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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 18.03.2022
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Diliban
Clorhidrato De Tramadol, Paracetamol
Diliban está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a severo.
Los comprimidos ULTRACET están indicados para el tratamiento del dolor agudo lo suficientemente intenso como para requerir un analgésico opioide y para el que los tratamientos alternativos son inadecuados.
Límites De Uso
Los comprimidos ULTRACET están indicados para un uso a corto plazo de cinco días o menos.
Debido a los riesgos de adicción, abuso y uso indebido con opioides, incluso a las dosis recomendadas, reserve ULTRACET para su uso en pacientes para quienes existen opciones de tratamiento alternativas [por ejemplo, analgésicos no opioides]:
- No han sido tolerados, o no se espera que sean tolerados,
- No han proporcionado una analgesia adecuada, o no se espera que proporcionen una analgesia adecuada.
Posología
El uso de Diliban debe restringirse a pacientes cuyo dolor moderado a severo se considera que requiere una combinación de clorhidrato de tramadol y paracetamol.
La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad individual del paciente. Por lo general, se debe seleccionar la dosis efectiva más baja para la analgesia. No debe excederse la dosis total de 8 comprimidos al día (equivalente a 300 mg de hidrocoruro de tramadol y 2600 mg de paracetamol). El intervalo de dosificación no debe ser inferior a seis horas.
Adultos y adolescentes (a partir de 12 años)
Se recomienda una dosis inicial de dos comprimidos efervescentes de Dilibán (equivalente a 75 mg de clorhidrato de tramadol y 650 mg de paracetamol). Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, que no exceden de 8 tabletas efervescentes (equivalentes a 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol) por día.
El intervalo de dosificación no debe ser inferior a seis horas.
Si se requiere un uso repetido o un tratamiento a largo plazo con Diliban como resultado de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, entonces se debe realizar un monitoreo cuidadoso y regular (con interrupciones en el tratamiento, cuando sea posible), para evaluar si es necesario continuar el tratamiento.Población pediátrica
El uso efectivo y seguro de Diliban no se ha establecido en niños menores de 12 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.
Mayores
Normalmente no es necesario ajustar la dosis en pacientes de hasta 75 años sin insuficiencia hepática o renal clínicamente manifiesta. En pacientes de edad avanzada mayores de 75 años la eliminación puede prolongarse. Por lo tanto, si es necesario, el intervalo de dosificación debe ampliarse de acuerdo con las necesidades del paciente.
Insuficiencia Renal / diálisis
En pacientes con insuficiencia renal se retrasa la eliminación del tramadol. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe considerarse cuidadosamente de acuerdo con las necesidades del paciente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática se retrasa la eliminación del tramadol. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe considerarse cuidadosamente de acuerdo con las necesidades del paciente. Debido a la presencia de paracetamol Diliban efervescente no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Forma de administración
Vía Oral
Los comprimidos efervescentes deben tomarse disueltos en un vaso de agua de bebida.
Instrucciones Importantes De Dosificación Y Administración
- ULTRACET no está aprobado para su uso durante más de 5 días.
- No excede la dosis recomendada de ULTRACET. No Co-administre ULTRACET con otros productos que contengan tramadol o acetaminofén.
- Utilice la dosis efectiva más baja para la duración más corta consistente con los objetivos de tratamiento del paciente individual.
- Inicia el régimen de dosificación para cada paciente individualmente, teniendo en cuenta la gravedad del dolor del paciente, la respuesta del paciente, la experiencia previa de tratamiento analgésico y los factores de riesgo de adicción, abuso y uso indebido.
- Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar la depresión respiratoria, especialmente en las primeras 24-72 horas de iniciar el tratamiento y después de los aumentos de dosis con ULTRACET y ajustar la dosis en consecuencia.
Dosis Inicial
La dosis inicial de ULTRACET es de 2 comprimidos cada 4 a 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor hasta un máximo de 8 comprimidos al día.
Modificación De La Dosis En Pacientes Con Insuficiencia Renal
En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min, no superar los 2 comprimidos cada 12 horas.
Interrupción del tratamiento con ULTRACET
ULTRACET no está aprobado para un uso superior a 5 días. En circunstancias en las que sea posible la dependencia física con ULTRACET, utilice una reducción gradual hacia abajo y no interrumpa el uso de ULTRACET bruscamente..
- intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o medicamentos psicotrópicos,
- Diliban no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoaminoxidasa o en las dos semanas siguientes a su retirada ,
- insuficiencia hepática grave,
- epilepsia no controlada por tratamiento.
ULTRACET está contraindicado en pacientes con:
- Depresión respiratoria significativa.
- Asma bronquial aguda o grave en un entorno no supervisado o en ausencia de equipo de reanimación.
- Pacientes con conocida o sospecha de obstrucción gastrointestinal, incluyendo íeo paralítico.
- Hipersensibilidad previa al clorhidrato de tramadol, acetaminofén, cualquier otro componente de este producto u opioides.
- Uso concomitante de inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) o uso en los últimos 14 días
Advertencia:
- En adultos y adolescentes a partir de 12 años. No se debe superar la dosis máxima de 8 tabletas de Diliban. Para evitar una sobredosis inadvertida, se debe aconsejar a los pacientes que no excedan la dosis recomendada y que no utilicen ningún otro producto que contenga paracetamol (incluso de venta libre) o hidrocoruro de tramadol simultáneamente sin el Consejo de un médico.
- En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/mm), Diliban no es recomendable.
- En pacientes con insuficiencia hepática grave no se debe utilizar Diliban. Los riesgos de sobredosis de paracetamol son mayores en pacientes con enfermedad hepática alcohólica no cirrótica. En casos moderados, se debe considerar cuidadosamente la prolongación del intervalo posológico.
- En insuficiencia respiratoria severa, no se recomienda Diliban.
- El clorhidrato de Tramadol no es adecuado como sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioide, el clorhidrato de tramadol no puede suprimir los síntomas de abstinencia de la morfina.
- Se han notificado convulsiones en pacientes tratados con hidrocoruro de tramadol susceptibles a convulsiones o que toman otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestesia local. Los pacientes epilépticos controlados por un tratamiento o los pacientes susceptibles a convulsiones deben ser tratados con Diliban solo si hay circunstancias convincentes. Se han notificado convulsiones en pacientes que recibieron hidrocloruro de tramadol a los niveles de dosis recomendados. El riesgo puede aumentar cuando las dosis de clorhidrato de tramadol exceden el límite de dosis superior recomendado
-Uso concomitante de agonistas opioides-no se recomienda el uso de antagonistas (nalbufina, buprenorfina, pentazocina).
Condiciones de uso
Pueden desarrollarse tolerancia y dependencia física y / o psicológica, incluso a dosis terapéuticas. La necesidad clínica de tratamiento analgésico debe revisarse regularmente. En pacientes dependientes de opioides y pacientes con antecedentes de abuso o dependencia de drogas, el tratamiento solo debe ser por un período corto y bajo supervisión médica. Diliban se debe utilizar con precaución en pacientes con trauma craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en un estado alterado de conciencia por razones desconocidas, con problemas que afectan el centro respiratorio o la función respiratoria, o con un aumento de la presión intracraneal.
En algunos pacientes, el Paracetamol en caso de sobredosis puede causar toxicidad hepática.
Los síntomas de la reacción de abstinencia, similares a los que ocurren durante la abstinencia de opiáceos, pueden ocurrir incluso a dosis terapéuticas y para el tratamiento a corto plazo. Los síntomas de abstinencia pueden evitarse disminuyendo la dosis en el momento de la interrupción, especialmente después de largos períodos de tratamiento. Raramente, se han reportado casos de dependencia y abuso.
En un estudio, se notificó que el uso de clorhidrato de tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso aumentaba el recuerdo intraoperatorio. Hasta que se disponga de más información, se debe evitar el uso de tramadol clorhidrato durante los planos ligeros de anestesia.
El colorante amarillo anaranjado E110 puede causar reacciones alérgicas.
Este medicamento contiene 7,8 mmol (o 179,4 mg) de sodio por dosis. A tener en cuenta en los pacientes con una dieta controlada en sodio.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Adicción, Abuso Y Mal Uso
ULTRACET contiene tramadol, una sustancia controlada de la lista IV. como opioide, ULTRACET expone a los usuarios a los riesgos de adicción, abuso y mal uso.
Aunque se desconoce el riesgo de adicción en cualquier individuo, puede ocurrir en pacientes con ULTRACET prescrito adecuadamente. La adicción puede ocurrir en las dosis recomendadas y si la droga se usa mal o se abusa de ella.
