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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Solución que contiene 2 mg/ml de tartrato de brimonidina y 5 mg/mL timolol (6.8 mg/mL maleato de timolol).
Almacenamiento y dirección
COMBIGAN® se suministra estéril, en blanco opaco botellas y extremidades plásticas del LDPE, con los casquillos de alto impacto azules del poliestireno (HIPS) como seguir:
5 ml en botella de 10 ml NDC 0023-9211-05
10 ml en botella de 10 ml NDC 0023-9211-10
Almacenamiento
Conservar a 15°-25°C (59°-77°F). Proteger de la luz.
Allergan, Inc. Irvine, CA 92612, U. S. A. Revisado: Octubre 2015
COMBIGAN® (tartrato de brimonidina/maleato de timolol solución oftálmica) 0.2% / 0.5% es un agonista del receptor alfa-adrenérgico con un inhibidor del receptor beta-adrenérgico indicado para la reducción de presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular que requieren terapia adyuvante o de reemplazo debido a una PIO inadecuadamente controlada, la reducción de la PIO de COMBIGAN® dosificada dos veces al día fue ligeramente inferior a que se observa con la administración concomitante de maleato de timolol al 0,5% solución oftálmica dosificada dos veces al día y 0,2% de brimonidina tartrato oftálmico solución dosificada tres veces al día.
La dosis recomendada es de una gota de COMBIGAN® en el(los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día aproximadamente 12 horas de diferencia. Si hay más de una el producto oftálmico tópico debe ser utilizado, los diversos productos deben ser inculcar al menos 5 minutos de diferencia.
Enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluyendo asma, EPOC
COMBIGAN® está contraindicado en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluyendo asma bronquial, antecedentes de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
Bradicardia sinusal, bloqueo AV, insuficiencia cardíaca, cardiogénica Choque
COMBIGAN® está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, cardíaco manifiesto , shock cardiogénico.
Neonatos y bebés (menores de 2 años)
COMBIGAN® está contraindicado en neonatos y (menores de 2 años).
Reacciones de hipersensibilidad
Se han producido reacciones de hipersensibilidad locales a continuación el uso de diferentes componentes de COMBIGAN®.
COMBIGAN® está contraindicado en pacientes que tienen exhibió una reacción de hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento en pasado.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Potencial de reacciones respiratorias o cardíacas graves
COMBIGAN® contiene maleato de timolol, y aunque administrado tópicamente puede ser absorbido sistémicamente. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas encontradas con la administración sistémica de beta-adrenergic pueden ocurrir con la administración tópica. Por ejemplo, severo reacciones respiratorias y reacciones cardíacas, incluida la muerte por broncoespasmo en pacientes con asma, y rara vez la muerte en asociación con insuficiencia cardíaca se han notificado tras la administración sistémica u oftálmica de timolol conocido. Además, los betabloqueantes oftálmicos puede afectar la taquicardia compensatoria y aumentar el riesgo de hipotensión.
Insuficiencia cardíaca
La estimulación simpática puede ser esencial para el apoyo de la circulación en individuos con contractilidad miocárdica disminuida, y su inhibición por el bloqueo del receptor beta-adrenérgico puede precipitar más grave fallo.
En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, continuó la depresión del miocardio con agentes beta-bloqueantes durante un período de tiempo puede, en algunos casos, conducir a insuficiencia cardíaca. En el primer signo o síntoma de insuficiencia cardíaca, COMBIGAN® debe suspenderse.
Enfermedad pulmonar obstructiva
Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis crónica, enfisema) de gravedad leve o moderada, enfermedad broncoespástica, o antecedentes de enfermedad broncoespástica (excepto asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, en los que COMBIGAN® es contraindicado ) debería, en general, no recibir agentes beta-bloqueantes, incluyendo COMBIGAN®.
Potenciación de la insuficiencia vascular
COMBIGAN® puede potenciar los síndromes asociados con insuficiencia vascular. COMBIGAN® debe usarse con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno, hipotensión ortostática, o tromboangitis obliterante.
Aumento de la reactividad a los alérgenos
Mientras toma betabloqueantes, pacientes con antecedentes de atopia o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a una variedad de alérgenos puede ser más reactivo a repetidos accidentales, diagnósticos o terapéuticos con tales alérgenos. Dichos pacientes pueden no responder a lo habitual dosis de epinefrina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas.
