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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 22.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
JENTADUETO XR ist eine Kombination aus Linagliptin und Metforminhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung. JENTADUETO XR Tabletten sind erhältlich in den folgenden Darreichungsformen und -stärken:
- 5 mg / 1000 mg sind weiße, ovale beschichtete Tabletten mit eine Seite in schwarzer Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D5“ bedruckt die obere Linie und "1000M" in der unteren Zeile.
- 2,5 mg / 1000 mg sind gelbe, ovale beschichtete Tabletten mit einer Seite in schwarzer Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D2“ bedruckt in der oberen Zeile und "1000M" in der unteren Zeile.
Lagerung und Handhabung
JENTADUETO XR (Linagliptin und Metforminhydrochlorid) Retardtabletten 5 mg / 1000 mg, weiße, ovale beschichtete Tabletten mit eine Seite in schwarzer Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D5“ bedruckt Die obere Linie und „1000M“ in der unteren Zeile werden wie folgt geliefert:
Flaschen mit 30 Stück (NDC 0597-0275-33)
Flaschen mit 90 Stück (NDC 0597-0275-81)
JENTADUETO XR (Linagliptin und Metforminhydrochlorid) Retardtabletten 2,5 mg / 1000 mggelbe, ovale beschichtete Tabletten mit einer Seite in schwarzer Tinte mit dem Boehringer Ingelheim-Logo und „D2“ bedruckt in der oberen Zeile und "1000M" in der unteren Zeile werden wie folgt geliefert:
Flaschen mit 60 Stück (NDC 0597-0270-73)
Flaschen mit 180 Stück (NDC 0597-0270-94)
Lagerung
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° -30 ° C erlaubt (59 ° -86 ° F) Schützen vor. Exposition gegenüber hoher Luftfeuchtigkeit. An einem sicheren Ort außerhalb der Reichweite von Kindern lagern.
Verteilt von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Vermarktet von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA und Eli Lilly and Company. Indianapolis, IN 46285 USA. Lizenziert von: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Deutschland. Überarbeitet: März 2017
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JENTADUETO XR ist als Ergänzung zur Ernährung und angezeigt Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus wenn die Behandlung mit Linagliptin und Metformin angemessen ist.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
JENTADUETO XR sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 angewendet werden Diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose, wie es nicht wäre effektiv in diesen Einstellungen.
JENTADUETO XR wurde bei Patienten mit a nicht untersucht Vorgeschichte von Pankreatitis. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis ist währenddessen einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis ausgesetzt mit JENTADUETO XR .
Empfohlene Dosierung
Die Dosierung von JENTADUETO XR sollte individualisiert werden die Grundlage sowohl für die Wirksamkeit als auch für die Verträglichkeit, ohne die zu überschreiten empfohlene maximale tägliche Gesamtdosis von Linagliptin 5 mg und Metforminhydrochlorid 2000 mg. JENTADUETO XR sollte einmal täglich zu einer Mahlzeit verabreicht werden. Zur Verfügung Darreichungsformen und -stärken siehe [Dosierungsformen und -stärken].
Empfohlene Startdosis
- Initiieren Sie bei Patienten, die derzeit nicht mit Metformin behandelt werden JENTADUETO XR-Behandlung mit 5 mg Linagliptin / 1000 mg Metforminhydrochlorid Einmal täglich mit einer Mahlzeit ausgefahren.
- Beginnen Sie bei Patienten, die bereits mit Metformin behandelt wurden JENTADUETO XR mit einer täglichen Gesamtdosis von 5 mg Linagliptin und einer ähnlichen täglichen Gesamtdosis Dosis von Metformin einmal täglich zu einer Mahlzeit.
- Bei Patienten, die bereits mit Linagliptin und behandelt wurden Metformin oder JENTADUETO, wechseln Sie zu JENTADUETO XR, das 5 mg Linagliptin enthält tägliche Gesamtdosis und eine ähnliche tägliche Gesamtdosis Metformin einmal täglich zu einer Mahlzeit.
JENTADUETO XR sollte ganz geschluckt werden. Die Tabletten müssen vor dem Schlucken nicht gespalten, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden. Es gab Berichte über unvollständig gelöste Tabletten, die im Kot ausgeschieden werden andere Tabletten mit Metformin-Extended-Release. Wenn ein Patient meldet Bei Tabletten im Kot sollte der Gesundheitsdienstleister die Angemessenheit von beurteilen glykämische Kontrolle.
JENTADUETO XR 5 mg Linagliptin / 1000 mg Metformin Hydrochlorid-Tablette mit verlängerter Freisetzung sollte einmal als einzelne Tablette eingenommen werden täglich. Patienten mit 2,5 mg Linagliptin / 1000 mg Metformin mit verlängerter Freisetzung Tabletten sollten einmal täglich zwei Tabletten zusammen einnehmen.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen das speziell untersucht wurde Sicherheit und Wirksamkeit von JENTADUETO XR bei Patienten, die zuvor mit anderen behandelt wurden orale Antihyperglykämika und auf JENTADUETO XR umgestellt. Jede Änderung in Die Therapie von Typ-2-Diabetes mellitus sollte mit Vorsicht und Sorgfalt durchgeführt werden geeignete Überwachung, da Änderungen der Blutzuckerkontrolle auftreten können.
Empfohlene Dosierung bei Nierenfunktionsstörung
Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn von JENTADUETO XR und danach regelmäßig.
JENTADUETO XR ist bei Patienten mit einem kontraindiziert geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter 30 ml / min / 1,73 m².
Einleitung von JENTADUETO XR bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30-45 ml / min / 1,73 m² wird nicht empfohlen.
Bei Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen und deren eGFR später fällt Unter 45 ml / min / 1,73 m² bewerten Sie das Nutzenrisiko einer fortgesetzten Therapie.
Stellen Sie JENTADUETO XR ein, wenn der eGFR des Patienten später auftritt fällt unter 30 ml / min / 1,73 m².
Auslauf für jodierte Kontrastbildverfahren
Stellen Sie JENTADUETO XR zum Zeitpunkt oder vor einem ein jodiertes Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m²; bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intraarteriell jodiert wird Kontrast. eGFR 48 Stunden nach dem Imaging-Verfahren neu bewerten. JENTADUETO neu starten XR bei stabiler Nierenfunktion.
JENTADUETO XR ist kontraindiziert in Patienten mit:
- Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml / min / 1,73 m²)
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich Diabetiker Ketoazidose. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden
- Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Linagliptin, wie z als Anaphylaxie, Angioödem, pefoliative Hautzustände, Urtikaria oder bronchiale Hyperreaktivität
- Überempfindlichkeit gegen Metformin
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Metformin
Es gab Fälle von Postmarketing von Metformin-assoziierte Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle hatten eine subtiler Beginn und wurden von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein begleitet Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhte Schläfrigkeit; Es sind jedoch Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien aufgetreten mit schwerer Azidose. Metformin-assoziierte Laktatazidose war gekennzeichnet durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen (> 5 mmol / Liter), Anionenspalt-Azidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Laktatpyruvat Verhältnis; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen> 5 µg / ml. Metformin nimmt ab Leberaufnahme von Laktat erhöht den Laktatblutspiegel, was das Risiko erhöhen kann der Laktatazidose, insbesondere bei Risikopatienten.
