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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 31.03.2022
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Kомбиган® (tartrato de brimonidina / solución oftálmica de maleato de timolol) 0.2% / 0.5% es un agonista del receptor alfa-adrenérgico con un inhibidor del receptor beta-adrenérgico indicado para la reducción de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular que requieren terapia complementaria o de reemplazo debido a una PIO controlada inadecuadamente; la reducción de la PIO de Комбиган® dosificada dos veces al día fue ligeramente menor que la observada con la administración concomitante de solución oftálmica de maleato de timolol al 0.5% dosificada dos veces al día y solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2% dosificada tres veces al día.
La dosis recomendada es una gota de Комбиган® en los ojos afectados dos veces al día con aproximadamente 12 horas de diferencia. Si se va a utilizar más de un producto oftálmico tópico, los diferentes productos deben inculcarse con al menos 5 minutos de diferencia.
Enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluido el asma, la EPOC
Комбиган® está contraindicado en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluido el asma bronquial; antecedentes de asma bronquial; enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
Bradicardia sinusal, bloqueo AV, insuficiencia cardíaca, choque cardiogénico
Комбиган® está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; insuficiencia cardíaca manifiesta; shock cardiogénico.
Neonatos e bebés (menores de 2 años)
Комбиган® está contraindicado en recién nacidos y lactantes (menores de 2 años).
Reacciones de hipersensibilidad
Se han producido reacciones de hipersensibilidad local después del uso de diferentes componentes de Комбиган®.
Комбиган® está contraindicado en pacientes que han exhibido una reacción de hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento en el pasado.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Potencial para reacciones respiratorias o cardíacas graves
Комбиган® contiene maleato de timolol; y aunque administrado tópicamente puede ser absorbido sistémicamente. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas encontradas con la administración sistémica de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden ocurrir con la administración tópica. Por ejemplo, se han informado reacciones respiratorias severas y reacciones cardíacas, incluida la muerte por broncoespasmo en pacientes con asma, y rara vez la muerte en asociación con insuficiencia cardíaca después de la administración sistémica u oftálmica de maleato de timolol. Además, los betabloqueantes oftálmicos pueden afectar la taquicardia compensatoria y aumentar el riesgo de hipotensión.
Insuficiencia cardíaca
La estimulación simpática puede ser esencial para apoyar la circulación en individuos con contractilidad miocárdica disminuida, y su inhibición por bloqueo del receptor beta-adrenérgico puede precipitar una falla más severa.
En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, la depresión continua del miocardio con agentes betabloqueantes durante un período de tiempo puede, en algunos casos, provocar insuficiencia cardíaca. Al primer signo o síntoma de insuficiencia cardíaca, se debe suspender Комбиган®.
Enfermedad pulmonar obstructiva
Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p. Ej., bronquitis crónica, enfisema) de gravedad leve o moderada, enfermedad broncospástica o antecedentes de enfermedad broncospástica (que no sea asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, en la que Комбиган® está contraindicado), en general, no debe recibir agentes betabloqueantes , incluido Комбиган®.
Potenciación de la insuficiencia vascular
Комбиган® puede potenciar síndromes asociados con insuficiencia vascular. Комбиган® debe usarse con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática o tromboangiitis obliterante.
Mayor reactividad a los alérgenos
Mientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a repetidos desafíos accidentales, diagnósticos o terapéuticos con dichos alérgenos. Dichos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.
Potenciación de la debilidad muscular
Se ha informado que el bloqueo beta-adrenérgico potencia la debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miastenicos (p. Ej., diplopía, ptosis y debilidad generalizada). Se ha informado que el timolol rara vez aumenta la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia gravis o síntomas miasténicos.
Enmascaramiento de síntomas hipoglucemiantes en pacientes con diabetes mellitus
Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o en pacientes diabéticos (especialmente aquellos con diabetes lábil) que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Los agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda.
Enmascaramiento de tirotoxicosis
Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos (p. Ej.taquicardia) de hipertiroidismo. Los pacientes sospechosos de desarrollar tirotoxicosis deben ser manejados cuidadosamente para evitar la retirada abrupta de agentes bloqueantes betaadrenérgicos que puedan precipitar una tormenta tiroidea.