Evaluar el riesgo de cada paciente de adicción, abuso o mal uso de opioides antes de recetar ULTRACET, y monitorear a todos los pacientes que reciben ULTRACET para el desarrollo de estos comportamientos y condiciones. Los riesgos aumentan en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias (incluyendo abuso de drogas o alcohol o adicción) o enfermedad mental (e.g., depresión mayor). Sin embargo, el potencial de estos riesgos no debe impedir el manejo adecuado del dolor en un paciente determinado. A los pacientes con mayor riesgo se les pueden recetar opioides como ULTRACET, pero su uso en tales pacientes requiere asesoramiento intensivo sobre los riesgos y el uso adecuado de ULTRACET junto con un monitoreo intensivo para detectar signos de adicción, abuso y mal uso
Los consumidores de drogas y las personas con trastornos de adicción buscan opioides y son objeto de desviación delictiva. Tenga en cuenta estos riesgos al recetar o dispensar ULTRACET. Las estrategias para reducir estos riesgos incluyen prescribir el medicamento en la menor cantidad apropiada y asesorar al paciente sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Póngase en contacto con la junta estatal local de licencias profesionales o la autoridad estatal de sustancias controladas para obtener información sobre cómo prevenir y detectar el abuso o la desviación de este producto.
Depresión Respiratoria Potencialmente Mortal
Se ha notificado depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal con el uso de opioides, incluso cuando se utiliza según las recomendaciones. La depresión respiratoria, Si no se reconoce y trata inmediatamente, puede conducir a un paro respiratorio y la muerte. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir una estrecha observación, medidas de apoyo y el uso de antagonistas opioides, dependiendo del estado clínico del paciente. La retención de dióxido de Carbono (CO2) de la depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides.
Mientras que la depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal puede ocurrir en cualquier momento durante el uso de ULTRACET, el riesgo es mayor durante el inicio del tratamiento o después de un aumento de dosis. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar la depresión respiratoria, especialmente en las primeras 24-72 horas desde el inicio del tratamiento con y después de los aumentos de dosis de ULTRACET.
Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, la dosificación y titulación adecuadas de ULTRACET son esenciales. La sobreestimación de la dosis de ULTRACET al convertir a los pacientes de otro producto opioide puede resultar en una sobredosis mortal con la primera dosis.
La ingestión Accidental de incluso una dosis de ULTRACET, especialmente en niños, puede provocar depresión respiratoria y la muerte debido a una sobredosis de tramadol.
Síndrome De Abstinencia Neonatal De Opioides
El uso prolongado de ULTRACET durante el embarazo puede provocar la retirada en el neonato. El síndrome de abstinencia neonatal de opioides, a diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata, y requiere un manejo de acuerdo con los protocolos desarrollados por expertos en Neonatología. Observar a los recién nacidos en busca de signos de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y manejarlos en consecuencia. Aconseja a las mujeres embarazadas que usan opioides durante un período prolongado del riesgo de síndrome de abstinencia neonatal de opioides y asegure de que el tratamiento apropiado esté disponible
Riesgos De Interacciones Con Medicamentos Que Afectan A Las Isoenzimas Del Citocromo P450
Los efectos del uso concomitante o la interrupción de inductores 3A4 del citocromo P450, inhibidores 3A4 o inhibidores 2D6 sobre los niveles de tramadol y M1 de ULTRACET son complejos. El uso de inductores del citocromo P450 3A4, inhibidores 3A4 o inhibidores 2D6 con ULTRACET requiere una cuidadosa consideración de los efectos sobre el fármaco original, tramadol, que es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y norepinefrina y un agonista μ-opioide, y el metabolito activo, M1, que es más potente que tramadol en la unión al receptor μ-opioide.
Riesgos del uso concomitante o la interrupción de inhibidores del citocromo P450 2D6
El uso concomitante de ULTRACET con todos los inhibidores del citocromo P450 2D6 (por ejemplo, amiodarona, quinidina) puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de tramadol y una disminución de los niveles del metabolito activo M1. Una disminución en la exposición a M1 en pacientes que han desarrollado dependencia física al tramadol, puede dar lugar a signos y síntomas de abstinencia de opioides y a una reducción de la eficacia. El efecto del aumento de los niveles de tramadol puede ser un aumento del riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico.
La interrupción del uso concomitante de un inhibidor del citocromo P450 2D6 puede producir una disminución de los niveles plasmáticos de tramadol y un aumento de los niveles del metabolito activo M1, lo que podría aumentar o prolongar las reacciones adversas relacionadas con la toxicidad de los opioides y causar depresión respiratoria potencialmente mortal.
Seguir a los pacientes que reciben ULTRACET y cualquier inhibidor del CYP2D6 por el riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico, signos y síntomas que pueden reflejar toxicidad por opioides, y abstinencia de opioides cuando ULTRACET se utiliza junto con inhibidores del CYP2D6.
Interacción del citocromo P450 3A4
El uso concomitante de ULTRACET con inhibidores del citocromo P450 3A4, como antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina), agentes antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir) o la interrupción de un inductor del citocromo P450 3A4 como rifampicina, carbamazepina y fenitoína, puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de Tramadol, lo que podría aumentar o prolongar las reacciones adversas, aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico, y puede causar depresión respiratoria potencialmente mortal.
El uso concomitante de ULTRACET con todos los inductores del citocromo P450 3A4 o la interrupción de un inhibidor del citocromo P450 3A4 puede dar lugar a niveles más bajos de tramadol. Esto puede estar asociado con una disminución en la eficacia, y en algunos pacientes, puede provocar signos y síntomas de abstinencia opioide.
Seguir a los pacientes que reciben ULTRACET y cualquier inhibidor o inductor del CYP3A4 por el riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome serotoninérgico, signos y síntomas que pueden reflejar toxicidad por opioides y abstinencia de opioides cuando ULTRACET se utiliza junto con inhibidores e inductores del CYP3A4.
Hepatotoxicidad
ULTRACET contiene clorhidrato de tramadol y paracetamol. El acetaminofeno se ha asociado con casos de insuficiencia hepática aguda, a veces resultando en trasplante de hígado y la muerte. La mayoría de los casos de daño hepático están asociados con el uso de acetaminofén en dosis que exceden los 4,000 miligramos por día, y a menudo involucran más de un producto que contiene acetaminofén. La ingesta excesiva de acetaminofén puede ser intencional para causar autolesiones o involuntaria, ya que los pacientes intentan obtener más alivio del dolor o, sin saberlo, tomar otros productos que contienen acetaminofén.
El riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en personas con enfermedad hepática subyacente y en personas que ingieren alcohol mientras toman paracetamol.
Indique a los pacientes que busquen acetaminofén o APAP en las etiquetas de los paquetes y que no usen más de un producto que contenga acetaminofén. Indique a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente después de ingerir más de 4,000 miligramos de paracetamol por día, incluso si se sienten bien.
Riesgos del uso concomitante con benzodiazepinas u otros depresores del SNC
El uso concomitante de ULTRACET con benzodiazepinas u otros depresores del SNC puede provocar sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte (por ejemplo, sedantes/hipnóticos no benzodiazepínicos, ansiolíticos, tranquilizantes, relajantes musculares, anestésicos generales, antipsicóticos, otros opioides, alcohol). Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para su uso en pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiacepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con los medicamentos en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a propiedades farmacológicas similares, es razonable esperar un riesgo similar con el uso concomitante de otros depresores del SNC con analgésicos opioides.
Si se toma la decisión de prescribir una benzodiazepina u otro privadamente del SNC concomitantemente con un analgésico opioide, prescribir las dosis efectivas más bajas y la duración mínima del uso concomitante. En pacientes que ya están recibiendo un analgésico opioide, prescribir una dosis inicial de benzodiazepina u otro privadamente del SNC inferior a la indicada en ausencia de un opioide, y ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. Si se inicia un analgésico opioide en un paciente que ya está tomando una benzodiazepina u otro privadamente del SNC, prescribe una dosis inicial más baja del analgésico opioide y ajuste la dosis en función de la respuesta clínica. Seguir de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación
Aconseja tanto a los pacientes como a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando ULTRACET se usa con benzodiazepinas u otros depresores del SNC (incluyendo alcohol y drogas ilícitas). Aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante de la benzodiazepina u otro privadamente del SNC. Examinar a los pacientes para detectar el riesgo de trastornos por uso de sustancias, incluido el abuso y el uso indebido de opioides, y advertirles del riesgo de sobredosis y muerte asociado con el uso de depresores adicionales del SNC, incluidos el alcohol y las drogas ilícitas
Riesgo De Síndrome Serotoninérgico
Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una enfermedad potencialmente mortal, con el uso de tramadol, incluyendo ULTRACET, durante el uso concomitante con fármacos serotoninérgicos.
