Afinitor Disperz

Afinitor Disperz

Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer Brustkrebs

AFINITOR® ist zur Behandlung von postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positiv, herodegativ brustkrebs in Kombination mit Exemestan, nach Versagen der Behandlung mit letrozol oder Anastrozol.

Neuroendokrine Tumoren (NET)

AFINITOR ist zur Behandlung erwachsener Patienten indiziert mit progressiven neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs (PNET) mit nicht nachweisbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung.

AFINITOR ist zur Behandlung erwachsener Patienten indiziert mit progressivem, gut differenziertem, nicht funktionellem NETZ von gastrointestinalen (GI) oder Lungenursprung mit nicht nachweisbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Einschränkung der Nutzung

AFINITOR ist nicht zur Behandlung von Patienten indiziert mit funktionellen karzinoiden Tumoren .

Nierenzellkarzinom (RCC)

AFINITOR ist zur Behandlung erwachsener Patienten indiziert mit fortgeschrittenem RCC nach Versagen der Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.

Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC)-Assoziierte Nieren Angiomyolipom

AFINITOR ist zur Behandlung erwachsener Patienten indiziert mit Nierenangiomyolipom und TSC, ohne sofortige Operation.

Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC)-Assoziierte Subependymal Riesenzellastrozytom (SEGA)

AFINITOR und AFINITOR DISPERZ® sind bei Erwachsenen und pädiatrische Patienten ab 1 Jahr mit TSC zur Behandlung von SEGA das erfordert therapeutische Intervention, kann aber nicht kurativ reseziert werden.

Tuberöser Sklerose-Komplex(TSC) - Assoziierter partieller Beginn Anfall

AFINITOR DISPERZ ist für den Zusatz angegeben behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit TSC-assoziierte partielle Anfälle.

Wichtige Dosierungsinformationen

• AFINITOR und AFINITOR DISPERZ sind zwei verschiedene Dosierung Forms. Wählen Sie die empfohlene Darreichungsform basierend auf der Indikation aus . Kombinieren Sie AFINITOR und AFINITOR KURZ nicht zu erreichen Sie die Gesamtdosis.
• Ändern Sie die Dosierung für Patienten mit Leberfunktionsstörung oder für Patienten, die Medikamente einnehmen, die Pglycoprotein (P-gp) hemmen oder induzieren und CYP3A4 .

Empfohlene Dosierung für Hormonrezeptor-positiv, HER2-negativer Brustkrebs

Die empfohlene Dosierung von AFINITOR beträgt 10 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung Für Neuroendokrine Tumoren (NET)

Die empfohlene Dosierung von AFINITOR beträgt 10 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Nierenzellkarzinom (RCC)

Die empfohlene Dosierung von AFINITOR beträgt 10 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Tuberösen Sklerose-Komplex (TSC)-Assoziiertes renales Angiomyolipom

Die empfohlene Dosierung von AFINITOR beträgt 10 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Tuberösen Sklerose-Komplex (TSC)-Assoziiertes subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA)

Die empfohlene Anfangsdosis von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ ist 4.5 mg/m2 oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptable Toxizität .

Empfohlene Dosierung für Tuberösen Sklerose-Komplex (TSC) - Assoziierte partielle Anfälle

Die empfohlene Anfangsdosis von AFINITOR DISPERZ beträgt 5 mg / m2 oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität .

• Therapeutische Arzneimittelüberwachung und Dosistration für tuberöse Sklerosekomplex (TSC)-Assoziiertes Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) Und TSC-assoziierte partielle Fälle

• Überwachen Sie Everolimus-Vollblut-Trockenkonzentrationen bei in Tabelle 1 empfohlene Zeitpunkte.
• Titrieren Sie die Dosis, um Trogkonzentrationen von 5 zu erreichen ng / ml bis 15 ng / ml.
• Passen Sie die Dosis mit der folgenden Gleichung ein:

Neue Dosis* = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration) nach aktueller Konzentration)

*Die maximale Dosiserhöhung bei jeder Titration darf nicht überschreiten Sie 5 mg. Mehrere Dosistitrationen können erforderlich sein, um das Ziel zu erreichen trog Konzentration.

Wenn möglich, verwenden Sie den gleichen Assay und das gleiche Labor für therapeutische Arzneimittelüberwachung während der gesamten Behandlung.

Tabelle 1: Empfohlener Zeitpunkt des therapeutischen Arzneimittels Monitoring

Dosierungsänderungen Für unerwünschte Reaktion

Tabelle 2 fasst zusammen empfehlungen für Dosierungsmodifikationen von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ für die management von Nebenwirkungen.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung Modifikationen für AFINITOR / AFINITOR DISPERZ für Nebenwirkungen

Dosierungsänderungen Für Leber Wertminderung

Die empfohlenen Dosierungen von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ für Patienten mit Leberfunktionsstörung werden beschrieben in Tabelle 3 :

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung Modifikationen für Patienten mit Leberfunktionsstörung

Dosierungsänderungen Für P-gp Und CYP3A4-Inhibitoren

• Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von P-gp und starken CYP3A4-Inhibitoren .
• Vermeiden Sie die Einnahme von grapefruit und grapefruitsaft.
• Reduzieren Sie die Dosis für Patienten einnahme von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ mit einem P-gp-und einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, wie in Tabelle 4 empfohlen .

Tabelle 4: Empfohlene Dosierung Modifikationen für die gleichzeitige Verwendung von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ mit einem Pgp und Mäßiger CYP3A4-Inhibitor

Dosierungsänderungen Für P-gp Und CYP3A4-Induktoren

• Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von St. Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• Erhöhen Sie die Dosis für Patienten einnahme von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ mit einem P-gp und starkem CYP3A4-Induktor als empfohlen in Tabelle 5 .

Tabelle 5: Empfohlene Dosierung Modifikationen für den gleichzeitigen Einsatz von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ mit P-gp und Starke CYP3A4-Induktoren

Verwaltung Und Vorbereitung

• Verwalten von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ zur gleichen Zeit jeden Tag.
• AFINITOR/AFINITOR DISPERZ konsequent anwenden. mit oder ohne Essen .
• Wenn eine Dosis von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ wird vermisst, es kann verabreicht werden bis 6 Stunden nach der Zeit wird es normalerweise verabreicht. Nach mehr als 6 Stunden, die Dosis sollte für diesen Tag übersprungen werden. Am nächsten Tag, AFINITOR/AFINITOR KURZ sollte zu seiner üblichen Zeit verabschiedet werden. Doppelte Dosen sollten nicht sein verabreich, um die vergasste Dosis auszugleichen.

