Azilva

Azilva es un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB) indicado para el tratamiento de la hipertensión para bajar la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de medicamentos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la clase a la que pertenece principalmente este medicamento. No hay ensayos controlados que demuestren la reducción de riesgos con Azilva.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de un manejo integral del riesgo cardiovascular, que incluye, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, terapia antitrombótica, dejar de fumar, ejercicio y ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y gestión, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión arterial Alta (JNC) del Programa Nacional de Educación para la Presión de Alta Sangre.

Numerosas drogas antihipertensivas, de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de los medicamentos, eso es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio de resultado cardiovascular más grande y consistente ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero también se han observado regularmente reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso reducciones modestas de hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con riesgo absoluto variable, por lo tanto, el beneficio absoluto es mayor en pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia) y se espera que dichos pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo para un objetivo de presión arterial más baja.

Algunos medicamentos antihipertensivos tienen efectos de presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes negros, y muchos medicamentos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (p. Ej., sobre angina, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Azilva puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

Dosis recomendada

La dosis recomendada en adultos es de 80 mg por vía oral una vez al día. Considere una dosis inicial de 40 mg para pacientes tratados con altas dosis de diuréticos.

Si la presión arterial no se controla solo con Azilva, se puede lograr una reducción adicional de la presión arterial tomando Azilva con otros agentes antihipertensivos.

Azilva puede tomarse con o sin alimentos.

Instrucciones de manejo

No reempaquetar Azilva. Dispense y almacene Azilva en su recipiente original para proteger a Azilva de la luz y la humedad.

Poblaciones especiales

No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal leve a grave, enfermedad renal en etapa terminal o disfunción hepática leve a moderada. Azilva no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

No coadministre productos que contienen aliskiren con Azilva en pacientes con diabetes.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Toxicidad fetal

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Azilva lo antes posible.

Hipotensión en pacientes con volumen o sal

En pacientes con un sistema activado de renina-angiotensina, como pacientes con volumen y / o sal (p. Ej., aquellos que están siendo tratados con altas dosis de diuréticos), la hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio del tratamiento con Azilva. Corrija el volumen o el agotamiento de la sal antes de la administración de Azilva, o comience el tratamiento a 40 mg. Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, recibir una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para un tratamiento adicional, que generalmente puede continuarse sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.

Función renal deteriorada

Como consecuencia de inhibir el sistema renina-angiotensina, se pueden anticipar cambios en la función renal en individuos susceptibles tratados con Azilva. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p. Ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, estenosis de la arteria renal o agotamiento del volumen), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina se ha asociado con oliguria o azotemia progresiva y rara vez con insuficiencia renal aguda y muerte. Se pueden anticipar resultados similares en pacientes tratados con Azilva.

En estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se han informado aumentos en la creatinina sérica o el nitrógeno ureico en sangre. No ha habido uso a largo plazo de Azilva en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pero se pueden esperar resultados similares.

Información de asesoramiento del paciente

Ver aprobado por la FDA etiquetado del paciente.

Información general

Embarazo

Informe a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Azilva durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Dígales a los pacientes que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

Azilsartán medoxomilo no fue cancerígeno cuando se evaluó en estudios transgénicos de ratón de 26 semanas (Tg.rasH2) y de ratas de dos años. Las dosis más altas probadas (450 mg de azilsartán medoxomilo / kg / día en el ratón y 600 mg de azilsartán medoxomilo / kg / día en la rata) produjo exposiciones a azilsartán que son 12 (ratones) y 27 (ratas) multiplicado por la exposición promedio a azilsartán en humanos dada la dosis humana máxima recomendada (MRHD, 80 mg de azilsartán medoxomilo / día). M-II no fue cancerígeno cuando se evaluó en estudios de ratón Tg.rasH2 de 26 semanas y en ratas de dos años. Las dosis más altas probadas (aproximadamente 8000 mg M-II / kg / día [machos] y 11,000 mg M-II / kg / día [hembras] en ratón y 1000 mg M-II / kg / día [machos] y hasta 3000 mg M-II / kg / día [hembras] en la rata) exposiciones producidas que son, en promedio, unos 30 (ratones) y siete (ratas) multiplicado por la exposición promedio a M-II en humanos en el MRHD

Mutagénesis

Azilsartán medoxomilo, azilsartán y M-II fueron positivos para aberraciones estructurales en el ensayo citogenético del pulmón de hámster chino. En este ensayo, se observaron aberraciones cromosómicas estructurales con el profármaco, azilsartán medoxomilo, sin activación metabólica. El resto activo, azilsartán también fue positivo en este ensayo con y sin activación metabólica. El principal metabolito humano, M-II, también fue positivo en este ensayo durante un ensayo de 24 horas sin activación metabólica.