Los medicamentos serotoninérgicos incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC), triptanos, antagonistas del receptor 5-HT3, medicamentos que afectan el sistema neurotransmisor serotoninérgico (por ejemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol) y medicamentos que afectan el metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la MAO, tanto aquellos destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros, como linezolid y azul de metileno intravenoso). Esto puede ocurrir dentro del rango de dosis recomendado.
Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (Por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). El inicio de los síntomas generalmente ocurre dentro de varias horas a pocos días de uso concomitante, pero puede ocurrir más tarde que eso. Suspensión ULTRACET si se sospecha síndrome serotoninérgico.
Aumento Del Riesgo De Convulsiones
Se han notificado convulsiones en pacientes que recibieron tramadol dentro del rango de dosis recomendado. Los informes espontáneos postcomercialización indican que el riesgo de convulsiones aumenta con dosis de tramadol por encima del intervalo recomendado.
El uso concomitante de tramadol aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes que toman:.
- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) antidepresivos o anorécticos,
- Antidepresivos tricíclicos (ATC) y otros compuestos tricíclicos (por ejemplo, ciclobenzaprina, prometazina, etc.),
- Otros opioides,
- Inhibidores de la MAO
- Neurolépticos, o
- Otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo.
El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epilepsia, aquellos con antecedentes de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido de convulsiones (como traumatismo craneal, trastornos metabólicos, abstinencia de alcohol y drogas, infecciones del SNC).
En caso de sobredosis de tramadol, la administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones.
Riesgo De Suicidio
- No prescribe ULTRACET para pacientes que son suicidas o propensos a la adicción. Se debe considerar el uso de analgésicos no narcóticos en pacientes con tendencias suicidas o depresión.
- Prescribir ULTRACET con anticipación a pacientes con antecedentes de uso indebido y / o que estén tomando actualmente medicamentos activos para el SNC, incluidos tranquilizantes, o antidepresivos, o alcohol en exceso, y pacientes que sufren trastornos emocionales o depresión.
- Informar a los pacientes que no exceden la dosis recomendada y que limitan su consumo de alcohol.
Falta De Disponibilidad
Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos inespecíficos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas diagnósticas lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, tratar con dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides. Destete al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continúe el tratamiento con corticosteroides hasta que la función suprarrenal se recupere. Se pueden probar otros opioides ya que algunos casos reportaron el uso de un opioide diferente sin recurrencia de la insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica ningún opioide en particular con mayor probabilidad de estar asociado con insuficiencia suprarrenal
Depresión Respiratoria Potencialmente Mortal En Pacientes Con Enfermedad Pulmonar Crónica O En Pacientes Ancianos, Caquécticos O Debilitados
El uso de ULTRACET en pacientes con asma bronquial aguda o grave en un entorno no supervisado o en ausencia de equipo de reanimación está contraindicado.
Pacientes Ancianos, Caquécticos O Debilitados
La depresión respiratoria potencialmente mortal es más probable que ocurra en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados porque pueden tener una farmacocinética alterada o un aclaramiento alterado, en comparación con pacientes más jóvenes y saludables.
Vigilar estrechamente a estos pacientes, especialmente cuando se inicie y se ajuste la dosis de ULTRACET y cuando ULTRACET se administre concomitantemente con otros fármacos que priven la respiración. Alternativamente, considera el uso de analgésicos no opioides en estos pacientes.
Hipotensión Grave
ULTRACET puede causar hipotensión grave incluyendo hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo reducido o la administración simultánea de ciertos medicamentos privativos del SNC (por ejemplo, fenotiazinas o anestésicos generales). Monitorear a estos pacientes en busca de signos de hipotensión después de iniciar o ajustar la dosis de ULTRACET. En pacientes con shock circulatorio, ULTRACET puede causar vasodilatación que puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial. Evita el uso de ULTRACET en pacientes con shock circulatorio
Riesgo De Uso En Pacientes Con Aumento De La Presión Intracraneal, Tumores Cerebrales, Lesiones En La Cabeza O Deterioro De La Conciencia
En los pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2 (por ejemplo, aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal o tumores cerebrales), ULTRACET puede reducir el impulso respiratorio y la retención de CO2 resultante puede aumentar aún más la presión intracraneal. Monitorear a estos pacientes en busca de signos de sedación y depresión respiratoria, especialmente al iniciar el tratamiento con ULTRACET.
Los opioides también pueden oscurecer el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza. Evita el uso de ULTRACET en pacientes con alteración de la conciencia o coma.
Reacciones Cutáneas Graves
En raras ocasiones, el paracetamol puede causar reacciones cutáneas graves, como pustulosis exantematosa generalizada aguda (EPGA), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que pueden ser mortales. Los pacientes deben ser informados sobre los signos de reacciones cutáneas graves, y el uso del medicamento debe interrumpirse a la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.
Riesgo De Uso En Pacientes Con Enfermedades Gastrointestinales
ULTRACET está contraindicado en pacientes con conocida o sospecha de obstrucción gastrointestinal, incluyendo pareo paralítico.
El tramadol en ULTRACET puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Los opioides pueden causar aumentos en la amilasa sérica. Controlar a los pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluyendo pancreatitis aguda, para detectar el empeoramiento de los síntomas.
Anafilaxia Y Otras Reacciones De Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones anafilácticas graves y raramente mortales en pacientes tratados con tramadol. Cuando se producen estos acontecimientos es a menudo después de la primera dosis. Otras reacciones alérgicas notificadas incluyen prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Los pacientes con antecedentes de reacciones anafilactoides a la codeína y otros opioides pueden tener un mayor riesgo y, por lo tanto, no deben recibir ULTRACET. Si se produce anafilaxia u otra hipersensibilidad, interrumpa la administración de ULTRACET inmediatamente, suspenda ULTRACET permanentemente y no vuelva a utilizar ninguna formulación de tramadol. Aconseja a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan cualquier síntoma de una reacción de hipersensibilidad
Ha habido informes postcomercialización de hipersensibilidad y anafilaxia asociados con el uso de paracetamol. Los signos clínicos incluyeron hinchazón de la cara, boca y garganta, dificultad respiratoria, urticaria, erupción cutánea, prurito y vómitos. Hubo informes poco frecuentes de anafilaxia potencialmente mortal que requirió atención médica de emergencia. Indique a los pacientes que suspenden ULTRACET inmediatamente y busquen atención médica si experimentan estos síntomas. No se prescribe ULTRACET para pacientes con alergia al paracetamol.
Aumento del riesgo de hepatotoxicidad con el uso concomitante de otros productos que contienen acetaminofén
Debido a la posibilidad de hepatotoxicidad del acetaminofeno a dosis superiores a la dosis recomendada, ULTRACET no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan acetaminofeno.
Retirada
Evita el uso de analgésicos agonistas / antagonistas mixtos (p. ej., pentazocina, nalbufina y butorfanol) o agonistas parciales(p. ej., buprenorfina) en pacientes que estén recibiendo un analgésico agonista opioide completo, incluyendo ULTRACET. En estos pacientes, la combinación de analgésicos agonistas/antagonistas y agonistas parciales puede reducir el efecto analgésico y/o precipitar los síntomas de abstinencia. No interrumpa bruscamente ULTRACET.
Conducción Y Manejo De Máquinas
ULTRACET puede alterar las capacidades mentales o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir automóviles o manejar maquinaria. Advertir a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria peligrosa a menos que sean tolerantes a los efectos de ULTRACET y sepan cómo reaccionarán al medicamento.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseja al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía Del Medicamento).
Adicción, Abuso Y Mal Uso
Informar a los pacientes que el uso de ULTRACET, incluso cuando se toma según lo recomendado, puede resultar en adicción, abuso y mal uso, lo que puede conducir a sobredosis y muerte. Indique a los pacientes que no comparten ULTRACET con otros y que tomen medidas para proteger a ULTRACET del robo o el uso indebido.
Depresión Respiratoria Potencialmente Mortal
Informar a los pacientes del riesgo de depresión respiratoria potencialmente mortal, incluyendo información de que el riesgo es mayor cuando se inicia ULTRACET o cuando se aumenta la dosis, y que puede ocurrir incluso con las dosis recomendadas. Aconseja a los pacientes cómo reconocer la depresión respiratoria y buscar atención médica si se desarrollan dificultades respiratorias.
Ingestión Accidental
Informar a los pacientes que la ingestión accidental, especialmente en niños, puede provocar depresión respiratoria o la muerte. Indique a los pacientes que tomen las medidas necesarias para almacenar ULTRACET de forma segura y desechar ULTRACET no utilizado de acuerdo con las directrices y/o regulaciones locales del estado.
