Certican

Häufiger und / oder metastasierender Nierenzellkarzinom mit der Unwirksamkeit der antiangiogenen Therapie.

Nach innen. Certican_® sollte einmal täglich zur gleichen Zeit (vorzugsweise am morgen) auf nüchternen Magen oder nach einer kleinen Menge fettfreier Lebensmittel eingenommen werden. Tabletten sollten ganz geschluckt werden, mit einem Glas Wasser gepresst werden, Sie können nicht gekaut oder zerkleinert werden.

Die Behandlung mit dem Medikament wird durchgeführt, bis der klinische Effekt anhält.

Die empfohlene Dosis von Certican_® beträgt 10 mg einmal täglich. Bei der Entwicklung des schweren und/oder труднопереносимых Nebenwirkungen sollte die Dosis reduzieren Certicanа_® bis zu 5 mg/Tag und/oder vorübergehend einzustellen Therapie.

Wenn gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren und R-GP-Dosis Certicana _® angewendet wird, sollte auf 5 mg / Tag reduziert werden. Mit der Entwicklung von schweren und/oder schwer erträglichen Nebenwirkungen bei Patienten, empfangen das Medikament gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Hemmern und P-GP, Dosis Certicana_® sollte reduziert werden 5 mg / Tag jeden zweiten Tag.

Zusammen mit der Verwendung von everolimus mit starken Induktoren CYP3A4 oder Induktoren P-GP Dosis kann durch die Entscheidung des Arztes schrittweise mit erhöht werden 10 mg / Tag bis zu 20 mg/Tag (der Wert der schrittweisen Erhöhung der Dosis — 5 mg).

Es wird angenommen, dass die Ernennung Certicana_® in einer Dosis von 20 mg gleichzeitig mit starken Induktoren CYP3A4 oder P-GP wird keine Abnahme der auc des Medikaments (dies wird jedoch nicht durch klinische Daten bestätigt). Wenn die Therapie mit starken Induktoren CYP3A4 oder P-GP Certican_® sollte in einer Dosis verabreicht werden, in der der Patient es vor Beginn der Behandlung mit starken Induktoren CYP3A4 oder P-GP eingenommen hat.

Patienten im Alter von & ge; 65 Jahre: Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mäßig (Child-Pugh-Klasse B) sollte die Certican-Dosis_® auf 5 mg pro Tag reduziert werden.

überempfindlichkeit gegen everolimus, andere Derivate von Rapamycin oder eine der hilfskomponenten des Arzneimittels;

schwere Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach Child-Pugh-Klassifikation) (keine Daten über Wirksamkeit und Sicherheit);

Schwangerschaft & Stillzeit;

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (keine Daten über Wirksamkeit und Verträglichkeit).

Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von everolimus mit starken Induktoren des isoenzyms CYP3A4 oder Induktoren P-Glykoprotein (P-GP-Pumpe).

mit Vorsicht: bei gleichzeitiger Anwendung von everolimus mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder P-GP-Inhibitoren sollte Vorsicht geboten sein.

Certican_® sollten nicht angewendet werden bei Patienten mit seltenen erblichen Störungen im Zusammenhang mit Galaktose-Intoleranz, schwerem Laktasemangel oder Glukose-galaktoznoj-malabsorbziei.

Da bei der Verwendung von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Certican_® , kann den Heilungsprozess der Wunden verlangsamen, sollten Sie vorsichtig sein, wenn Sie das Medikament Patienten vor chirurgischen Eingriffen verschreiben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Frequenz ≥10%) waren Stomatitis, Hautausschlag, erhöhte Müdigkeit, Müdigkeit, Durchfall, Magersucht, übelkeit, Entzündung der Schleimhäute, Erbrechen, Husten, periphere ödeme, Infektionen, trockene Haut, Nasenbluten, Juckreiz und Kurzatmigkeit. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (NYA) 3– 4 Schweregrade (Häufigkeit ≥2%) waren: Infektionen, Stomatitis, erhöhte Müdigkeit und Pneumonitis.

Bei der Anwendung des Medikaments war die rate der Ablehnung der Therapie aufgrund der Entwicklung von NYA 6%. In klinischen Studien hatten die meisten von NYA, die sich aus der Verwendung des Medikaments und Placebo entwickelten, die 1-oder 2-schwere.

NJA 3-TEN oder 4-TEN Grades wurden bei 39% der Patienten, die Certican_®.

