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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
- 12,5 mg / 500 mg Tabletten sind hellgelb, länglich Filmtabletten mit einseitig geprägtem „12,5 / 500“ und geprägtem „322M“ die andere Seite
- 12,5 mg / 1000 mg Tabletten sind hellgelb, länglich Filmtabletten mit einseitig geprägtem „12,5 / 1000“ und geprägtem „322M“ auf der anderen Seite
Lagerung und Handhabung
KAZANO Tabletten sind in den folgenden Stärken erhältlich und Pakete:
12,5 mg / 500 mg Tablette: hellgelbe, längliche, filmbeschichtete Tabletten mit "12,5 / 500" auf der einen Seite und "322M" auf der anderen Seite geprägt, verfügbar in:
NDC 64764-335-60 Flaschen mit 60 Tabletten
NDC 64764-335-80 Flaschen mit 180 Tabletten
NDC 64764-335-77 Flaschen mit 500 Tabletten
12,5 mg / 1000 mg Tablette: hellgelb, länglich, filmbeschichtet Tabletten mit „12,5 / 1000“ auf der einen Seite und „322M“ auf der anderen Seite geprägt Seite, verfügbar in:
NDC 64764-337-60 Flaschen mit 60 Tabletten
NDC 64764-337-80 Flaschen mit 180 Tabletten
NDC 64764-337-77 Flaschen mit 500 Tabletten
Lagerung
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C erlaubt (59 ° bis 86 ° F). Behälter aufbewahren fest geschlossen.
Vertrieb durch Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Überarbeitet: Dezember 2016
Monotherapie und Kombinationstherapie
KAZANO ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus bei der Behandlung mit Alogliptin und Metformin ist angemessen.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
KAZANO ist für die Behandlung von Typ 1 nicht indiziert Diabetes mellitus oder diabetische Ketoazidose, da dies bei nicht wirksam wäre diese Einstellungen.
Empfehlungen für alle Patienten
- Gesundheitsdienstleister sollten den Start individualisieren Dosis von KAZANO basierend auf dem aktuellen Regime des Patienten.
- KAZANO sollte zweimal täglich schrittweise zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden Dosissteigerung zur Verringerung der gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen aufgrund von Metformin. KAZANO-Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gespalten werden.
- Die Dosierung kann basierend auf der Wirksamkeit und angepasst werden Verträglichkeit bei nichtem Überschreiten der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg Alogliptin und 2000 mg Metformin HCl.
- Folgende Dosen sind verfügbar:
12,5 mg Alogliptin und 500 mg Metformin HCl
12,5 mg Alogliptin und 1000 mg Metformin HCl
Empfehlungen zur Verwendung bei Nierenfunktionsstörungen
Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn von KAZANO und danach regelmäßig.
KAZANO ist bei Patienten mit einer geschätzten kontraindiziert glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter 30 ml / min / 1,73 m².
KAZANO wird bei Patienten mit einem eGFR nicht empfohlen zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m², da diese Patienten täglich eine niedrigere benötigen Dosierung von Alogliptin als in der festen Kombination KAZANO verfügbar Produkt.
Auslauf für jodierte Kontrastbildverfahren
Stellen Sie KAZANO zum Zeitpunkt oder vor einem ein jodiertes Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m²; bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarteriell jodiert wird Kontrast. eGFR 48 Stunden nach dem Imaging-Verfahren neu bewerten. KAZANO neu starten wenn die Nierenfunktion stabil ist.
KAZANO ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml / min / 1,73 m²).
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich Diabetiker Ketoazidose. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden.
- Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auf Alogliptin oder Metformin, Komponenten von KAZANO, wie Anaphylaxie, Angioödem oder schwere kutane Nebenwirkungen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Es gab Fälle von Postmarketing von Metformin-assoziierte Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle hatten eine subtiler Beginn und wurden von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein begleitet Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhte Schläfrigkeit; Es sind jedoch Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien aufgetreten mit schwerer Azidose. Metforminassoziierte Laktatazidose war gekennzeichnet durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen (größer als 5 mmol / l), Anionenspalt Azidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und eine erhöhte Lactat: Pyruvat-Verhältnis; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen größer als 5 mcg / ml. Metformin verringert die Leberaufnahme von Laktat und erhöht das Laktatblut Werte, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können, insbesondere bei Patienten gefährdet.
Bei Verdacht auf Metformin-assoziierte Laktatazidose Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten unverzüglich in einem Krankenhaus eingeleitet werden Einstellung, zusammen mit sofortiger Einstellung von KAZANO. In KAZANO behandelt Patienten mit einer Diagnose oder einem starken Verdacht auf Laktatazidose, sofort Hämodialyse wird empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammelt zu entfernen Metformin (Metforminhydrochlorid ist dialyzierbar, mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft dazu geführt Umkehrung der Symptome und Erholung.
Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Symptome von Laktatazidose und wenn diese Symptome auftreten, weisen Sie sie an, KAZANO abzusetzen und melden Sie diese Symptome ihrem Gesundheitsdienstleister.
Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für Metformin-assoziierte Laktatazidose, Empfehlungen zur Verringerung des Risikos von und Metformin-assoziierte Laktatazidose verwalten sind nachstehend aufgeführt:
Nierenfunktionsstörung
Die Metformin-assoziierte Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen Fälle traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung, weil Metformin im Wesentlichen ist von der Niere ausgeschieden.
