Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)

Brimonidina, Timolol

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® (solución oftálmica de tartrato de brimonidina / maleato de timolol) 0.2%/0.5% es un agonista del receptor alfa-adrenérgico con un inhibidor del receptor beta-adrenérgico indicado para la reducción de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular que requieren terapia adyuvante o de reemplazo debido a una PIO inadecuadamente controlada, la reducción de la PIO de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® dosificada dos veces al día fue ligeramente menor que la observada.5% de maleato de timolol solución oftálmica dosificada dos veces al día y 0.2% de tartrato de brimonidina solución oftálmica dosificada tres veces por día

La dosis recomendada es una gota de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® en los ojos afectados dos veces al día aproximadamente 12 horas de diferencia. Si se va a utilizar más de un producto oftálmico tópico, los diferentes productos deben instilarse con una diferencia mínima de 5 minutos.

Enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluyendo asma, EPOC

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® está contraindicado en pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias que incluye asma bronquial, antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, bloqueo AV, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca manifiesta , shock cardiogénico.

Neonatos y bebés (menores de 2 años)

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® está contraindicado en recién nacidos y bebés (menores de 2 años).

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido reacciones de hipersensibilidad locales después del uso de diferentes componentes de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®.

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® está contraindicado en pacientes que han mostrado una reacción de hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento en el pasado.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Potencial de reacciones respiratorias o cardíacas graves

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® contiene maleato de timolol, y aunque administrado tópicamente puede ser absorbido sistémicamente. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas encontradas con la administración sistémica de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden ocurrir con la administración tópica. Por ejemplo, se han notificado reacciones respiratorias graves y reacciones cardíacas, incluida la muerte por broncoespasmo en pacientes con asma, y raramente la muerte en asociación con insuficiencia cardíaca después de la administración sistémica u oftálmica de maleato de timolol. Además, los betabloqueantes oftálmicos pueden afectar la taquicardia compensatoria y aumentar el riesgo de hipotensión

Insuficiencia cardíaca

La estimulación simpática puede ser esencial para apoyar la circulación en individuos con disminución de la contractilidad miocárdica, y su inhibición por el bloqueo del receptor beta-adrenérgico puede precipitar una falla más grave.

En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, la depresión continua del miocardio con agentes beta-bloqueantes durante un período de tiempo puede, en algunos casos, conducir a insuficiencia cardíaca. En el primer signo o síntoma de insuficiencia cardíaca, Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® debe suspenderse.

Enfermedad pulmonar obstructiva

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ejemplo, bronquitis crónica, enfisema) de gravedad leve o moderada, enfermedad broncoespástica o antecedentes de enfermedad broncoespástica (que no sea asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, en los que Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® está contraindicado ) en general, no debe recibir betabloqueantes, incluidos Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®.

Potenciación de la insuficiencia vascular

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® puede potenciar los síndromes asociados con la insuficiencia vascular. Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® debe usarse con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática o tromboangitis obliterante.

Aumento de la reactividad a los alérgenos

Al tomar betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos al desafío accidental, diagnóstico o terapéutico repetido con dichos alérgenos. Dichos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas.

Potenciación de la debilidad muscular

Se ha informado que el bloqueo beta-adrenérgico potencia la debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, ptosis y debilidad generalizada). Timolol rara vez se ha informado para aumentar la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia gravis o síntomas miasténicos.

Enmascaramiento de síntomas hipoglucémicos en pacientes con diabetes mellitus

Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o a pacientes diabéticos (especialmente aquellos con diabetes lábil) que están recibiendo insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Los agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda.

Enmascaramiento de tirotoxicosis

Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos (por ejemplo, taquicardia) de hipertiroidismo. Los pacientes sospechosos de desarrollar tirotoxicosis deben tratarse con cuidado para evitar la retirada abrupta de los bloqueantes betaadrenérgicos que puedan precipitar una tormenta de tiroides.

Hipersensibilidad Ocular

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad ocular con soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina al 0,2%, y algunas se han asociado con un aumento de la presión intraocular.

Contaminación de productos oftálmicos tópicos después del uso

Ha habido informes de queratitis bacteriana asociada con el uso de envases de dosis múltiples de productos oftálmicos tópicos. Estos contenedores habían sido contaminados inadvertidamente por pacientes que, en la mayoría de los casos, tenían una enfermedad corneal concurrente o una interrupción de la superficie epitelial ocular.