Im folgenden sind die bei der Verwendung von Certican_® (10 mg pro Tag) auftretenden NYA mit der Häufigkeit Ihres Auftretens aufgeführt: sehr Häufig (≥1/10), oft (≥1/100 und < 1/10), manchmal (≥1/1000 und < 1/100), selten (≥1/10000 und < 1/1000), sehr selten (< 1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten.

seitens der Organe der Hämatopoese: sehr oft — lymphozytopenie; Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

vom Nervensystem: sehr oft — Kopfschmerzen; oft — Schlaflosigkeit; manchmal — Verlust der geschmackssensitivität.

seitens des sehorgans: oft — Konjunktivitis, Schwellung der Augenlider.

von der CCC: oft — arterielle Hypertonie, manchmal — kongestive Herzinsuffizienz.

Atemwege: sehr oft — Husten, Pneumonitis, Nasenbluten, Kurzatmigkeit; oft — Bluthusten.

seitens des Verdauungssystems: sehr oft — Anorexie, Stomatitis, Durchfall, übelkeit, Erbrechen, geschmacksveränderungen; oft — trockener Mund, Bauchschmerzen, Dysphagie, Dyspepsie.

seitens der Haut und der hautanhänge: sehr oft — Hautausschlag, trockene Haut, Juckreiz; oft — Palmar-plantar-Syndrom, Erythem.

aus dem Harnsystem: oft — erhöhte Harnausscheidung tagsüber (1,8%).

seitens des endokrinen Systems: Häufig — Exazerbation des vorhandenen Diabetes; manchmal — erstmals identifizierter Diabetes mellitus.

Stoffwechselstörungen: sehr oft — erhöhte Konzentration von Cholesterin, Triglyceride, Glukose, Kreatinin, erhöhte Aktivität von AST, alt, Verringerung der Konzentration von Phosphor im Blut; oft — erhöhte Konzentration von Bilirubin im Blut.

andere: sehr oft — erhöhte Müdigkeit, Müdigkeit, periphere ödeme, Beitritt von sekundären Infektionen; oft — Dehydration, Brustschmerzen; manchmal — langsame Wundheilung, erhöhte Körpertemperatur, Abnahme des Körpergewichts.

Es gab auch Einzelfälle von Blutungen unterschiedlicher Lokalisation der 1.schwere.

Bei der Anwendung von everolimus gab es Fälle von überempfindlichkeit, manifestiert durch anaphylaktische Reaktionen, Kurzatmigkeit, Gezeiten von Blut auf das Gesicht, Schmerzen in der Brust oder Angioödem (zum Beispiel, Schwellung der Atemwege und der Zunge ohne oder mit einer Verletzung der Atmung).

In klinischen Studien wurde bei der Verwendung des Medikaments die Entwicklung von Hyperglykämie beobachtet.

In klinischen Studien bei der Verwendung des Medikaments gab es Fälle von Exazerbation der Virushepatitis B, einschließlich des Todes. Exazerbation von Infektionen ist ein erwartetes Phänomen in Zeiten der Immunsuppression.

Fälle von überdosierung des Medikaments wurden nicht gemeldet.

Behandlung: im Falle einer Certican-überdosierung_® muss der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische Therapie verschrieben werden. Mit einer einzigen Einnahme des Medikaments in Dosen bis zu 70 mg war seine Verträglichkeit zufriedenstellend.

Wirkstoff des Arzneimittels Certican _®  — everolimus — ist ein Inhibitor der proliferativen Signalübertragung.

Everolimus ist ein selektiver Inhibitor der Serin-Threonin-Kinase mTOR (Ziel Rapamycin bei Säugetieren), die speziell auf den Komplex mTORC1 Signal-Umwandlung mTOR-Kinase und regulatorischen Raptor-Protein (regulatory associated protein of mTOR). Der mTORC1-Komplex ist der wichtigste Regulator der Proteinsynthese im distalen Teil der PI3K / AKT-abhängigen Kaskade, deren Regulierung in den meisten menschlichen Krebstumoren gestört ist. Everolimus zeigt seine Aktivität durch hochaffine Wechselwirkung mit intrazellulärem rezeptorprotein FKBP12. Komplex FKBP12– everolimus bindet an mTORC1 und hemmt seine Fähigkeit, Signale zu übertragen.