- Holen Sie sich vor dem Einleiten von KAZANO einen eGFR
- KAZANO ist bei Patienten mit einem eGFR weniger kontraindiziert als 30 ml / min / 1,73 m².
- KAZANO wird bei Patienten mit einem eGFR nicht empfohlen zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m², da diese Patienten eine niedrigere Dosierung benötigen von Alogliptin als in der festen Kombination KAZANO Produkt verfügbar.
- Erhalten Sie mindestens einmal jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die nehmen KAZANO. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (z.B., ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von KAZANO mit bestimmten Arzneimitteln kann Erhöhen Sie das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose: diejenigen, die diese beeinträchtigen Nierenfunktion, führen zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung, stören Säure-Base-Gleichgewicht oder Erhöhung der Metformin-Akkumulation (z. Kationika). Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung von Patienten.
Alter 65 oder größer
Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, weil ältere Patienten eine größere haben Wahrscheinlichkeit einer Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Radiologische Studien mit Kontrast
Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat dies zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion geführt und das Auftreten von Laktatazidose. Stoppen Sie KAZANO zum Zeitpunkt oder früher zu einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m²; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, die verabreicht werden intraarterieller jodierter Kontrast. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach der Bildgebung neu Eingriff und Neustart von KAZANO, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und andere Verfahren
Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während der Operation oder anderer Verfahren können das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nieren erhöhen Beeinträchtigung. KAZANO sollte vorübergehend abgesetzt werden, während Patienten dies getan haben eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme.
Hypoxische Zustände
Mehrere der Postmarketing-Fälle von Metformin-assoziierte Laktatazidose trat bei akuter Wirkung auf Herzinsuffizienz (insbesondere bei Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und kann auch prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, brechen Sie ab KAZANO .
Übermäßige Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf Lactat Stoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Milchsäure erhöhen Azidose. Warnen Sie Patienten während der Aufnahme vor übermäßigem Alkoholkonsum KAZANO .
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung haben sich mit entwickelt Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose. Dies kann auf eine Beeinträchtigung zurückzuführen sein Laktat-Clearance, was zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher Anwendung von KAZANO bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf Leber Krankheit.
Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde im Postmarketing berichtet Einstellung und in randomisierten klinischen Studien. In Blutzuckerkontrollversuchen in Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde bei 6 (0,2%) Patienten über akute Pankreatitis berichtet behandelt mit Alogliptin 25 mg und 2 (<0,1%) Patienten, die mit aktiv behandelt wurden Komparatoren oder Placebo. In der EXAMINE-Studie (einer Studie mit kardiovaskulären Ergebnissen) von Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären (CV) Risiko), akut Pankreatitis wurde bei 10 (0,4%) der mit Alogliptin und Alogliptin behandelten Patienten berichtet bei 7 (0,3%) der mit Placebo behandelten Patienten.
Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis ist während der Anwendung von KAZANO einem erhöhten Risiko für Pankreatitis ausgesetzt
Nach Beginn von KAZANO sollten Patienten beobachtet werden für Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis Alogliptin sollte unverzüglich abgesetzt werden und eine angemessene Behandlung sollte erfolgen initiiert.
Herzinsuffizienz
In der EXAMINE-Studie, an der Patienten mit Typ 2 teilnahmen Diabetes und kürzlich aufgetretenes akutes Koronarsyndrom, 106 (3,9%) der behandelten Patienten mit Alogliptin und 89 (3,3%) der mit Placebo behandelten Patienten waren wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert.
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von KAZANO vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit Risiko für Herzinsuffizienz, wie z. B. Patienten mit eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz und eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen und Beobachtung diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz während der Therapie. Patienten sollte über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz informiert werden und sollte sein angewiesen, solche Symptome sofort zu melden. Wenn sich Herzinsuffizienz entwickelt, bewerten und verwalten Sie gemäß den aktuellen Pflegestandards und berücksichtigen Sie Einstellung von KAZANO .
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab Postmarketing-Berichte von ernst Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Alogliptin behandelten Patienten. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und schwere kutane Nebenwirkungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion ist vermutet, KAZANO abbrechen, auf andere mögliche Ursachen für das Ereignis untersuchen und alternative Behandlung für Diabetes einleiten. Seien Sie vorsichtig bei Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte mit einem anderen Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) -Inhibitor, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten dies tun werden mit KAZANO für Angioödem prädisponiert sein .
Lebereffekte
Es gab Postmarketing-Berichte über tödliche und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Alogliptin einnehmen, obwohl einige der Berichte enthalten nicht genügend Informationen, um das Wahrscheinliche festzustellen Ursache.
In Blutzuckerkontrollstudien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) -Erhöhungen größer als drei mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) wurde bei 1,3% der behandelten Patienten angegeben mit Alogliptin 25 mg und 1,7% der Patienten, die mit aktiven Komparatoren behandelt wurden oder Placebo. In der EXAMINE-Studie (einer kardiovaskulären Ergebnisstudie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohes kardiovaskuläres Risiko (CV)), Anstieg der Alaninaminotransferase im Serum dreimal so hoch wie die Obergrenze des Referenzbereichs in 2,4% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 1,8% der mit Alogliptin behandelten Patienten Placebo.
