Brimoplus

Brimoplus

Brimonidina, Timolol

Brimoplus® (solución oftálmica de tartrato de brimonidina/maleato de timolol) 0.2%/0.5% es un agonista del receptor alfa-adrenérgico con un inhibidor del receptor beta-adrenérgico indicado para la reducción de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular que requieren terapia adyuvante o de reemplazo debido a una Pio inadecuadamente controlada, La reducción de la PIO de Brimoplus® dosificado dos veces al día fue ligeramente menor que la observada con la administración concomitante de maleato de timolol oftálmico al 0.5% solución dos veces al día y solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0,2% tres veces al día.

La dosis recomendada es una gota de Brimoplus® en el ojo(s) afectado (s) dos veces al día con aproximadamente 12 horas de diferencia. Si se va a utilizar más de un producto oftálmico tópico, los diferentes productos deben instilarse con un intervalo de al menos 5 minutos.

Enfermedad reactiva de las vías respiratorias incluyendo asma, EPOC

Brimoplus® está contraindicado en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluyendo asma bronquial, antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, Shock cardiogénico

Brimoplus® está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado , insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico.

Neonatos Y Lactantes (Menores de 2 Años)

Brimoplus® está contraindicado en neonatos y lactantes (menores de 2 años).

Reacciones De Hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad Local tras el uso de diferentes componentes de Brimoplus®.

Brimoplus® está contraindicado en pacientes que han presentado una reacción de hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento en el pasado.

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Posibilidad De Reacciones Respiratorias O Cardíacas Graves

Brimoplus ® contiene maleato de timolol, y aunque administrado tópicamente puede ser absorbido sistémicamente. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas encontradas con la administración sistémica de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden ocurrir con la administración tópica. Por ejemplo, tras la administración sistémica u oftálmica de maleato de timolol, se han notificado reacciones respiratorias graves y reacciones cardíacas, incluida la muerte por broncoespasmo en pacientes con asma y, en raras ocasiones, la muerte asociada a insuficiencia cardíaca. Además, los betabloqueantes oftálmicos pueden alterar la taquicardia compensatoria y aumentar el riesgo de hipotensión.

Insuficiencia Cardíaca

La estimulación simpática puede ser esencial para el apoyo de la circulación en individuos con disminución de la contractilidad miocárdica, y su inhibición por el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos puede precipitar una falla más severa.

En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, la depresión continua del miocardio con betabloqueantes durante un período de tiempo puede, en algunos casos, conducir a insuficiencia cardíaca. Al primer signo o síntoma de insuficiencia cardíaca, se debe interrumpir el tratamiento con Brimoplus®.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis crónica, enfisema) de gravedad leve o moderada, enfermedad broncoespástica o antecedentes de enfermedad broncoespástica (que no sea asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, en los que Brimoplus® está contraindicado ) no deben, en general, recibir betabloqueantes, incluido Brimoplus®.

Potenciación De La Insuficiencia Vascular

Brimoplus ® puede potenciar síndromes asociados con insuficiencia vascular. Brimoplus® debe utilizarse con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática o tromboangeítis obliterante.

Aumento De La Reactividad A Los Alérgenos

Mientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a los desafíos accidentales, diagnósticos o terapéuticos repetidos con dichos alérgenos. Tales pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina usadas para tratar reacciones anafilácticas.

Potenciación De La Debilidad Muscular

Se ha notificado que el bloqueo beta-adrenérgico potencia la debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, ptosis y debilidad generalizada). Se ha notificado en raras ocasiones que Timolol aumenta la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia grave o síntomas miasténicos.

Enmascaramiento De Los Síntomas Hipoglucémicos En Pacientes Con Diabetes Mellitus

Los betabloqueantes adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes con hipoglucemia espontánea o en pacientes diabéticos (especialmente aquellos con diabetes lábil) que estén recibiendo insulina o hipoglucemiantes orales. Los agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda.

Enmascaramiento De La Tirotoxicosis

Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos (por ejemplo, taquicardia) de hipertiroidismo. Los pacientes sospechosos de desarrollar tirotoxicosis deben ser tratados cuidadosamente para evitar la retirada brusca de los agentes bloqueantes betaadrenérgicos que podrían precipitar una tormenta tiroidea.

Hipersensibilidad Ocular

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad Ocular con Soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina al 0,2%, algunas de las cuales están asociadas a un aumento de la presión intraocular.

Contaminación De Productos Oftálmicos Tópicos Después De Su Uso

Ha habido informes de queratitis bacteriana asociada con el uso de envases de dosis múltiples de productos oftálmicos tópicos. Estos envases habían sido contaminados inadvertidamente por pacientes que, en la mayoría de los casos, tenían una enfermedad corneal concurrente o una alteración de la superficie epitelial ocular.