Hipersensibilidad ocular
Se han informado reacciones de hipersensibilidad ocular con soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina al 0.2%, y algunas se han asociado con un aumento en la presión intraocular.
Contaminación de productos oftálmicos tópicos después de su uso
Ha habido informes de queratitis bacteriana asociada con el uso de envases de dosis múltiples de productos oftálmicos tópicos. Estos recipientes habían sido contaminados inadvertidamente por pacientes que, en la mayoría de los casos, tenían una enfermedad corneal concurrente o una interrupción de la superficie epitelial ocular.
Deterioro de los reflejos mediados beta-adrenérgicamente durante la cirugía
La necesidad o conveniencia de la retirada de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos antes de la cirugía mayor es controvertida. El bloqueo del receptor beta-adrenérgico perjudica la capacidad del corazón para responder a los estímulos reflejos mediados betaadrenérgicamente. Esto puede aumentar el riesgo de anestesia general en los procedimientos quirúrgicos. Algunos pacientes que reciben agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico han experimentado hipotensión severa prolongada durante la anestesia. También se ha informado de dificultades para reiniciar y mantener los latidos del corazón. Por estas razones, en pacientes sometidos a cirugía electiva, algunas autoridades recomiendan la retirada gradual de los agentes bloqueantes del receptor betaadrenérgico.
Si es necesario durante la cirugía, los efectos de los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden revertirse mediante dosis suficientes de agonistas adrenérgicos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Con tartrato de brimonidina, no se observaron efectos cancerígenos relacionados con compuestos en ratones o ratas después de un estudio de 21 meses y 24 meses, respectivamente. En estos estudios, administración dietética de tartrato de brimonidina a dosis de hasta 2.5 mg / kg / día en ratones y 1 mg / kg / día en ratas alcanzadas 150 y 210 veces, respectivamente, la concentración plasmática del fármaco Cmax en humanos tratados con una gota de Комбиган® en ambos ojos dos veces al día, La dosis diaria recomendada en humanos.
En un estudio de dos años de maleato de timolol administrado por vía oral a ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas macho a las que se les administró 300 mg / kg / día [aproximadamente 25,000 veces la dosis ocular humana máxima recomendada de 0.012 mg / kg / día en mg (MRHOD)].
No se observaron diferencias similares en ratas a las que se les administraron dosis orales equivalentes a aproximadamente 8.300 veces la dosis diaria de Комбиган® en humanos.
En un estudio oral de por vida de maleato de timolol en ratones, hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores pulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembras a 500 mg / kg / día, (aproximadamente 42,000 veces el MRHOD) pero no a 5 o 50 mg / kg / día (aproximadamente 420 a 4,200 veces mayor, respectivamente, que el MRHOD). En un estudio posterior en ratones hembras, en el que los exámenes post mortem se limitaron al útero y los pulmones, se observó nuevamente un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares a 500 mg / kg / día.
La mayor aparición de adenocarcinomas mamarios se asoció con elevaciones en la prolactina sérica que ocurrieron en ratones hembras que recibieron timolol oral a 500 mg / kg / día, pero no a dosis de 5 o 50 mg / kg / día. Se ha asociado una mayor incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedores con la administración de varios otros agentes terapéuticos que elevan la prolactina sérica, pero no se ha establecido correlación entre los niveles séricos de prolactina y los tumores mamarios en humanos. Además, en mujeres adultas humanas que recibieron dosis orales de hasta 60 mg de maleato de timolol (la dosis oral humana máxima recomendada), no hubo cambios clínicamente significativos en la prolactina sérica.
El tartrato de brimonidina no fue mutagénico ni clastogénico en una serie de in vitro y estudios in vivo que incluyen la prueba de reversión bacteriana de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) y tres estudios in vivo en ratones CD-1: un ensayo mediado por el huésped, un estudio citogenético y un ensayo letal dominante.