Messen Sie Lebertests bei Patienten, die sich melden, unverzüglich Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, richtig Beschwerden im Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht. In diesem klinischen Kontext wenn festgestellt wird, dass der Patient klinisch signifikante Leberenzymerhöhungen aufweist und wenn abnormale Lebertests bestehen bleiben oder sich verschlimmern, sollte KAZANO unterbrochen werden und Untersuchung durchgeführt, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen. KAZANO sollte es nicht sein bei diesen Patienten ohne weitere Erklärung für den Lebertest neu gestartet Anomalien.
Vitamin B12-Spiegel
In kontrollierten 29-wöchigen klinischen Studien von Metformin mit sofortiger Freisetzung, eine Abnahme auf subnormale Werte von zuvor Es wurden normale Serumvitamin-B12-Spiegel ohne klinische Manifestationen beobachtet bei ungefähr 7% der Patienten. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund von Störungen mit B12 ist die Absorption aus dem B12-intrinsischen Faktorkomplex jedoch sehr selten mit Anämie verbunden und scheint schnell reversibel zu sein Absetzen der Metformin- oder Vitamin B12-Supplementierung. Messung der Hämatologie Bei Patienten auf KAZANO und anderen werden jährlich Parameter empfohlen offensichtliche Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden. Bestimmte Personen (solche mit unzureichender Vitamin B12- oder Kalziumaufnahme oder Absorption) scheint für die Entwicklung eines subnormalen Vitamins B12 prädisponiert zu sein Ebenen. Bei diesen Patienten routinemäßige Serumvitamin-B12-Messungen nach zwei bis drei Jahren Intervalle können nützlich sein.
Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen
Alogliptin
Insulin- und Insulinsekretagogen wie Sulfonylharnstoffe sind bekannt, Hypoglykämie zu verursachen. Daher eine niedrigere Dosis Insulin oder Insulin Der Sekretagoge kann erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie bei Verwendung zu minimieren Kombination mit KAZANO .
Metforminhydrochlorid
Hypoglykämie tritt bei Patienten, die sie erhalten, nicht auf Metformin allein unter üblichen Verwendungsbedingungen, kann jedoch bei Kalorien auftreten Die Aufnahme ist mangelhaft, wenn anstrengendes Training nicht durch Kalorien ausgeglichen wird Ergänzung oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen glukoseabsenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Ethanol. Ältere, geschwächt oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftungen sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die es sind, schwer zu erkennen sein Einnahme von β-adrenergen Blockierungsmitteln.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Es gab Postmarketing-Berichte von schwer und Deaktivierung der Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnehmen. Die Zeit bis zum Einsetzen von Die Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierten von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart der Symptome erneut Symptome auf gleiches Medikament oder ein anderer DPP-4-Inhibitor. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als a mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und gegebenenfalls Absetzen des Arzneimittels.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt schlüssiger Beweis für eine makrovaskuläre Risikoreduktion mit KAZANO oder einem anderen Antidiabetikum.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch)
- Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von KAZANO .
- Das Risiko einer Laktatazidose, ihre Symptome und Bedingungen, die für seine Entwicklung prädisponieren, wie in Warnungen und erwähnt Vorsichtsmaßnahmen (5.1) sollten den Patienten erklärt werden. Patienten sollten beraten werden KAZANO sofort einzustellen und ihre Gesundheit unverzüglich zu benachrichtigen Praktiker, wenn ungeklärte Hyperventilation, Myalgien, Unwohlsein, ungewöhnlich Schläfrigkeit oder andere unspezifische Symptome treten auf. Sobald ein Patient stabilisiert ist jede Dosisstufe von KAZANO, gastrointestinale Symptome, die während der Behandlung häufig sind Es ist unwahrscheinlich, dass der Beginn der Metformin-Therapie erneut auftritt. Späteres Auftreten von gastrointestinale Symptome können auf Laktatazidose oder andere schwerwiegende Folgen zurückzuführen sein Krankheit.
- Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass eine akute Pankreatitis vorliegt wurde während der Anwendung von Alogliptin berichtet. Die Patienten sollten darüber informiert werden anhaltende, starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen, was auch so sein mag oder kann nicht von Erbrechen begleitet werden, ist das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis. Die Patienten sollten angewiesen werden, KAZANO unverzüglich abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
- Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von informiert werden Herzinsuffizienz. Vor Beginn von KAZANO sollten Patienten nach a gefragt werden Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, einschließlich mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung. Die Patienten sollten angewiesen werden, Kontakt aufzunehmen ihre Gesundheitsdienstleister so schnell wie möglich, wenn Symptome von auftreten Herzinsuffizienz, einschließlich zunehmender Atemnot, schneller Zunahme Gewicht oder Schwellung der Füße.
- Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass allergische Reaktionen auftreten wurde während der Anwendung von Alogliptin und Metformin berichtet. Wenn Symptome einer Allergie Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und Schwellung von Gesicht, Lippen und Zunge und Hals, der Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen kann) auftreten Patienten sollten angewiesen werden, KAZANO abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen sofort.
- Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass nach dem Inverkehrbringen Berichte darüber vorliegen Während der Anwendung von Alogliptin wurde über Leberschäden berichtet, die manchmal tödlich sind. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung treten auf, Patienten sollten angewiesen werden, dies zu tun Stellen Sie KAZANO ein und suchen Sie umgehend ärztlichen Rat.