Deterioro de los reflejos mediados por Beta-adrenérgicamente durante la cirugía

La necesidad o conveniencia de retirar los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos antes de una cirugía mayor es controvertida. El bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos deteriora la capacidad del corazón para responder a los estímulos reflejos mediados por betaadrenérgicamente. Esto puede aumentar el riesgo de anestesia general en procedimientos quirúrgicos. Algunos pacientes que reciben agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos han experimentado hipotensión severa prolongada durante la anestesia. También se ha notificado dificultad para reiniciar y mantener los latidos del corazón. Por estas razones, en pacientes sometidos a cirugía electiva, algunas autoridades recomiendan la retirada gradual de los bloqueadores de los receptores betaadrenérgicos

Si es necesario durante la cirugía, los efectos de los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden revertirse con dosis suficientes de agonistas adrenérgicos.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

Con el tartrato de brimonidina, no se observaron efectos carcinogénicos relacionados con el compuesto en ratones o ratas después de un estudio de 21 y 24 meses, respectivamente. En estos estudios, la administración dietética de tartrato de brimonidina en dosis de hasta 2,5 mg/kg/día en ratones y 1 mg/kg/día en ratas alcanzó 150 y 210 veces, respectivamente, la concentración plasmática del fármaco Cmax en humanos tratados con una gota de Brimoplus® en ambos ojos dos veces al día, la dosis diaria recomendada en humanos.

En un estudio de dos años de duración con maleato de timolol administrado por vía oral a ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas macho a las que se administró 300 mg/kg/día [aproximadamente 25.000 veces La dosis máxima ocular humana recomendada de 0,012 mg/kg/día en base a mg/kg (MRHOD)].

No se observaron diferencias similares en ratas que recibieron dosis orales equivalentes a aproximadamente 8.300 veces La dosis diaria de Brimoplus® en humanos.

En un estudio oral de por vida de maleato de timolol en ratones, hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores pulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembra a 500 mg/kg/día (aproximadamente 42.000 veces el MRHOD), pero no a 5 o 50 mg/kg/día (aproximadamente 420 a 4.200 veces más alto, respectivamente, que el MRHOD). En un estudio posterior en ratones hembra, en el que las autopsias se limitaron al útero y a los pulmones, se observó de nuevo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares con 500 mg/kg/día.

El aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios se asoció con aumentos de la prolactina sérica que se produjeron en ratones hembra a los que se administró timolol oral a dosis de 500 mg / kg / día, pero no a dosis de 5 o 50 mg/kg / día. Se ha asociado un aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedores con la administración de varios otros agentes terapéuticos que elevan la prolactina sérica, pero no se ha establecido una correlación entre los niveles séricos de prolactina y los tumores mamarios en humanos. Además, en mujeres adultas que recibieron dosis orales de hasta 60 mg de maleato de timolol (la dosis oral máxima recomendada en humanos), no hubo cambios clínicamente significativos en la prolactina sérica

El tartrato de brimonidina no fue mutagénico ni clastogénico en una serie de in vitro y estudios in vivo que incluyen la prueba de reversión bacteriana de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) y tres estudios in vivo en ratones CD-1: un ensayo mediado por el huésped, un estudio citogenético y un ensayo letal dominante.

El maleato de Timolol careció de potencial mutagénico cuando se probó in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleos y en el ensayo citogenético (dosis de hasta 800 mg/kg) y in vitro en un ensayo de transformación celular neoplásica (hasta 100 mcg/mL). En las pruebas de Ames, las concentraciones más altas de timolol empleadas, 5.000 o 10.000 mcg / placa, se asociaron con elevaciones estadísticamente significativas de revertantes observadas con la cepa ta100 del probador (en siete ensayos replicados), pero no en las tres cepas restantes. En los ensayos con la cepa ta100 del probador, no se observó una relación dosis-respuesta consistente, y la relación entre la prueba y los revertantes de control no alcanzó 2. Un cociente de 2 se considera generalmente el criterio para una prueba positiva de Ames.

Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas con maleato de timolol y en ratas con tartrato de brimonidina no demostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad masculina o femenina a dosis de hasta aproximadamente 100 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica humana máxima recomendada de Brimoplus®.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Se han realizado estudios de teratogenicidad en animales. El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró por vía oral durante los días 6 a 15 de gestación en ratas y los días 6 a 18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina en ratas (2,5 mg/kg/día) y conejos (5 mg/kg/día) alcanzaron valores de exposición del AUC 580 y 37 veces más altos, respectivamente, que valores similares estimados en humanos tratados con Brimoplus®, 1 caída en ambos ojos dos veces al día.