Alarmfunktion mTORC1 wird durch Modulation der Phosphorylierung des distalen Effektoren, von denen die meisten vollständig charakterisierten Regulatoren der translation: Kinase рибосомального Protein S6(S6K1) und der Faktor der Dehnung эукариотных Zellen — 4E-bindendes Protein (4E-BP). Verletzung der S6K1 und 4E-BP1 Lesen durch Hemmung mTORC1 bricht Streaming kodierenden mRNA Schlüssel-Proteinen, beteiligt an der Regulierung des Zellzyklus, der Glykolyse und der Anpassung der Zellen an die niedrige sauerstoffstufen (Hypoxie). Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (zB Transkriptionsfaktor HIF-1). Letzteres führt zu einer Abnahme der Expression von Faktoren, die die Prozesse der Angiogenese im Tumor verstärken (zum Beispiel, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor — sefr).

Everolimus ist ein aktiver Inhibitor des Wachstums und der Proliferation von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen der Blutgefäße. Bei Patienten mit häufiger und / oder metastasierendem nierenzellkrebs, nach vorheriger Therapie mit tyrosinkinasen und/oder Zytokinen fortschreitend, everolimus signifikant das Risiko des Fortschreitens der Krankheit und des Todes von Patienten um 67 reduziert%. Bei der Anwendung des Medikaments war das überleben der Patienten ohne Fortschreiten der Krankheit 4,9 Monate. Innerhalb von 6 Monaten bei 36% der Patienten, die everolimus erhielten, gab es kein Fortschreiten der Krankheit. Die Verwendung von everolimus kann die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern (die Auswirkungen der Krankheitssymptome auf verschiedene Lebensbereiche des Patienten wurden bewertet).

Absaugung

C_max everolimus im Blut nach Einnahme des Medikaments in Dosen von 5 bis 70 mg (auf nüchternen Magen oder mit einer kleinen Menge an fettarmen Lebensmitteln) wird durch 1 erreicht– 2 h. C_max bei Einnahme von 5 bis 10 mg des Arzneimittels täglich oder wöchentlich ändert sich proportional zur Dosis. Bei Einnahme von everolimus in Dosen von 20 mg pro Woche und höher tritt der Anstieg von C_max weniger als proportional zur Dosis auf, aber die auc-Werte erhöhen sich proportional zur Dosis bei Einnahme von 5 mg bis 70 mg des Arzneimittels. Bei Einnahme von everolimus in einer Dosis von 10 mg reduzierte fettreiche Nahrung die AUC und C_max des Arzneimittels jeweils um 22 und 54%. Lebensmittel mit niedrigem Fettgehalt reduzierten die AUC und C_max um 32% bzw.. Die Nahrungsaufnahme hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die eliminierungsraten des Medikaments.

Verteilung

Der Prozentsatz der everolimus-Mengen im Blut und im Blutplasma, der von der Konzentration der Verbindung im Bereich von 5 bis 5000 ng/ml abhängt, variiert von 17% bis 73% . Die Menge an everolimus im Blutplasma beträgt etwa 20% seiner Menge im Blut bei Konzentrationen der Substanz, die im Blut von Krebspatienten aufgezeichnet werden, die everolimus 10 mg pro Tag einnehmen. Die Bindung an Plasmaproteine entspricht etwa 74% bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

In experimentellen Studien wurde gezeigt,, dass nach der an - /in der Einführung der Penetration everolimus durch die Geb hängt von der Dosis nichtlinear, das beinhaltet die Sättigung der Geb-Pumpe, die das Medikament aus dem Blut in das Gewebe des Gehirns. Das eindringen von everolimus durch die Geb wurde auch bei Tieren nachgewiesen, die das Medikament im inneren erhielten.

Stoffwechsel

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-GP). Nach Einnahme des Medikaments im Blut zirkuliert everolimus hauptsächlich unverändert. Im menschlichen Blut bestimmt sechs hauptmetaboliten everolimus, präsentiert von drei monohydroxylierten Metaboliten, zwei Produkte hydrolytische Umwandlung mit einem offenen Ring und Phosphatidylcholin Konjugat everolimus. Diese Metaboliten der Aktivität Gaben everolimus etwa 100 mal nach. Daher wird angenommen, dass der größte Teil der gesamten pharmakologischen Aktivität von everolimus auf die Wirkung der unveränderten Verbindung zurückzuführen ist.

Ausscheidung

Nach der Einführung einer einzigen Dosis markiert radioaktiven everolimus Patienten die meisten (80%) der Radioaktivität wurde im Kot bestimmt, eine kleine Menge (5%) wurde im Urin ausgeschieden. Die unveränderte Substanz wurde weder im Urin noch im Kot bestimmt.