El maleato de timolol carecía de potencial mutagénico cuando se probó in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleos y el ensayo citogenético (dosis de hasta 800 mg / kg) y in vitro en un ensayo de transformación celular neoplásico (hasta 100 mcg / mL). En las pruebas de Ames, las concentraciones más altas de timolol empleadas, 5,000 o 10,000 mcg / placa, se asociaron con elevaciones estadísticamente significativas de los revertantes observados con la cepa TA100 del probador (en siete ensayos replicados), pero no en las tres cepas restantes. En los ensayos con la cepa TA100 del probador, no se observó una relación de respuesta de dosis consistente, y la proporción de revertantes de prueba a control no alcanzó 2. Una relación de 2 generalmente se considera el criterio para una prueba de Ames positiva.
Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas con maleato de timolol y en ratas con tartrato de brimonidina no demostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad masculina o femenina a dosis de hasta aproximadamente 100 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica humana máxima recomendada de Комбиган®.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Se han realizado estudios de teratogenicidad en animales. El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró por vía oral durante los días de gestación del 6 al 15 en ratas y los días del 6 al 18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina en ratas (2.5 mg / kg / día) y conejos (5 mg / kg / día) alcanzaron valores de exposición al AUC 580 y 37 veces más altos, respectivamente, que valores similares estimados en humanos tratados con Комбиган® , 1 gota en ambos ojos dos veces al día.
Los estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg / kg / día [4,200 veces la dosis ocular humana máxima recomendada de 0.012 mg / kg / día en mg / kg (MRHOD)] demostraron No hay evidencia de malformaciones fetales. Aunque se observó osificación fetal tardía a esta dosis en ratas, no hubo efectos adversos sobre el desarrollo postnatal de la descendencia. Las dosis de 1,000 mg / kg / día (83,000 veces el MRHOD) fueron maternotóxicas en ratones y dieron como resultado un mayor número de resorciones fetales. También se observaron reabsorciones fetales aumentadas en conejos a dosis 8.300 veces el MRHOD sin maternotoxicidad aparente.
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, en estudios con animales, la brimonidina cruzó la placenta y entró en la circulación fetal de forma limitada. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Комбиган® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
Se ha detectado timolol en la leche humana después de la administración de fármacos orales y oftálmicos. No se sabe si el tartrato de brimonidina se excreta en la leche humana, aunque en estudios con animales, se ha demostrado que el tartrato de brimonidina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves de Комбиган® en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
Комбиган® está contraindicado en niños menores de 2 años. Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han informado apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia en bebés que reciben brimonidina. La seguridad y eficacia del tartrato de brimonidina y el maleato de timolol no se han estudiado en niños menores de 2 años.
La seguridad y eficacia de Комбиган® se han establecido en los grupos de edad de 2 a 16 años. El uso de Комбиган® en estos grupos de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Комбиган® en adultos con datos adicionales de un estudio sobre el uso concomitante de solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2% y solución oftálmica de maleato de timolol en pacientes con glaucoma pediátrico (edades de 2 a 7 años). En este estudio, la solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2% se dosificó tres veces al día como terapia complementaria a los betabloqueantes. Las reacciones adversas más comúnmente observadas fueron somnolencia (50% -83% en pacientes de 2 a 6 años) y disminución del estado de alerta. En pacientes pediátricos de 7 años de edad o mayores (> 20 kg), la somnolencia parece ocurrir con menos frecuencia (25%). Aproximadamente el 16% de los pacientes con solución oftálmica de tartrato de brimonidina interrumpieron el estudio debido a somnolencia.
Uso geriátrico
No se han observado diferencias generales en seguridad o efectividad entre pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Kомбиган®
En ensayos clínicos de 12 meses de duración con Комбиган®, las reacciones más frecuentes asociadas con su uso ocurrieron en aproximadamente 5% a 15% de los pacientes incluyeron: conjuntivitis alérgica, foliculosis conjuntival, hiperemia conjuntival, prurito ocular, ardor ocular y picazón. Se informaron las siguientes reacciones adversas en 1% a 5% de los pacientes: astenia, blefaritis, erosión corneal, depresión, epífora, secreción ocular, sequedad ocular, irritación ocular, dolor ocular, edema del párpado, eritema del párpado, sensación del cuerpo extraño, dolor de cabeza , hipertensión, sequedad oral, somnolencia, queratitis puntualizada superficial.