AFINITOR

• AFINITOR sollte geschluckt werden ganz mit einem Glas Wasser. Tabletten nicht brechen oder zerdrücken.

AFINITOR DISPERZ

• Tragen Sie Handschuhe von der gisbau, um möglichen Kontakt mit Everolimus zu vermeiden bei der Vorbereitung von Suspensionen von AFINITOR DISPERZ für eine andere person.
• Verwalten als Aufhängung nur.
• Suspendierung beantragen unmittelbar nach der Vorbereitung. Verwerfen Sie die Aufhängung, wenn sie nicht innerhalb von 60 Minuten nach der Zubereitung verabreicht wird.
• Vorbereitungen suspension in Wasser nur.

Verwendung Einer Oralen Spritze zur Herstellung Einer Suspension zum Einnehmen

• Geben Sie die verschriebene Dosis in eine 10-ml-Spritze. Nicht überschreiten Sie insgesamt 10 mg pro Spritze. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, bereiten Sie ein zusätzliche Spritze. Tabletten nicht brechen oder zerdrücken.
• Ziehen Sie also ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die Spritz.
• Legen Sie die gefüllte Spritze in einen Behälter (tip-up) 3 minuten, bis die Tabletten in der Schwebe sind.
• Wenden Sie die Spritze vorsichtig 5 mal unmittelbar vor Verwaltung.
• Nach Veröffentlichung der vorbereiteten Suspension zeichnen also ungefähr 5 ml Wasser und 4 ml Luft in dieselbe Spritze geben und wirbeln der Inhalt, um leibende Teile zu suspendieren. Verwalten Sie den gesamten Inhalt von Spritz.

Mit Einem Kleinen Trinkglas Und vorbereitungen Aussetzung

• Legen Sie die vorgeschriebene Dosis in ein kleines Trinkglas (maximale Größe 100 ml) mit etwa 25 ml Wasser. Nicht überschreiben, und 10 mg pro Glas. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, bereiten Sie eine zusätzliche Glas. Tabletten nicht brechen oder zerdrücken.
• Lassen Sie 3 Minuten für die Aussetzung auftreten.
• Rühren Sie den Inhalt vorsichtig mit einem Löffel, sofort. trinken.
• Nach Veröffentlichung der vorbereiteten Suspension 25 hinzufügen mL Wasser und rühren Sie mit dem gleichen Löffelchen, um restliche Artikel wieder auszusetzen. Verabreichen Sie den gesamten Inhalt des Gläser.

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ ist bei Patienten kontraindiziert mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder gegen andere rapamycin-Derivate .

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Nicht-Infektiöse Pneumonitis

Nicht-infektiöse pneumonitis ist eine Klasse, die Wirkung von rapamycin Derivat. Nicht-infektiöse Pneumonitis wurde bei bis zu 19% der Patienten berichtet behandelt mit AFINITOR / AFINITOR DISPERZ in klinischen Studien, einige Fälle waren berichtet mit pulmonaler Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller hypertonie) als sekundäres Ereignis. Die Inzidenz von Grad 3 und 4 die nichtinfektiöse Pneumonitis betrug bis zu 4% bzw. Tödliche Ergebnisse wurden beobachtet.

Betrachten Sie eine Diagnose von nicht-infektiöser Pneumonitis in patienten mit unspezifischen Anzeichen und Symptomen der Atemwege. Betrachten opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP) in der Differenzialdiagnose. Raten Sie den Patienten, neue oder sich verschlechternde Ereignisse unverzüglich zu melden respiratorische Symptome.

Weiter AFINITOR / AFINITOR DISPERZ ohne Dosis veränderung bei Patienten, die radiologische Veränderungen entwickeln, die auf nicht-infektiöse pneumonitis und haben wenige oder keine Symptome. Bildgebung scheint zu überschätzen Sie die Häufigkeit der klinischen Pneumonitis.

Für nicht-infektiöse Pneumonitis Grad 2 bis 4, zurückhalten oder AFINITOR/AFINITOR DISPERZ je nach Schweregrad dauerhaft absetzen . Kortikosteroide können bis zur klinischen symptome lösen sich auf. Verabreichen Sie Prophylaxe für PJP bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva sind erforderlich. Entwicklung von Pneumonitis wurde sogar bei einer reduzierten Dosis berichtet.

Infektion

AFINITOR/AFINITOR DISPERZ hat immunsuppressive eigenschaften und können Patienten für Bakterien, Pilze, Viren prädisponieren oder Protozoeninfektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen Erregern . Lokalisierte und systemische Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, mykobakterielle Infektionen, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen Infektionen (e.g., Aspergillose, Candidiasis oder PJP) und Virusinfektionen (e.g., Reaktivierung von hepatitis-B-virus) aufgetreten sind. Einige von diesen infektionen waren schwerwiegend (e.g. sepsis, septischen Schock, oder was zu multisystem-Organversagen) oder tödlich. Die Inzidenz von Infektionen der Klassen 3 und 4 betrug bis zu 10% bzw. bis zu 3%. Die Häufigkeit schwerer Infektionen wurde bei Patienten < 6 Jahren häufiger berichtet

Vollständige Behandlung von vorbestehenden invasiven Pilzen Infektionen vor Beginn der Behandlung. Überwachung auf Anzeichen und Symptome von Infektion. AFINITOR/AFINITOR DISPERZ based einbehalten oder dauerhaft einstellen auf Schwere der Infektion .

Verabreichen Sie Prophylaxe für PJP bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva sind erforderlich.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen auf AFINITOR/AFINITOR DISPERZ wurden beobachtet und umfassen Anaphylaxie, Dyspnoe, Spülung, Brustschmerzen und Angioödem (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne beeinträchtigung der Atemwege) . Die Inzidenz von Grad 3 Überempfindlichkeitsreaktionen waren bis zu 1%. Dauerhaft einstellen AFINITOR / AFINITOR DISPERZ zur Entwicklung klinisch signifikanter überempfindlichkeit.

Angioödem Bei Gleichzeitiger Anwendung Von Angiotensin-Converting - Enzym (ACE) - Hemmer

Patienten, die begleitende ACE-Hemmer einnehmen mit AFINITOR / AFINITOR DISPERZ kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben (z., schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemwege). In eine gepoolte Analyse randomisierter doppelblinder onkologischer klinischer Studien, die Inzidenz von Angioödemen bei Patienten, die AFINITOR mit einem ACE-Hemmer einnahmen, war 6,8% im Vergleich zu 1,3% im Kontrollarm mit einem ACE-Hemmer. Dauerhaft AFINITOR/AFINITOR DISPERZ für Angioödeme absetzen.