Los estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día [4.200 veces La dosis máxima ocular humana recomendada de 0,012 mg/kg/día en base a mg/kg (MRHOD)] no mostraron evidencia de malformaciones fetales. Aunque se observó un retraso en la osificación fetal con esta dosis en ratas, no hubo efectos adversos en el desarrollo postnatal de la descendencia. Dosis de 1.000 mg/kg/día (83.000 veces La MRHOD) fueron maternotóxicas en ratones y dieron lugar a un aumento del número de reabsorciones fetales. También se observó un aumento de las reabsorciones fetales en conejos a dosis 8.300 veces superiores a la MRHOD sin aparente maternotoxicidad.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, en estudios en animales, la brimonidina cruzó la placenta y entró en la circulación fetal en un grado limitado. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, Brimoplus® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres Lactantes

Se ha detectado Timolol en la leche materna tras la administración oral y oftálmica de fármacos. Se desconoce si el tartrato de brimonidina se excreta en la leche materna, aunque en estudios con animales se ha demostrado que el tartrato de brimonidina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves de Brimoplus® en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico

Brimoplus® está contraindicado en niños menores de 2 años. Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado casos de apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia en niños tratados con brimonidina. No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tartrato de brimonidina y el maleato de timolol en niños menores de 2 años.

La seguridad y la eficacia de Brimoplus® se han establecido en los grupos de edad de 2 a 16 años. El uso de Brimoplus® en estos grupos de edad está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Brimoplus® en adultos con datos adicionales de un estudio del uso concomitante de solución oftálmica de tartrato de brimonidina 0.2% y solución oftálmica de maleato de timolol en pacientes con glaucoma pediátrico (edades de 2 a 7 años). En este estudio, solución oftálmica de tartrato de brimonidina 0.El 2% fue dosificado tres veces al día como terapia adyuvante a los betabloqueantes. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron somnolencia (50%-83% en pacientes de 2 a 6 años) y disminución del Estado de alerta. En pacientes pediátricos de 7 años de edad o mayores ( > 20 kg), la somnolencia parece ocurrir con menos frecuencia (25%). Aproximadamente el 16% de los pacientes tratados con solución oftálmica de tartrato de brimonidina abandonaron el estudio debido a somnolencia

Uso Geriátrico

No se han observado diferencias globales en seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.

Experiencia En Estudios Clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Brimoplus®

En ensayos clínicos de 12 meses de duración con Brimoplus®, las reacciones más frecuentes asociadas con su uso que se produjeron en aproximadamente el 5% al 15% de los pacientes incluyeron: conjuntivitis alérgica, foliculosis conjuntival, hiperemia conjuntival, prurito ocular, ardor ocular y escozor. Se notificaron las siguientes reacciones adversas en el 1% al 5% de los pacientes: astenia, blefaritis, erosión corneal, depresión, epífora, secreción ocular, sequedad ocular, irritación ocular, dolor ocular, edema palpebral, eritema palpebral, prurito palpebral, sensación de cuerpo extraño, dolor de cabeza, hipertensión, sequedad oral, somnolencia, queratitis punctata superficial y alteraciones visuales

A continuación se enumeran otras reacciones adversas que se han notificado con los componentes individuales.

Tartrato De Brimonidina (0,1%-0,2%)

Timolol (Administración Ocular)

Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente vascular cerebral, claudicación, manos y pies fríos, edema, bloqueo cardíaco, palpitaciones, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope y empeoramiento de la angina de pecho, Digestivo: anorexia, diarrea, náuseas, Inmunológica: Lupus eritematoso sistémico, Sistema Nervioso / Psiquiátrico: Aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, insomnio, pesadillas, parestesia, cambios de comportamiento y trastornos psíquicos incluyendo confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de memoria, Piel: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, Hipersensibilidad: Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo anafilaxia, angioedema, urticaria y erupción generalizada y localizada, No se encontró la página: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, congestión nasal, insuficiencia respiratoria, infecciones de las vías respiratorias superiores, Endocrino: Síntomas enmascarados de hipoglucemia en pacientes con diabetes , Sentidos Especiales: diplopía, desprendimiento coroideo después de la cirugía de filtración, edema macular cistoide, disminución de la sensibilidad corneal, pseudopemphigoide, ptosis, cambios refractivos, tinnitus, Urogenital: disminución de la libido, impotencia, enfermedad de Peyronie, fibrosis retroperitoneal.