Bei Verdacht auf Metformin-assoziierte Laktatazidose Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten unverzüglich in einem Krankenhaus eingeleitet werden Einstellung, zusammen mit sofortiger Einstellung von JENTADUETO XR. In JENTADUETO Mit XR behandelte Patienten mit einer Diagnose oder einem starken Verdacht auf Laktatazidose Eine sofortige Hämodialyse wird empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und zu entfernen akkumuliertes Metformin (Metforminhydrochlorid ist dialyzierbar, mit Clearance von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft führte zu einer Umkehrung der Symptome und einer Erholung.
Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Symptome von Laktatazidose und wenn diese Symptome auftreten, weisen Sie sie an, abzubrechen JENTADUETO XR und melden diese Symptome ihrem Gesundheitsdienstleister.
Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für Metformin-assoziierte Laktatazidose, Empfehlungen zur Verringerung des Risikos von und Metformin-assoziierte Laktatazidose verwalten sind nachstehend aufgeführt:
Nierenfunktionsstörung: Das Postmarketing Metformin-assoziierte Laktatazidosefälle traten hauptsächlich bei Patienten mit auf signifikante Nierenfunktionsstörung. Das Risiko einer Metforminakkumulation und Die Metformin-assoziierte Laktatazidose nimmt mit dem Schweregrad der Niere zu Beeinträchtigung, da Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinisch Empfehlungen, die auf der Nierenfunktion des Patienten basieren, umfassen:
- Erhalten Sie vor dem Einleiten von JENTADUETO XR eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).
- JENTADUETO XR ist bei Patienten mit einem eGFR kontraindiziert weniger als 30 ml / min / 1,73 m².
- Die Initiierung von JENTADUETO XR wird in nicht empfohlen Patienten mit eGFR zwischen 30 - 45 ml / min / 1,73 m².
- Erhalten Sie mindestens einmal jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die nehmen JENTADUETO XR. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung der Niere Beeinträchtigung (z., ältere Menschen), Nierenfunktion sollte stärker bewertet werden häufig.
- Bei Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen und deren eGFR später fällt Unter 45 ml / min / 1,73 m² bewerten Sie den Nutzen und das Risiko einer fortgesetzten Therapie.
Arzneimittelwechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung von JENTADUETO XR mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Wirkung erhöhen Laktatazidose: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, führen zu einer signifikanten hämodynamische Veränderung, Störung des Säure-Base-Gleichgewichts oder Erhöhung des Metformins Akkumulation (z., kationische Drogen). Deshalb, erwägen eine häufigere Überwachung der Patienten.
Alter 65 oder größer: Das Risiko von Die Metformin-assoziierte Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, weil ältere Patienten haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Leber, Niere oder Herz zu leiden Beeinträchtigung als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion häufiger in ältere Patienten.
Radiologische Studien mit Kontrast: Verwaltung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat führte zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten von Milchsäure Azidose. Stoppen Sie JENTADUETO XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrast Bildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR zwischen 30 und 60 ml / min / 1,73 m²; im Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach dem Imaging-Verfahren neu und starten Sie JENTADUETO neu XR bei stabiler Nierenfunktion.
Chirurgie und andere Verfahren: Zurückhalten von Lebensmitteln Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe können das Volumenrisiko erhöhen Erschöpfung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung. JENTADUETO XR sollte sein vorübergehend abgesetzt, während die Patienten nur eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.
Hypoxische Zustände: Mehrere der Postmarketing-Fälle Bei akuter Metformin-assoziierter Laktatazidose trat eine akute Lakturoperation auf Herzinsuffizienz (insbesondere bei Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden in Verbindung gebracht mit Laktatazidose und kann auch prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, JENTADUETO XR einstellen .
Übermäßige Alkoholaufnahme: Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko für erhöhen Metformin-assoziierte Laktatazidose. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkohol Aufnahme während der Aufnahme von JENTADUETO XR .
Leberfunktionsstörung: Patienten mit Leber Beeinträchtigung hat Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Diese kann auf eine beeinträchtigte Laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von JENTADUETO XR bei Patienten mit klinischem oder Labor Hinweise auf eine Lebererkrankung.
Pankreatitis
Es gab Postmarketing-Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei Patienten, die Linagliptin einnehmen. Beachten Sie mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Wenn Pankreatitis wird vermutet, JENTADUETO XR sofort absetzen und einleiten angemessenes Management. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis ist währenddessen einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis ausgesetzt mit JENTADUETO XR .
Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen
Linagliptin
Es ist bekannt, dass Insulinsekretagogen und Insulin verursachen Hypoglykämie. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Insulin Sekretagoge (z.Sulfonylharnstoff) war mit einer höheren Rate von assoziiert Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo in einer klinischen Studie. Daher eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulins kann erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie bei kombinierter Anwendung zu verringern mit JENTADUETO XR .
Metformin
Hypoglykämie tritt bei Patienten, die sie erhalten, nicht auf Metformin allein unter üblichen Verwendungsbedingungen, kann jedoch bei Kalorienaufnahme auftreten ist mangelhaft, wenn anstrengendes Training nicht durch Kalorien ausgeglichen wird Ergänzung oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen glukoseabsenkenden Mitteln (wie SUs und Insulin) oder Ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkohol Vergiftungen sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Personen, die nehmen, schwer zu erkennen sein β-adrenerge blockierende Medikamente.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab Postmarketing-Berichte von ernst Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Linagliptin (einem der Komponenten von JENTADUETO XR). Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände. Ein Satz dieser Reaktionen trat innerhalb der erste 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linagliptin, mit einigen Berichte, die nach der ersten Dosis auftreten. Bei einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion wird vermutet, JENTADUETO XR abbrechen, auf andere mögliche Ursachen für prüfen die Veranstaltung und alternative Behandlung für Diabetes einleiten.
