.

Para la depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a una sobredosis de tramadol, administre un antagonista opioide. Los antagonistas de los opioides no deben administrarse en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de tramadol.

Si bien la naloxona revertirá algunos, pero no todos, los síntomas causados por una sobredosis con tramadol, el riesgo de convulsiones también aumenta con la administración de naloxona. En animales, las convulsiones después de la administración de dosis tóxicas de ULTRACET podrían suprimirse con barbitúricos o benzodiacepinas, pero aumentaron con naloxona. La administración de naloxona no cambió la letalidad de una sobredosis en ratones. No se espera que la hemodiálisis sea útil en una sobredosis porque elimina menos del 7% de la dosis administrada en un período de diálisis de 4 horas.

Debido a que se espera que la duración de la reversión de opioides sea menor que la duración de la acción del tramadol en ULTRACET, controle cuidadosamente al paciente hasta que se restablezca de manera confiable la respiración espontánea. Si la respuesta a un antagonista opioide es subóptima o solo de naturaleza breve, administre un antagonista adicional según lo indique la información de prescripción del producto.

En un individuo físicamente dependiente de los opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia aguda. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y la dosis del antagonista administrado. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria grave en el paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe comenzar con cuidado y mediante valoración con dosis más pequeñas de lo habitual del antagonista.

Acetaminofén

Si se sospecha una sobredosis de acetaminofén, obtenga un ensayo de acetaminofén en suero lo antes posible, pero no antes de las 4 horas posteriores a la ingestión oral. Obtenga estudios de función hepática inicialmente y repita a intervalos de 24 horas. Administre el antídoto N-acetilcisteína (NAC) lo antes posible. Como guía para el tratamiento de la ingestión aguda, el nivel de acetaminofén se puede trazar contra el tiempo desde la ingestión oral en un nomograma Rumack-Matthew). La línea tóxica inferior en el nomograma es equivalente a 150 mcg / ml a las 4 horas y 37.5 mcg / ml a las 12 horas. Si el nivel sérico está por encima de la línea inferior, administre todo el curso del tratamiento con NAC. Retenga la terapia con NAC si el nivel de acetaminofén está por debajo de la línea inferior.

La descontaminación gástrica con carbón activado debe administrarse justo antes de la N-acetilcisteína (NAC) para disminuir la absorción sistémica si se sabe o se sospecha que la ingestión de acetaminofén se produjo dentro de unas pocas horas después de la presentación. Los niveles séricos de acetaminofén deben obtenerse inmediatamente si el paciente presenta 4 horas o más después de la ingestión para evaluar el riesgo potencial de hepatotoxicidad; Los niveles de acetaminofén extraídos menos de 4 horas después de la ingestión pueden ser engañosos. Para obtener el mejor resultado posible, NAC debe administrarse lo antes posible cuando se sospeche una lesión hepática inminente o en evolución. El NAC intravenoso puede administrarse cuando las circunstancias impiden la administración oral.

Se requiere terapia de apoyo vigorosa en intoxicación severa. Los procedimientos para limitar la absorción continua del fármaco deben realizarse fácilmente ya que la lesión hepática depende de la dosis y ocurre temprano en el curso de la intoxicación.

Grupo farmacoterapéutico: opioides en combinación con analgésicos no opioides; tramadol y paracetamol

Código ATC: N02A J 13

ANÁLGESICA

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides Î1⁄4, δ e Îo con una mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y la mejora de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, una amplia gama de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son generalmente leves. La potencia del tramadol se considera de una décima a una sexta parte de la morfina.

Se desconoce el mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol y puede implicar efectos centrales y periféricos.

Duocetz se coloca como un analgésico escalón II en la escala de dolor de la OMS y debe ser utilizado en consecuencia por el médico.

Efectos sobre el sistema nervioso central

Tramadol produce depresión respiratoria por acción directa en los centros respiratorios del tronco encefálico. La depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico a ambos aumentos en la tensión del dióxido de carbono y la estimulación eléctrica.

El tramadol causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntuales son un signo de sobredosis de opioides pero no son patognomónicas (p. Ej., las lesiones pontinas de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). Se puede ver midriasis marcada en lugar de miosis debido a hipoxia en situaciones de sobredosis.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos

El tramadol provoca una reducción en la motilidad asociada con un aumento en el tono muscular liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsivas disminuyen. Las ondas peristálticas propulsivas en el colon disminuyen, mientras que el tono puede aumentarse hasta el punto de espasmo, lo que resulta en estreñimiento. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción en las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo de esfínter de Oddi y elevaciones transitorias en la amilasa sérica.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

El tramadol produce vasodilatación periférica que puede provocar hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y / o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, enrojecimiento, ojos rojos, sudoración y / o hipotensión ortostática.