Deterioro de los reflejos beta-adrenérgicamente mediados durante la cirugía

La necesidad o conveniencia de la retirada de los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos antes de la cirugía mayor es controvertida. El bloqueo del receptor beta-adrenérgico perjudica la capacidad del corazón para responder a los estímulos reflejos mediados betaadrenérgicamente. Esto puede aumentar el riesgo de anestesia general en procedimientos quirúrgicos. Algunos pacientes que reciben agentes bloqueantes del receptor beta-adrenérgico han experimentado hipotensión severa prolongada durante la anestesia. También se ha informado de dificultad para reiniciar y mantener los latidos del corazón. Por estas razones, en pacientes sometidos a cirugía electiva, algunas autoridades recomiendan la retirada gradual de los agentes bloqueantes del receptor betaadrenérgico

Si es necesario durante la cirugía, los efectos de los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos pueden revertirse con dosis suficientes de agonistas adrenérgicos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Con el tartrato de brimonidina, no se observaron efectos carcinogénicos relacionados con compuestos en ratones o ratas después de un estudio de 21 meses y 24 meses, respectivamente. En estos estudios, la administración dietética de tartrato de brimonidina a dosis de hasta 2.5 mg / kg / día en ratones y 1 mg / kg / día en ratas logró 150 y 210 veces, respectivamente, la concentración plasmática de fármaco Cmax en humanos tratados con una gota de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® en ambos ojos dos veces al día, la dosis humana diaria recomendada.

En un estudio de dos años de maleato de timolol administrado por vía oral a ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas macho administradas 300 mg/kg/día [aproximadamente 25.000 veces la dosis ocular humana máxima recomendada de 0,012 mg/kg/día sobre una base de mg/kg (MRHOD)].

No se observaron diferencias similares en ratas administradas dosis orales equivalentes a aproximadamente 8,300 veces la dosis diaria de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® en humanos.

En un estudio oral de por vida de maleato de timolol en ratones, hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores pulmonares benignos y malignos, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembra a 500 mg / kg / día, (aproximadamente 42,000 veces el MRHOD), pero no a 5 o 50 mg / kg / día (aproximadamente 420 a 4,200 veces mayor, respectivamente, que En un estudio posterior en ratones hembra, en el que los exámenes post mortem se limitaron al útero y los pulmones, se observó de nuevo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares a 500 mg/kg/día.

El aumento de la aparición de adenocarcinomas mamarios se asoció con aumentos de la prolactina sérica que se produjeron en ratones hembra a los que se administró timolol oral a 500 mg/kg/día, pero no a dosis de 5 o 50 mg/kg/día. Se ha asociado una mayor incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedores con la administración de varios otros agentes terapéuticos que elevan la prolactina sérica, pero no se ha establecido correlación entre los niveles de prolactina sérica y los tumores mamarios en humanos. Además, en sujetos femeninos humanos adultos que recibieron dosis orales de hasta 60 mg de maleato de timolol (la dosis oral humana máxima recomendada), no hubo cambios clínicamente significativos en la prolactina sérica

El tartrato de brimonidina no fue mutagénico ni clastogénico en una serie de Inicio estudios in vivo incluyendo la prueba de reversión bacteriana de Ames, ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO) y tres estudios in vivo en ratones CD-1: un ensayo mediado por huésped, estudio citogenético y ensayo letal dominante.

El maleato de timolol estaba desprovisto de potencial mutagénico cuando se probó in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleos y el ensayo citogenético (dosis de hasta 800 mg/kg) y Inicio en un ensayo de transformación celular neoplásica (hasta 100 mcg/ml). En las pruebas de Ames, las concentraciones más altas de timolol empleadas, 5.000 o 10.000 mcg / placa, se asociaron con elevaciones estadísticamente significativas de los revertantes observadas con la cepa TA100 del probador (en siete ensayos replicados), pero no en las tres cepas restantes. En los ensayos con la cepa del probador TA100, no se observó una relación consistente de respuesta a la dosis, y la relación entre la prueba y los revertantes de control no alcanzó 2. Una proporción de 2 generalmente se considera el criterio para una prueba positiva de Ames.

Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas con maleato de timolol y en ratas con tartrato de brimonidina no demostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad masculina o femenina a dosis de hasta aproximadamente 100 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica humana máxima recomendada de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Se han realizado estudios de teratogenicidad en animales. El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró por vía oral durante los días de gestación 6 a 15 en ratas y los días 6 a 18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina en ratas (2,5 mg/kg/día) y conejos (5 mg/kg/día) alcanzaron valores de exposición al AUC 580 y 37 veces más altos, respectivamente, que valores similares estimados en humanos tratados con Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®, 1 gota en ambos ojos dos veces al día.