Angioödem wurde auch mit anderen Dipeptidylen berichtet Peptidase-4 (DPP-4) -Inhibitoren. Seien Sie vorsichtig bei einem Patienten mit einer Vorgeschichte von Angioödem zu einem anderen DPP-4-Inhibitor, da nicht bekannt ist, ob dies der Fall ist Patienten werden mit JENTADUETO XR für Angioödem prädisponiert
Vitamin B 12 Stufen
In kontrollierten 29-wöchigen klinischen Studien mit Metformin a Abnahme auf subnormale Spiegel der zuvor normalen Serumvitamin B 12-Spiegel ohne klinische Manifestationen wurde in ungefähr 7% von beobachtet mit Metformin behandelte Patienten. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung von B Eine Absorption aus dem B 12 -intrinsischen Faktorkomplex ist jedoch sehr selten verbunden mit Anämie oder neurologischen Manifestationen aufgrund der kurzen Dauer (<1 Jahr) der klinischen Studien. Dieses Risiko kann für Patienten relevanter sein Langzeitbehandlung mit Metformin und nachteilig hämatologisch und Nach dem Inverkehrbringen wurden neurologische Reaktionen gemeldet. Die Abnahme des Vitamins B12-Spiegel scheinen mit Absetzen von Metformin schnell reversibel zu sein oder Vitamin B 12 Ergänzung. Messung hämatologischer Parameter an einem Bei Patienten mit JENTADUETO XR wird eine jährliche Basis empfohlen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden. Sicher Personen (solche mit unzureichender Vitamin B 12 oder Kalziumaufnahme oder Absorption) scheint für die Entwicklung eines subnormalen Vitamin B 12 prädisponiert zu sein Ebenen. Bei diesen Patienten routinemäßige Serumvitamin-B12-Messung nach 2 bis 3 Jahren Intervalle können nützlich sein.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Es gab Postmarketing-Berichte von schwer und Deaktivierung der Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnehmen. Die Zeit bis zum Einsetzen von Die Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierten von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart der Symptome erneut Symptome auf gleiches Medikament oder ein anderer DPP-4-Inhibitor. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als a mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und gegebenenfalls Absetzen des Arzneimittels.
Bullous Pemphigoid
Postmarketing-Fälle von bullösem Pemphigoid, die erforderlich sind Ein Krankenhausaufenthalt wurde mit Verwendung von DPP-4-Inhibitoren berichtet. In gemeldeten Fällen Patienten erholten sich typischerweise mit topischem oder systemischem Immunsuppressivum Behandlung und Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, sie sollen sich melden Entwicklung von Blasen oder Erosionen während des Empfangs von JENTADUETO XR. Wenn bullös pemphigoid wird vermutet, JENTADUETO XR sollte eingestellt und an a verwiesen werden Dermatologe sollte für die Diagnose und angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt schlüssiger Beweis für eine makrovaskuläre Risikoreduktion mit Linagliptin oder Metformin.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch)
Medikamentenhandbuch
vor Beginn der JENTADUETO XR-Therapie und jeweils erneut lesen Zeit, in der das Rezept erneuert wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn Sie entwickeln störende oder ungewöhnliche Symptome oder wenn ein Symptom anhält oder verschlechtert sich.
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von JENTADUETO XR und alternative Therapiemodi. Informieren Sie auch Patienten über die Bedeutung der Einhaltung von Ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßige Blutzuckerüberwachung und A1C-Test, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Beurteilung auf Diabetes-Komplikationen. Weisen Sie die Patienten an, in solchen Stressperioden unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen als Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, da sich die Medikamentenanforderungen ändern können.
Laktatazidose
Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund die Metformin-Komponente, ihre Symptome und Zustände, die für sie prädisponieren Entwicklung. Beraten Sie die Patienten dazu JENTADUETO XR sofort absetzen und ihren Arzt unverzüglich benachrichtigen, wenn ungeklärte Hyperventilation, Unwohlsein, Myalgie, ungewöhnliche Schläfrigkeit, langsam oder unregelmäßiger Herzschlag, Gefühl der Kälte (besonders in den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome treten auf. GI-Symptome sind während der Initiation häufig der Metformin-Behandlung und kann zu Beginn von JENTADUETO XR auftreten Therapie; Weisen Sie die Patienten jedoch darauf hin, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie sich entwickeln ungeklärte Symptome. Obwohl GI-Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, sind Es ist unwahrscheinlich, dass es sich um ein Medikament handelt. Ein solches Auftreten von Symptomen sollte bewertet werden um festzustellen, ob es an Metformin-induzierter Laktatazidose oder einer anderen zurückzuführen sein kann schwere Krankheit.
Pankreatitis
Informieren Sie die Patienten, dass über akute Pankreatitis berichtet wurde während der Postmarketing-Verwendung von Linagliptin. Informieren Sie Patienten, die anhaltend schwer sind Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen, was sein kann oder nicht begleitet von Erbrechen ist das Markenzeichen einer akuten Pankreatitis. Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR unverzüglich abzusetzen und sich an sie zu wenden Arzt, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Überwachung der Nierenfunktion
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und hämatologischer Parameter bei der Behandlung mit JENTADUETO XR .
Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt darüber zu informieren Einnahme von JENTADUETO XR vor einem chirurgischen oder radiologischen Eingriff als Ein vorübergehender Absetzen von JENTADUETO XR kann bis zur Nierenfunktion erforderlich sein wurde als normal bestätigt.
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Hypoglykämie erhöht, wenn JENTADUETO XR in Kombination mit einem Insulin angewendet wird Sekretagoge (z., Sulfonylharnstoff) und dass eine niedrigere Dosis des Insulins Der Sekretagoge kann erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie Patienten über schwerwiegende allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände wurden berichtet während der Postmarketing-Verwendung von Linagliptin (einer der Komponenten von JENTADUETO XR). Wenn Symptome allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Hautabblättern oder Peeling) Urtikaria, Schwellung der Haut oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Hals, der Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen kann) treten bei Patienten auf muss die Einnahme von JENTADUETO XR abbrechen und unverzüglich ärztlichen Rat einholen.
Verpasste Dosis
Weisen Sie die Patienten an, JENTADUETO XR nur als einzunehmen verschrieben. Wenn eine Dosis versäumt wird, empfehlen Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
Alkoholaufnahme
Warnen Sie Patienten auch vor übermäßigem Alkoholkonsum akut oder chronisch, während JENTADUETO XR .
Verwaltungsanweisungen
Informieren Sie Patienten, die JENTADUETO XR einnehmen, über die Tabletten muss ganz geschluckt und niemals gespalten, zerquetscht, aufgelöst oder gekaut werden und das unvollständig gelöste JENTADUETO XR-Tabletten können im Kot eliminiert werden. Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie sich melden sollten, wenn sie Tabletten im Kot sehen dieser Befund für ihren Gesundheitsdienstleister.
Blutzucker- und A1C-Überwachung
Informieren Sie die Patienten über das Ansprechen auf alle diabetischen Therapien sollte durch regelmäßige Messungen des Blutzuckers und des A1C-Spiegels überwacht werden mit dem Ziel, diese Werte in Richtung des normalen Bereichs zu verringern. A1C-Überwachung ist besonders nützlich für die Bewertung der langfristigen Blutzuckerkontrolle.
Nierenfunktion und andere hämatologische Parameter Überwachung
Informieren Sie die Patienten über die anfängliche und regelmäßige Überwachung von hämatologische Parameter (z.Hämoglobin / Hämatokrit und rote Blutkörperchenindizes) und Nierenfunktion (z.eGFR) sollte mindestens einmal jährlich durchgeführt werden Basis.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können treten bei dieser Klasse von Drogen auf. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von reichen ein Tag bis Jahre. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen tritt auf.