Potenciación de la debilidad muscular
Se ha informado que el bloqueo beta-adrenérgico potencia debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, y debilidad generalizada). Timolol se ha informado raramente para aumentar debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia gravis o síntomas miasténicos.
Enmascaramiento de síntomas hipoglucémicos en pacientes con diabetes Mellitus
Se deben administrar agentes bloqueantes beta-adrenérgicos con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o a pacientes (especialmente aquellos con diabetes lábil) que están recibiendo insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Los agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico pueden enmascarar el signos y síntomas de hipoglucemia aguda.
Enmascaramiento de tirotoxicosis
Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos (por ejemplo, taquicardia) de hipertiroidismo. Pacientes sospechosos de desarrollar La tirotoxicosis debe manejarse con cuidado para evitar la retirada abrupta de agentes bloqueantes betaadrenérgicos que podrían precipitar una tormenta de tiroides.
Hipersensibilidad Ocular
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad ocular con soluciones oftálmicas del tartrato del brimonidine 0,2%, con algunos divulgados para ser asociado con un aumento de la presión intraocular.
Contaminación de productos oftálmicos tópicos después del uso
Ha habido informes de queratitis bacteriana asociada con el uso de envases de dosis múltiples de productos oftálmicos tópicos. Estos contenedores habían sido contaminados inadvertidamente por pacientes que, en la mayoría de los casos, tenía una enfermedad corneal concurrente o una interrupción del epitelio ocular superficie.
Deterioro de los reflejos beta-adrenérgicamente mediados Durante la cirugía
La necesidad o conveniencia de la retirada de Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos antes de la cirugía mayor son controvertidos. El bloqueo del receptor beta-adrenérgico afecta la capacidad del corazón para responder a los estímulos reflejos mediados betaadrenérgicamente. Esto puede aumentar el riesgo de anestesia general en procedimientos quirúrgicos. Algunos pacientes que reciben Los agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico han experimentado hipotensión durante la anestesia. Dificultad para reiniciar y mantener el latido del corazón también se ha informado. Por estas razones, en pacientes sometidos a cirugía electiva, algunas autoridades recomiendan la retirada gradual de agentes bloqueantes del receptor betaadrenérgico
Si es necesario durante la cirugía, los efectos de Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden revertirse con dosis suficientes de agonistas adrenérgicos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Con el tartrato del brimonidine, ningún compuesto-relacionado se observaron efectos carcinogénicos en ratones o ratas después de un y estudio de 24 meses, respectivamente. En estos estudios, la administración dietética de tartrato de brimonidina a dosis de hasta 2,5 mg/kg/día en ratones y 1 mg/kg/día en lograron 150 y 210 veces, respectivamente, el fármaco Cmax plasma concentración en humanos tratados con una gota de COMBIGAN® en ambos ojos dos veces al día, la dosis humana diaria recomendada.
En un estudio de dos años de maleato de timolol administrado por vía oral a las ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas macho administradas 300 mg/kg/día [aproximadamente 25,000 veces la dosis ocular humana máxima recomendada de 0.012 mg/kg/día en una base de mg/kg (MRHOD)].
No se observaron diferencias similares en ratas administraron dosis orales equivalentes a aproximadamente 8,300 veces la dosis diaria de COMBIGAN® en humanos.
En un estudio oral de por vida de maleato de timolol en ratones, Hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores pulmonares malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembra a 500 mg/kg/día, (aproximadamente 42.000 veces el MRHOD), pero no en 5 o 50 mg/kg/día (aproximadamente 420 4.200 veces mayor, relativamente, que el MRHOD). En un estudio posterior en ratones hembra, en el que exámenes post mortem se limitaron al útero y a los pulmones, un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares fue se observó de nuevo a 500 mg/kg/día.