Pharmakokinetik im Gleichgewicht

Nach täglicher oder wöchentlicher Einnahme von everolimus auc_{0– t} waren proportional zur Dosis des Medikaments, wenn es in Dosen von 5 bis 10 mg pro Tag und von 5 bis 70 mg pro Woche verwendet wird. Stationäre (Gleichgewicht) Zustand wurde innerhalb von zwei Wochen mit der täglichen Einnahme von everolimus erreicht. C_max everolimus war proportional zur Dosis, wenn das Medikament in Dosen von 5 bis 10 mg pro Tag oder Woche verwendet wurde. Bei Dosen von 20 mg pro Woche und höher war der Anstieg von C_max weniger als proportional zur Dosis. T _max im Blutplasma war 1– 2 h. Bei der täglichen Einnahme von everolimus nach dem erreichen des gleichgewichtszustandes gab es eine zuverlässige Korrelation zwischen der Größe der AUC_{0– t} und die Konzentration des Medikaments im Blut vor der Einnahme der nächsten Dosis. T_1/2 everolimus ist über 30 h.

Pharmakokinetik bei einzelnen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. der Durchschnittliche Wert der AUC bei Patienten mit mäßig schweren Leberfunktionsstörungen (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation) war doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es gab eine positive Korrelation zwischen dem Wert der AUC auf der einen Seite und der Konzentration von Bilirubin im Serum und der Verlängerung der PV auf der anderen Seite. Zwischen den Werten der AUC und der Konzentration von Albumin im Serum wurde eine negative Korrelation gefunden. Die Wirkung von schweren Leberfunktionsstörungen (Klasse C nach Child-Pugh-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von everolimus wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. es wurde kein Signifikanter Einfluss der Kreatinin-clearance (25 bis 178 ml/min) auf die clearance (CL/F) von everolimus festgestellt. Posttransplantation Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-clearance von 11 bis 107 ml/min) beeinflussten die Pharmakokinetik von everolimus bei Patienten nach Organtransplantation nicht.

Patienten im Alter von & Le; 18 Jahre alt. die Verwendung des Medikaments bei Kindern und Jugendlichen mit Tumoren unter dem Alter von 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.

Patienten im Alter von & ge; 65jahre. Signifikante Auswirkungen des Alters der Patienten (von 27 bis 85 Jahre) auf die clearance von everolimus (CL/F von 4,8 bis 54,7 L/h) nach Einnahme des Medikaments wurde nicht nachgewiesen.

Einfluss der Rassenzugehörigkeit. Clearance everolimus (CL/F) nach Einnahme des Medikaments in Personen europeoider und mongoloider Rassen, Krebspatienten, mit einer ähnlichen Leberfunktion unterscheidet sich nicht.

Nach der population pharmakokinetischen Analyse bei Personen der negroidrasse nach Organtransplantation clearance everolimus (CL / F) nach der Einnahme war durchschnittlich 20% mehr, als die Vertreter der europäischen Rasse.

Auswirkungen der Exposition auf die Effizienz.es Gab eine Korrelation zwischen einer Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 im Tumorgewebe und einem mittleren C _min everolimus im Blut in einem stationären (Gleichgewichtszustand) Zustand nach täglicher Einnahme von 5 oder 10 mg des Arzneimittels. Zusätzliche Beweise deuten darauf hin, dass die Verringerung der Phosphorylierung der S6-Kinase sehr empfindlich auf die Hemmung von mTOR unter dem Einfluss von everolimus reagiert. Die Unterdrückung der Phosphorylierung des elF-4G-broadcast-initiationsfaktors war bei allen Werten von C_min everolimus, die im Blut bei täglicher Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 10 mg ermittelt wurden, vollständig.

• Antitumor — Proteinkinase-Inhibitor [Antitumormittel — Proteinkinase-Inhibitoren]

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat, sowie ein Substrat und ein mäßig aktiver Inhibitor von P-Glykoprotein (P-GP-Pumpe), der die Isolierung vieler arzneimittelverbindungen aus den Zellen gewährleistet. Daher kann die Absorption und anschließende Ausscheidung von everolimus durch Substanzen beeinflusst werden, die mit CYP3A4 und/oder P-GP interagieren.

In vitro everolimus zeigt die Eigenschaften des kompetitiven CYP3A4-inhibitors und des gemischten CYP2D6-inhibitors.

Medikamente, die die Konzentration von everolimus im Blut erhöhen können

Die Konzentration эверолимуса im Blut kann erhöht werden bei der Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die Inhibitoren izofermenta CYP3A4 (Reduzierung des Stoffwechsels эверолимуса) oder P-GP-Pumpe (reduzierte Zuteilung эверолимуса aus den Zellen des Darms). Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von everolimus mit starken CYP3A4-Hemmern oder R-GP (einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir, Atazanavir, Saquinavir, darunavir, Indinavir, Nelfinavir und andere Medikamente mit ähnlicher Aktivität).