- Die Patienten sollten über die Bedeutung von informiert werden regelmäßige Prüfung der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter beim Empfang Behandlung mit KAZANO .
- Patienten sollten gegen übermäßigen Alkohol beraten werden Aufnahme, entweder akut oder chronisch, während KAZANO erhalten .
- Informieren Sie die Patienten, dass insbesondere eine Hypoglykämie auftreten kann wenn ein Insulinsekretagog oder Insulin in Kombination mit KAZANO verwendet wird . Erklären Sie die Risiken, Symptome und das angemessene Management der Hypoglykämie.
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können treten bei dieser Klasse von Drogen auf. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von reichen ein Tag bis Jahre. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen tritt auf.
- Weisen Sie die Patienten an, KAZANO nur zweimal wie verschrieben einzunehmen täglich. KAZANO sollte zusammen mit dem Essen eingenommen werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, raten Sie den Patienten ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
- Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten niemals geteilt werden.
Weisen Sie die Patienten an, den Medikamentenleitfaden vorher zu lesen Starten der KAZANO-Therapie und jedes Mal erneut lesen, wenn das Rezept nachgefüllt wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn ein ungewöhnliches Symptom vorliegt entwickelt sich oder wenn ein Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
Keine Karzinogenität, Mutagenität oder Beeinträchtigung von Fruchtbarkeitsstudien wurden mit KAZANO durchgeführt. Die folgenden Daten basieren zu Befunden in Studien, die einzeln mit Alogliptin oder Metformin durchgeführt wurden.
Alogliptin
Ratten wurden orale Dosen von 75, 400 und 800 verabreicht mg / kg Alogliptin für zwei Jahre. Bis zu 75 wurden keine arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet mg / kg oder ungefähr das 32-fache der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg basierend auf der Fläche unter der Exposition der Plasmakonzentrationskurve (AUC). Bei höheren Dosen (ungefähr das 308-fache der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg), a Die Kombination von Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen nahm bei Männern zu, jedoch nicht weibliche Ratten. Nach der Verabreichung wurden bei Mäusen keine arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für zwei Jahre oder bis zu ungefähr 51 mal die empfohlene klinische Höchstdosis von 25 mg, basierend auf der AUC-Exposition.
Alogliptin war nicht mutagen oder klastogen mit und ohne metabolische Aktivierung im Ames-Test mit S. typhimurium und E . coli oder der zytogenetische Assay in Maus-Lymphomzellen. Alogliptin war negativ in der in vivo Maus-Mikronukleus-Studie.
In einer Fruchtbarkeitsstudie an Ratten hatte Alogliptin keine nachteiligen Auswirkungen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung oder Fruchtbarkeit in Dosen von bis zu 500 mg / kg oder ungefähr das 172-fache der klinischen Dosis basierend auf der Exposition gegenüber Plasma-Medikamenten (AUC).
Metforminhydrochlorid
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden in durchgeführt Ratten (Dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäuse (Dosierungsdauer 91 Wochen) bei Dosen bis einschließlich 900 mg / kg bzw. 1500 mg / kg. Diese Dosen sind beide ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen 2000 mg basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Keine Hinweise auf Karzinogenität mit Metformin wurde entweder in männlichen oder weiblichen Mäusen gefunden. Ebenso gab es keine tumorigenes Potential, das bei männlichen Ratten mit Metformin beobachtet wurde. Da war ein erhöhte Inzidenz von gutartigen stromalen Uteruspolypen bei behandelten weiblichen Ratten mit 900 mg / kg.
Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Metformin im Folgenden in vitro Tests: Ames Test (S. typhimurium), Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (Human Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test waren auch negativ.
Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von nicht beeinflusst Metformin bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg ungefähr das Dreifache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen basierend auf Vergleiche der Körperoberfläche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen mit KAZANO oder seinen einzelnen Komponenten. Basierend auf Tierdaten Es wird nicht vorausgesagt, dass KAZANO das Risiko von Entwicklungsstörungen erhöht. Weil Tierreproduktionsstudien nicht immer das menschliche Risiko vorhersagen und Exposition sollte KAZANO wie andere Antidiabetika während der Exposition angewendet werden Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit.
Es traten keine behandlungsbedingten fetalen Anomalien auf nach gleichzeitiger Anwendung von 100 mg / kg Alogliptin mit 150 mg / kg Metformin für trächtige Ratten oder ungefähr das 28- und Zweifache der klinischen Dosis von Alogliptin (25 mg) bzw. Metformin (2000 mg) (basierend auf AUC).
Alogliptin
Alogliptin, das trächtigen Kaninchen und Ratten verabreicht wurde während der Zeit der Organogenese war bei Dosen von bis zu 200 nicht teratogen mg / kg und 500 mg / kg oder 149-mal bzw. 180-mal klinisch Dosis basierend auf Plasma-Arzneimittelexposition (AUC).
Alogliptindosen bis zu 250 mg / kg (ungefähr 95) mal klinische Exposition basierend auf AUC) an trächtige Ratten ab dem Schwangerschaftstag 6 bis Laktation Tag 20 hat dem sich entwickelnden Embryo keinen Schaden zugefügt oder nachteilig beeinflusst Wachstum und Entwicklung der Nachkommen.
Die Plazentatransfer von Alogliptin in den Fötus war beobachtet nach oraler Dosierung bei trächtigen Ratten.