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundgeschwüre und Mundschleimhaut, ist bei Patienten aufgetreten, die mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ in einer Inzidenz behandelt wurden von 44% bis 78% in klinischen Studien. Grade 3-4 stomatitis war berichtet bei 4% bis 9% der Patienten . Stomatitis tritt am häufigsten innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Beim Start AFINITOR / AFINITOR DISPERZ, initiierende Dexamethason alkoholfreie Lösung zum Einnehmen als swish und spucken Mundwasser reduziert die Häufigkeit und schwere der stomatitis . Wenn Stomatitis auftritt, Mundwasser und / oder andere topische Behandlungen werden empfohlen. Vermeiden Sie Alkohol -, Wasserstoffperoxid-, jod-oder thymianhaltige Produkte, da sie den Zustand verschlimmern können. Verabreichen Sie keine Antimykotika, es sei denn, eine Pilzinfektion wurde diagnostizieren

Nierenversagen

Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen), einige mit tödlichem Ausgang sind bei Patienten aufgetreten, die AFINITOR einnehmen. Erhöhungen von Serumkreatinin und Proteinurie wurden bei Patienten berichtet Einnahme von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ . Inzidenz von Grad 3 und 4 Erhöhungen von Serumkreatinin war bis zu 2% und bis zu 1%, jeweils. Die Inzidenz von Proteinurie Grad 3 und 4 betrug bis zu 1% und bis zu 0,5% bzw. 0,5%. Überwachen Sie die Nierenfunktion vor dem Start von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ und jährlich danach. Überwachen Sie die Nierenfunktion mindestens alle 6 Monate bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Nierenversagen.

Beeinträchtigte Wundheilung

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ verzögert Wundheilung und erhöht das auftreten von wund-Komplikationen wie wunddehiszenz, wundinfektion, Schnittbruch, Lymphozele und Serom. Diese wundbedingten Komplikationen können einen chirurgischen Eingriff erfordern. Vorsicht bei der Verwendung von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ in der peri-operative period.

Geriatrische Patienten

Im randomisierten Hormonrezeptor-positiv, HER2-negative Brustkrebsstudie (BOLERO-2), die Inzidenz von Todesfällen aufgrund von jede Ursache innerhalb von 28 Tagen nach der letzten AFINITOR-Dosis betrug bei Patienten 6%. 65 jahre im Vergleich zu 2% bei Patienten < 65 Jahre alt. Negativ reaktionen, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, traten bei 33% der patienten ≥ 65 Jahre im Vergleich zu 17% bei Patienten < 65 Jahre Alter. Sorgfältige Überwachung und angemessene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen werden empfohlen .

Stoffwechselerkrankungen

Hyperglykämie, Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie wurde bei Patienten berichtet, die AFINITOR/AFINITOR einnehmen DISPERSION bei einer Inzidenz von bis zu 75%, 86% bzw.. Die Inzidenz von diese Laboranomalien des Grades 3 und 4 betrugen bis zu 15% und bis zu 0.4%, jeweils . Bei nicht-diabetischen Patienten überwachen fasten Serum Glucose vor dem Start AFINITOR / AFINITOR DISPERZ und jährlich danach. Überwachen Sie bei Diabetikern die Nüchternserumglukose häufiger wie klinisch indiziert. Überwachen Sie das Lipidprofil vor dem Start AFINITOR / AFINITOR DISPERZ und jährlich danach. Wenn möglich, erreichen optimale Glukose - und Lipidkontrolle vor dem Start von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ. Für Stoffwechselereignisse der Klassen 3 bis 4, zurückhalten oder dauerhaft abbrechen AFINITOR/AFINITOR DISPERZ basierend auf Schweregrad

Myelosuppression

Anämie, lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie wurden bei Patienten berichtet, die AFINITOR/AFINITOR DISPERZ einnehmen. Inzidenz von diesen Laboranomalien Grad 3 und 4 betrug bis zu 16% und bis zu 2%, jeweils . Überwachen Sie das vollständige Blutbild. um AFINITOR/AFINITOR DISPERZ alle 6 Monate für das erste Jahr von behandlung und jährlich danach. AFINITOR/AFINITOR zurückhalten oder dauerhaft einstellen DISPERZ basierend auf Schweregrad .

Infektionsrisiko Oder Verminderte Immunantwort Durch Impfung

Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen während AFINITOR/AFINITOR DISPERZ-Therapie wurde nicht untersucht. Aufgrund des Potenzials erhöhtes Infektionsrisiko, vermeiden Sie die Verwendung von Lebendimpfstoffen und engen Kontakt mit Personen, die während der Behandlung Lebendimpfstoffe erhalten haben mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ. Aufgrund des potenziell erhöhten Infektionsrisikos oder reduzierte Immunantwort mit Impfung, vervollständigen Sie die empfohlene Kindheit reihe von Impfungen nach American Council on Immunization Practices (ACIP) Richtlinien vor Therapiebeginn. Eine beschleunigte Impfung zeitplan kann angemessen sein.

Embryo-Fetale Toxizität

Basierend auf Tierstudien und dem Wirkungsmechanismus, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ kann fetalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren verabreicht wird Frau. In Tierversuchen verursachte Everolimus bei Ratten embryo-fetale Toxizitäten bei Verabreichung während der Organogenese bei mütterlicher Exposition, die waren niedriger als die Exposition beim Menschen bei der klinischen Dosis von 10 mg einmal täglich. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beratung weiblicher Patienten von Fortpflanzungspotential, um eine Schwangerschaft zu vermeiden und effektiv zu nutzen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ und für 8 Wochen nach der letzten Dosis. Beraten männliche Patienten mit weiblichen Partnern der reproduktiven mögliche Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit AFINITOR/AFINITOR DISPERSION und für 4 Wochen nach der letzten Dosis

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen kennzeichnung (PATIENTENINFORMATION und Gebrauchsanweisung).

Nicht-infektiöse Pneumonitis

Beraten Sie Patienten über das Risiko, nicht infektiös zu werden pneumonitis und um sofort neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome zu melden zu ihrem Gesundheitsdienstleister .

Infektion

Beraten Sie Patienten, dass sie anfälliger für infektionen und dass sie sofort Anzeichen oder Symptome von infektionen an ihren Gesundheitsdienstleister .