Interacciones con benzodiazepinas y otros depresores del SNC
Informar a los pacientes y cuidadores de que pueden producirse efectos aditivos potencialmente mortales si ULTRACET se usa con benzodiazepinas u otros privados del SNC, incluido el alcohol, y no usarlos concomitantemente a menos que sea supervisado por un profesional sanitario.
Síndrome Serotoninérgico
Informar a los pacientes que tramadol podría causar una condición rara pero potencialmente mortal, particularmente durante el uso concomitante con fármacos serotoninérgicos. Advertir a los pacientes de los síntomas y signos del síndrome serotoninérgico y buscar atención médica de inmediato si se presentan síntomas. Indique a los pacientes que informan a su proveedor de atención médica si están tomando o planean tomar medicamentos serotoninérgicos.
Interacción con IMAO
Informe a los pacientes que no tomen ULTRACET mientras usan cualquier medicamento que inhiba la monoaminooxidasa. Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con IMAO mientras estén tomando ULTRACET.
Convulsiones
Informar a los pacientes de que ULTRACET puede causar convulsiones con el uso concomitante de agentes serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSN y triptanos) o fármacos que reducen significativamente el aclaramiento metabólico de tramadol.
Falta De Disponibilidad
Informar a los pacientes que los opioides podrían causar insuficiencia suprarrenal, una condición potencialmente mortal. La insuficiencia suprarrenal puede presentar síntomas y signos inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Aconseja a los pacientes que busquen atención médica si experimentan una constelación de estos síntomas.
Instrucciones De Administración Importantes
Indique a los pacientes cómo tomar ULTRACET correctamente.
- No Ajuste la dosis de ULTRACET sin consultar con un médico u otro proveedor de atención médica.
- No tome más de 4000 miligramos de paracetamol por día y llame a su proveedor de atención médica si tomó más de la dosis recomendada.
Hipotensión
Informar a los pacientes de que ULTRACET puede causar hipotensión ortostática y síncope. Indique a los pacientes cómo reconocer los síntomas de presión arterial baja y cómo reducir el riesgo de consecuencias graves en caso de hipotensión (por ejemplo, sentarse o acostarse, levantarse cuidadosamente de una posición sentada o acostada).
Anafilaxia
Informar a los pacientes de que se han notificado casos de anafilaxia con los componentes contenidos en ULTRACET. Aconseja a los pacientes cómo reconocer tal reacción y cuándo buscar atención médica.
Embarazo
Síndrome De Abstinencia Neonatal De Opioides
Informe a las pacientes femeninas con potencial reproductivo de que ULTRACET no debe utilizarse durante más de 5 días y que el uso prolongado de opioides como ULTRACET durante el embarazo puede provocar el síndrome de abstinencia neonatal de opioides, que puede poner en peligro la vida si no se reconoce y trata.
Toxicidad Embriofetal
Informar a las pacientes de potencial reproductivo que ULTRACET puede causar daño fetal e informar al proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechoso.
Infertilidad
Informar a los pacientes que el uso crónico de opioides puede causar reducción de la fertilidad. Se desconoce si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles [uso en poblaciones específicas (8.3)].
Conducción U Operación De Maquinaria Pesada
Informe a los pacientes de que ULTRACET puede perjudicar la capacidad de realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o manejar maquinaria pesada. Aconseja a los pacientes que no realicen tales tareas hasta que sepan cómo reaccionarán al medicamento.
Estrechamiento
Informar a los pacientes de la posibilidad de estrechamiento grave, incluyendo instrucciones de manejo y cuándo buscar atención médica.
Eliminación de ULTRACET no utilizado
Aconseja a los pacientes que tiren el ULTRACET sin usar a la basura doméstica siguiendo estos pasos. 1) Retirar los medicamentos de sus contenedores originales y mézclelos con una sustancia indeseable, como posos de café usados o arena para gatos (esto hace que el medicamento sea menos atractivo para los niños y las mascotas, e irreconocible para las personas que intencionalmente pueden pasar por la basura buscando drogas). 2) Coloquio la mezcla en una bolsa sellable, lata vacía u otro recipiente para evitar que el medicamento se escape o salga de una bolsa de basura.
Uso Máximo Diario De Paracetamol
Aconseja a los pacientes que no tomen más de 4,000 miligramos de paracetamol por día y llame a su médico si han tomado más de la dosis recomendada.
Uso Con Otros Productos Que Contienen Paracetamol
Aconseja a los pacientes que no tomen ULTRACET en combinación con otros productos que contengan tramadol o paracetamol, incluidas las preparaciones de venta libre.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración de la Fertilidad
No hay estudios en animales o de laboratorio del producto combinado (tramadol y paracetamol) para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. A continuación se describen los datos de cada uno de los componentes.
CARCINOGÉNESIS
Se observó un aumento leve pero estadísticamente significativo en dos tumores murinos comunes, pulmonar y hepático, en un estudio de carcinogenicidad en ratones IRMN, particularmente en ratones de edad avanzada. Se administró a ratones una dosis oral de hasta 30 mg / kg en el agua de bebida (0,5 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos o MRHD) durante aproximadamente dos años, aunque el estudio no se realizó con la dosis máxima tolerada. No se cree que este hallazgo sugiera riesgo en humanos. No se observó evidencia de carcinogenicidad en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas que probó dosis orales de hasta 30 mg / kg en el agua de bebida (1 veces La MRHD)
El Programa Nacional de Toxicología ha completado estudios a largo plazo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico del paracetamol. En estudios de alimentación de 2 años, ratas F344 / n y ratones b6c3f1 fueron alimentados con una dieta que contenía acetaminofén hasta 6000 ppm. Las ratas hembra demostraron evidencia equívoca de actividad carcinogénica basada en el aumento de la incidencia de leucemia de células mononucleares en 1.2 veces La dosis máxima diaria humana (MHDD) de 2.6 gramos / día, basado en una comparación del área de superficie corporal. Por el contrario, no hubo evidencia de actividad carcinogénica en ratas macho (1.1 veces) o ratones (1.9-2.2 veces el MHDD, basado en una comparación del área de superficie corporal)
MUTAGÉNESIS
Tramadol fue mutagénico en presencia de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón. Tramadol no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro utilizando Salmonella y E. coli (Ames), el ensayo de linfoma de ratón en ausencia de activación metabólica, el in vitro ensayo de aberración cromosómica, o in vivo ensayo de micronúcleos en médula ósea.
El acetaminofeno no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames). En contraste, el acetaminofén dio positivo para la inducción de intercambios de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas en in vitro ensayos con células de ovario de hámster chino. En la literatura publicada, se ha reportado que el acetaminofeno es clastogénico cuando se administra una dosis de 1500 mg/kg/día al modelo de rata (3.6 veces el MHDD, basado en una comparación del área de superficie corporal). Por el contrario, no se observó clastogenicidad a una dosis de 750 mg/kg/día (2,8 veces el MHDD, basado en una comparación del área de superficie corporal), lo que sugiere un efecto Umbral.
Deterioro De La Fertilidad
No se observaron efectos sobre la fertilidad de tramadol a dosis orales de hasta 50 mg/kg en ratas macho y 75 mg/kg en ratas hembra. Estas dosis son 1,6 y 2,4 veces La MRHD.
En estudios de acetaminofeno realizados por el Programa Nacional de Toxicología, las evaluaciones de fertilidad se han completado en ratones Suizos a través de un estudio de reproducción continua. No hubo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratones que consumieron hasta 1.7 veces el MHDD del acetaminofeno, basado en una comparación del área de superficie corporal. Aunque no hubo efecto sobre la motilidad espermática o la densidad espermática en el epidídimo, hubo un aumento significativo en el porcentaje de espermatozoides anormales en ratones que consumían 1.7 veces el MHDD (basado en una comparación del área de superficie corporal) y hubo una reducción en el número de parejas de apareamiento que producen una quinta camada a esta dosis, lo que sugiere el potencial de toxicidad acumulada con la administración crónica de paracetamol cerca del límite superior de la dosis diaria
Los estudios publicados en roedores informan que el tratamiento oral de acetaminofén en animales machos a dosis que son 1.2 veces el MHDD y mayores (basado en una comparación del área de superficie corporal) resulta en una disminución del peso testicular, reducción de la espermatogénesis, reducción de la fertilidad y reducción de los sitios de implantación en hembras a las que se les administraron las mismas dosis. Estos efectos parecen aumentar con la duración del tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Resumen De Riesgos
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede causar síndrome de abstinencia neonatal de opioides. Los datos disponibles con ULTRACET en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado al medicamento de defectos congénitos graves y aborto espontáneo.