Metforminhydrochlorid
Metformin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen Dosen bis zu 600 mg / kg, was einer Exposition von etwa zwei- und sechsmal entspricht die MRHD-Dosis von 2000 mg basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für Ratten und Kaninchen. Metformin HCl sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden eindeutig benötigt.
Stillende Mütter
Es wurden keine Studien mit dem Kombinierten durchgeführt Komponenten von KAZANO. In Studien mit den einzelnen Komponenten beide Alogliptin und Metformin werden in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin und / oder Metformin in der Muttermilch ausgeschieden werden. Weil Viele Medikamente werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei KAZANO ist Vorsicht geboten wird einer stillenden Frau verabreicht.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von KAZANO bei pädiatrischen Patienten wurden nicht gegründet.
Geriatrische Anwendung
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
Ältere Patienten haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Niere Funktion. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei älteren Menschen häufiger.
Von der Gesamtzahl der klinischen Patienten (N = 2095) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, 343 (16,4%) Patienten waren 65 Jahre und älter und 37 (1,8%) Patienten waren 75 Jahre und älter. Keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede oder Wirksamkeit wurde zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Während Diese und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in identifiziert Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten, höhere Empfindlichkeit einiger ältere Menschen können nicht ausgeschlossen werden.
Alogliptin
Von der Gesamtzahl der klinischen Patienten (N = 9052) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, die mit Alogliptin, 2257 (24,9%) Patienten, behandelt wurden waren 65 Jahre und älter und 386 (4,3%) Patienten waren 75 Jahre und älter. Insgesamt nicht Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ab 65 Jahren beobachtet und immer jüngere Patienten.
Metforminhydrochlorid
Kontrollierte Studien zu Metformin umfassten nicht ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie reagieren anders als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten.
Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten erfolgen vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen und reflektieren die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- und Herzfunktion und von Begleiterkrankung oder andere medikamentöse Therapie und das höhere Milchrisiko Azidose. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Nierenfunktionsstörung
Metformin wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden und Das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. KAZANO ist bei schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert Patienten mit einem eGFR unter 30 ml / min / 1,73 m².
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hat wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. KAZANO wird nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung.
Die gleichzeitige Anwendung von KAZANO mit bestimmten Arzneimitteln kann Erhöhen Sie das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose: diejenigen, die diese beeinträchtigen Nierenfunktion, führen zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung, stören Säure-Base-Gleichgewicht oder Erhöhung der Metformin-Akkumulation (z. Kationika). Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung von Patienten.
Alter 65 oder größer
Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, weil ältere Patienten eine größere haben Wahrscheinlichkeit einer Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Radiologische Studien mit Kontrast
Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat dies zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion geführt und das Auftreten von Laktatazidose. Stoppen Sie KAZANO zum Zeitpunkt oder früher zu einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m²; bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, die verabreicht werden intraarterieller jodierter Kontrast. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach der Bildgebung neu Eingriff und Neustart von KAZANO, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und andere Verfahren
Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während der Operation oder anderer Verfahren können das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nieren erhöhen Beeinträchtigung. KAZANO sollte vorübergehend abgesetzt werden, während Patienten dies getan haben eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme.
Hypoxische Zustände
Mehrere der Postmarketing-Fälle von Metformin-assoziierte Laktatazidose trat bei akuter Wirkung auf Herzinsuffizienz (insbesondere bei Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und kann auch prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, brechen Sie ab KAZANO .
Übermäßige Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf Lactat Stoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Milchsäure erhöhen Azidose. Warnen Sie Patienten während der Aufnahme vor übermäßigem Alkoholkonsum KAZANO .
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung haben sich mit entwickelt Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose. Dies kann auf eine Beeinträchtigung zurückzuführen sein Laktat-Clearance, was zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher Anwendung von KAZANO bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf Leber Krankheit.
Schwangerschaftskategorie B
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen mit KAZANO oder seinen einzelnen Komponenten. Basierend auf Tierdaten Es wird nicht vorausgesagt, dass KAZANO das Risiko von Entwicklungsstörungen erhöht. Weil Tierreproduktionsstudien nicht immer das menschliche Risiko vorhersagen und Exposition sollte KAZANO wie andere Antidiabetika während der Exposition angewendet werden Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit.
Es traten keine behandlungsbedingten fetalen Anomalien auf nach gleichzeitiger Anwendung von 100 mg / kg Alogliptin mit 150 mg / kg Metformin für trächtige Ratten oder ungefähr das 28- und Zweifache der klinischen Dosis von Alogliptin (25 mg) bzw. Metformin (2000 mg) (basierend auf AUC).
Alogliptin
Alogliptin, das trächtigen Kaninchen und Ratten verabreicht wurde während der Zeit der Organogenese war bei Dosen von bis zu 200 nicht teratogen mg / kg und 500 mg / kg oder 149-mal bzw. 180-mal klinisch Dosis basierend auf Plasma-Arzneimittelexposition (AUC).
Alogliptindosen bis zu 250 mg / kg (ungefähr 95) mal klinische Exposition basierend auf AUC) an trächtige Ratten ab dem Schwangerschaftstag 6 bis Laktation Tag 20 hat dem sich entwickelnden Embryo keinen Schaden zugefügt oder nachteilig beeinflusst Wachstum und Entwicklung der Nachkommen.