Überempfindlichkeitsreaktionen

Beraten Patienten über das Risiko von klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktionen und um umgehend mit ihrem Healthcareprovider Kontakt aufzunehmen oder suchen Sie Notfallversorgung für Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktion einschließlich Hautausschlag, juckreiz, Nesselsucht, Atem - oder Schluckbeschwerden, Spülung, Brustschmerzen oder Schwindel .

Angioödem Bei Gleichzeitiger Anwendung Von Angiotensin-Converting - Enzym (ACE) - Hemmer

Patienten raten, Angiotensin-Converting-Enzym zu vermeiden (ACE) Inhibitoren und unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren oder zu suchen Notfallversorgung bei Anzeichen oder Symptomen eines Angioödems .

Stomatitis

Beraten Patienten des Risikos von Stomatitis und zu verwenden alkoholfreies Mundwasser während der Behandlung .

Nierenfunktionsstörung

Beraten Sie Patienten über das Risiko, Nierenversagen zu entwickeln und die Notwendigkeit, ihre Nierenfunktion regelmäßig während der Behandlung zu überwachen .

Beeinträchtigte Wundheilung

Beraten Patienten über das Risiko einer beeinträchtigten Wundheilung oder dehiszenz während der Behandlung .

Geriatrische Patienten

Informieren Sie Patienten, dass in einer Studie an Patienten durchgeführt mit Brustkrebs, die Häufigkeit von Todesfällen und Nebenwirkungen, die zu das dauerhafte Absetzen war bei Patienten ≥ 65 Jahre höher als bei Patienten < 65 Jahre .

Stoffwechselerkrankungen

Beraten Patienten über das Risiko von Stoffwechselstörungen und die Notwendigkeit, Glukose und Lipide während der Therapie regelmäßig zu überwachen .

Myelosuppression

Beraten Patienten über das Risiko einer Myelosuppression und die müssen das vollständige Blutbild regelmäßig während der Therapie überwachen .

Infektionsrisiko Oder Verminderte Immunantwort Mit Impfung

Patienten raten, die Verwendung von Lebendimpfstoffen zu vermeiden und enger Kontakt mit denen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben .

Embryo-Fetale Toxizität

Beraten Frauen des Fortpflanzungspotentials des Potentials Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen von Fortpflanzungspotential, um effektiv zu nutzen Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 8 Wochen nach der letzten Dosis. Beraten patienten, die ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft informieren. Beraten Sie Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, um effektiv zu nutzen Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis .

Laktation

Raten Sie Frauen, während der Behandlung nicht zu stillen mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ und für 2 Wochen nach der letzten Dosis .

Unfruchtbarkeit

Beraten Männer und Frauen des Fortpflanzungspotentials der potenzielles Risiko für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit .

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Verabreichung von Everolimus für bis zu 2 Jahre nicht zeigen Sie das onkogene Potenzial bei Mäusen und Ratten bis zu den höchsten getesteten Dosen an (0,9 mg / kg) entsprechend dem 3,9-und 0,2-fachen des geschätzten menschlichen Belichtung basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) bei der empfohlenen Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich.

Everolimus war in einer Batterie von in vitro nicht genotoxisch assays (Ames-Mutationstest bei Salmonellen, Mutationstest bei L5178Y) lymphomzellen und Chromosomenaberrationstest in V79 chinesischen Hamsterzellen). Everolimus war in einem In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleustest nicht genotoxisch bei Dosen bis zu 500 mg / kg / Tag (1500 mg / m2 / Tag, ca. empfohlene Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich, und etwa 200-fache der Mediandosis, die Patienten mit TSC-assoziiertem SEGA verabreicht wird und TSC-assoziierte partielle Anfälle, basierend auf der Körperoberfläche), verabreicht als 2 Dosen im Abstand von 24 Stunden.

Basierend auf nicht-klinischen befunden, AFINITOR/AFINITOR DISPERZ kann die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. In einer 13-wöchigen männlichen Fruchtbarkeitsstudie an Ratten, die Hodenmorphologie war bei Dosen von 0 betroffen.5 mg/kg und oben. Sperma motilität, Spermienzahl und Plasma-Testosteronspiegel wurden bei Ratten verringert Behandlung mit 5 mg/kg. Die Expositionen in diesen Dosen (52 ng * hr / ml und 414 ng * hr / ml) im Bereich der menschlichen Exposition bei der empfohlene Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich (560 ng•h/mL) und führte bei Ratten zu Unfruchtbarkeit bei 5 mg / kg. Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit aufgetreten bei AUC0-24h-Werten 10% bis 81% niedriger als die Exposition des Menschen bei der empfohlene Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich. Nach einer 10-13 Woche Nichtbehandlungszeitraum, der Fruchtbarkeitsindex stieg von Null (Unfruchtbarkeit) auf 60%

Orale Dosen von Everolimus bei weiblichen Ratten in Dosen ≥ 0,1 mg / kg (ungefähr 4% der menschlichen Exposition basierend auf AUC bei der empfohlenen Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich) führte zu einer erhöhten Inzidenz von Präimplantationsverlust, was darauf hindeutet, dass das Medikament die weibliche Fruchtbarkeit verringern kann.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Basierend auf Tierstudien und dem Wirkungsmechanismus kann AFINITOR/AFINITOR DISPERZ fetalen Schaden verursachen, wenn einer schwangeren Frau verabreicht. Es gibt begrenzte Fallberichte von AFINITOR anwendung bei schwangeren Frauen reichen diese Berichte jedoch nicht aus, um zu informieren über Risiken von Geburtsfehlern oder Fehlgeburten. In Tierversuchen Everolimus verursachte embryo-fetale Toxizitäten bei Ratten bei Verabreichung während der Periode von organogenese bei mütterlichen Expositionen, die niedriger waren als bei menschlichen Expositionen bei der empfohlene Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich . Beraten schwangere Frauen des potenziellen Risikos für den Fötus.