En estudios de reproducción animal, la combinación de tramadol y acetaminofén disminuyó el peso fetal y aumentó las costas supernumerarias en 1,6 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD). En estudios de reproducción animal separados, la administración de tramadol solo durante la organogénesis disminuyó el peso fetal y redujo la osificación en ratones, ratas y conejos a 1,4, 0,6 y 3,6 veces La dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD). Tramadol disminuyó el peso corporal de las crías y aumentó la mortalidad de las crías en 1,2 y 1,9 veces la MRHD.
Estudios de reproducción y desarrollo en ratas y ratones de la literatura publicada identificaron eventos adversos a dosis clínicamente relevantes con acetaminofén. Tratamiento de ratas preñadas con dosis de paracetamol aproximadamente 1.3 veces La dosis diaria máxima humana (MRHD) mostró evidencia de fetotoxicidad y aumentos en las variaciones óseas en los fetos. En otro estudio, se observó necrosis en el hígado y el riñón tanto de ratas preñadas como de fetos a dosis de aproximadamente 1.9 veces el MHDD. En ratones tratados con acetaminofeno a dosis dentro del rango de dosificación clínica, Se observaron efectos adversos acumulados sobre la reproducción en un estudio de reproducción continua. Se observó una reducción en el número de camadas de la pareja de apareamiento parental, así como retraso en el crecimiento y espermatozoides anormales en sus crías y reducción del peso al nacer en la próxima generación. Con base en datos de animales, aconseja a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto
Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Consideraciones Clínicas
Reacciones Adversas Fetales / Neonatales
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo con fines médicos o no médicos puede provocar depresión respiratoria y dependencia física en el neonato y el síndrome de abstinencia neonatal de opioides poco después del nacimiento.
El síndrome de abstinencia neonatal de opioides se presenta como irritabilidad, hiperactividad y patrón de sueño anormal, llanto agudo, temblor, vómitos, diarrea y falta de aumento de peso. El inicio, la duración y la gravedad del síndrome de abstinencia neonatal de opioides variaban según el opioide específico utilizado, la duración del uso, el momento y la cantidad del último uso materno, y la tasa de eliminación de
Tramadol puede causar somnolencia o mareos, que pueden ser aumentados por el alcohol u otros depresores del SNC. Si esto ocurre, el paciente no debe conducir ni utilizar maquinaria.
Este medicamento puede perjudicar la función cognitiva y puede afectar la capacidad del paciente para conducir con seguridad. Esta clase de medicina está en la lista de drogas incluidas en las regulaciones bajo 5a de la Ley de Tráfico Vial de 1988. Cuando se prescriba este medicamento, se debe informar a los pacientes:
- Es probable que el medicamento afecte a su capacidad para conducir
- No conduzca hasta que sepa cómo le afecta el medicamento
- Es un delito conducir bajo la influencia de este medicamento
- Sin embargo, no estaría cometiendo un delito (llamado "defensa legal") si:
o el medicamento se ha recetado para tratar un problema médico o dental y
o lo ha tomado de acuerdo con las instrucciones dadas por el médico y en la información proporcionada con el medicamento y
o no estaba afectando su capacidad para conducir con seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación paracetamol/TRAMADOL HIDROCORURO fueron náuseas, mareos y somnolencia, observadas en más del 10% de los pacientes.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera:
Muy frecuentes: >1/10 Frecuencia: >1/100 a <1/10 Poco frecuentes: >1/1000 a <1/100 Raras: >1/10 000 a <1/1000 Muy raras: <1/10 000 Desconocido: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponiblesLas reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos cardiacos:
- Poco frecuentes: arritmia, taquicardia, palpitaciones.
Trastornos oculares:
- Raras: visión borrosa, miosis, midriasis
Trastornos del oído y del laberinto:
- Poco frecuentes: tinnitus
Trastornos gastrointestinales:
- Muy frecuentes: nauseas
- Frecuentes: vómitos, estrechamiento, sequía de boca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
- Poco frecuentes: disfagia, melena.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
- Poco frecuentes: escalofríos, dolor torácico.
Investigaciones:
- Poco frecuentes: aumento de las transaminasas.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
- Desconocido: hipoglucemia
Trastornos del sistema nervioso:
- Muy frecuentes: somnolencia, mareo
- Frecuentes: dolor de cabeza, temblores
- Poco frecuentes: contracciones musculares involuntarias, parestesia, amnesia
- Raras: convulsiones, ataxia, síncope trastornos del habla.
Trastornos psiquiátricos:
- Frecuentes: estado confusional, alteración del Estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, estado de ánimo eufórico, trastornos del sueño
- Poco frecuentes: depresión, alucinaciones, pesadillas
- Raros: delirio, drogodependencia
Vigilancia postcomercialización
Muy raros: abuso.
Trastornos renales y urinarios:
- Poco frecuentes: albuminuria, trastorno de la micción (disuria y retención urinaria).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
- Poco frecuentes: disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
- Frecuentes: hiperhidrosis, prurito
- Poco frecuentes: reacciones cutáneas (p. ej. erupción cutánea, urticaria).
Trastornos vasculares:
- Poco frecuentes: hipertensión, sofocos
Aunque no se ha observado durante los ensayos clínicos, no se puede excluir la aparición de las siguientes reacciones adversas que se sabe están relacionadas con la administración de TRAMADOL HIDROCORURO o paracetamol:
Clorhidrato de Tramadol
- Hipotensión Postural, bradicardia, colapso.
- La vigilancia postcomercialización del clorhidrato de tramadol ha revelado raras alteraciones del efecto de la warfarina, incluida la elevación de los tiempos de protrombina.
- Casos raros (>1/10000 a < 1/1000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (p. ej. disnea, broncoespasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia
- Casos raros (>1/10000 a < 1/1000): cambios en el apetito, debilidad motora y depresión respiratoria
- Efectos secundarios psíquicos pueden ocurrir después de la administración de clorhidrato de tramadol que variarían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y la duración de la medicación). Estos incluyen cambios en el estado de ánimo (normalmente eufórico ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (normalmente la supresión ocasionalmente aumenta) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (por ejemplo, trastornos de la percepción del comportamiento de decisión).
- Se ha notificado deterioro del asma aunque no se ha establecido una relación causal.
- Los síntomas del síndrome de abstinencia de drogas, similares a los que se producen durante la abstinencia de opiáceos pueden ocurrir de la siguiente manera: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han observado muy raramente si el clorhidrato de tramadol se interrumpe bruscamente incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas inusuales del SNC.
Paracetamol
- Los efectos adversos del paracetamol son raros, pero puede ocurrir hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea. Se han notificado casos de discrasias sanguíneas que incluyen trombocitopenia y agranulocitosis, pero estas no estaban necesariamente relacionadas causalmente con el paracetamol.
- Ha habido varios informes que sugieren que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos similares a la warfarina. En otros estudios, el tiempo de protrombina no cambió.
- Se han notificado casos muy raros de reacciones cutáneas graves.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten, o se describen con mayor detalle, en otras secciones:
- Adicción, abuso y mal uso
- Depresión Respiratoria Potencialmente Mortal
- Síndrome De Abstinencia Neonatal De Opioides
- Hepatotoxicidad
- Interacciones con benzodiazepinas y otros depresores del SNC
- Síndrome Serotoninérgico
- Convulsiones
- Suicidio
- Falta De Disponibilidad
- Hipotensión Grave
- Reacciones Adversas Gastrointestinales
- Reacciones De Hipersensibilidad
- Retirada
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La incidencia más frecuente de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento ( ≥ 3,0%) en los sujetos de los ensayos clínicos fue estrechamiento, diarrea, náuseas, somnolencia, anorexia, mareos y aumento de la sudoración.
La tabla 1 muestra la tasa de incidencia de reacciones adversas surgidas durante el tratamiento notificadas en ≥ 2,0% de los sujetos durante cinco días de uso de ULTRACET en ensayos clínicos (los sujetos tomaron una media de al menos 6 comprimidos al día).
Tabla 1: incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento ( ≥ 2,0%)
Término Preferido Del Sistema Del Cuerpo | ULTRACET (N=142) (%) |
Trastornos Del Sistema Digestivo | |
Estrechamiento | 6 |
Diarrea | 3 |
Náuseas | 3 |
Boca Seca | 2 |
Trastornos Psiquiátricos | |
Somnolencia | 6 |
Anorexia | 3 |
Insomnio | 2 |
Central | |
Mareos | 3 |
Piel y apéndices | |
Aumento De La Sudoración | 4 |
Prurito | 2 |
Trastornos De La Reproducción En Hombres* | |
Trastorno Prostático | 2 |
Número de varones = 62 |
Incidencia al menos 1%, relación causal al menos posible o mayor:
A continuación se enumeran las reacciones adversas que se produjeron con una incidencia de al menos el 1% en ensayos clínicos de dosis única o dosis repetidas de ULTRACET.