Die Plazentatransfer von Alogliptin in den Fötus war beobachtet nach oraler Dosierung bei trächtigen Ratten.
Metforminhydrochlorid
Metformin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen Dosen bis zu 600 mg / kg, was einer Exposition von etwa zwei- und sechsmal entspricht die MRHD-Dosis von 2000 mg basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für Ratten und Kaninchen. Metformin HCl sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden eindeutig benötigt.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind nachstehend oder an anderer Stelle in der Verschreibung beschrieben Information:
- Pankreatitis
- Herzinsuffizienz
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Lebereffekte
- Schwere und Behinderung Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
Über 2700 Patienten mit Typ-2-Diabetes haben in vier großen, randomisierten, doppelblinden kontrollierten klinischen Studien Alogliptin zusammen mit Metformin erhalten. Die mittlere Exposition gegenüber KAZANO betrug 58 Wochen, wobei mehr als 1400 Probanden länger als ein Jahr behandelt wurden. Dazu gehörten zwei 26-wöchige placebokontrollierte Studien, eine 52-wöchige aktive Kontrollstudie und eine Zwischenanalyse einer 104-wöchigen aktiv kontrollierten Studie. Im KAZANO-Arm betrug die mittlere Dauer von Diabetes ungefähr sechs Jahre, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) 31 kg / m2 (56% der Patienten hatten einen BMI ≥ 30 kg / m2) und das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (18% der Patienten ≥ 65 Jahre).
In einer gepoolten Analyse dieser vier kontrollierten klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei mit KAZANO behandelten Patienten 74% im Vergleich zu 75%, die mit Placebo behandelt wurden. Der Gesamtabbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen betrug 6,2% bei KAZANO im Vergleich zu 1,9% bei Placebo, 6,4% bei Metformin und 5,0% bei Alogliptin.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit KAZANO behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die Alogliptin, Metformin oder Placebo erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit KAZANO behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten gemeldet wurden, die entweder Alogliptin, Metformin oder Placebo erhielten
Anzahl der Patienten (%) | ||||
KAZANO * | Alogliptin† | Metformin‡ | Placebo | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Infektion der oberen Atemwege | 224 (8,0) | 6 (2,7) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Nasopharyngitis | 191 (6,8) | 7 (3.2) | 93 (5,8) | 2 (1,9) |
Durchfall | 155 (5,5) | 4 (1,8) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Hypertonie | 154 (5,5) | 5 (2.3) | 96 (6,0) | 6 (5,7) |
Kopfschmerzen | 149 (5.3) | 11 (5,0) | 74 (4.6) | 3 (2,8) |
Rückenschmerzen | 119 (4.3) | 1 (0,5) | 72 (4,5) | 1 (0,9) |
Harnwegsinfektion | 116 (4.2) | 4 (1,8) | 59 (3,7) | 2 (1,9) |
* KAZANO - umfasst Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Alogliptin 25 und 12,5 mg in Kombination mit verschiedenen Metformin-Dosen erhielten †Alogliptin - enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Alogliptin 25 und 12,5 mg erhalten ‡Metformin - Enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst sind, die verschiedene Dosen Metformin erhalten |
Hypoglykämie
In einer 26 Woche, doppelblind, placebokontrollierte Untersuchung von Alogliptin in Kombination mit Metformin, Die Anzahl der Patienten, die eine Hypoglykämie berichteten, betrug 1,9% im Alogliptin 12,5 mg mit Metformin HCl 500 mg, 5,3% im Alogliptin 12,5 mg mit Metformin HCl 1000 mg, 1,8% in der Metformin-HCl 500 mg und 6,3% in der Metformin-HCl 1000 mg-Behandlungsgruppe.
In einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Alogliptin 25 mg, die einmal täglich als Zusatz zum Metformin-Regime verabreicht wurde, betrug die Anzahl der Patienten, die hypoglykämische Ereignisse berichteten, 0% im Alogliptin mit Metformin und 2,9% in den Placebo-Behandlungsgruppen.
In einer 52 Woche, aktiv kontrolliert, Doppelblindstudie mit Alogliptin einmal täglich als Zusatztherapie zur Kombination von Pioglitazon 30 mg und Metformin im Vergleich zur Titration von Pioglitazon 30 mg bis 45 mg und Metformin, Die Anzahl der Patienten, die eine Hypoglykämie berichteten, betrug 4,5% in der Alogliptin-25-mg-Gruppe mit Pioglitazon-30-mg- und Metformin-Gruppe gegenüber 1,5% in der Pioglitazon-45-mg-Gruppe mit Metformin.
In einer Zwischenanalyse, die in einer 104-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit Alogliptin 25 mg in Kombination mit Metformin durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der Patienten, die Hypoglykämie berichteten, 1,4% in der Alogliptin-25 mg mit Metformin-Gruppe gegenüber 23,8% in der Glipizid mit Metformin-Gruppe.
Alogliptin
Insgesamt 14.778 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an 14 randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teil, von denen 9052 Probanden mit Alogliptin behandelt wurden, 3469 Probanden mit Placebo behandelt wurden und 2257 mit einem aktiven Vergleich behandelt wurden. Die mittlere Dauer von Diabetes betrug sieben Jahre, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) betrug 31 kg / m2 (49% der Patienten hatten einen BMI ≥ 30 kg / m2) und das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (26% der Patienten ≥ 65 Jahre). Die mittlere Exposition gegenüber Alogliptin betrug 49 Wochen, wobei 3348 Probanden länger als ein Jahr behandelt wurden.