Efectos sobre el sistema endocrino

Los opioides inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), el cortisol y la hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.

El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos estresores médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de la hormona gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha.

Efectos sobre el sistema inmune

Se ha demostrado que los opioides tienen una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunitario in vitro y modelos animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.

Relaciones concentración-eficacia

La concentración analgésica mínima efectiva variará ampliamente entre los pacientes, especialmente entre los pacientes que han sido tratados previamente con potentes agonistas opioides. La concentración analgésica mínima efectiva de tramadol para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome de dolor y / o el desarrollo de tolerancia analgésica.

Relaciones concentración-reacción adversa

Existe una relación entre el aumento de la concentración plasmática de tramadol y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas a los opioides relacionadas con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos del SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede verse alterada por el desarrollo de tolerancia a las reacciones adversas relacionadas con los opioides.

El clorhidrato de tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de la administración, su absorción es más lenta (y su vida media más larga) que la del paracetamol.

Después de una administración oral única de un comprimido efervescente de clorhidrato de tramadol / paracetamol (37.5 mg / 325 mg), se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias de 94.1 ng / ml para tramadol racémico y 4.0 mcg / ml para paracetamol después de 1.1 h (tranvíalo racémico) y (0.5 h (paracetamol). Las semividas medias de la fase terminal (t1 / 2) son 5.7 h para tramadol racémico y 2.8 h para paracetamol.

Durante los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos después de la administración oral única y repetida de Duocetz, no se observaron cambios clínicos significativos en los parámetros cinéticos de cada ingrediente activo en comparación con los parámetros de los ingredientes activos utilizados solos.

Absorción:

El tramadol racémico se absorbe rápida y casi por completo después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es aproximadamente del 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.

Después de la administración de Duocetz, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se modifican mediante la administración concomitante de clorhidrato de tramadol.

La administración oral de Duocetz con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o el grado de absorción de tramadol o paracetamol para que Duocetz pueda tomarse independientemente de los tiempos de las comidas.

Distribución:

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd, β = 203 ± 40 l). Tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 20%.

El paracetamol parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos del cuerpo, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0.9 l / kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de paracetamol se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

El tramadol se metaboliza ampliamente después de la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.

El tramadol se metaboliza a través de la O-desmetilación (catalizada por la enzima CYP2D6) al metabolito M1, y a través de la N-desmetilación (catalizada por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza aún más a través de N-desmetilación y mediante conjugación con ácido glucurónico. La vida media de eliminación plasmática de M1 es de 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces más bajas que las de tramadol y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie con la dosificación múltiple.

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas principales: glucuronidación y sulfatación. La última ruta puede saturarse rápidamente a dosis superiores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) se metaboliza por el citocromo P 450 a un intermedio activo (N-acetil benzoquinoneimina) que, en condiciones normales de uso, se desintoxica rápidamente por glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercapturico. Sin embargo, durante una sobredosis masiva, aumenta la cantidad de este metabolito.

Eliminación:

El tramadol y sus metabolitos son eliminados principalmente por los riñones. La vida media del paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corto en niños y un poco más largo en los recién nacidos y en pacientes cirróticos. El paracetamol se elimina principalmente por la formación dependiente de la dosis de derivados de glucuro y sulfo-conjugato. Menos del 9% de paracetamol se excreta sin cambios en la orina. En insuficiencia renal, la vida media de ambos compuestos se prolonga.

Tramadol se administra como un racemato y se detectan en la circulación las formas [-] y [+] de tramadol y M1.

Absorción

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tramadol de tabletas ULTRACET. Tramadol tiene una biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente el 75% después de la administración de una dosis oral única de 100 mg de tabletas ULTRAM. La concentración plasmática máxima media de tramadol racémico y M1 después de la administración de dos tabletas ULTRACET ocurre aproximadamente a las dos y tres horas, respectivamente, después de la dosis.

La farmacocinética de tramadol plasmático y acetaminofén después de la administración oral de una tableta ULTRACET se muestra en la Tabla 3. El tramadol tiene una absorción más lenta y una vida media más larga en comparación con el acetaminofén.

Tabla 3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) de los enantiómeros (+) - y (-) de tramadol y M1 y acetaminofén después de una sola tableta de combinación de tramadol / acetaminofén oral (37.5 mg / 325 mg) en voluntarios

Un estudio farmacocinético de dosis única de ULTRACET en voluntarios no mostró interacciones farmacológicas entre tramadol y acetaminofén.