El aumento de la ocurrencia de adenocarcinomas mamarios fue asociado con elevaciones en la prolactina sérica que ocurrió en ratones hembra se administra timolol oral a 500 mg/kg/día, pero no a dosis de 5 o 50 mg/kg/day. Una mayor incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedores tiene se ha asociado con la administración de varios otros agentes terapéuticos que elevar la prolactina sérica, pero no hay correlación entre los niveles de prolactina sérica y tumores mamarios se ha establecido en los seres humanos. Además, en humanos adultos sujetos femeninos que recibieron dosis orales de hasta 60 mg de maleato de timolol (la dosis oral humana máxima recomendada), no hubo clínicamente cambios significativos en la prolactina sérica
El tartrato de brimonidina no fue mutagénico ni clastogénico en una serie de Inicio Estudios in vivo incluyendo la reversión bacteriana de Ames prueba, ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO), y tres estudios in vivo en ratones CD-1: un ensayo mediado por el huésped, estudio citogenético, y el ensayo letal dominante.
El maleato de timolol carecía de potencial mutagénico cuando probado in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleo y el ensayo citogenético (dosis hasta a 800 mg/kg) y Inicio en un ensayo de transformación celular neoplásica (hasta 100 2 mg/ml). En Ames pruebas las concentraciones más altas de timolol empleado, 5.000 o 10.000 mcg/placa, se asociaron con elevaciones estadísticamente significativas de revertantes observados con la cepa del probador TA100 (en siete ensayos replicados), pero no en las tres cepas restantes. En los ensayos con probador de cepa TA100, no Se observó una relación consistente de respuesta a la dosis, y la relación entre la prueba y Los reversores de control no alcanzaron 2. Una proporción de 2 generalmente se considera la criterio para una prueba positiva de Ames.
Estudios de reproducción y fertilidad en ratas con timolol y en ratas con tartrato de brimonidina no demostró ningún efecto adverso sobre fertilidad masculina o femenina en dosis hasta aproximadamente 100 veces la sistémica exposición después de la dosis oftálmica humana máxima recomendada de COMBIGAN®.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Se han realizado estudios de teratogenicidad en animales. El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró por vía oral durante la gestación días 6 a 15 en ratas y días 6 a 18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina en ratas (2.5 mg/kg/día) y conejos (5 mg/kg/día) alcanzó valores de exposición al AUC 580 y 37 veces más altos, respectivamente, que similares valores estimados en humanos tratados con COMBIGAN®, 1 gota en ambos ojos dos veces al día.
Estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día [4.200 veces el máximo recomendado dosis ocular humana de 0,012 mg/kg/día sobre una base de mg/kg (MRHOD)] no demostró evidencia de malformaciones fetales. Aunque la osificación fetal retrasada fue observado a esta dosis en ratas, no hubo efectos adversos en el postnatal desarrollo de la descendencia. Dosis de 1.000 mg/kg/día (83,000 veces el MRHOD) fueron maternotoxic en ratones y dio lugar a un número creciente de resorciones. También se observó un aumento de las reabsorciones fetales en conejos a dosis 8.300 veces el MRHOD sin maternotoxicidad aparente.
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, en estudios con animales, la brimonidina cruzó la placenta y entró en la circulación fetal en una medida limitada. Porque animal Los estudios de reproducción no siempre son predictivos de la respuesta humana, COMBIGAN® debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
Timolol se ha detectado en la leche humana después de oral y la administración de fármacos oftálmicos. No se sabe si la brimonidina tartrato se excreta en la leche humana, aunque en estudios en animales, brimonidina Se ha demostrado que el tartrato se excreta en la leche materna. Debido al potencial para reacciones adversas graves de COMBIGAN® en lactantes, una decisión debe hacerse si interrumpir la enfermería o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
COMBIGAN® está contraindicado en niños menores de edad de 2 años. Durante la post-comercialización vigilancia, apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, se han notificado letargia, palidez, depresión respiratoria y somnolencia en bebés que reciben brimonidina. La seguridad y eficacia de la brimonidina tartrato y maleato de timolol no se han estudiado en niños menores de edad de 2 años.