In einer gepoolten Analyse dieser 14 kontrollierten klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, 73% im Vergleich zu 75% mit Placebo und 70% mit aktivem Komparator. Der Gesamtabbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen betrug 6,8% mit Alogliptin 25 mg im Vergleich zu 8,4% mit Placebo oder 6,2% mit aktivem Komparator.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit Alogliptin 25 mg behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Nebenwirkungen bei ≥ 4% Patienten, die mit Alogliptin 25 mg behandelt wurden, und häufiger als bei Patienten, denen in Pooled Studies Placebo verabreicht wurde
Anzahl der Patienten (%) | |||
Alogliptin 25 mg | Placebo | Aktiver Vergleicher | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Nasopharyngitis | 309 (4,8) | 152 (4.4) | 113 (5,0) |
Infektion mit oberem Atemzug | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Kopfschmerzen | 278 (4.3) | 101 (2,9) | 121 (5.4) |
Hypoglykämie
Hypoglykämische Ereignisse wurden anhand eines Blutzuckerwerts und / oder klinischer Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie dokumentiert.
In der Monotherapie-Studie betrug die Inzidenz von Hypoglykämie bei mit Alogliptin behandelten Patienten 1,5% im Vergleich zu 1,6% mit Placebo. Die Verwendung von Alogliptin als Zusatztherapie zu Glyburid oder Insulin erhöhte die Inzidenz von Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo nicht. In einer Monotherapie-Studie, in der Alogliptin bei älteren Patienten mit einem Sulfonylharnstoff verglichen wurde, betrug die Inzidenz von Hypoglykämie 5,4% mit Alogliptin im Vergleich zu 26% mit Glipizid.
In der EXAMINE-Studie betrug die Inzidenz der vom Prüfer gemeldeten Hypoglykämie bei Patienten, die Alogliptin erhielten, 6,7% und bei Patienten, die Placebo erhielten, 6,5%. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Hypoglykämie wurden bei 0,8% der mit Alogliptin behandelten Patienten und bei 0,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Metforminhydrochlorid
Tabelle 3. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%) in einer placebokontrollierten klinischen Studie zur Metformin-Monotherapie *
Unerwünschte Reaktion | Metformin-Monotherapie (n = 141) | Placebo (n = 145) |
% der Patienten | ||
Durchfall | 53.2 | 11.7 |
Übelkeit / Erbrechen | 25.5 | 8.3 |
Blähungen | 12.1 | 5.5 |
Asthenie | 9.2 | 5.5 |
Verdauungsstörungen | 7.1 | 4.1 |
Bauchbeschwerden | 6.4 | 4.8 |
Kopfschmerzen | 5.7 | 4.8 |
* Reaktionen, die bei Metformin häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten |
Laboranomalien
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich Hämatologie, Serumchemie oder Urinanalyseergebnissen beobachtet.
Metforminhydrochlorid
Metformin kann das Serumvitamin B senken12 Konzentrationen. Bei Patienten unter KAZANO wird eine jährliche Messung hämatologischer Parameter empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Verwendung nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Alogliptin
Akute Pankreatitis, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria und schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Leberenzymerhöhungen, fulminantes Leberversagen, schwere und behindernde Arthralgie und bullöses Pemphigoid, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Ileus.
Metformin
Cholestatische, hepatozelluläre und gemischte hepatozelluläre Leberschädigung.
Alogliptin
Die höchsten Dosen von Alogliptin, die klinisch verabreicht wurden Studien waren Einzeldosen von 800 mg an gesunde Probanden und Dosen von 400 mg einmal täglich für 14 Tage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (entspricht dem 32-fachen und 16-fache der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 25 mg). Nein Bei diesen Dosen wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung ist dies sinnvoll Führen Sie die erforderliche klinische Überwachung und unterstützende Therapie ein, wie diktiert durch den klinischen Status des Patienten. Nach klinischem Urteil kann dies angemessen sein die Entfernung von nicht absorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt einzuleiten.
Alogliptin ist minimal dialyzierbar; über drei Stunden Hämodialysesitzung, ungefähr 7% des Arzneimittels wurden entfernt. Deshalb, Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in einer Überdosierungssituation von Vorteil ist. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch Peritonealdialyse dialyzierbar ist.
Metforminhydrochlorid
Eine Überdosierung von Metformin ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen größer als 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ungefähr berichtet 10% der Fälle, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit Metformin festgestellt. Bei etwa 32% der Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet Fälle. Metformin ist mit a dialyzierbar Clearance von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Deshalb, Hämodialyse kann nützlich sein, um das angesammelte Medikament von Patienten in zu entfernen wen Metformin-Überdosierung vermutet wird.