Bullous Pemphigoid
Informieren Sie die Patienten, bei denen bullöses Pemphigoid auftreten kann diese Klasse von Drogen. Weisen Sie die Patienten an, sich bei Blasen oder Blasen ärztlich beraten zu lassen Erosionen treten auf.
Schwangerschaft
Informieren Sie Patientinnen, dass die Behandlung mit Metformin möglich ist führen zu einer ungewollten Schwangerschaft bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zu seiner Wirkung auf den Eisprung.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
JENTADUETO XR
Mit dem kombinierten wurden keine Tierversuche durchgeführt Produkte in JENTADUETO XR zur Bewertung der Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Allgemeine Toxizitätsstudien an Ratten bis 13 Wochen waren durchgeführt mit Linagliptin / Metformin zusammen verabreicht.
Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen in Studien mit Linagliptin und Metformin einzeln.
Linagliptin
Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren in nicht männliche und weibliche Ratten in einer 2-Jahres-Studie in Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg. Das Die höchste Dosis von 60 mg / kg beträgt ungefähr das 418-fache der klinischen Dosis von 5 mg / Tag basierend auf AUC-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von nicht Tumoren in Mäusen in einer 2-Jahres-Studie in Dosen von bis zu 80 mg / kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) oder ungefähr das 35- und 270-fache der klinischen Dosis basierend auf AUC Exposition. Höhere Dosen von Linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg / kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei ungefähr dem 215-fachen der klinischen Dosis basierend auf AUC Exposition.
Linagliptin war nicht mutagen oder klastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Bakterienmutagenitätstest, a Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und an in vivo Mikronukleus Assay.
In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte Linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das Leben jung bis zur höchsten Dosis von 240 mg / kg (ungefähr 943-fache klinische Dosis Dosis basierend auf AUC-Exposition).
Metforminhydrochlorid
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden in durchgeführt Sprague Dawley-Ratten in Dosen von 150, 300 und 450 mg / kg / Tag bei Männern und 150 450, 900 und 1200 mg / kg / Tag bei Frauen. Diese Dosen sind beide ungefähr 2, 4 und 8 Mal bei Männern und 3, 7, 12 und 16 Mal bei Frauen des Maximums empfohlene Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg / kg / Tag basierend auf der Körperoberfläche Vergleiche. Es wurden auch keine Hinweise auf Karzinogenität mit Metformin gefunden männliche oder weibliche Ratten. Eine Kanzerogenitätsstudie wurde auch in Tg.AC durchgeführt transgene Mäuse in Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag werden dermal angewendet. Keine Beweise der Karzinogenität wurde bei männlichen oder weiblichen Mäusen beobachtet.
Genotoxizitätsbewertungen im Ames-Test, Genmutation Test (Mauslymphomzellen), Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten) und in vivo Maus-Mikronukleus-Tests waren negativ.
Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von nicht beeinflusst Metformin bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag ungefähr das Zweifache der MRHD basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Die begrenzten Daten bei Verwendung von JENTADUETO XR und Linagliptin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um einen JENTADUETO XR-assoziierten oder zu informieren mit Linagliptin verbundenes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten. Veröffentlicht Studien mit Metformin während der Schwangerschaft haben keinen klaren Bericht berichtet Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern oder Fehlgeburten. Mit einer schlechten Kontrolle sind Risiken für Mutter und Fötus verbunden Diabetes in der Schwangerschaft.
In Tierreproduktionsstudien keine nachteilige Entwicklung Effekte wurden beobachtet, wenn die Kombination von Linagliptin und Metformin war trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen verabreicht ähnlich der empfohlenen maximalen klinischen Dosis, basierend auf der Exposition.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler liegt vor 6-10% bei Frauen mit prägestationalem Diabetes mit einem HbA1c> 7 und war Es wurde berichtet, dass sie bei Frauen mit HbA1c> 10 bis zu 20-25% betragen. Der geschätzte Hintergrund Das Risiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist nicht bekannt. In den USA allgemeine Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% und 15 bis 20% beziehungsweise.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht die mütterliches Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie und Entbindung Komplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für Major Geburtsfehler, Totgeburt und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Humandaten
Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben dies nicht getan berichtete einen klaren Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern Fehlgeburt oder nachteilige mütterliche oder fetale Ergebnisse bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft. Diese Studien können jedoch nicht definitiv die Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos aufgrund methodischer Einschränkungen einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen.
Tierdaten
Linagliptin und Metformin, die Komponenten von JENTADUETO XR wurden in der Zeit von schwangeren Wistar Han-Ratten gleichzeitig verabreicht Organogenese. Bei ähnlichen Dosen wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet auf die empfohlene maximale klinische Dosis, basierend auf der Exposition. Bei höheren Dosen verbunden mit maternaler Toxizität, der Metformin-Komponente der Kombination war mit einer erhöhten Inzidenz von fetalen Rippen und Schulterblättern verbunden Missbildungen bei ≥ 9-facher klinischer Dosis von 2000 mg, basierend auf der Exposition.
Linagliptin
Es wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet, als Linagliptin wurde trächtigen Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen verabreicht während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg / kg und 150 mg / kg beziehungsweise. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 943-fachen (Ratten) und 1943 mal (Kaninchen) die klinische Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Keine nachteiligen Funktions-, Verhaltens- oder Fortpflanzungsergebnis wurde bei Nachkommen beobachtet nach Verabreichung von Linagliptin an Wistar Han-Ratten ab dem 6. Schwangerschaftstag bis zum 21. Laktationstag in einer Dosis, die das 49-fache der klinischen Dosis von 5 mg beträgt, basierend auf Exposition.
Metforminhydrochlorid
Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen Auswirkungen Entwicklungseffekte bei Verabreichung an trächtige Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag während der Zeit der Organogenese. Dies ist eine Exposition von ungefähr das 6-fache einer klinischen Dosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von JENTADUETO XR oder Linagliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das Stillen Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Linagliptin ist jedoch in vorhanden Rattenmilch. Begrenzte veröffentlichte Studien berichten, dass Metformin beim Menschen vorhanden ist Milch. Es sind jedoch nicht genügend Informationen zu bestimmen die Auswirkungen von Metformin auf das gestillte Kind und keine verfügbaren Informationen zu den Auswirkungen von Metformin auf die Milchproduktion. Daher die Entwicklung und gesundheitliche Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem in Betracht gezogen werden Das klinische Bedürfnis der Mutter nach JENTADUETO XR und mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von JENTADUETO XR oder von der zugrunde liegenden Mutter Bedingung.