Systemische Bioverfügbarkeit everolimus deutlich erhöht (Erhöhung der C_max und auc des Medikaments jeweils 4,1 und 15,3 mal) bei gesunden Probanden mit der gemeinsamen Einführung von everolimus mit Ketoconazol, ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 und P-GP.

Vorsicht ist geboten, während die Verwendung von everolimus mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich erythromycin, Verapamil, Cyclosporin, Fluconazol, Diltiazem, amprenavir, fosamprenavir oder aprepitant) oder P-GP. Wenn Sie zusammen mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder P-GP-Dosis Certicana_® sollte reduziert werden.

Systemische Bioverfügbarkeit des Medikaments bei gesunden Probanden erhöht, während die Verwendung von:

- erythromycin (mäßig aktiven Inhibitor CYP3A4 Und P-GP; C _max und auc everolimus erhöht jeweils in 2 und 4,4 mal);

- Verapamil (mäßig aktiven Inhibitor von CYP3A4 Und P-GP; C _max und auc everolimus erhöht jeweils 2,3 und 3,5 mal);

- Cyclosporin (CYP3A4 Substrat und moderate Inhibitor der P-GP; C_max und auc everolimus erhöht jeweils 1,8 und 2,7 mal).

Andere moderate CYP3A4-Hemmer und P-GP, die die Konzentration von everolimus im Blut erhöhen können, umfassen einige Antimykotika (zum Beispiel, Fluconazol) und einige BCC (zum Beispiel, Diltiazem).

Medikamente, die die Konzentration von everolimus im Blut reduzieren können

Die Konzentration von everolimus im Blut kann reduziert werden, wenn Sie zusammen mit Medikamenten verwendet werden, sind Induktoren des CYP3A4-isoenzyms (Erhöhung des Metabolismus von everolimus) oder P-GP-Pumpe (Erhöhung der Freisetzung von everolimus aus den Darmzellen). Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von everolimus mit starken Induktoren CYP3A4 oder Induktoren P-GP. Falls erforderlich, verwenden Certicana _® zusammen mit starken Induktoren CYP3A4 oder Induktoren P-GP (zum Beispiel, Rifampicin oder Rifabutin) die Dosis des Medikaments sollte erhöht werden.

Bei gesunden Probanden, mit einer früheren Therapie mit Rifampicin behandelt (600 mg / Tag für 8 Tage), bei der anschließenden Anwendung von everolimus in einer Einzeldosis gab es eine fast 3-fache Erhöhung der clearance des letzteren und eine Abnahme C_max auf 58% und AUC — bei 63%.

Andere starke Induktoren CYP3A4 kann auch den Stoffwechsel von everolimus erhöhen und die Konzentration von everolimus im Blut reduzieren (zum Beispiel, Johanniskraut perforiert; GCS: zum Beispiel, Dexamethason, Prednison, Prednisolon; einige Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin; Medikamente zur Behandlung von HIV: Efavirenz, nevirapin).

die Wirkung von everolimus auf die Plasmakonzentration von Arzneimitteln, die als begleitende Therapie verwendet werden

Bei gesunden Probanden wurde die gleichzeitige Anwendung von everolimus mit Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) oder pravastatin (ist kein CYP3A4-Substrat) keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Bei der population pharmakokinetischen Analyse wurde auch die Wirkung von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) auf die clearance von everolimus nicht nachgewiesen.

In vitro everolimus hemmte den Stoffwechsel des CYP3A4-Substrats kompetitiv — Cyclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats — dextromethorphan. Durchschnittliche stationäre C_max everolimus bei Einnahme der Verbindung in einer Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche mehr als 12– 36 mal niedriger als die K _I verbindungen für die hemmende Wirkung vonin vitro auf CYP3A4 und CYP2D6. Daher ist die Wirkung von everolimus in vivo auf den Stoffwechsel der Substrate CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich.

andere Arten von Interaktionen, die die Konzentration beeinträchtigen können

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Certican_® mit Grapefruit, Grapefruitsaft und anderen Produkten, die die Aktivität von Cytochrom P450 und P-GP beeinflussen.

Impfung

Immunsuppressiva können die Reaktion während der Impfung beeinflussen; vor dem hintergrund der Behandlung mit Certicanom_® kann die Impfung weniger wirksam sein. Die Verwendung von lebenden Impfstoffen sollte vermieden werden.