La seguridad y eficacia de COMBIGAN® han se han establecido en los grupos de edad de 2 a 16 años de edad. Uso de COMBIGAN® en estos grupos de edad está respaldado por evidencia de adecuada y bien controlada de COMBIGAN® en adultos con datos adicionales de un estudio de la uso concomitante de brimonidina tartrato solución oftálmica 0.2% y timolol solución oftálmica maleato en pacientes con glaucoma pediátrico (edades de 2 a 7 años). En este estudio, solución oftálmica de tartrato de brimonidina 0.2% se dosificó tres veces al día como terapia adyuvante a los betabloqueantes. El más comúnmente observado Las reacciones adversas fueron somnolencia (50%-83% en pacientes de 2 a 6 años) y disminución del estado de alerta. En pacientes pediátricos de 7 años de edad o más ( > 20 kg), somnolencia parece ocurrir con menos frecuencia (25%). Aproximadamente el 16% de pacientes que recibieron solución oftálmica de tartrato de brimonidina descontinuados del debido a la somnolencia
Uso geriátrico
No hay diferencias generales en la seguridad o eficacia se ha observado entre ancianos y otros pacientes adultos.
EFECTOS SECUNDARIOS
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo ampliamente diferentes condiciones, tasas de reacción adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
COMBIGAN®
En ensayos clínicos de 12 meses de duración con COMBIGAN®, las reacciones más frecuentes asociadas con su uso que ocurren en aproximadamente 5% a 15% de los pacientes incluyeron: conjuntivitis alérgica, conjuntival foliculosis, hiperemia conjuntival, prurito ocular, ardor ocular, y picadura. Las siguientes reacciones adversas se notificaron en 1% a 5% de pacientes: astenia, blefaritis, erosión corneal, depresión, epífora, ojo descarga, sequedad ocular, irritación ocular, dolor ocular, edema del párpado, párpado eritema, prurito en los párpados, sensación de cuerpo extraño, dolor de cabeza, hipertensión, oral sequedad, somnolencia, queratitis punteada superficial y alteración visual
Otras reacciones adversas que se han notificado con el Los componentes individuales se enumeran a continuación.
Tartrato de Brimonidine (0.1%-0.2%)
Timolol (Administración Ocular)
Cuerpo como un todo: dolor en el pecho, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente vascular cerebral, claudicación, manos y pies fríos, edema, corazón bloque, palpitaciones, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope, y empeoramiento de la angina de pecho, Digestivo: anorexia, diarrea, náuseas, Inmunológico: Lupus eritematoso sistémico, Sistema nervioso/psiquiátrico: Aumento en signos y síntomas de miastenia gravis, insomnio, pesadillas, parestesia, cambios de comportamiento y trastornos psíquicos incluyendo confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de memoria, Piel: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, Hipersensibilidad: Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluida la anafilaxia, angioedema, urticaria y erupción generalizada y localizada, Respiratorio: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con broncoespástico preexistente enfermedad) , disnea, congestión nasal, respiratorio , infecciones respiratorias superiores, Endocrino: Síntomas enmascarados de hipoglucemia en pacientes con diabetes , Especial Sentido: diplopía, desprendimiento coroideo después de la cirugía de filtración, edema macular cistoide, disminución de la sensibilidad corneal, pseudopemphigoid, ptosis, cambios refractivos, tinnitus, Urogenital: disminución de la libido, impotencia, Enfermedad de Peyronie, fibrosis retroperitoneal.
Experiencia de Postmarketing
Las siguientes reacciones se han identificado durante uso post-comercialización de soluciones oftálmicas tartrato de brimonidina, timolol soluciones oftálmicas, o ambas en combinación, en la práctica clínica. Porque se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, estimaciones de la frecuencia no se puede hacer. Las reacciones, que han sido elegidas para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación, posibles causales conexión a soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, timolol oftálmico soluciones, o una combinación de estos factores, incluyen: eritema de párpados que se extiende a la mejilla o la frente, hipersensibilidad, iritis, queratoconjuntivitis sicca, miosis, náuseas, reacciones cutáneas (incluyendo eritema, sarpullido, y vasodilatación), y taquicardia. En bebés, apnea, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia se han reportado
Timolol oral / Beta-bloqueantes orales
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificado en la experiencia clínica con maleato de timolol ORAL u otro bloqueo beta ORAL y pueden considerarse efectos potenciales del maleato de timolol oftálmico: Alérgica: erupción eritematosa, fiebre combinada con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo con dificultad respiratoria, Cuerpo como un todo: Disminución del ejercicio tolerancia, dolor en las extremidades, pérdida de peso, Cardiovascular: Vasodilatación, empeoramiento de la insuficiencia arterial, Digestivo: Dolor gastrointestinal, hepatomegalia, colitis isquémica, trombosis arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitosis, púrpura no trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endocrino: Hiperglucemia, hipoglucemia, Piel: Aumento de la pigmentación, prurito, irritación de la piel, sudoración, Musculoesquelético: Arthralgia, Nervioso Sistema/Psiquiátrico: Un síndrome reversible agudo caracterizado por desorientación por el tiempo y el lugar, disminución del rendimiento en neuropsicometría, disminución de la concentración, labilidad emocional, debilidad local, depresión progresando a catatonia, sensorium ligeramente nublado, vértigo, Respiratorio: Obstrucción bronquial, estertores, Urogenital: Dificultades para orinar.
INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
Antihypertensives/Glucósidos cardíacos
Porque COMBIGAN® puede reducir la presión arterial, precaución en el uso de medicamentos como antihipertensivos y / o glucósidos cardíacos con COMBIGAN® se recomienda.
Agentes de bloqueo beta-adrenérgicos
Los pacientes que están recibiendo un bloqueo beta-adrenérgico debe ser observado por vía oral o intravenosa y COMBIGAN® para los posibles efectos aditivos del beta-bloqueo, tanto sistémicos como en presión intraocular. El uso concomitante de dos beta-adrenérgicos tópicos No se recomienda el uso de agentes de bloqueo.
Antagonistas del calcio
Se debe tener precaución en la administración conjunta de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, como COMBIGAN® y antagonistas del calcio intravenosos debido a la posible conducción auriculoventricular , insuficiencia ventricular izquierda e hipotensión. En pacientes con deterioro de la función cardíaca, se debe evitar la administración concomitante.
Drogas que agotan las catecolaminas
Se recomienda una observación cercana del paciente cuando se se administra a pacientes que reciben agotamiento de catecolamina drogas tales como reserpine, debido a efectos aditivos posibles y a producción de hipotensión y/o bradicardia marcada, que puede resultar en vértigo, síncope o hipotensión postural.
Depresores del SNC
Aunque no se han realizado estudios específicos de interacciones farmacológicas. con COMBIGAN®, la posibilidad de un aditivo o efecto potenciador con depresores del SNC (alcohol, barbitúricos, opiáceos, o anestésicos) deben ser considerados.
Digitalis y antagonistas del calcio
El uso concomitante de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos con digital y antagonistas del calcio pueden tener efectos aditivos en la prolongación tiempo de conducción auriculoventricular.
Inhibidores de CYP2D6
Bloqueo beta sistémico potenciado (p. ej., disminución del corazón durante el tratamiento combinado con CYP2D6 inhibidores (por ejemplo, quinidina, ISRS) y timolol.
Antidepresivos Tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos se han divulgado para embotar el efecto hipotensor de la clonidina sistémica. No se sabe si el El uso simultáneo de estos agentes con COMBIGAN® en humanos puede conducir a interferencia resultante con el efecto de reducción de la PIO. La precaución, sin embargo, es aconseja en pacientes que toman antidepresivos tricíclicos que pueden afectar el metabolismo y absorción de aminas circulantes.
Inhibidores de la monoamina oxidasa
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) pueden teóricamente interferir con el metabolismo de la brimonidina y potencialmente resultar en un aumentó el efecto secundario sistémico, como la hipotensión. La precaución, sin embargo, es aconsejado en pacientes que toman inhibidores de la MAO que pueden afectar el metabolismo y de aminas circulantes.
Se han realizado estudios de teratogenicidad en animales. El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró por vía oral durante la gestación días 6 a 15 en ratas y días 6 a 18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina en ratas (2.5 mg/kg/día) y conejos (5 mg/kg/día) alcanzó valores de exposición al AUC 580 y 37 veces más altos, respectivamente, que similares valores estimados en humanos tratados con COMBIGAN®, 1 gota en ambos ojos dos veces al día.
Estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día [4.200 veces el máximo recomendado dosis ocular humana de 0,012 mg/kg/día sobre una base de mg/kg (MRHOD)] no demostró evidencia de malformaciones fetales. Aunque la osificación fetal retrasada fue observado a esta dosis en ratas, no hubo efectos adversos en el postnatal desarrollo de la descendencia. Dosis de 1.000 mg/kg/día (83,000 veces el MRHOD) fueron maternotoxic en ratones y dio lugar a un número creciente de resorciones. También se observó un aumento de las reabsorciones fetales en conejos a dosis 8.300 veces el MRHOD sin maternotoxicidad aparente.
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, en estudios con animales, la brimonidina cruzó la placenta y entró en la circulación fetal en una medida limitada. Porque animal Los estudios de reproducción no siempre son predictivos de la respuesta humana, COMBIGAN® debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo ampliamente diferentes condiciones, tasas de reacción adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
COMBIGAN®
En ensayos clínicos de 12 meses de duración con COMBIGAN®, las reacciones más frecuentes asociadas con su uso que ocurren en aproximadamente 5% a 15% de los pacientes incluyeron: conjuntivitis alérgica, conjuntival foliculosis, hiperemia conjuntival, prurito ocular, ardor ocular, y picadura. Las siguientes reacciones adversas se notificaron en 1% a 5% de pacientes: astenia, blefaritis, erosión corneal, depresión, epífora, ojo descarga, sequedad ocular, irritación ocular, dolor ocular, edema del párpado, párpado eritema, prurito en los párpados, sensación de cuerpo extraño, dolor de cabeza, hipertensión, oral sequedad, somnolencia, queratitis punteada superficial y alteración visual
Otras reacciones adversas que se han notificado con el Los componentes individuales se enumeran a continuación.
Tartrato de Brimonidine (0.1%-0.2%)
Timolol (Administración Ocular)
Cuerpo como un todo: dolor en el pecho, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente vascular cerebral, claudicación, manos y pies fríos, edema, corazón bloque, palpitaciones, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope, y empeoramiento de la angina de pecho, Digestivo: anorexia, diarrea, náuseas, Inmunológico: Lupus eritematoso sistémico, Sistema nervioso/psiquiátrico: Aumento en signos y síntomas de miastenia gravis, insomnio, pesadillas, parestesia, cambios de comportamiento y trastornos psíquicos incluyendo confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de memoria, Piel: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, Hipersensibilidad: Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluida la anafilaxia, angioedema, urticaria y erupción generalizada y localizada, Respiratorio: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con broncoespástico preexistente enfermedad) , disnea, congestión nasal, respiratorio , infecciones respiratorias superiores, Endocrino: Síntomas enmascarados de hipoglucemia en pacientes con diabetes , Especial Sentido: diplopía, desprendimiento coroideo después de la cirugía de filtración, edema macular cistoide, disminución de la sensibilidad corneal, pseudopemphigoid, ptosis, cambios refractivos, tinnitus, Urogenital: disminución de la libido, impotencia, Enfermedad de Peyronie, fibrosis retroperitoneal.
Experiencia de Postmarketing
Las siguientes reacciones se han identificado durante uso post-comercialización de soluciones oftálmicas tartrato de brimonidina, timolol soluciones oftálmicas, o ambas en combinación, en la práctica clínica. Porque se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, estimaciones de la frecuencia no se puede hacer. Las reacciones, que han sido elegidas para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación, posibles causales conexión a soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, timolol oftálmico soluciones, o una combinación de estos factores, incluyen: eritema de párpados que se extiende a la mejilla o la frente, hipersensibilidad, iritis, queratoconjuntivitis sicca, miosis, náuseas, reacciones cutáneas (incluyendo eritema, sarpullido, y vasodilatación), y taquicardia. En bebés, apnea, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia se han reportado
Timolol oral / Beta-bloqueantes orales
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificado en la experiencia clínica con maleato de timolol ORAL u otro bloqueo beta ORAL y pueden considerarse efectos potenciales del maleato de timolol oftálmico: Alérgica: erupción eritematosa, fiebre combinada con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo con dificultad respiratoria, Cuerpo como un todo: Disminución del ejercicio tolerancia, dolor en las extremidades, pérdida de peso, Cardiovascular: Vasodilatación, empeoramiento de la insuficiencia arterial, Digestivo: Dolor gastrointestinal, hepatomegalia, colitis isquémica, trombosis arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitosis, púrpura no trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endocrino: Hiperglucemia, hipoglucemia, Piel: Aumento de la pigmentación, prurito, irritación de la piel, sudoración, Musculoesquelético: Arthralgia, Nervioso Sistema/Psiquiátrico: Un síndrome reversible agudo caracterizado por desorientación por el tiempo y el lugar, disminución del rendimiento en neuropsicometría, disminución de la concentración, labilidad emocional, debilidad local, depresión progresando a catatonia, sensorium ligeramente nublado, vértigo, Respiratorio: Obstrucción bronquial, estertores, Urogenital: Dificultades para orinar.