In der US - Allgemeinbevölkerung, der geschätzte Hintergrund das Risiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten beträgt 2% bis 4% und 15% bis 20% von klinisch anerkannte Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

In Tiervermehrungsstudien, orale Verabreichung von Everolimus an weibliche Ratten vor der Paarung und durch Organogenese induzierte embryo-fetale toxizitäten, einschließlich erhöhter Resorption, Präimplantation und Postimplantationsverlust, verminderte Anzahl lebender Föten, Fehlbildungen (e.g., sternalspalte) und verzögerte Skelettentwicklung. Diese Effekte traten auf in das Fehlen von mütterlichen Toxizitäten. Embryo-fetale Toxizitäten bei Ratten traten bei Dosen ≥ 0.1 mg/kg (0.6 mg / m2) mit resultierenden Expositionen von ca. 4% der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC). Bei Kaninchen Embryo-Toxizität offensichtlich da eine Erhöhung der Resorptionen bei einer oralen Dosis von 0 auftrat.8 mg/kg (9.6 mg/m2), ungefähr 1.6 mal die empfohlene Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal tägliche oder die mediane Dosis, die Patienten mit tuberöser Sklerose verabreicht wird komplex (TSC)-assoziiertes subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) und 1.3 mal die mediane Dosis, die Patienten mit TSC-assoziierten partielle Anfälle basierend auf der Körperoberfläche. Die Wirkung bei Kaninchen aufgetreten in Gegenwart von mütterlichen Toxizitäten

In einer prä - und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, die Tiere wurden von der Implantation bis zur Stillzeit dosiert. Bei der Dosis von 0,1 mg / kg (0,6 mg/m2), es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lieferung und Laktation oder anzeichen einer mütterlichen Toxizität gab es jedoch eine Verringerung des Körpergewichts (bis zu 9% Reduktion von der Kontrolle) und im Überleben von Nachkommen (~5% gestorben oder fehlende). Es gab keine medikamentösen Auswirkungen auf die Entwicklungsparameter (morphologische Entwicklung, motorische Aktivität, Lernen oder Fruchtbarkeitsbewertung) im Nachwuchs.

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Everolimus oder dessen metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen von Everolimus auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion. Everolimus und seine Metaboliten gingen in die Milch von stillende Ratten in einer Konzentration, die 3,5-mal höher ist als im mütterlichen Serum. Wegen des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von Everolimus raten Frauen, während der Behandlung nicht zu stillen mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ und für 2 Wochen nach der letzten Dosis.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen der reproduktiven potenzial vor dem Start AFINITOR/AFINITOR DISPERZ .

Empfängnisverhütung

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ kann fetalen Schaden verursachen, wenn verabreicht an schwangere Frauen .

Weiblich

Beraten Sie weibliche Patienten von Fortpflanzungspotential zu verwenden einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ und für 8 Wochen nach der letzten Dosis.

Männern

Beraten männliche Patienten mit weiblichen Partnern der reproduktiven potenzial zur wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ und für 4 Wochen nach der letzten Dosis.

Unfruchtbarkeit

Weiblich

Menstruationsstörungen, sekundäre Amenorrhoe und erhöhungen des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) traten auf bei weiblichen Patienten, die AFINITOR/AFINITOR DISPERZ. Basierend auf diesen Ergebnissen, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ kann die Fruchtbarkeit bei weiblichen Patienten beeinträchtigen .

Männern

Fälle von reversibler Azoospermie wurden berichtet in männliche Patienten, die AFINITOR einnehmen. Bei männlichen Ratten, Spermienmotilität, Spermienzahl, plasma-Testosteronspiegel und Fruchtbarkeit wurden bei AUC ähnlich verringert wie die der klinischen Dosis von AFINITOR 10 mg oral einmal täglich. Basierend auf diesen ergebnisse, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ kann die Fruchtbarkeit bei männlichen Patienten beeinträchtigen .

Pädiatrische Verwendung

TSC-Assoziierte SEGA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ festgestellt wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit TSC-assoziiertes SEGA, das eine therapeutische Intervention erfordert, aber nicht sein kann kurativ reseziert. Verwendung von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ für diese Indikation ist gestützt auf Beweise aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (EXIST-1), eine open-label, single-arm trial in erwachsene und pädiatrische Patienten (Studie 2485) sowie zusätzliche pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten . Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFINITOR/AFINITOR DISPERSIONEN wurden bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr nicht festgestellt mit TSC-assoziierten SEGA

In der Gruppe-1, die Inzidenz von Infektionen und schweren infektionen wurden bei Patienten < 6 Jahren häufiger berichtet. Sechsundneunzig Prozent der 23 mit AFINITOR behandelten Patienten < 6 Jahre hatten mindestens eine Infektion im Vergleich zu 67% der 55 mit AFINITOR behandelten Patienten ≥ 6 Jahre. Fünfunddreißig Prozent der 23 mit AFINITOR behandelten Patienten < 6 Jahre hatten bei mindestens 1 schwere Infektion im Vergleich zu 7% der 55 mit AFINITOR behandelten Patienten ≥ 6 Jahre.

Obwohl eine schlüssige Bestimmung nicht getroffen werden kann aufgrund die begrenzte Anzahl von Patienten und das Fehlen eines Komparatorarms im offenen Etikett follow-up-Perioden von EXIST-1 und Studie 2485, AFINITOR schien nicht zu beeinträchtigung des Wachstums und der Pubertätsentwicklung bei den 115 pädiatrischen Patienten behandelt mit AFINITOR für eine mittlere Dauer von 4,1 Jahren.

TSC-assoziierte partielle Anfälle

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFINITOR DISPERZ wurde etabliert für die Zusatzbehandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit TSC-assoziierten partiellen Anfällen. Verwendung von AFINITOR DISPERZ für diese Indikation wird durch Beweise von einem randomisierten, doppelblinden gestützt, placebokontrollierte Studie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (EXIST-3) mit zusätzliche pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten . Die Sicherheit und wirksamkeit von AFINITOR DISPERZ und AFINITOR wurde nicht für die Zusatzbehandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit TSC-assoziierte partielle Anfälle.

Die Inzidenz von Infektionen und schweren Infektionen war berichtet mit einer höheren Häufigkeit bei Patienten < 6 Jahre im Vergleich zu Patienten ≥ 6 Jahre alt. Siebenundsiebzig Prozent von 70 AFINITOR DISPERZ-behandelte Patienten < 6 Jahre hatten mindestens eine Infektion, verglichen mit 53% der 177 mit AFINITOR DISPERZ behandelten Patienten ≥ 6 Jahre. Sechzehn Prozent von 70 AFINITOR-DISPERZ-behandelten Patienten < 6 Jahre hatten mindestens 1 schwere Infektion im Vergleich zu 4% der 177 mit AFINITOR DISPERZ behandelten Patienten ≥ 6 Jahre alt. Zwei tödliche Fälle aufgrund von Infektionen wurden berichtet in pädiatrische Patienten.