Azilsartán medoxomilo, azilsartán y M-II carecían de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el in vitro Ensayo de mutación directa de la célula del ovario del hámster chino, el in vitro prueba de mutación genética del linfoma de ratón (tk), prueba de síntesis de ADN no programada ex vivo y el in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón y / o rata.

Deterioro de la fertilidad

No hubo efecto de azilsartán medoxomilo sobre la fertilidad de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 1000 mg de azilsartán medoxomilo / kg / día (6000 mg / m² [aproximadamente 122 veces el MRHD de 80 mg de azilsartán medoxomilo / 60 kg en mg / m² base]). La fertilidad de las ratas tampoco se vio afectada a dosis de hasta 3000 mg M-II / kg / día.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Azilva lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente se asocian con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo apropiado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso inusual de que no exista una alternativa apropiada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Si se observan oligohidramnios, suspenda Azilva, a menos que se considere salvavidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana del embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con antecedentes de exposición en el útero a Azilva para hipotensión, oliguria e hipercalemia.

Madres lactantes

No se sabe si azilsartán se excreta en la leche humana, pero azilsartán se excreta a bajas concentraciones en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico

Neonatos con una historia de exposición en el útero a Azilva

Si se produce oliguria o hipotensión, mantenga la presión arterial y la función renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico

No es necesario ajustar la dosis con Azilva en pacientes de edad avanzada. Del total de pacientes en estudios clínicos con Azilva, el 26% eran ancianos (65 años de edad y mayores); 5% tenían 75 años de edad y más. Los valores anormalmente altos de creatinina sérica tenían más probabilidades de notificarse para pacientes de 75 años o más. No se observaron otras diferencias en seguridad o efectividad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.

Deterioro renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a grave o enfermedad renal en etapa terminal. Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave tienen más probabilidades de informar valores de creatinina sérica anormalmente altos.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada. Azilva no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se evaluó la seguridad de un total de 4814 pacientes cuando se trató con Azilva a dosis de 20, 40 u 80 mg en ensayos clínicos. Esto incluye 1704 pacientes tratados durante al menos seis meses; de estos, 588 fueron tratados durante al menos un año.

El tratamiento con Azilva fue bien tolerado con una incidencia general de reacciones adversas similares al placebo. La tasa de retiros debido a eventos adversos en monoterapia controlada con placebo y ensayos de terapia combinada fue del 2.4% (19/801) para placebo, 2.2% (24/1072) para Azilva 40 mg y 2.7% (29/1074) para Azilva 80 mg. El evento adverso más común que condujo a la interrupción, hipotensión / hipotensión ortostática, fue reportado por 0.4% (8/2146) pacientes asignados al azar a Azilva 40 mg u 80 mg en comparación con 0% (0/801) pacientes asignados al azar a placebo. En general, las reacciones adversas fueron leves, no relacionadas con la dosis, y similares independientemente de su edad, sexo y raza.

En ensayos de monoterapia controlados con placebo, se notificó diarrea de hasta el 2% en pacientes tratados con Azilva 80 mg diarios en comparación con el 0,5% de los pacientes con placebo.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas con una relación plausible con el tratamiento que se han informado con una incidencia> 0.3% y mayor que el placebo en más de 3300 pacientes tratados con Azilva en ensayos controlados:

Trastornos gastrointestinales : náuseas

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia, fatiga

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: espasmo muscular

Trastornos del sistema nervioso : mareos, mareos posturales

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos

Hallazgos de laboratorio clínico

En ensayos clínicos controlados, los cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar del laboratorio fueron poco comunes con la administración de Azilva.

Creatinina sérica

Se observan pequeños aumentos reversibles en la creatinina sérica en pacientes que reciben 80 mg de Azilva. El aumento puede ser mayor cuando se administra conjuntamente con clortalidona o hidroclorotiazida.

Además, los pacientes que tomaron Azilva que tenían insuficiencia renal moderada a grave al inicio del estudio o que tenían> 75 años de edad tenían más probabilidades de informar aumentos de creatinina sérica.