Daten
Veröffentlichte klinische Laktationsstudien berichten dies Metformin ist in der Muttermilch enthalten, was ungefähr zu Säuglingsdosen führte 0,11% bis 1% der gewichtsangepassten Dosierung der Mutter und ein Milch / Plasma-Verhältnis zwischen 0,13 und 1. Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt Stellen Sie definitiv das Risiko der Anwendung von Metformin während der Stillzeit fest geringe Stichprobengröße und begrenzte Daten zu unerwünschten Ereignissen, die bei Säuglingen gesammelt wurden.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial für eine ungewollte Schwangerschaft mit Frauen vor der Menopause als Therapie mit Metformin können bei einigen zum Eisprung führen anovulatorische Frauen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von JENTADUETO XR bei Kindern Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Linagliptin wird von der Niere nur minimal ausgeschieden. jedoch Metformin wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden.
Linagliptin
Es wurden 4040 Typ-2-Diabetes-Patienten behandelt Linagliptin 5 mg aus 15 klinischen Studien mit Linagliptin; 1085 (27%) Patienten waren 65 Jahre und älter, während 131 (3%) 75 Jahre und älter waren. Von diesen Patienten, 2566, wurden in 12 doppelblinde, placebokontrollierte Studien eingeschlossen; 591 (23%) waren 65 Jahre und älter, während 82 (3%) 75 Jahre und älter waren. Insgesamt nicht Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ab 65 Jahren beobachtet und immer jüngere Patienten. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen die ältere Bevölkerung. Klinische Studien zu Linagliptin haben dies zwar nicht getan identifizierte Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
Metformin
Kontrollierte klinische Studien zu Metformin umfassten nicht ausreichende Anzahl älterer Patienten, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als bei jüngeren Patienten, obwohl andere klinische Erfahrungen gemeldet wurden hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jungen Menschen festgestellt Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein normalerweise beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, reflektiert das größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig Krankheit oder andere medikamentöse Therapie und das höhere Risiko einer Laktatazidose. Bewerten Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.
Nierenfunktionsstörung
Metformin wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden und Das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung. JENTADUETO XR ist bei schwerer Niere kontraindiziert Beeinträchtigung: Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unten 30 ml / min / 1,73 m².
Wenn JENTADUETO XR aufgrund von Nierenerkrankungen abgesetzt wird Wertminderung, Linagliptin kann gleichzeitig als Tablette mit einer Einheit fortgesetzt werden tägliche Gesamtdosis von 5 mg. Es wird keine Dosisanpassung von Linagliptin empfohlen Patienten mit Nierenfunktionsstörung.
Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hat wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. JENTADUETO XR ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung.
Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit JENTADUETO XR wurden nicht durchgeführt; Solche Studien wurden jedoch mit dem durchgeführt einzelne Komponenten von JENTADUETO XR (Linagliptin und Metformin) Hydrochlorid).
Linagliptin
In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
Linagliptin ist ein schwacher bis mäßiger Inhibitor von CYP-Isozym CYP3A4, hemmt jedoch keine anderen CYP-Isozyme und ist kein Induktor von CYP Isozyme, einschließlich CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 4A11.
Linagliptin ist ein P-Glykoprotein (P-gp) -Substrat und hemmt den P-gp-vermittelten Transport von Digoxin in hohen Konzentrationen. Basierend auf diese Ergebnisse und in vivo Arzneimittelwechselwirkungsstudien, Linagliptin wird berücksichtigt Es ist unwahrscheinlich, dass es bei therapeutischen Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten verursacht Konzentrationen.
In-vivo-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
Starke Induktoren von CYP3A4 oder P-gp (z., Rifampin) Verringerung der Exposition gegenüber Linagliptin gegenüber Subtherapeutika und wahrscheinlich unwirksam Konzentrationen. Für Patienten, die solche Medikamente einnehmen müssen, eine Alternative zu Linagliptin wird dringend empfohlen. In vivo Studien zeigten Hinweise auf a geringe Neigung zur Verursachung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und OCT. Es wird keine Dosisanpassung von Linagliptin empfohlen zu den Ergebnissen der beschriebenen pharmakokinetischen Studien.
Tabelle 2: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf das System
Exposition von Linagliptin
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Dosierung von gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel * | Dosierung von Linagliptin * | Geometrisches Mittelverhältnis (Verhältnis mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Wirkung = 1.0 | |
AUC † | Cmax | |||
Für Linagliptin sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich, wenn es zusammen mit den folgenden gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln verabreicht wird: | ||||
Metformin | 850 mg TID | 10 mg QD | 1,20 | 1.03 |
Glyburid | 1,75 mg # | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazon | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1,07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mg # | 2.01 | 2,96 |
Die Wirksamkeit von JENTADUETO XR kann verringert sein, wenn es in Kombination mit starken Induktoren von CYP3A4 oder P-gp (z., Rifampin). Die Verwendung alternativer Behandlungen wird dringend empfohlen. | ||||
Rifampin | 600 mg QD | 5 mg QD | 0,60 | 0,56 |
* Mehrfachdosis (stationärer Zustand), sofern nicht anders angegeben # Einzeldosis † AUC = AUC (0 bis 24 Stunden) für Einzeldosisbehandlungen und AUC = AUC (TAU) für Mehrfachdosis-Behandlungen QD = einmal täglich BID = zweimal täglich TID = dreimal täglich |
Tabelle 3: Wirkung von Linagliptin auf die systemische Exposition
von gleichzeitig verabreichten Drogen
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Dosierung von gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel * | Dosierung von Linagliptin * | Geometrisches Mittelverhältnis (Verhältnis mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Wirkung = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Für die folgenden gleichzeitig verabreichten Medikamente sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich: | |||||
Metformin | 850 mg TID | 10 mg QD | Metformin | 1.01 | 0,89 |
Glyburid | 1,75 mg # | 5 mg QD | Glyburid | 0,86 | 0,86 |
Pioglitazon | 45 mg QD | 10 mg QD | Pioglitazon | 0,94 | 0,86 |
Metabolit M-III | 0,98 | 0,96 | |||
Metabolit M-IV | 1.04 | 1,05 | |||
Digoxin | 0,25 mg QD | 5 mg QD | Digoxin | 1.02 | 0,94 |
Simvastatin | 40 mg QD | 10 mg QD | Simvastatin | 1,34 | 1.10 |
Simvastatinsäure | 1,33 | 1.21 | |||
Warfarin | 10 mg # | 5 mg QD | R-Warfarin | 0,99 | 1,00 |
S-Warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0,93 ** | 1,04 ** | |||
PT | 1,03 ** | 1,15 ** | |||
Ethinylestradiol und Levonorgestrel | Ethinylestradiol 0,03 mg und Levonorgestrel 0,150 mg QD | 5 mg QD | Ethinylestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | 1,09 | 1.13 | |||
* Mehrfachdosis (stationärer Zustand), sofern nicht anders angegeben # Einzeldosis † AUC = AUC (INF) für Einzeldosisbehandlungen und AUC = AUC (TAU) für Mehrfachdosis Behandlungen ** AUC = AUC (0-168) und C max = Emax für pharmakodynamische Endpunkte INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombinzeit QD = einmal täglich TID = dreimal täglich |