Andere Indikationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ bei pädiatrischen Patienten wurden nicht in:

• Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer Brustkrebs
• Neuroendokrine Tumoren (NET)
• Nierenzellkarzinom (RCC)
• TSC-assoziiertes renales Angiomyolipom

Geriatrische Verwendung

In BOLERO-2, 40% der Patienten mit Brustkrebs behandelt mit AFINITOR waren ≥ 65 Jahre alt, während 15% ≥ 75 Jahre alt waren Alter. Es wurden keine allgemeinen Wirksamkeitsunterschiede zwischen älteren und jüngere Patienten. Die Inzidenz von Todesfällen aufgrund einer Ursache innerhalb von 28 Tagen nach die letzte AFINITOR-Dosis betrug 6% bei Patienten ≥ 65 Jahre im Vergleich zu 2% bei Patienten < 65 Jahre. Nebenwirkungen, die zu dauerhaften der Abbruch der Behandlung trat bei 33% der Patienten ≥ 65 Jahre auf im Vergleich zu 17% bei Patienten < 65 Jahre alt.

In REKORD-1, 41% der Patienten mit Nierenzellkarzinom die mit AFINITOR behandelten waren ≥ 65 Jahre alt, während 7% ≥ 75 Jahre alt waren Jahren. In RADIANT-3, 30% der Patienten mit PNET mit AFINITOR behandelt waren ≥ 65 Jahre alt, während 7% ≥ 75 Jahre alt waren. Kein Gesamt unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden zwischen älteren und jüngere Patienten.

Leberfunktionsstörung

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ Exposition kann zunehmen in patienten mit Leberfunktionsstörung .

Für Patienten mit Brustkrebs, NET, RCC, und TSC-assoziierte Nieren-Angiomyolipom, die Leberfunktionsstörung haben, reduzieren die AFINITOR Dosis wie empfohlen .

Für Patienten mit TSC-assoziierten SEGA und TSC-assoziierten partiell einsetzende Anfälle mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C), reduzieren Sie die Anfangsdosis von AFINITOR/AFINITOR DISPERZ wie empfohlen und passen Sie sie an die Dosis basiert auf everolimus trough-Konzentrationen .

Wirkung anderer Medikamente auf AFINITOR/AFINITOR DISPERZ

Hemmer

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von P-gp und starke CYP3A4-Inhibitoren .

Reduzieren Sie die Dosis für Patienten einnahme von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ mit einem P-gp und einem moderaten CYP3A4-Inhibitor wie empfohlen .

Induktoren

Erhöhen Sie die Dosis für Patienten einnahme von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ mit einem P-gp und starkem CYP3A4-Induktor wie empfohlen .

Auswirkungen Der Kombinationsanwendung Von Angiotensin - Converting-Enzym (ACE) - Hemmer

Patienten, die begleitendes ACE einnehmen inhibitoren mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ können ein erhöhtes Risiko für Angioödem. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit AFINITOR/AFINITOR DISPERZ .

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden beschrieben anderswo in der Etikettierung:

• Nicht-Infektiöse Pneumonitis .
• Infektion .
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen .
• Angioödem bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern .
• Stomatitis .
• Nierenversagen .
• Beeinträchtigte Wundheilung .
• Stoffwechselerkrankungen .
• Myelosuppression .

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, die beobachteten nachteiligen Reaktionsraten können nicht direkt sein im Vergleich zu Raten in anderen Studien und spiegelt möglicherweise nicht die in klinische Praxis.

Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer Brustkrebs

Die Sicherheit von AFINITOR (10 mg oral einmal täglich), in Kombination mit exemestane (25 mg oral einmal täglich) (n = 485) vs. placebo in kombination mit Exemestan (n = 239) wurde in einer randomisierten, kontrollierten studie (BOLERO-2) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Hormon rezeptor-positiver, HER2-negativer Brustkrebs. Das Durchschnittsalter der Patienten war 61 Jahre (28 bis 93 Jahre) und 75% waren Weiß. Das Mediane follow-up war ungefähr 13 Monate.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 30%) waren stomatitis, Infektionen, Hautausschlag, Müdigkeit, Durchfall und verminderter Appetit. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Inzidenz ≥ 2%) waren stomatitis, Infektionen, Hyperglykämie, Müdigkeit, dyspnoe, Pneumonitis und Durchfall. Die häufigsten Laboranomalien (Inzidenz ≥ 50%) waren Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, erhöhte Aspartat-transaminase (AST), anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, erhöhtes Alanin - transaminase (ALT) und Hypertriglyzeridämie. Die häufigste Klasse 3-4 Laboranomalien (Inzidenz ≥ 3%) waren Lymphopenie, Hyperglykämie, Anämie, Hypokaliämie, erhöhte AST, erhöhte ALT, und Thrombozytopenie

Tödliche Nebenwirkungen traten bei 2% der Patienten auf, die erhalten AFINITOR. Die Rate der Nebenwirkungen, die zu dauerhaften der Abbruch betrug 24% für den AFINITOR-Arm. Dosisanpassungen (Unterbrechungen oder Reduktionen) traten bei 63% der Patienten im AFINITOR-Arm auf.

Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 10% für Patienten, die AFINITOR im Vergleich zu Placebo erhalten, sind in Tabelle 6 dargestellt. Laboranomalien sind in Tabelle 7 dargestellt. Die mittlere Dauer von die Behandlung mit AFINITOR betrug 23,9 Wochen, 33% waren AFINITOR für eine zeitraum ≥ 32 Wochen.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs bei BOLERO-2

Tabelle 7: Ausgewähltes Arbeit Anomalien bei ≥ 10% der Patienten mit Hormon Rezeptor-positiver Brustkrebs bei BOLERO-2

Topische Prophylaxe Für Stomatitis

In einer einarmigen Studie (SWISH, N = 92) bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positiv, HER2-negativ brustkrebs: AFINITOR (10 mg oral einmal täglich) in Kombination mit exemestan (25 mg oral einmal täglich), Patienten begannen Dexamethason 0.5 mg/5 ml alkoholfreies Mundwasser (10 mL 2 Minuten gewischt und bespuckt, 4 mal täglich für 8 wochen) gleichzeitig mit AFINITOR und Exemestan. Kein Essen oder Trinken war zu sein mindestens 1 Stunde nach dem Schwitzen und Spucken des Dexamethasons konsumiert Mundspülung. Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Inzidenz von Grad 2 bis 4 stomatitis innerhalb von 8 Wochen. Die Inzidenz von Grad 2 bis 4 stomatitis innerhalb von 8 Wochen betrug 2%, was niedriger war als die 33%, die in der BOLERO-2-Studie. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 betrug 19%. Keine Fälle von Grad 3 oder 4 Stomatitis wurden berichtet. Orale Candidiasis wurde in 2% der Patienten in dieser Studie im Vergleich zu 0.2% in der BOLERO2-Studie

Coadministration von AFINITOR / AFINITOR DISPERZ und Dexamethason alkoholfreie Lösung zum Einnehmen hat nicht wurde bei pädiatrischen Patienten untersucht.