Alogliptin
Die einmalige Verabreichung von Alogliptin an gesunde Probanden führte innerhalb von zwei bis drei Stunden nach der Dosierung zu einer Spitzenhemmung von DPP-4. Die maximale Hemmung von DPP-4 überstieg 93% über Dosen von 12,5 mg bis 800 mg. Die Hemmung von DPP-4 blieb nach 24 Stunden bei Dosen von mindestens 25 mg über 80%. Die maximale und vollständige Exposition gegenüber aktivem GLP-1 über 24 Stunden war mit Alogliptin (in Dosen von 25 bis 200 mg) drei- bis vierfach höher als mit Placebo. In einer 16-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigte Alogliptin 25 mg eine Abnahme des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von acht Stunden nach einer standardisierten Mahlzeit erhöht wurden. Es ist unklar, in welchem Zusammenhang diese Ergebnisse mit Änderungen der gesamten Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus stehen. In dieser Studie zeigte Alogliptin 25 mg eine Abnahme der zweistündigen postprandialen Glukose im Vergleich zu Placebo (-30 mg / dl gegenüber 17 mg / dl).
Die Mehrfachdosis-Verabreichung von Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte auch zu einer Spitzenhemmung von DPP-4 innerhalb von ein bis zwei Stunden und überstieg 93% aller Dosen (25 mg, 100 mg und 400 mg) nach einer Einzeldosis und nach 14 Tage einmal tägliche Dosierung. Bei diesen Alogliptin-Dosen blieb die Hemmung von DPP-4 24 Stunden nach 14 Tagen Dosierung über 81%.
Absorption und Bioverfügbarkeit
Alogliptin und Metforminhydrochlorid
In Bioäquivalenzstudien von KAZANO, die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) und maximale Konzentration (Cmax) Sowohl das Alogliptin als auch die Metformin-Komponente nach einer Einzeldosis der Kombinationstablette waren bioäquivalent zu 12,5 mg Alogliptin, das gleichzeitig mit Metformin-HCl 500 oder 1000 mg Tabletten unter nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden verabreicht wurde. Die Verabreichung von KAZANO zusammen mit Lebensmitteln führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition (AUC) von Alogliptin und Metformin. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Alogliptin und Metformin waren bei Verabreichung mit Nahrungsmitteln um 13% bzw. 28% verringert. Es gab keine Änderung der Zeit bis zu den maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax) für Alogliptin unter Fütterungsbedingungen, es gab jedoch eine verzögerte Tmax für Metformin von 1,5 Stunden. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht signifikant.
Alogliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt ungefähr 100%. Die Verabreichung von Alogliptin mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu keiner signifikanten Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin. Alogliptin kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Metforminhydrochlorid
Die absolute Bioverfügbarkeit von Metformin nach Verabreichung einer 500 mg Metformin-HCl-Tablette, die unter Fastenbedingungen verabreicht wird, beträgt ungefähr 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von Metformin-HCl-Tabletten 500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg zeigen, dass bei steigenden Dosen eine mangelnde Dosisproportionalität vorliegt, was eher auf eine verringerte Absorption als auf eine Veränderung der Elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Aufnahme von Metformin geringfügig, wie durch eine um ungefähr 40% niedrigere mittlere maximale Plasmakonzentration gezeigt (Cmax) eine um 25% niedrigere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette Metformin-HCl mit Lebensmitteln im Vergleich zu derselben verabreichten Tablettenstärke Fasten. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Alogliptin
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von Alogliptin mit 12,5 mg an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was darauf hinweist, dass das Medikament gut in Gewebe verteilt ist.
Alogliptin ist zu 20% an Plasmaproteine gebunden.
Metforminhydrochlorid
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metformin-HCl-Tabletten mit sofortiger Freisetzung von 850 mg im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen für Metformin, Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin werden innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 µg / ml. Während kontrollierter klinischer Studien, Dies diente als Grundlage für die Zulassung von Metformin, Die maximalen Metformin-Plasmaspiegel überstiegen 5 µg / ml nicht, auch bei maximalen Dosen.
Stoffwechsel
Alogliptin
Alogliptin unterliegt keinem umfassenden Metabolismus und 60% bis 71% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von [wurden zwei kleinere Metaboliten nachgewiesen14C] Alogliptin, Ndemethyliertes M-I (weniger als 1% der Ausgangsverbindung) und N-Acetyliertes Alogliptin, M-II (weniger als 6% der Ausgangsverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein Inhibitor von DPP-4 ähnlich dem Ausgangsmolekül. M-II zeigt keine hemmende Aktivität gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In vitro Daten zeigen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum begrenzten Metabolismus von Alogliptin beitragen.
Alogliptin existiert überwiegend als (R) -Enantiomer (mehr als 99%) und unterliegt einer geringen oder keiner chiralen Umwandlung in vivo zum (S) -Enantiomer. Das (S) -Enantiomer ist bei einer Dosis von 25 mg nicht nachweisbar.
Metforminhydrochlorid
Intravenöse Einzeldosisstudien an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder keine biliäre Ausscheidung erfährt.
Ausscheidung und Beseitigung
Alogliptin
Der primäre Weg der Elimination von [14C] Von Alogliptin abgeleitete Radioaktivität tritt über die renale Ausscheidung (76%) auf, wobei 13% im Kot zurückgewonnen werden, wodurch eine vollständige Erholung von 89% der verabreichten radioaktiven Dosis erreicht wird. Die renale Clearance von Alogliptin (9,6 l / h) zeigt eine aktive renale tubuläre Sekretion an und die systemische Clearance betrug 14,0 l / h.
Metforminhydrochlorid
Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert, mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.