Metforminhydrochlorid
Tabelle 4: Wirkung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels auf Plasma
Metformin Systemische Exposition
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Dosierung von gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel * | Dosierung von Metformin * | Geometrisches Mittelverhältnis (Verhältnis mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Wirkung = 1.0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Für die folgenden gleichzeitig verabreichten Medikamente sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich: | |||||
Glyburid | 5 mg | 500 mg ≠ | Metformin | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Furosemid | 40 mg | 850 mg | Metformin | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipin | 10 mg | 850 mg | Metformin | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | Metformin | 0,90 | 0,94 |
Ibuprofen | 400 mg | 850 mg | Metformin | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können die Metformin-Elimination verringern:. | |||||
Cimetidin | 400 mg | 850 mg | Metformin | 1,40 | 1,61 |
Carboanhydrase-Inhibitoren können eine metabolische Azidose verursachen:. | |||||
Topiramat ** | 100 mg | 500 mg | Metformin | 1,25 | 1.17 |
* Alle Metformin- und gleichzeitig verabreichten Medikamente wurden als verabreicht
Einzeldosen † AUC = AUC (INF) ≠ Metforminhydrochlorid-Tabletten mit verlängerter Freisetzung 500 mg ‡ Verhältnis der arithmetischen Mittel ** Im Steady-State mit Topiramat 100 mg alle 12 Stunden und Metformin 500 mg alle 12 Stunden; AUC = AUC0-12h |
Tabelle 5: Wirkung von Metformin auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
Systemische Exposition
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Dosierung von gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel * | Dosierung von Metformin * | Geometrisches Mittelverhältnis (Verhältnis mit / ohne Metformin) Kein Effekt = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Für die folgenden gleichzeitig verabreichten Medikamente sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich: | |||||
Glyburid | 5 mg | 500 mg§ | Glyburid | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Furosemid | 40 mg | 850 mg | Furosemid | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipin | 10 mg | 850 mg | Nifedipin | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | Propranolol | 1,01§ | 0,94 |
Ibuprofen | 400 mg | 850 mg | Ibuprofen | 0,97¶ | 1,01¶ |
Cimetidin | 400 mg | 850 mg | Cimetidin | 095§ | 1.01 |
* Alle Metformin- und gleichzeitig verabreichten Medikamente wurden als verabreicht
Einzeldosen † AUC = AUC (INF), sofern nicht anders angegeben ‡ Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte, p-Wert der Differenz <0,05 § AUC (0-24 h) gemeldet ¶ Verhältnis der arithmetischen Mittel |
Risikozusammenfassung
Die begrenzten Daten bei Verwendung von JENTADUETO XR und Linagliptin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um einen JENTADUETO XR-assoziierten oder zu informieren mit Linagliptin verbundenes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten. Veröffentlicht Studien mit Metformin während der Schwangerschaft haben keinen klaren Bericht berichtet Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern oder Fehlgeburten. Mit einer schlechten Kontrolle sind Risiken für Mutter und Fötus verbunden Diabetes in der Schwangerschaft.
In Tierreproduktionsstudien keine nachteilige Entwicklung Effekte wurden beobachtet, wenn die Kombination von Linagliptin und Metformin war trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen verabreicht ähnlich der empfohlenen maximalen klinischen Dosis, basierend auf der Exposition.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler liegt vor 6-10% bei Frauen mit prägestationalem Diabetes mit einem HbA1c> 7 und war Es wurde berichtet, dass sie bei Frauen mit HbA1c> 10 bis zu 20-25% betragen. Der geschätzte Hintergrund Das Risiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist nicht bekannt. In den USA allgemeine Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% und 15 bis 20% beziehungsweise.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht die mütterliches Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie und Entbindung Komplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für Major Geburtsfehler, Totgeburt und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Humandaten
Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien haben dies nicht getan berichtete einen klaren Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern Fehlgeburt oder nachteilige mütterliche oder fetale Ergebnisse bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft. Diese Studien können jedoch nicht definitiv die Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos aufgrund methodischer Einschränkungen einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen.
Tierdaten
Linagliptin und Metformin, die Komponenten von JENTADUETO XR wurden in der Zeit von schwangeren Wistar Han-Ratten gleichzeitig verabreicht Organogenese. Bei ähnlichen Dosen wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet auf die empfohlene maximale klinische Dosis, basierend auf der Exposition. Bei höheren Dosen verbunden mit maternaler Toxizität, der Metformin-Komponente der Kombination war mit einer erhöhten Inzidenz von fetalen Rippen und Schulterblättern verbunden Missbildungen bei ≥ 9-facher klinischer Dosis von 2000 mg, basierend auf der Exposition.
Linagliptin
Es wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet, als Linagliptin wurde trächtigen Wistar Han-Ratten und Himalaya-Kaninchen verabreicht während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von bis zu 240 mg / kg und 150 mg / kg beziehungsweise. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 943-fachen (Ratten) und 1943 mal (Kaninchen) die klinische Dosis von 5 mg, basierend auf der Exposition. Keine nachteiligen Funktions-, Verhaltens- oder Fortpflanzungsergebnis wurde bei Nachkommen beobachtet nach Verabreichung von Linagliptin an Wistar Han-Ratten ab dem 6. Schwangerschaftstag bis zum 21. Laktationstag in einer Dosis, die das 49-fache der klinischen Dosis von 5 mg beträgt, basierend auf Exposition.
Metforminhydrochlorid
Metforminhydrochlorid verursachte keine nachteiligen Auswirkungen Entwicklungseffekte bei Verabreichung an trächtige Kaninchen bis zu 600 mg / kg / Tag während der Zeit der Organogenese. Dies ist eine Exposition von ungefähr das 6-fache einer klinischen Dosis von 2000 mg, basierend auf der Körperoberfläche.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien sind durchgeführt unter sehr unterschiedlichen Bedingungen, Nebenwirkungen beobachtet in Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in der verglichen werden klinische Studien mit einem anderen Arzneimittel und spiegeln möglicherweise nicht die in beobachteten Raten wider üben.
Linagliptin / Metformin
Die Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem Linagliptin (Tagesdosis 5 mg) und Metformin (mittlere Tagesdosis von ca. 1800 mg) haben wurde bei 2816 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht, die wegen ≥ 12 behandelt wurden Wochen in klinischen Studien.
Drei placebokontrollierte Studien mit Linagliptin + Metformin wurden durchgeführt: 2 Studien dauerten 24 Wochen, 1 Studie war 12 Wochen Dauer. In den 3 placebokontrollierten klinischen Studien nachteilig Reaktionen, die bei ≥ 5% der Patienten auftraten, die Linagliptin + erhielten Metformin (n = 875) und waren häufiger als bei Patienten, denen Placebo + verabreicht wurde Metformin (n = 539) umfasste Nasopharyngitis (5,7% gegenüber 4,3%).