A continuación se enumeran otras reacciones adversas que se han informado con los componentes individuales.
Tartrato de brimonidina (0.1% -0.2%)
Sabor anormal, reacción alérgica, blefaroconjuntivitis, visión borrosa, bronquitis, catarata, blanqueamiento conjuntival, edema conjuntival, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, tos, mareo, dispepsia, disnea, fatiga, síndrome de gripe, conjuntivitis folicular, trastorno gastrointestinal, hipercolesterolemia, hipotensión, infección (principalmente resfriados e infecciones respiratorias) hordeolum, insomnio, queratitis, tapa crujiente, trastorno de la tapa, dolor muscular, sequedad nasal, reacción alérgica ocular, faringitis, fotofobia, erupción cutánea, rinitis, infección sinusal, sinusitis, queratopatía punteada superficial, desgarro, síntomas de las vías respiratorias superiores, defecto del campo visual, desprendimiento vítreo, trastorno vítreo, flotadores vítreos, y empeoró la agudeza visual.
Timolol (Administración Ocular)
Cuerpo en su conjunto : dolor en el pecho; Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente vascular cerebral, claudicación, manos y pies fríos, edema, bloqueo cardíaco, palpitación, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope y empeoramiento de la angina de pecho; Digestivo: anorexia, diarrea, náuseas; Inmunológico: Lupus eritematoso sistémico; Sistema nervioso / psiquiátrico : Aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, insomnio, pesadillas, parestesia, cambios de comportamiento y trastornos psíquicos, incluida confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de memoria; Piel: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis; Hipersensibilidad : Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, como anafilaxia, angioedema, urticaria y erupción cutánea generalizada y localizada Respiratorio: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncospástica preexistente), disnea, congestión nasal, insuficiencia respiratoria, infecciones de las vías respiratorias superiores; Endocrino: Síntomas enmascarados de hipoglucemia en pacientes con diabetes; Sentidos especiales: diplopía, desprendimiento coroideo después de cirugía de filtración, edema macular cistoide, disminución de la sensibilidad corneal, pseudopemfigoide, ptosis, cambios refractivos, tinnitus; Urogenital: disminución de la libido, impotencia, enfermedad de Peyronie, fibrosis retroperitoneal.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones durante el uso posterior a la comercialización de soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, soluciones oftálmicas de timolol, o ambas en combinación, en la práctica clínica. Debido a que se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Las reacciones, que han sido elegidos para su inclusión debido a su seriedad, frecuencia de informes, posible conexión causal con soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, soluciones oftálmicas de timolol, o una combinación de estos factores, incluye: eritema del párpado que se extiende hasta la mejilla o la frente, hipersensibilidad, iritis, queratoconjuntivitis sicca, miosis, náuseas, reacciones cutáneas (incluyendo eritema, erupción cutánea, y vasodilatación) y taquicardia. En bebés, se han informado apnea, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia.
Timolol oral / betabloqueantes orales
Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia clínica con maleato de timolol ORAL u otros agentes betabloqueantes ORAL y pueden considerarse efectos potenciales del maleato de timolol oftálmico: Alérgico: Erupción eritematosa, fiebre combinada con dolor y dolor de garganta, laringospasmo con dificultad respiratoria ; Cuerpo en su conjunto : Disminución de la tolerancia al ejercicio, dolor en las extremidades, pérdida de peso; Cardiovascular: Vasodilatación, empeoramiento de la insuficiencia arterial; Digestivo: Dolor gastrointestinal, hepatomegalia, colitis isquémica, trombosis arterial mesentérica, vómitos Hematológico: Agranulocitosis, púrpura no trombocitopénica, púrpura trombocitopénica; Endocrino: Hiperglucemia, hipoglucemia; Piel: Aumento de la pigmentación, prurito, irritación de la piel, sudoración; Musculoesquelético : Artralgia ; Sistema nervioso / psiquiátrico : Un síndrome reversible agudo caracterizado por la desorientación del tiempo y el lugar, disminución del rendimiento en neuropsicometría, disminución de la concentración, labilidad emocional, debilidad local, depresión mental reversible que progresa a catatonia, sensorium ligeramente nublado, vértigo; Respiratorio: Obstrucción bronquial, rales ; Urogenital: Dificultades de micción.