Pankreas-Neuroendokrin Tumoren (PNET)

In einer randomisierten, kontrollierten trial (RADIANT-3) von AFINITOR (n = 204) vs. placebo (n = 203) bei Patienten mit fortgeschrittenes PNET Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 58 Jahre (20 bis 87 Jahre), 79% waren weiß, und 55% waren männlich. Patienten auf dem Placebo-Arm könnten zu open-Label-AFINITOR bei Fortschreiten der Krankheit.

Die häufigsten Nebenwirkungen Reaktionen (Inzidenz ≥ 30%) waren stomatitis, Hautausschlag, Durchfall, Müdigkeit, ödeme, Bauchschmerzen, Übelkeit, Fieber und Kopfschmerzen. Die häufigste Klasse 3-4 Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5%) waren stomatitis und Durchfall. Die häufigsten Laboranomalien (Inzidenz ≥ 50%) waren Anämie, hyperglykämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Hypercholesterinämie, vermindert Bikarbonat -, und erhöhte AST. Das häufigste Labor der Klasse 3-4 anomalien (Inzidenz ≥ 3%) waren Hyperglykämie, Lymphopenie, Anämie, hypophosphatämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Neutropenie, erhöhte AST, hypokaliämie und Thrombozytopenie.

Todesfälle während der Doppelblindbehandlung, wenn eine nachteilige reaktion war die primäre Ursache trat bei sieben Patienten auf AFINITOR. Hrt der Tod am AFINITOR-Arm beinhaltete jeweils einen Fall der folgenden: akut nierenversagen, akute Atemnot, Herzstillstand, Tod (Ursache unbekannt), leberversagen, Lungenentzündung und Sepsis. Nach Cross-over zu Open-Label AFINITOR, es gab drei weitere Todesfälle, einen aufgrund von Hypoglykämie und herzstillstand bei einem Patienten mit Insulinom, einer aufgrund eines Myokardinfarkts mit kongestiver Herzinsuffizienz und dem anderen durch plötzlichen Tod. Die rate der nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten, betrug 20% für die AFINITOR Gruppe. Dosisverzögerung oder-reduktion war bei 61% von AFINITOR notwendig Patient. Nierenversagen Grad 3-4 trat bei sechs Patienten im AFINITOR-Arm auf. Thrombotische Ereignisse umfassten fünf Patienten mit Lungenembolie im AFINITOR arm sowie drei Patienten mit Thrombose im AFINITOR Arm

Tabelle 8 vergleicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen berichtet mit einer Inzidenz von ≥ 10% für Patienten, die AFINITOR vs. Placebo. Laboranomalien sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Mediane die Behandlungsdauer bei Patienten, die AFINITOR erhielten, betrug 37 Wochen.

Bei weiblichen Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren, unregelmäßige die Menstruation trat bei 5 von 46 (11%) mit AFINITOR behandelten Frauen auf.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten mit PNET in der RADIANT-3

Tabelle 9: Ausgewähltes Arbeit Anomalien, die bei ≥ 10% der Patienten mit PNET in der RADIANT-3 berichtet wurden

Neuroendokrine Tumoren (NETTO) Von Gastrointestinalen (GI) Oder Lunge Herkunft

In einer randomisierten, kontrollierten studie (n-4) von AFINITOR (n = 202 behandelt) vs. Placebo (n = 98 behandelt) in patienten mit fortgeschrittenem nichtfunktionellem GI-NETZ oder Lungenursprung, das Durchschnittsalter von den Patienten war 63 Jahre (22-86 Jahre), 76% waren weiß, und 53% waren weiblich. Die mittlere Dauer der Exposition gegenüber AFINITOR betrug 9,3 Monate, 64% der Patienten wurden > 6 Monate und 39% > 12 Monate behandelt. AFINITOR wurde bei Nebenwirkungen bei 29% der Patienten abgesetzt, Dosis bei 70% der mit AFINITOR behandelten Patienten war eine Reduktion oder Verzögerung erforderlich.

Schwerwiegende Nebenwirkungen trat bei 42% der mit AFINITOR behandelten Patienten auf und umfasste 3 tödliche Ereignisse (herzinsuffizienz, Atemversagen und septischer Schock). Nebenwirkung auftreten bei einer Inzidenz von ≥ 10% und bei > 5% absoluter Inzidenz über placebo (alle Klassen) oder > 2% höhere Inzidenz als Placebo (Grad 3 und 4) sind in Tabelle 10. Laboranomalien sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 10: Nebenwirkungen bei ≥ 10% der mit AFINITOR behandelten Patienten mit nicht funktionsfähigem GI-NET oder Lung Ursprung in der RADIANT-4

Tabelle 11: Ausgewählte Laboranomalien bei ≥ 10% der mit AFINITOR behandelten Patienten mit nicht funktionsfähigem GI-Netz oder Lungenursprung in STRAHLEND-4

Keine Angaben gemacht

Wirkungsmechanismus

Everolimus ist ein Inhibitor von säugetierziel von Rapamycin( mTOR), einer Serin-Threonin-Kinase, stromabwärts von der PI3K/AKT-Signalwegs. Der mTOR-Weg ist bei mehreren menschlichen Krebsarten dysreguliert und in tuberösen Sklerose-Komplex (TSC). Everolimus bindet an eine intrazelluläre protein, FKBP-12, was zu einer inhibitorischen Komplexbildung mit mTOR führt komplex 1 (mTORC1) und damit Hemmung der mTOR-Kinase-Aktivität. Everolimus reduzierte die Aktivität der ribosomalen Proteinkinase S6 (S6K1) und eukaryotisch initiationsfaktor 4E-bindendes Protein (4E-BP1), nachgeschaltete Effektoren von mTOR, an der Proteinsynthese beteiligt. S6K1 ist ein Substrat aus mTORC1 und Phosphorylaten die Aktivierungsdomäne 1 des Östrogenrezeptors, die zu ligandenunabhängige Aktivierung des Rezeptors. Darüber hinaus everolimus hemmte die Expression von Hypoxie-induzierbarem Faktor (e.g., HIF-1) und reduziert die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Die Hemmung von mTOR von Everolimus wurde gezeigt, dass es die Zellproliferation, Angiogenese und Glukose-Aufnahme in vitro und/oder in-vivo-Studien

Konstitutive Aktivierung des Der PI3K/Akt / mTOR-Weg kann zur endokrinen Resistenz bei Brustkrebs beitragen. In vitro-Studien zeigen, dass östrogenabhängige und HER2-Brustkrebszellen sind empfindlich gegenüber den hemmenden Wirkungen von Everolimus und dieser Kombination die Behandlung mit Everolimus-und Akt -, HER2 - oder Aromatasehemmern verbessert die Antitumoraktivität von Everolimus auf synergistische Weise.