In einer 24-wöchigen faktoriellen Designstudie Nebenwirkungen berichtet bei ≥ 5% der Patienten, die Linagliptin + Metformin erhielten und waren häufiger als bei Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in ≥ 5% von gemeldet wurden
Patienten, die mit Linagliptin + Metformin und Greater als mit Placebo behandelt wurden
eine 24-wöchige Factorial-Design-Studie
Placebo n = 72 n (%) |
Linagliptin-Monotherapie n = 142 n (%) |
Metformin-Monotherapie n = 291 n (%) |
Kombination von Linagliptin mit Metformin n = 286 n (%) |
|
Nasopharyngitis | 1 (1,4) | 8 (5,6) | 8 (2,7) | 18 (6.3) |
Durchfall | 2 (2,8) | 5 (3,5) | 11 (3,8) | 18 (6.3) |
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit berichtet wurden Die Behandlung von Linagliptin + Metformin war eine Überempfindlichkeit (z., Urtikaria, Angioödem oder bronchiale Hyperreaktivität), Husten, verminderter Appetit, Übelkeit Erbrechen, Juckreiz und Pankreatitis.
Linagliptin
Nebenwirkungen bei ≥ 2% der Patienten behandelt mit Linagliptin 5 mg und häufiger als bei Patienten, die mit behandelt wurden Placebo eingeschlossen: Nasopharyngitis (7,0% gegenüber 6,1%), Durchfall (3,3% gegenüber 3,0%) und Husten (2,1% gegenüber 1,4%).
Raten für andere Nebenwirkungen von Linagliptin 5 mg vs Placebo, wenn Linagliptin in Kombination mit einem spezifischen Antidiabetiker angewendet wurde Wirkstoffe waren: Harnwegsinfektion (3,1% gegenüber 0%) und Hypertriglyceridämie (2,4% gegenüber 0%), wenn Linagliptin als Zusatz zu Sulfonylharnstoff verwendet wurde; Hyperlipidämie (2,7% gegenüber 0,8%) und Gewicht nahmen zu (2,3% gegenüber 0,8%), wenn Linagliptin wurde als Zusatz zu Pioglitazon verwendet; und Verstopfung (2,1% gegenüber 1%) wenn Linagliptin als Zusatz zur basalen Insulintherapie verwendet wurde.
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit berichtet wurden Die Behandlung der Linagliptin-Monotherapie war eine Überempfindlichkeit (z., Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale Hyperreaktivität) und Myalgie. Im klinischen Studienprogramm wurde in 15,2 Fällen über Pankreatitis berichtet pro 10.000 Exposition des Patientenjahres während der Behandlung mit Linagliptin im Vergleich mit 3,7 Fällen pro 10.000 Exposition gegenüber dem Patientenjahr während der Behandlung mit Komparator (Placebo und aktiver Komparator, Sulfonylharnstoff). Drei zusätzlich Fälle von Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis von berichtet Linagliptin.
Metformin
Die häufigsten Nebenwirkungen aufgrund der Einleitung von Metformin sind Durchfall, Übelkeit / Erbrechen, Blähungen, Asthenie, Verdauungsstörungen und Bauch Unbehagen und Kopfschmerzen. In einer 24-wöchigen klinischen Studie, in der die verlängerte Veröffentlichung durchgeführt wurde Metformin oder Placebo wurde der Glyburid-Therapie zugesetzt, die häufigste (> 5%) und mehr als Placebo) Nebenwirkungen in der kombinierten Behandlungsgruppe waren Hypoglykämie (13,7% gegenüber 4,9%), Durchfall (12,5% gegenüber 5,6%) und Übelkeit (6,7%) gegenüber 4,2%).
Hypoglykämie
Linagliptin / Metformin
In einer 24-wöchigen faktoriellen Designstudie war Hypoglykämie berichtet bei 4 (1,4%) von 286 mit Linagliptin + Metformin behandelten Probanden, 6 (2,1%) von 291 mit Metformin behandelten Probanden und 1 (1,4%) von 72 Probanden mit Placebo behandelt. Wenn Linagliptin in Kombination mit verabreicht wurde Metformin und ein Sulfonylharnstoff, 181 (22,9%) von 792 Patienten berichteten über Hypoglykämie verglichen mit 39 (14,8%) von 263 Patienten, denen Placebo in Kombination verabreicht wurde mit Metformin und Sulfonylharnstoff. Nebenwirkungen von Hypoglykämie beruhten zu allen Berichten über Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glukosemessung war nicht erforderlich oder war bei einigen Patienten normal. Daher ist dies nicht möglich Bestimmen Sie schlüssig, dass alle diese Berichte echte Hypoglykämie widerspiegeln.
Labortests
Linagliptin
Anstieg der Harnsäure: Änderungen der Laborwerte, die trat häufiger in der Linagliptingruppe und ≥ 1% häufiger auf als in Die Placebogruppe war ein Anstieg der Harnsäure (1,3% in der Placebogruppe, 2,7% in der Linagliptin-Gruppe).
Erhöhung der Lipase: In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Linagliptin bei Typ-2-Diabetes mellitus-Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie, ein mittlerer Anstieg der Lipasekonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert um 30% bis 24 Wochen wurde im Linagliptinarm im Vergleich zu einer mittleren Abnahme von beobachtet 2% im Placebo-Arm. Lipase-Spiegel über der 3-fachen Obergrenze des Normalwerts waren gesehen bei 8,2% im Vergleich zu 1,7% Patienten in den Linagliptin- und Placebo-Armen beziehungsweise.
Metformin
Abnahme der Vitamin B 12-Absorption: Langzeitbehandlung Mit Metformin wurde eine Abnahme der Vitamin B 12-Absorption in Verbindung gebracht was sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin B 12-Mangel führen kann (z.B.Megaloblastische Anämie).
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Nachgenehmigung verwenden. Weil diese Reaktionen freiwillig gemeldet werden Bei einer Population von ungewisser Größe ist dies im Allgemeinen nicht zuverlässig möglich Schätzen Sie ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.
Linagliptin
- Akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände
- Schwere und behindernde Arthralgie
- Hautausschlag
- Bullous Pemphigoid
- Mundgeschwüre, Stomatitis
Metformin
- Cholestatisch, hepatozellulär und gemischt hepatozellulär Leberschädigung
Bei einer Überdosierung mit JENTADUETO XR wenden Sie sich an das Giftkontrollzentrum. Wenden Sie die üblichen unterstützenden Maßnahmen an (z., entfernen nicht absorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt, klinisch anwenden Überwachung und Einleitung einer unterstützenden Behandlung), wie vom Patienten diktiert klinischer Status. Entfernung von Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist unwahrscheinlich. Metformin ist jedoch dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse nützlich sein teilweise zur Entfernung von akkumuliertem Metformin von Patienten, bei denen JENTADUETO XR Überdosierung wird vermutet.