Hemoglobina / Hematocrito

Se observaron recuentos bajos de hemoglobina, hematocrito y glóbulos rojos en 0.2%, 0.4% y 0.3% de los sujetos tratados con Azilva, respectivamente. Ninguna de estas anormalidades se informó en el grupo placebo. Se observaron recuentos de plaquetas y glóbulos bajos y altos notablemente anormales en <0.1% de los sujetos.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la comercialización de Azilva. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Náuseas
• Espasmos musculares
• Sarpullido
• Prurito
• Angioedema

Se dispone de datos limitados relacionados con la sobredosis en humanos. Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, se administraron dosis una vez al día de hasta 320 mg de Azilva durante siete días y se toleraron bien. En caso de sobredosis, se debe instituir una terapia de apoyo según lo dicte el estado clínico del paciente. Azilsartán no es dializable.

Azilsartán inhibe los efectos del prensador de una infusión de angiotensina II de una manera relacionada con la dosis. Una dosis única de azilsartán equivalente a 32 mg de azilsartán medoxomilo inhibió el efecto de presión máxima en aproximadamente un 90% en el pico y aproximadamente un 60% a las 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y II y la actividad plasmática de renina aumentaron, mientras que las concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyeron después de la administración única y repetida de Azilva a sujetos sanos; no se observaron efectos clínicamente significativos sobre el potasio sérico o el sodio.

Efecto sobre la repolarización cardíaca

Se realizó un estudio exhaustivo de QT / QTc para evaluar el potencial de azilsartán para prolongar el intervalo QT / QTc en sujetos sanos. No hubo evidencia de prolongación de QT / QTc a una dosis de 320 mg de Azilva.

Absorción

Azilsartán medoxomilo se hidroliza a azilsartán, el metabolito activo, en el tracto gastrointestinal durante la absorción. Azilsartán medoxomilo no se detecta en plasma después de la administración oral. Se estableció la proporcionalidad de la dosis en la exposición para azilsartán en el rango de dosis de azilsartán medoxomilo de 20 mg a 320 mg después de una dosis única o múltiple.

La biodisponibilidad absoluta estimada de azilsartán después de la administración de azilsartán medoxomilo es aproximadamente del 60%. Después de la administración oral de azilsartán medoxomilo, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de azilsartán se alcanzan en 1,5 a 3 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de azilsartán.

Distribución

El volumen de distribución de azilsartán es de aproximadamente 16 L. Azilsartán está altamente unido a las proteínas plasmáticas humanas (> 99%), principalmente a la albúmina sérica. La unión a proteínas es constante a concentraciones plasmáticas de azilsartán muy por encima del rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En ratas, la radioactividad mínima asociada a azilsartán cruzó la barrera hematoencefálica. Azilsartán cruzó la barrera placentaria en ratas preñadas y se distribuyó al feto.

Metabolismo y eliminación

Azilsartán se metaboliza a dos metabolitos primarios. El metabolito principal en plasma está formado por O-dealquilación, denominado metabolito M-II, y el metabolito menor está formado por descarboxilación, denominado metabolito M-I. Las exposiciones sistémicas a los metabolitos mayor y menor en humanos fueron aproximadamente del 50% y menos del 1% de azilsartán, respectivamente. M-I y M-II no contribuyen a la actividad farmacológica de Azilva. La enzima principal responsable del metabolismo de azilsartán es CYP2C9.

Después de una dosis oral de ¹⁴Mezillartan medoxomil marcado con C, aproximadamente el 55% de la radiactividad se recuperó en las heces y aproximadamente el 42% en la orina, con el 15% de la dosis excretada en la orina como azilsartán. La vida media de eliminación de azilsartán es de aproximadamente 11 horas y el aclaramiento renal es de aproximadamente 2.3 ml / min. Los niveles de azilsartán en estado estacionario se alcanzan dentro de los cinco días, y no se produce acumulación en el plasma con dosis repetidas una vez al día.

Poblaciones especiales

El efecto de los factores demográficos y funcionales sobre la farmacocinética de azilsartán se estudió en estudios de dosis única y múltiple. Las medidas farmacocinéticas que indican la magnitud del efecto sobre azilsartán se presentan en la Figura 1 como cambio en relación con la referencia (prueba / referencia). Los efectos son modestos y no requieren ajuste de dosis.

Figura 1: Impacto de factores intrínsecos en la farmacocinética de azilsartán