Cuerpo en su conjunto - Astenia, fatiga, sofocos
Sistema nervioso Central y periférico - Mareo, dolor de cabeza, temblor
Sistema Gastrointestinal - Dolor Abdominal, estrechamiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, náuseas, vómitos
Trastornos Psiquiátricos - La Anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio, nerviosismo, somnolencia
Piel y apéndices - Prurito, erupción, aumento de la sudoración
Acontecimientos adversos seleccionados que ocurren en menos de 1%:
A continuación se enumeran las reacciones adversas clínicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia inferior al 1% en los ensayos clínicos de ULTRACET.
Cuerpo en su conjunto - Dolor torácico, rigidez, síndrome, síndrome de abstinencia
Trastornos Cardiovasculares - Hipertensión, deterioro de la hipertensión, hipotensión
Sistema nervioso Central y periférico - Ataxia, convulsiones, Hipertonía, migraña, Migraña agravada, contracciones musculares involuntarias, parestesias, estupor, vértigo
Sistema Gastrointestinal - Disfagia, melena, edema de la lengua
Trastornos auditivos y vestibulares - Tinnitus
Trastornos de la frecuencia cardíaca y del ritmo - Arritmia, palpitaciones, taquicardia
Diseño de interiores - Función hepática anormal
Trastornos metabólicos y nutricionales - Pérdida de peso
Trastornos Psiquiátricos - Amnesia, despersonalización, depresión, abuso de drogas, labilidad emocional, alucinaciones, impotencia, paroniria, pensamiento anormal
Trastornos De Los Glóbulos Rojos - Anemia
Sistema Respiratorio - Disnea
Sistema Urinario - Albuminuria, trastorno de la micción, oliguria, retención urinaria
Trastornos De La Visión - Visión anormal
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de productos que contienen tramadol. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Síndrome serotoninérgico: Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una enfermedad potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con fármacos serotoninérgicos.
Insuficiencia suprarrenal: Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.
Anafilaxia: Se ha notificado anafilaxia con los componentes contenidos en ULTRACET.
La Falta de andrógenos: Se han producido casos de deficiencia de andrógenos con el uso crónico de opioides.
Trastornos oculares - miosis, midriasis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición - Se han notificado casos de hipoglucemia muy raramente en pacientes que toman tramadol. La mayoría de las notificaciones se produjeron en pacientes con factores de riesgo predisponentes, incluyendo diabetes o insuficiencia renal, o en pacientes de edad avanzada.
Trastornos del sistema nervioso - trastorno del movimiento, trastorno del habla
Trastornos psiquiátricos - delirio
Otras experiencias adversas clínicamente significativas notificadas previamente con el clorhidrato de tramadol:
Otros acontecimientos que se han notificado con el uso de tramadol y para los cuales no se ha determinado una asociación causal incluyen: vasodilatación, hipotensión ortostática, isquemia miocárdica, edema pulmonar, reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia y urticaria, síndrome de Stevens-Johnson / TENS), disfunción cognitiva, dificultad para concentrarse, depresión, tendencia suicidio, hepatitis, insuficiencia hepática y hemorragia gastrointestinal. Las anomalías de laboratorio notificadas incluyeron niveles elevados de creatinina y pruebas de función hepática. Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico (cuyos síntomas pueden incluir cambios en el estado mental, hiperreflexia, fiebre, escalofríos, temblor, agitación, diálisis, convulsiones y coma) Con tramadol cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes serotoninérgicos como los ISRS y los IMAO
Diliban es una combinación fija de sustancias activas. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad del clorhidrato de tramadol o paracetamol o de ambos principios activos.
Síntomas de sobredosis por clorhidrato de tramadol:
En principio, en caso de intoxicación con clorhidrato de tramadol, son de esperar síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos de conciencia hasta coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta paro respiratorio.
Síntomas de sobredosis de paracetamol:
Una sobredosis es especialmente preocupante en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis de paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede aparecer de 12 a 48 horas después de la ingestión. Pueden producirse anomalías en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En caso de intoxicación grave, la insuficiencia hepática puede evolucionar a encefalofatía, coma y muerte. La insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda puede desarrollarse incluso en ausencia de daño hepático grave. Se han notificado arritmias cardíacas y pancreatitis.
El daño hepático es posible en adultos que han tomado 7.5-10 g o más de paracetamol. Se considera que cantidades excesivas de un metabolito tóxico (generalmente adecuadamente desinfectado por glutatión cuando se ingieren dosis normales de paracetamol), se unen irreversiblemente al tejido hepático.
Tratamiento de emergencia:
- Traslado inmediato a una unidad especializada.
- Mantener las funciones respiratorias y circulatorias
- Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible después de la sobredosis para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol y para realizar pruebas hepáticas.
- Realizar pruebas hepáticas al inicio (de sobredosis) y repetir cada 24 horas. Generalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza después de una o dos semanas.
- Vaciar el estómago haciendo vomitar al paciente (cuando el paciente está consciente) por irritación o lavado gástrico.
- Se deben instituir medidas de apoyo tales como el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias y el mantenimiento de la función cardiovascular, se debe utilizar naloxona para revertir la depresión respiratoria, los ataques pueden controlarse con diazepam.
- El clorhidrato de Tramadol se elimina mínimamente del suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con Diliban con hemodiálisis o hemofiltración por sí solos no es adecuado para la desintoxicación.
El tratamiento inmediato es esencial en el manejo de la sobredosis de paracetamol. A pesar de la falta de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser derivados al hospital con urgencia para atención médica inmediata y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido alrededor de 7.5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores o cualquier niño que haya ingerido > 150 mg / kg de paracetamol en las 4 horas anteriores debe someterse a un lavado gástrico. Las concentraciones de Paracetamol en sangre deben medirse más tarde de 4 horas después de la sobredosis para poder evaluar el riesgo de desarrollar daño hepático (a través del nomograma de sobredosis de paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral O N-acetilcisteína (NAC) intravenosa, que puede tener un efecto beneficioso hasta al menos 48 horas después de la sobredosis. La administración intravenosa de NAC es más beneficiosa cuando se inicia dentro de las 8 horas de la sobredosis. Sin embargo, se debe seguir administrando NAC si el tiempo hasta la presentación es superior a 8 horas después de la sobredosis y se continúa durante un ciclo completo de tratamiento. El tratamiento con NAC debe iniciarse inmediatamente cuando se sospecha una sobredosis masiva. Deben disponerse de medidas generales de apoyo
Independientemente de la cantidad notificada de paracetamol ingerido, el antídoto para paracetamol, NAC, debe administrarse por vía oral o intravenosa, lo antes posible, si es posible, dentro de las 8 horas siguientes a la sobredosis.
Presentación Clínica
ULTRACET es un medicamento combinado. La presentación clínica de la sobredosis puede incluir signos y síntomas de toxicidad por tramadol, toxicidad por acetaminofén o ambos. Los síntomas iniciales de sobredosis de tramadol pueden incluir depresión respiratoria y / o convulsiones. Los síntomas iniciales observados en las primeras 24 horas después de una sobredosis de paracetamol son: anorexia, náuseas, vómitos, malestar, palidez y diaporesis.
Tramadol
La sobredosis aguda con tramadol puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, flacidez del músculo esquelético, piel fría y húmeda, pupilas constreñidas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias, ronquidos atípicos, convulsiones y muerte. Se puede observar midriasis marcada en lugar de miosis con hipoxia en situaciones de sobredosis.
Se han notificado muertes por sobredosis por abuso y uso indebido de tramadol. La revisión de los informes de casos ha indicado que el riesgo de sobredosis mortal aumenta aún más cuando se abusa de tramadol simultáneamente con alcohol u otros depresores del SNC, incluidos otros opioides.
Acetaminofeno
En la sobredosis aguda de paracetamol, la necrosis hepática dependiente de la dosis y potencialmente mortal es el efecto adverso más grave. También se presentan necrosis tubular Renal, coma hipoglucémico y trombocitopenia. Los niveles plasmáticos de acetaminofén > 300 mcg / mL a las 4 horas después de la ingestión oral se asociaron con daño hepático en el 90% de los pacientes, se anticipa un daño hepático mínimo si los niveles plasmáticos a las 4 horas son < 150 mcg / mL o < 37.5 mcg / mL 12 horas después de la ingestión. Los primeros síntomas después de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: náuseas, vómitos, diaporesis y malestar general. La evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática puede no ser aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión
Tratamiento De La Sobredosis
Una sobredosis de una o varias drogas con tramadol y paracetamol es una sobredosis de múltiples drogas potencialmente letal, y se recomienda consultar con un centro regional de control de intoxicaciones. El tratamiento inmediato incluye el apoyo de la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absorción del fármaco. Se deben emplear oxígeno, líquidos intravenosos, vasopresores, ventilación asistida y otras medidas de apoyo según se indique.