Ha habido informes de sobredosis inadvertida con timolol solución oftálmica que resulta en efectos sistémicos similares a los observados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos como mareos, dolor de cabeza, dificultad para respirar, bradicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. Con el excepción de hipotensión, existe información muy limitada sobre ingestión de brimonidina en adultos. Los síntomas de sobredosis de brimonidina han sido informado en recién nacidos, lactantes y niños que reciben brimonidina oftálmica como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito o por accidente ingestión oral. Tratamiento oral incluye terapia de apoyo y sintomática, una vía aérea patente debe ser mantener
Absorción
La absorción sistémica de brimonidina y timolol fue en voluntarios sanos y pacientes tras la administración tópica de COMBIGAN®. Voluntarios normales dosificados con una gota de COMBIGAN® dos veces al día en ambos los ojos durante siete días mostraron concentraciones plasmáticas máximas de brimonidina y timolol de 30 pg/ml y 400 pg/ml, respectivamente. Concentraciones plasmáticas de brimonidina alcanzó un máximo de 1 a 4 horas después de la dosis ocular. Concentraciones plasmáticas máximas de timolol ocurrió aproximadamente 1 a 3 horas después de la dosis.
En un estudio cruzado de COMBIGAN®, brimonidina tartrato 0.2%, y timolol 0.5% administrado dos veces al día durante 7 días en voluntarios, la curva media de área de brimonidina bajo el plasma-concentración-tiempo (AUC) para COMBIGAN® fue de 128 ± 61 pg•hr/mL frente a 141 ± 106 pg•hr/mL para COMBIGAN® los respectivos tratamientos en monoterapia, los valores medios de Cmax de brimonidina fueron comparable después del tratamiento con COMBIGAN® frente a la monoterapia (32.7 ± 15 pg/ml frente a 34.7 ± 22.6 pg/ml, respectivamente). La media de timolol AUC para COMBIGAN® fue similar a la del respectivo tratamiento en monoterapia (2919 ± 1679 La media de Cmax de timolol fue de 2.909 ± 1231 pg•hr/mL, respectivamente). aproximadamente un 20% más bajo después del tratamiento con COMBIGAN® frente a monoterapia
En un estudio paralelo en pacientes dosificados dos veces al día con COMBIGAN®, dos veces al día con timolol 0,5%, o tres veces al día con tartrato de brimonidina 0,2%, las concentraciones plasmáticas post dosis de timolol y brimonidina durante una hora fueron aproximadamente 30-40% más bajo con COMBIGAN® que sus respectivos valores de monoterapia. Las concentraciones plasmáticas más bajas de brimonidina con COMBIGAN® parecen deberse a dos veces al día para COMBIGAN® frente a tres veces la dosificación con tartrato de brimonidina 0,2%.
Distribución
La unión a proteínas de timolol es aproximadamente 60%. El la unión a proteínas de brimonidina no se ha estudiado.
Metabolismo
En humanos, la brimonidina es ampliamente metabolizada por el hígado. Timolol es parcialmente metabolizado por el hígado.
Excreción
En el estudio cruzado en voluntarios sanos, el plasma concentración de brimonidina disminuyó con una semivida sistémica de aproximadamente 3 horas. La semivida sistémica aparente de timolol fue de aproximadamente 7 horas después de la administración ocular.
La excreción urinaria es la principal vía de eliminación de brimonidina y sus metabolitos. Aproximadamente el 87% de una persona administrada por vía oral dosis radiactiva de brimonidina se eliminó dentro de 120 horas, con 74% encontrado en la orina. El timolol inalterado y sus metabolitos son excretados por el riñón.
Octubre 2015