Linagliptin
Während kontrollierter klinischer Studien bei gesunden Probanden mit Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-fachen des empfohlene Tagesdosis), es gab kein dosisabhängiges klinisches unerwünschtes Medikament Reaktionen. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 600 mg beim Menschen vor.
Metformin
Eine Überdosierung von Metformin ist aufgetreten, einschließlich der Einnahme von Mengen größer als 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ungefähr berichtet 10% der Fälle, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit Metformin festgestellt. Bei etwa 32% der Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet Fälle.
Linagliptin
Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und erhöht die Konzentrationen von Inkretinhormonen. Linagliptin Glukose erhöht abhängig die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion Dies führte zu einer besseren Regulierung der Glukose-Homöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und hemmt selektiv DPP-4, jedoch nicht DPP-8 oder DPP-9-Aktivität in vitro bei Konzentrationen, die sich der therapeutischen Exposition annähern.
Herzelektrophysiologie
In einem randomisierten, placebokontrollierten aktiven Komparator In einer 4-Wege-Crossover-Studie wurde 36 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis verabreicht von Linagliptin 5 mg, Linagliptin 100 mg (20-fache der empfohlenen Dosis) Moxifloxacin und Placebo. Bei beiden wurde kein Anstieg der QTc beobachtet empfohlene Dosis von 5 mg oder die 100-mg-Dosis. Bei der 100-mg-Dosis Spitze Die Linagliptin-Plasmakonzentrationen waren ungefähr 38-fach höher als die Spitzenkonzentrationen nach einer Dosis von 5 mg.
JENTADUETO XR
Verabreichung von JENTADUETO XR mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Abnahme der Gesamtexposition (AUC 0-72) von bis zu 7-22% Linagliptin; Dieser Effekt ist klinisch nicht relevant. Für Metformin Hochfette Mahlzeiten mit verlängerter Freisetzung erhöhten die systemische Exposition (AUC 0-tz) um ungefähr 54-71% im Vergleich zum Fasten, während C max auf 11% erhöht wird. Mahlzeiten verlängert T max um ca. 3 Stunden.
Absorption
Linagliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin ist ungefähr 30%. Nach oraler Verabreichung Plasmakonzentrationen von Linagliptinabfall mindestens zweiphasig mit einem langen Terminal Halbwertszeit (> 100 Stunden), bezogen auf die sättigbare Bindung von Linagliptin an DPP-4. Die anhaltende Elimination trägt jedoch nicht zur Akkumulation bei der Droge. Die effektive Halbwertszeit für die Anreicherung von Linagliptin als bestimmt aus oraler Verabreichung von mehreren Dosen von Linagliptin 5 mg ist ungefähr 12 Stunden. Nach einmal täglicher Dosierung Steady-State-Plasma Konzentrationen von Linagliptin 5 mg werden durch die dritte Dosis und C max und erreicht Die AUC stieg im Steady-State im Vergleich zur ersten Dosis um den Faktor 1,3. Die Plasma-AUC von Linagliptin stieg in weniger als dosisproportional an der Dosisbereich von 1 bis 10 mg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist ähnlich in gesunde Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.
Metformin
Nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg (2 x 500 mg) Tabletten) Metformin verlängerte Freisetzung nach einer Mahlzeit, die Zeit bis zum Maximum Die Plasma-Metformin-Konzentration (Tmax) wird bei ungefähr 7 bis 8 erreicht Stunden. Einmal sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosisstudien an gesunden Probanden Die tägliche Dosierung von 1000 mg (2 x 500 mg Tabletten) liefert ein gleichwertiges systemisches Ergebnis Exposition, gemessen durch AUC, und bis zu 35% höher C max von Metformin relativ zur sofortigen Freisetzung als 500 mg zweimal täglich.
Einzeldosen von Metformin mit verlängerter Freisetzung ab 500 mg bis 2500 mg führten zu einem weniger als proportionalen Anstieg sowohl der AUC als auch der C max Fettarme und fettreiche Mahlzeiten erhöhten die systemische Exposition (gemessen durch.AUC) aus Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung um etwa 38% und 73% jeweils relativ zum Fasten. Beide Mahlzeiten verlängerten Metformin T max um ungefähr 3 Stunden, aber C max war nicht betroffen.
Verteilung
Linagliptin
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im stationären Zustand nach einer intravenösen Einzeldosis von Linagliptin 5 mg an gesunde Probanden ist ungefähr 1110 l, was darauf hinweist, dass Linagliptin sich stark auf verteilt die Gewebe. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig Abnahme von etwa 99% bei 1 nmol / l auf 75% bis 89% bei ≥ 30 nmol / l reflektierende Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin. Bei hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, 70% bis 80% Linagliptin bleibt an Plasmaproteine gebunden und 20% bis 30% sind nicht gebunden Plasma. Die Plasmabindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen nicht verändert Beeinträchtigung.
Metformin
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metforminhydrochlorid mit sofortiger Freisetzung Tabletten 850 mg im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasma gebunden Proteine im Gegensatz zu SUs, die zu mehr als 90% proteingebunden sind. Metformin Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei Bedarf klinische Dosen und Dosierungspläne von Metformin-Tabletten, Steady-State-Plasma Metforminkonzentrationen werden innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und sind im Allgemeinen <1 µg / ml. Während kontrollierter klinischer Studien mit Metformin maximales Metformin Die Plasmaspiegel überstiegen selbst bei maximalen Dosen 5 µg / ml nicht.
Stoffwechsel
Linagliptin
Nach oraler Verabreichung die Mehrheit (etwa 90%) Linagliptin wird unverändert ausgeschieden, was darauf hinweist, dass der Metabolismus a darstellt kleiner Eliminierungsweg. Ein kleiner Teil des absorbierten Linagliptins ist metabolisiert zu einem pharmakologisch inaktiven Metaboliten, der a zeigt Steady-State-Exposition von 13,3% im Vergleich zu Linagliptin.
Metformin
Intravenöse Einzeldosisstudien bei normalen Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und dies nicht tut einen Leberstoffwechsel durchlaufen (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder Gallenausscheidung.
Ausscheidung
Linagliptin
Nach Verabreichung einer oralen [14C] Linagliptin-Dosis Für gesunde Probanden waren ungefähr 85% der verabreichten Radioaktivität innerhalb von 4 Tagen über das enterohepatische System (80%) oder den Urin (5%) eliminiert Dosierung. Die renale Clearance im stationären Zustand betrug ungefähr 70 ml / min.
Metformin
Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg ist der Metformin-Elimination. Nach oraler Verabreichung ungefähr 90% von Das absorbierte Medikament wird innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut die Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse kann ein Verteilungsabteil sein.