Ha habido informes de sobredosis accidental con solución oftálmica de timolol que produce efectos sistémicos similares a los observados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos como mareos, dolor de cabeza, falta de aliento, bradicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. Con la excepción de la hipotensión, existe información muy limitada sobre la ingestión accidental de brimonidina en adultos. Se han notificado síntomas de sobredosis de brimonidina en neonatos, lactantes y niños que reciben soluciones oftálmicas de brimonidina como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito o por ingestión oral accidental. El tratamiento de una sobredosis oral incluye terapia de apoyo y sintomática; Se debe mantener una vía aérea patente.
Absorción
La absorción sistémica de brimonidina y timolol se evaluó en voluntarios sanos y pacientes después de la dosificación tópica con Комбиган®. Los voluntarios normales dosificados con una gota de Комбиган® dos veces al día en ambos ojos durante siete días mostraron concentraciones plasmáticas máximas de brimonidina y timolol de 30 pg / ml y 400 pg / ml, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de brimonidina alcanzaron su punto máximo a las 1 a 4 horas después de la administración ocular. Las concentraciones plasmáticas máximas de timolol ocurrieron aproximadamente 1 a 3 horas después de la dosis.
En un estudio cruzado de Комбиган®, tartrato de brimonidina 0.2%, y timolol 0.5% administrado dos veces al día durante 7 días en voluntarios sanos, la curva media del tiempo de concentración del área bajo el plasma de brimonidina (AUC) para Комбиган® fue 128 ± 61 pg • h / ml versus 141 ± 106 pg • hr / ml para los respectivos tratamientos de monoterapia; los valores medios de Cmax de brimonidina fueron comparables después del tratamiento con Комбиган® versus la monoterapia (32,7 ± 15 pg / ml versus 34,7 ± 22,6 pg / ml, respectivamente). El AUC medio de timolol para Комбиган® fue similar al del tratamiento de monoterapia respectivo (2919 ± 1679 pg • hr / ml versus 2909 ± 1231 pg • h / mL, respectivamente); la Cmáx media de timolol fue aproximadamente un 20% menor después del tratamiento con Комбиган® versus monoterapia.
En un estudio paralelo en pacientes dosificados dos veces al día con Комбиган®, dos veces al día con timolol al 0.5%, o tres veces al día con tartrato de brimonidina al 0.2%, las concentraciones plasmáticas de timolol y brimonidina después de la dosis de una hora fueron aproximadamente 30-40% más bajas con Комбиган® que sus respectivos valores de monoterapia. Las concentraciones plasmáticas más bajas de brimonidina con Комбиган® parecen deberse a una dosificación dos veces al día para Комбиган® versus tres veces la dosificación con tartrato de brimonidina al 0.2%.
Distribución
La unión a proteínas del timolol es aproximadamente del 60%. La unión a proteínas de la brimonidina no se ha estudiado.
Metabolismo
En humanos, la brimonidina es ampliamente metabolizada por el hígado. El timolol es parcialmente metabolizado por el hígado.
Excreción
En el estudio cruzado en voluntarios sanos, la concentración plasmática de brimonidina disminuyó con una vida media sistémica de aproximadamente 3 horas. La vida media sistémica aparente del timolol fue de aproximadamente 7 horas después de la administración ocular.
La excreción urinaria es la principal ruta de eliminación de brimonidina y sus metabolitos. Aproximadamente el 87% de una dosis radiactiva de brimonidina administrada por vía oral se eliminó en 120 horas, y el 74% se encontró en la orina. El timolol inalterado y sus metabolitos son excretados por el riñón.