Sin embargo, tras la administración oral múltiple al estado estacionario, la biodisponibilidad de tramadol y metabolito M1 fue menor para las tabletas combinadas en comparación con el tramadol administrado solo. La disminución en el AUC fue del 14% para (+) - tramadol, 10.4% para (-) - tramadol, 11.9% para (+) - M1 y 24.2% para (-) - M1. La causa de esta biodisponibilidad reducida no está clara.

Las concentraciones plasmáticas máximas de acetaminofén ocurren dentro de una hora y no se ven afectadas por la administración conjunta con tramadol. Después de la administración de dosis única o múltiple de ULTRACET, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética de acetaminofeno en comparación con el acetaminofeno administrado solo.

Efecto alimenticio

Cuando se administró ULTRACET con alimentos, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima se retrasó durante aproximadamente 35 minutos para el tramadol y casi una hora para el acetaminofén. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y las extensiones de absorción de tramadol y acetaminofén no se vieron afectadas. La importancia clínica de esta diferencia es desconocida.

Distribución

El volumen de distribución de tramadol fue de 2.6 y 2.9 L / kg en sujetos masculinos y femeninos, respectivamente, después de una dosis intravenosa de 100 mg. La unión de tramadol a proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y la unión también parece ser independiente de la concentración de hasta 10 mcg / ml. La saturación de la unión a proteínas plasmáticas ocurre solo a concentraciones fuera del rango clínicamente relevante.

El acetaminofén parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos del cuerpo, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0.9 L / kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20%) de acetaminofén se une a la proteína plasmática.

Eliminación

El tramadol se elimina principalmente a través del metabolismo del hígado y los metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. El aclaramiento total aparente medio (DE) de tramadol después de una dosis única de 37.5 mg es 588 (226) ml / min para el isómero (+) y 736 (244) ml / min para el isómero (-). Las semividas de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son aproximadamente 5-6 y 7 horas, respectivamente, después de la administración de ULTRACET. La semivida aparente de eliminación plasmática del tramadol racémico aumentó a 7-9 horas tras la administración múltiple de ULTRACET

La vida media del acetaminofén es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es algo más corto en niños y algo más largo en recién nacidos y en pacientes cirróticos. El acetaminofeno se elimina del cuerpo principalmente mediante la formación de conjugados de glucurónido y sulfato de manera dependiente de la dosis.

Metabolismo

Después de la administración oral, el tramadol se metaboliza ampliamente por varias vías, incluidas CYP2D6 y CYP3A4, así como por conjugación de padres y metabolitos. Las principales vías metabólicas parecen ser N- y O-desmetilación y glucuronidación o sulfatación en el hígado. El metabolito M1 (O-desmetiltramadol) es farmacológicamente activo en modelos animales. La formación de M1 depende de CYP2D6 y, como tal, está sujeta a inhibición, lo que puede afectar la respuesta terapéutica.

Aproximadamente el 7% de la población tiene una actividad reducida de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estos individuos son "metabolizadores pobres" de escrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos, entre otros medicamentos. Según un análisis de PK de la población de los estudios de Fase 1 en sujetos sanos, las concentraciones de tramadol fueron aproximadamente un 20% más altas en "metabolizadores pobres" versus "metabolizadores extensos", mientras que las concentraciones de M1 fueron un 40% más bajas. In vitro Los estudios de interacción farmacológica en microsomas hepáticos humanos indican que los inhibidores de CYP2D6 como la fluoxetina y su metabolito norfluoxetina, amitriptilina y quinidina inhiben el metabolismo del tramadol en varios grados. Se desconoce el impacto farmacológico completo de estas alteraciones en términos de eficacia o seguridad.

El acetaminofeno se metaboliza principalmente en el hígado por cinética de primer orden e implica tres vías principales separadas:

1. conjugación con glucurónido;
2. conjugación con sulfato; y
3. oxidación a través de la vía de la enzima oxidasa de función mixta dependiente del citocromo P450 para formar un metabolito intermedio reactivo, que se conjuga con glutatión y luego se metaboliza aún más para formar conjugados de cisteína y ácido mercapturico. La isoenzima principal del citocromo P450 involucrada parece ser CYP2E1, con CYP1A2 y CYP3A4 como vías adicionales.

En adultos, la mayoría del acetaminofén se conjuga con ácido glucurónico y, en menor medida, con sulfato. Estos metabolitos derivados de glucurónido, sulfato y glutatión carecen de actividad biológica. En bebés prematuros, recién nacidos y bebés pequeños, predomina el conjugado de sulfato.

Excreción

Aproximadamente el 30% de la dosis de tramadol se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.

Menos del 9% de acetaminofén se excreta sin cambios en la orina.