Tramadol
En caso de sobredosis, las prioridades son el restablecimiento de una vía aérea patente y protegida y la institución de ventilación asistida o controlada, si es necesario. Emplear otras medidas de apoyo (incluyendo oxígeno y vasopresores) en el manejo del shock circulatorio y edema pulmonar según se indique. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.
Los antagonistas opioides, naloxona o nalmefeno, son antídotos específicos para la depresión respiratoria resultante de la sobredosis de opioides.
Para depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de tramadol, administrar un antagonista opioide. No se deben administrar antagonistas opioides en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de tramadol.
Si bien la naloxona revertirá algunos, pero no todos, los síntomas causados por la sobredosis con tramadol, el riesgo de convulsiones también aumenta con la administración de naloxona. En animales, las convulsiones tras la administración de dosis tóxicas de ULTRACET pudieron suprimirse con barbitúricos o benzodiazepinas, pero aumentaron con naloxona. La administración de naloxona no modificó la letalidad de una sobredosis en ratones. No se espera que la hemodiálisis sea útil en una sobredosis porque elimina menos del 7% de la dosis administrada en un período de diálisis de 4 horas.
Dado que se espera que la duración de la reversión del opioide sea menor que la duración de la acción de tramadol en ULTRACET, debe vigilarse cuidadosamente al paciente hasta que se restablezca de forma confiable la respiración espontánea. Si la respuesta a un antagonista opioide es subóptima o de naturaleza breve, administrar antagonista adicional como se indica en la ficha técnica del producto.
En un individuo físicamente dependiente de opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia agudo. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria grave en el paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista debe iniciarse con anticipación y ajustando la dosis con dosis más pequeñas que las habituales del antagonista.
Acetaminofeno
Si se sospecha una sobredosis de acetaminofeno, obtener un análisis de acetaminofeno en suero tan pronto como sea posible, pero no antes de 4 horas después de la ingestión oral. Obtener estudios de la función hepática inicialmente y repetir a intervalos de 24 horas. Administrar el antídoto N-acetilcisteína (NAC) tan pronto como sea posible. Como una guía para el tratamiento de la ingestión aguda, el nivel de acetaminofén se puede trazar contra el tiempo desde la ingestión oral en un nomograma Rumack-Matthew). La línea tóxica inferior en el nomograma es equivalente a 150 mcg / mL a las 4 horas y 37.5 mcg / mL a las 12 horas. Si el nivel sérico está por encima de la línea inferior, administrar todo el ciclo de tratamiento NAC. Suspender el tratamiento con NAC si el nivel de paracetamol está por debajo de la línea inferior
La descontaminación gástrica con carbón activado se debe administrar justo antes de la N-acetilcisteína (NAC) para disminuir la absorción sistémica si se sabe o se sospecha que la ingestión de acetaminofeno ocurrió dentro de unas pocas horas después de la presentación. Los niveles séricos de acetaminofén deben obtenerse inmediatamente si el paciente se presenta 4 horas o más después de la ingestión para evaluar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, los niveles de acetaminofén extraídos menos de 4 horas después de la ingestión pueden ser engañosos. Para obtener el mejor resultado posible, se debe administrar NAC tan pronto como sea posible cuando se sospecha una lesión hepática inminente o en evolución. Se puede administrar NAC intravenoso cuando las circunstancias impiden la administración oral
Se requiere una terapia de apoyo vigorosa en caso de intoxicación grave. Los procedimientos para limitar la absorción continua del medicamento deben realizarse fácilmente ya que la lesión hepática depende de la dosis y se produce temprano en el curso de la intoxicación.
Grupo farmacoterapéutico: opioides en combinación con analgésicos no opioides, tramadol y paracetamol
Código ATC: N02A J 13
ANALGÉSICOS
Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides μ, Î, y κ con una mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y la mejora de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, una amplia gama de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son generalmente leves. La potencia del tramadol se considera de una décima a una sexta parte de la de la morfina
El mecanismo exacto de las propiedades analgésicas del paracetamol es desconocido y puede implicar efectos centrales y periféricos.
Diliban se coloca como un analgésico de paso II en la escala de dolor de la OMS y debe ser utilizado en consecuencia por el médico.
Efectos Sobre El Sistema Nervioso Central
Tramadol produce depresión respiratoria por acción directa sobre los centros respiratorios del tronco encefálico. La depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico a ambos aumentos en la tensión del dióxido de carbono y la estimulación eléctrica.
Tramadol causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntiagudas son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (por ejemplo, las lesiones Pontas de origen sanguíneo o isquémico pueden producir hallazgos similares). Se puede observar midriasis marcada en lugar de miosis debido a hipoxia en situaciones de sobredosis.
Efectos En El Tracto Gastrointestinal Y Otros Músculos Lisos
Tramadol causa una reducción en la motilidad asociada con un aumento en el tono del músculo liso en el antro del estómago y duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsivas disminuyen. Las ondas peristálticas propulsoras en el colon se reducen, mientras que el tono puede aumentar hasta el punto de espasmo que resulta en estrechamiento. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción de las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo del esfínter de Oddi y elevaciones transitorias de la amilasa sérica.
Efectos Sobre El Sistema Cardiovascular
Tramadol produce vasodilatación periférica que puede dar lugar a hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y/o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, rubor, enrojecimiento de los ojos, sudoración y / o hipotensión ortostática.
Efectos Sobre El Sistema Endocrino
Los opioides inhiben la segregación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), el cortisol y la hormona luteinizante (LH) en los seres humanos. También estimulan la prolactina, la separación de hormona de crecimiento (GH) y la separación pancreática de insulina y glucagón.
El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a una deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como libido baja, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico de hipogonadismo porque los diversos factores estresantes médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de hormonas gonadales no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha.
Efectos Sobre El Sistema Inmunológico
Los opioides han demostrado tener una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunológico en in vitro y modelos animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.
Relaciones Concentración-Eficacia
La concentración mínima efectiva de analgésicos variará ampliamente entre los pacientes, especialmente entre los pacientes que han sido tratados previamente con agonistas opioides potentes. La concentración analgésica mínima efectiva de tramadol para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un aumento del dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome de dolor y/o el desarrollo de tolerancia analgésica.
Relaciones Concentración-Reacción Adversa
Existe una relación entre el aumento de la concentración plasmática de tramadol y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas de opioides relacionadas con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos sobre el SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a opioides, la situación puede verse alterada por el desarrollo de tolerancia a las reacciones adversas relacionadas con opioides.
El clorhidrato de Tramadol se administra en forma racémica y las formas [ - ] y [] de tramadol y su metabolito M1, se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de la administración, su absorción es más lenta (y su semivida más larga) que la del paracetamol.
Después de una única administración oral de un comprimido efervescente de hidrocoruro de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), las concentraciones plasmáticas máximas medias de 94,1 ng/ml para tramadol racémico y 4,0 mcg/ml para paracetamol se alcanzan después de 1,1 h (tramadol racémico) y 0,5 h (paracetamol), respectivamente. Las semividas medias de la fase terminal (t1/2) son de 5,7 h para el tramadol racémico y de 2,8 h para el paracetamol.
Durante los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos después de la administración oral única y repetida de Diliban, no se observó ningún cambio clínico significativo en los parámetros cinéticos de cada Principio activo en comparación con los parámetros de los principios activos utilizados solos.
Absorción:
El tramadol racémico se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es aproximadamente del 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.
Después de la administración dediliban, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se modifican por la administración concomitante de hidrocoruro de tramadol.
La administración oral de Dilibán con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o el grado de absorción de tramadol o paracetamol, por lo que el Dilibán se puede tomar independientemente de las comidas.
Distribución:
Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd, Î2=203 â± 40 l). Tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente un 20%.
El Paracetamol parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos corporales excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l / kg. Una porción relativamente pequeña (~20%) de paracetamol se une a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo:
El Tramadol se metaboliza ampliamente después de la administración oral. Aproximadamente el 30% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
Tramadol se metaboliza mediante O-desmetilación (catalizada por la enzima CYP2D6) al metabolito M1, y mediante N-desmetilación (catalizada por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza posteriormente mediante N-desmetilación y conjugación con ácido glucurónico. La semivida de eliminación plasmática de M1 es de 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las de tramadol y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie con dosis múltiples.
El Paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos rutas hepáticas principales: glucuronidación y sulfatación. Esta última vía puede saturarse rápidamente a dosis superiores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) es metabolizada por el citocromo P 450 a un intermediario activo (la N-acetil benzoquinoneimina) que, en condiciones normales de uso, se desintoxica rápidamente por glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación a cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, durante una sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito aumenta.
Erradicación:
El Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. La semivida de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corto en niños y ligeramente más largo en recién nacidos y en pacientes cirróticos. El Paracetamol se elimina principalmente por la formación dosis - dependiente de derivados glucuro - y sulfo-conjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta inalterado en la orina. En la insuficiencia renal, la semivida de ambos compuestos se prolonga.
Tramadol se administra como racemato y tanto las formas [ - ] y [] de tramadol y M1 se detectan en la circulación.
Absorción
No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta del tramadol de los comprimidos de ULTRACET. Tramadol tiene una biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente el 75% tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de ULTRAM comprimidos. La concentración plasmática máxima media de tramadol racémico y M1 después de la administración de dos comprimidos de ULTRACET se produce aproximadamente a las dos y tres horas, respectivamente, después de la dosis.
La farmacocinética de tramadol y acetaminofeno plasmáticos tras la administración oral de un comprimido de ULTRACET se muestra en la Tabla 3. El Tramadol tiene una absorción más lenta y una vida media más larga en comparación con el paracetamol.
Tabla 3: Resumen de los parámetros farmacéuticos medios (±de) de los enantiómeros ( )- y (-) de Tramadol y M1 y acetaminofeno tras una dosis Oral única e de un comprimido combinado de Tramadol / acetaminofeno (37,5 mg/325 mg) en voluntarios
Parámetro* | ()- Tramadol | (- )- Tramadol | ()- M1 | (- )- M1 | acetaminofeno |
Cmax (ng / mL) | 64.3 (9.3) | 55.5 (8.1) | 10.9 (5.7) | 12.8 (4.2) | 4.2 (0.8) |
tmax (h) | 1.8 (0.6) | 1.8 (0.7) | 2.1 (0.7) | 2.2 (0.7) | 0.9 (0.7) |
CL / F (mL / min) | 588 (226) | 736 (244) | -- | -- | 365 (84) |
t½ (h) | 5.1 (1.4) | 4.7 (1.2) | 7.8 (3.0) | 6.2 (1.6) | 2.5 (0.6) |
* Para el acetaminofén, la Cmax fue máxima medida como mcg / mL. |
Un estudio farmacocinético de dosis única de ULTRACET en voluntarios no mostró interacciones medicamentosas entre tramadol y acetaminofeno.
Sin embargo, tras la administración oral múltiple hasta el estado estacionario, la biodisponibilidad de tramadol y el metabolito M1 fue menor para los comprimidos de combinación en comparación con tramadol administrado solo. La disminución del AUC fue del 14% para ( )-tramadol, del 10,4% para (-)-tramadol, del 11,9% para ( )-M1 y del 24,2% para (-)-M1. La causa de esta disminución de la biodisponibilidad no está clara.
Las concentraciones plasmáticas máximas de acetaminofeno se producen en el plazo de una hora y no se ven afectadas por la administración concomitante con tramadol. Tras la administración de dosis únicas o múltiples de ULTRACET, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética del acetaminofeno en comparación con el acetaminofeno administrado solo.
Efecto De Los Alimentos
Cuando ULTRACET se administró con alimentos, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima se retrasó aproximadamente 35 minutos para tramadol y casi una hora para acetaminofén. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y el grado de absorción de tramadol y paracetamol no se vieron afectados. Se desconoce el significado clínico de esta diferencia.
Distribución
El volumen de distribución de tramadol fue de 2,6 y 2,9 l/kg en hombres y mujeres, respectivamente, tras una dosis intravenosa de 100 mg. La Unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y la Unión también parece ser independiente de la concentración de hasta 10 mcg/mL. La saturación de la unión a proteínas plasmáticas se produce únicamente a concentraciones fuera del intervalo clínicamente relevante.
El acetaminofeno parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos del cuerpo excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 L / kg. Una porción relativamente pequeña (~20%) de acetaminofeno se une a la proteína plasmática.
Erradicación
Tramadol se elimina principalmente a través del metabolismo por el hígado y los metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. El aclaramiento total aparente medio (de) de tramadol tras una dosis única de 37,5 mg es de 588 (226) mL/min para el isómero () y de 736 (244) mL/min para el isómero ( -). Las semividas de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son aproximadamente de 5-6 y 7 horas, respectivamente, después de la administración de ULTRACET. La semivida de eliminación plasmática aparente del tramadol racémico aumentó a 7-9 horas tras la administración múltiple de ULTRACET.
La vida media del acetaminofén es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es algo más corto en niños y algo más largo en neonatos y en pacientes cirróticos. El acetaminofeno se elimina del cuerpo principalmente por la formación de glucurónido y sulfato conjugados de una manera dependiente de la dosis.
Metabolismo
Tras la administración oral, tramadol se metaboliza ampliamente por una serie de vías, incluyendo CYP2D6 y CYP3A4, así como por conjugación del progenitor y sus metabolitos. Las principales vías metabólicas parecen ser n-y O-desmetilación y glucuronidación o sulfatación en el hígado. El metabolito M1 (o-desmetiltramadol) es farmacológicamente activo en modelos animales. La formación de M1 depende del CYP2D6 y, como tal, está sujeta a inhibición, lo que puede afectar a la respuesta terapéutica.
Aproximadamente el 7% de la población tiene una actividad reducida de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estos individuos son "metabolizadores pobres" de debrisoquina, Dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos, entre otros fármacos. Según un análisis farmacocinético poblacional de estudios de Fase 1 en sujetos sanos, las concentraciones de tramadol fueron aproximadamente un 20% más altas en "metabolizadores lentos" frente a "metabolizadores rápidos", mientras que las concentraciones de M1 fueron un 40% más bajas. In vitro los estudios de interacción farmacológica en microsomas hepáticos humanos indican que los inhibidores del CYP2D6 como la fluoxetina y su metabolito norfluoxetina, amitriptilina y quinidina inhiben el metabolismo del tramadol en diversos grados. Se desconoce el impacto farmacológico completo de estas alteraciones en términos de eficacia o seguridad.
El acetaminofeno se metaboliza principalmente en el hígado por cinética de primer orden e involucra tres vías separadas principales:
- conjugación con glucurónido,
- conjugación con sulfato, y
- oxidación a través del citocromo, dependiente de P450, vía de la enzima oxidasa de función mixta para formar un metabolito reactivo intermedio, que se conjuga con glutatión y luego se metaboliza posteriormente para formar cisteína y conjugados de ácido mercapturico. La principal isoenzima del citocromo P450 involucrada parece ser CYP2E1, con CYP1A2 y CYP3A4 como vías adicionales.
En los adultos, la mayoría del acetaminofeno se conjuga con ácido glucurónico y, en menor medida, con sulfato. Estos metabolitos derivados del glucurónido, sulfato y glutatión carecen de actividad biológica. En bebés prematuros, recién nacidos y bebés pequeños, predomina el conjugado de sulfato.
Excrecion
Aproximadamente el 30% de la dosis de tramadol se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
Menos del 9% del acetaminofeno se excreta sin cambios en la orina.
Opioides en combinación con analgésicos no opioides, tramadol y paracetamol
No se ha realizado ningún estudio preclínico con la combinación fija (clorhidrato de tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.
No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda atribuirse al medicamento en la progenie de ratas tratadas por vía oral con la combinación TRAMADOL HIDROCLORURO/paracetamol.
La combinación tramadol clorhidrato / paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata a dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg de tramadol clorhidrato/paracetamol), es decir, 8,3 veces La dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico a esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto da lugar a una disminución del peso fetal y a un aumento de las costillas supernumerarias. Dosis más bajas, que causaban un efecto tóxico materno menos grave (10/87 y 25/217 mg/kg de TRAMADOL HIDROCLORURO/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos en el embrión ni en el feto.
Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial para el clorhidrato de tramadol en humanos.
Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren un riesgo potencial del clorhidrato de tramadol para el hombre.
Estudios en animales con clorhidrato de tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociados con maternotoxicidad. Fertilidad el rendimiento reproductivo y el desarrollo de la descendencia no se vieron afectados. El Tramadol atraviesa la placenta. La fertilidad masculina y femenina no se vio afectada.
Extensas investigaciones no mostraron evidencia de un riesgo genotóxico relevante del paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, no tóxicas).
Los estudios a largo plazo en ratas y ratones no mostraron evidencia de efectos tumorígenos relevantes a dosis no hepatotóxicas de paracetamol.
Los estudios en animales y la amplia experiencia en humanos hasta la fecha no arrojan evidencia de toxicidad reproductiva.
No procede.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.