Los estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día [4.200 veces la dosis ocular humana máxima recomendada de 0,012 mg/kg/día sobre una base de mg/kg (MRHOD)] no demostraron evidencia de malformaciones fetales. Aunque se observó osificación fetal retardada a esta dosis en ratas, no hubo efectos adversos en el desarrollo postnatal de la descendencia. Las dosis de 1.000 mg/kg/día (83.000 veces el MRHOD) fueron maternotóxicas en ratones y dieron lugar a un mayor número de reabsorciones fetales. También se observó un aumento de las reabsorciones fetales en conejos a dosis 8.300 veces la MRHOD sin maternotoxicidad aparente.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, en estudios con animales, la brimonidina cruzó la placenta y entró en la circulación fetal en un grado limitado. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

Timolol se ha detectado en la leche humana después de la administración oral y oftálmica del fármaco. No se sabe si el tartrato de brimonidina se excreta en la leche humana, aunque en estudios en animales, se ha demostrado que el tartrato de brimonidina se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® en bebés lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® está contraindicado en niños menores de 2 años. Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia en lactantes que recibieron brimonidina. La seguridad y la eficacia del tartrato de brimonidina y el maleato de timolol no se han estudiado en niños menores de 2 años.

La seguridad y la eficacia de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® se han establecido en los grupos de edad 2 - 16 años de edad. El uso de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® en estos grupos de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® en adultos con datos adicionales de un estudio del uso concomitante de solución oftálmica de tartrato de brimonidina 0.2% y maleato de timolol solución oftálmica en pacientes con glaucoma pediátrico (edades de 2 a 7 años). En este estudio, solución oftálmica de tartrato de brimonidina 0.2% se dosificó tres veces al día como terapia adyuvante a los betabloqueantes. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron somnolencia (50%-83% en pacientes de 2 a 6 años) y disminución del estado de alerta. En pacientes pediátricos de 7 años de edad o más ( > 20 kg), la somnolencia parece ocurrir con menos frecuencia (25%). Aproximadamente el 16% de los pacientes en solución oftálmica de tartrato de brimonidina interrumpió el estudio debido a la somnolencia

Uso geriátrico

No se han observado diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®

En ensayos clínicos de 12 meses de duración con Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®, las reacciones más frecuentes asociadas con su uso que ocurrieron en aproximadamente 5% a 15% de los pacientes incluyeron: conjuntivitis alérgica, foliculosis conjuntival, hiperemia conjuntival, prurito ocular, ardor ocular y escozor. Se notificaron las siguientes reacciones adversas en 1% a 5% de los pacientes: astenia, blefaritis, erosión corneal, depresión, epífora, secreción ocular, sequedad ocular, irritación ocular, dolor ocular, edema de párpados, eritema de párpados, prurito de párpados, sensación de cuerpo extraño, dolor de cabeza, hipertensión, sequedad oral, somnolencia, queratitis punteada superficial y alteración visual

Otras reacciones adversas que se han notificado con los componentes individuales se enumeran a continuación.

Tartrato de Brimonidine (0.1%-0.2%)

Timolol (Administración Ocular)

Cuerpo como un todo: dolor en el pecho, Cardiovascular: Arritmia, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente vascular cerebral, claudicación, manos y pies fríos, edema, bloqueo cardíaco, palpitaciones, edema pulmonar, fenómeno de Raynaud, síncope y empeoramiento de la angina de pecho, Digestivo: anorexia, diarrea, náuseas, Inmunológico: Lupus eritematoso sistémico, Sistema nervioso/psiquiátrico: Aumento de signos y síntomas de miastenia gravis, insomnio, pesadillas, parestesia, cambios de comportamiento y trastornos psíquicos que incluyen confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de memoria, Piel: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, Hipersensibilidad: Signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo anafilaxia, angioedema, urticaria y erupción generalizada y localizada, Respiratorio: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, congestión nasal, insuficiencia respiratoria, infecciones respiratorias superiores, Endocrino: Síntomas enmascarados de hipoglucemia en pacientes con diabetes , Sentidos especiales: diplopía, desprendimiento coroidal después de la cirugía de filtración, edema macular cistoide, disminución de la sensibilidad corneal, pseudopemphigoid, ptosis, cambios refractivos, tinnitus, Urogenital: disminución de la libido, impotencia, enfermedad de Peyronie, fibrosis retroperitoneal.

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones durante el uso posterior a la comercialización de soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, soluciones oftálmicas de timolol, o ambas en combinación, en la práctica clínica. Debido a que se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Las reacciones, que han sido elegidas para su inclusión debido a su gravedad, frecuencia de notificación, posible conexión causal con soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina, soluciones oftálmicas de timolol, o una combinación de estos factores, incluyen: eritema de párpados que se extiende a la mejilla o la frente, hipersensibilidad, iritis, queratoconjuntivitis sicca, miosis, náuseas, reacciones cutáneas (incluyendo eritema, erupción cutánea y vasodilatación) y taquicardia. En los lactantes, se han notificado apnea, bradicardia, coma, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia

Timolol oral / Beta-bloqueantes orales

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han notificado en la experiencia clínica con maleato de timolol ORAL u otros agentes beta-bloqueantes ORAL y pueden considerarse efectos potenciales del maleato de timolol oftálmico: Alérgica: erupción eritematosa, fiebre combinada con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo con dificultad respiratoria, Cuerpo como un todo: Disminución de la tolerancia al ejercicio, dolor en las extremidades, pérdida de peso, Cardiovascular: Vasodilatación, empeoramiento de la insuficiencia arterial, Digestivo: Dolor gastrointestinal, hepatomegalia, colitis isquémica, trombosis arterial mesentérica, vómitos, Hematológico: Agranulocitosis, púrpura no trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, Endocrino: Hiperglucemia, hipoglucemia, Piel: Aumento de la pigmentación, prurito, irritación de la piel, sudoración, Musculoesquelético: Arthralgia, Sistema nervioso/psiquiátrico: Síndrome reversible agudo caracterizado por desorientación por el tiempo y el lugar, disminución del rendimiento en neuropsicometría, disminución de la concentración, labilidad emocional, debilidad local, depresión mental reversible que progresa a catatonia, sensorio ligeramente nublado, vértigo, Respiratorio: Obstrucción bronquial, estertores, Urogenital: Dificultades para orinar.

Ha habido informes de sobredosis inadvertida con timolol solución oftálmica que resulta en efectos sistémicos similares a los observados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos como mareos, dolor de cabeza, dificultad para respirar, bradicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. Con la excepción de la hipotensión, existe información muy limitada sobre la ingestión accidental de brimonidina en adultos. Se han notificado síntomas de sobredosis de brimonidina en recién nacidos, lactantes y niños que reciben soluciones oftálmicas de brimonidina como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito o por ingestión oral accidental. El tratamiento de una sobredosis oral incluye terapia de apoyo y sintomática, se debe mantener una vía aérea patente

Absorción

Se evaluó la absorción sistémica de brimonidina y timolol en voluntarios sanos y pacientes tras la administración tópica de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®. Los voluntarios normales dosificados con una gota de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® dos veces al día en ambos ojos durante siete días mostraron concentraciones plasmáticas máximas de brimonidina y timolol de 30 pg/mL y 400 pg/mL, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de brimonidina alcanzaron un máximo de 1 a 4 horas después de la administración ocular. Las concentraciones plasmáticas máximas de timolol ocurrieron aproximadamente 1 a 3 horas después de la dosis.

En un estudio cruzado de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®, tartrato de brimonidina 0.2%, y timolol 0.5% administrado dos veces al día durante 7 días en voluntarios sanos, la curva media de área de brimonidina bajo el plasma-concentración-tiempo (AUC) para Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® fue de 128 ± 61 pg•hr/mL versus 141 ± 106 pg•hr/mL para los respectivos tratamientos en monoterapia, los valores medios de Cmax de brimonidina fueron comparables después del tratamiento con Combipres.7 ± 15 pg/ml frente a 34.7 ± 22.6 pg/ml, respectivamente). El AUC medio de timolol para Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® fue similar al del tratamiento en monoterapia respectivo (2919 ± 1679 pg•hr/mL versus 2909 ± 1231 pg•hr/mL, respectivamente), la Cmax media de timolol fue aproximadamente un 20% menor después del tratamiento con Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® versus monoterapia

En un estudio paralelo en pacientes dosificados dos veces al día con Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)®, dos veces al día con timolol 0.5%, o tres veces al día con tartrato de brimonidina 0.2%, las concentraciones plasmáticas posteriores a la dosis de timolol y brimonidina fueron aproximadamente 30-40% menores con Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® que sus respectivos valores de monoterapia. Las concentraciones plasmáticas más bajas de brimonidina con Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® parecen deberse a la dosificación diaria de Combipres (ANTIGLAUCOMATOUS)® frente a la dosificación tres veces con tartrato de brimonidina 0.2%.

Distribución

La unión a proteínas de timolol es aproximadamente 60%. La unión a proteínas de brimonidina no ha sido estudiada.

Metabolismo

En humanos, la brimonidina es ampliamente metabolizada por el hígado. Timolol es parcialmente metabolizado por el hígado.

Excreción

En el estudio cruzado en voluntarios sanos, la concentración plasmática de brimonidina disminuyó con una vida media sistémica de aproximadamente 3 horas. La semivida sistémica aparente de timolol fue aproximadamente 7 horas después de la administración ocular.

La excreción urinaria es la principal vía de eliminación de la brimonidina y sus metabolitos. Aproximadamente el 87% de una dosis radiactiva administrada por vía oral de brimonidina se eliminó en 120 horas, y el 74% se encontró en la orina. El timolol inalterado y sus metabolitos son excretados por el riñón.