Experiencia Postcomercialización

Las siguientes reacciones se han identificado durante el uso post-comercialización de Soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, Soluciones oftálmicas de timolol, o ambas en combinación, en la práctica clínica. Debido a que se notifican voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de la frecuencia. Las reacciones, que se han elegido para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación, posible conexión causal con Soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, Soluciones oftálmicas de timolol o una combinación de estos factores, incluyen: eritema palpebral que se extiende a la mejilla o la frente, hipersensibilidad, iritis, queratoconjuntivitis seca, miosis, náuseas, reacciones cutáneas (incluyendo eritema, erupción cutánea y vasodilatación) y taquicardia. En lactantes se han notificado apnea, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia

Timolol Oral / betabloqueantes orales

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificadas en la experiencia clínica con maleato de timolol ORAL u otros betabloqueantes orales y pueden considerarse efectos potenciales del maleato de timolol oftálmico: Alérgica: Erupción eritematosa, fiebre combinada con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo con dificultad respiratoria, Cuerpo en su conjunto: Disminución de la tolerancia al ejercicio, dolor en las extremidades, pérdida de peso, Cardiovascular: Vasodilatación, empeoramiento de la insuficiencia arterial, Digestivo: Dolor Gastrointestinal, hepatomegalia, colitis isquémica, trombosis arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitosis, púrpura no trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endocrino: Hiperglucemia, hipoglucemia, Piel: Aumento de la pigmentación, prurito, irritación de la piel, sudoración, Musculoesquelético: Artralgia, Sistema Nervioso / Psiquiátrico: Síndrome agudo reversible caracterizado por desorientación por tiempo y lugar, disminución del rendimiento neuropsicométrico, disminución de la concentración, labilidad emocional, debilidad local, depresión mental reversible que progresa a catatonía, sensorio Ligeramente nublado, vértigo, No se encontró la página: Obstrucción bronquial, estertores, Urogenital: Dificultades para orinar.

Se han notificado casos de sobredosis involuntaria con solución oftálmica de timolol que han producido efectos sistémicos similares a los observados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos, como mareos, dolor de cabeza, dificultad para respirar, bradicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. Con la excepción de la hipotensión, existe información muy limitada sobre la ingestión accidental de brimonidina en adultos. Se han notificado síntomas de sobredosis de brimonidina en neonatos, lactantes y niños que reciben Soluciones oftálmicas de brimonidina como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito o por ingestión oral accidental. El tratamiento de una sobredosis oral incluye terapia de soporte y sintomática, se debe mantener una vía aérea permeable

Absorción

Se evaluó la absorción sistémica de brimonidina y timolol en voluntarios sanos y pacientes tras la administración tópica de Brimoplus®. Los voluntarios normales a los que se administró una gota de Brimoplus® dos veces al día en ambos ojos durante siete días mostraron concentraciones plasmáticas máximas de brimonidina y timolol de 30 pg/mL y 400 pg/mL, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de brimonidina alcanzaron su máximo entre 1 y 4 horas después de la administración ocular. Las concentraciones plasmáticas máximas de timolol se produjeron aproximadamente 1 a 3 horas después de la dosis.

En un estudio cruzado de Brimoplus®, tartrato de brimonidina 0.2% y timolol 0.5% administrado dos veces al día durante 7 días en voluntarios sanos, el área media de brimonidina bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) para Brimoplus® fue de 128 ± 61 pg * h / mL frente a 141 ± 106 pg * h / mL para los respectivos tratamientos en monoterapia, los valores medios de Cmax de brimonidina fueron comparables tras el tratamiento con Brimoplus ® frente a la monoterapia (32.7 ± 15 pg / mL frente a 34.7 ± 22.6 pg/mL, respectivamente). La media del AUC de timolol para Brimoplus ® fue similar a la del tratamiento en monoterapia correspondiente (2.919 ± 1.679 pg•h/mL frente a 2.909 ± 1.231 pg•h/mL, respectivamente), la media de la Cmax de timolol fue aproximadamente un 20% inferior tras el tratamiento con Brimoplus ® frente a la monoterapia

En un estudio paralelo en pacientes tratados dos veces al día con Brimoplus®, dos veces al día con timolol 0,5%, o tres veces al día con tartrato de brimonidina 0,2%, las concentraciones plasmáticas de timolol y brimonidina una hora después de la dosis fueron aproximadamente un 30-40% más bajas con Brimoplus® que sus respectivos valores de monoterapia. Las concentraciones plasmáticas más bajas de brimonidina con Brimoplus®parecen deberse a la dosificación dos veces al día de Brimoplus® frente a la dosificación tres veces con tartrato de brimonidina al 0,2%.

Distribución

La Unión de timolol a proteínas es aproximadamente del 60%. No se ha estudiado la Unión de la brimonidina a proteínas.

Metabolismo

EN HUMANOS, La brimonidina es ampliamente metabolizada por el hígado. Timolol es parcialmente metabolizado por el hígado.

Excreción

En el estudio cruzado en voluntarios sanos, la concentración plasmática de brimonidina disminuyó con una semivida sistémica de aproximadamente 3 horas. La semivida sistémica aparente de timolol fue de aproximadamente 7 horas después de la administración ocular.

La excreción urinaria es la principal vía de eliminación de brimonidina y sus metabolitos. Aproximadamente el 87% de una dosis radiactiva de brimonidina administrada por vía oral se eliminó en 120 horas, y el 74% se encontró en la orina. Timolol inalterado y sus metabolitos se excretan por el riñón.