Zwei Regler von mTORC1 signalisierung sind die Onkogensuppressoren Tuberin-Sklerose-Komplexe 1 und 2 (TSC1, TSC2). Verlust oder Inaktivierung von TSC1 oder TSC2 führt zur Aktivierung von nachgeschaltete Signalisierung. In TSC, einer genetischen Störung, inaktivierende Mutationen in entweder das TSC1-oder das TSC2-Gen führen zur Hamartombildung im gesamten körper sowie Anfälle und Epileptogenese. Überaktivierung von mTOR führt zu neuronale Dysplasie, aberrante Axonogenese und Dendritenbildung, erhöht exzitatorische synaptische Ströme, reduzierte Myelinisierung und Störung der kortikalen laminare Struktur verursacht Anomalien in der neuronalen Entwicklung und Funktion. Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor in Tiermodellen der mTOR-Dysregulation in der gehirn führte zu Anfallsunterdrückung, Verhinderung der Entwicklung von neu einsetzende Anfälle und Prävention des vorzeitigen Todes

Pharmakodynamik

Exposure-Response Relationship

Bei Patienten mit TSC-assoziierten subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA), das Ausmaß der Reduktion von Das SEGA-Volumen korrelierte mit der Everolimus-Trogkonzentration.

Bei Patienten mit TSC-assoziierten partielle Anfälle, das Ausmaß der Verringerung des absoluten Anfalls die Häufigkeit korrelierte mit der Everolimus-Trogkonzentration.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierte Crossover-Studie, 59 gesunden Probanden wurde eine orale Einzeldosis von AFINITOR (20 mg und 50 mg) und Placebo. AFINITOR bei einzelnen dosen bis zu 50 mg verlängerten das QT / QTc-Intervall nicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung von AFINITOR bei Patienten mit fortgeschrittene feste Tumoren, die höchsten Everolimus-Konzentrationen werden 1 bis 2 Stunden erreicht nach Verabreichung von oralen Dosen von 5 mg bis 70 mg. Single dosen, Cmax ist dosisproportional mit täglicher Dosierung zwischen 5 mg und 10 mg. Mit einzeldosen von 20 mg und höher, der Anstieg der Cmax ist geringer als dosis-proportional, jedoch zeigt AUC Dosis-Proportionalität über die 5 mg bis 70 - mg-Dosis-Bereich. Steady-State wurde innerhalb von 2 Wochen nach einmal täglich erreicht Dosier.

Bei Patienten mit TSC-assoziiertem SEGA war Everolimus Cmin ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 1,35 mg / m2 bis 14,4 mg/m2.

Wirkung von Lebensmitteln

Bei gesunden Probanden eine fettreiche Mahlzeit (mit ungefähr 1000 Kalorien und 55 Gramm Fett) reduzierte systemische Exposition gegenüber AFINITOR 10 mg (gemessen durch AUC) um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Leichte Mahlzeiten (mit etwa 500 Kalorien und 20 gramm Fett) reduzierte AUC um 32% und Cmax um 42%.

Bei gesunden Probanden, die 9 mg AFINITOR erhielten DISPERZ, fettreiche Mahlzeiten (mit etwa 1000 Kalorien und 55 Gramm fett) reduzierte Everolimus AUC um 12% und Cmax um 60% und fettarme Mahlzeiten (enthält ungefähr 500 Kalorien und 20 Gramm Fett) reduzierte Everolimus AUC um 30% und Cmax um 50%.

Die Relative Bioverfügbarkeit

Die AUCinf von Everolimus war äquivalent zwischen AFINITOR DISPERZ und AFINITOR, die Cmax von everolimus in der AFINITOR DISPERZ Dosierung form war 20% bis 36% niedriger als die von AFINITOR. Die vorhergesagten Konzentrationen Trog im Steady-State waren nach täglicher Verabreichung ähnlich.

Verteilung

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus, das ist konzentrationsabhängig im Bereich von 5 bis 5000 ng / ml, beträgt 17% bis 73%. Der die Menge an Everolimus, die auf das Plasma beschränkt ist, beträgt ungefähr 20% im Blut konzentrationen, die bei Krebspatienten beobachtet wurden, denen AFINITOR 10 mg einmal oral verabreicht wurde täglich. Die Plasmaproteinbindung beträgt sowohl bei gesunden Probanden als auch bei bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung.

Beseitigung

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus ist etwa 30 Stunden.

Stoffwechsel

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4. Folgende mündliche verabreichung, Everolimus ist die wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Sechs Hauptmetaboliten von Everolimus wurden im menschlichen Blut nachgewiesen, darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische Ringöffnungsprodukte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von everolimus. Diese Metaboliten waren auch identifiziert in Tierarten, die in Toxizitätsstudien verwendet wurden, und zeigte ungefähr 100-mal weniger Aktivität als everolimus selbst.

Entscheidung

Es wurden keine spezifischen Eliminationsstudien in Krebspatient. Nach der Verabreichung einer 3 mg Einzeldosis von radioaktiv markierter Everolimus bei Patienten, die Cyclosporin erhielten, 80% der radioaktivität wurde aus dem Kot gewonnen, während 5% im Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz wurde nicht im Urin oder Kot nachgewiesen.

Spezifische Populationen

Es war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und alter oder Geschlecht bei Patienten mit Krebs.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-clearance (25 178 ml/min) wurde bei oraler Clearance (CL / F) von Everolimus nachgewiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Im Vergleich zu normalen Probanden gab es eine 1,8-fache, 3,2-fache, und 3,6-fache Erhöhung der AUC für Probanden mit leichter (Child-Pugh-Klasse A), moderate (Child-Pugh Klasse B) und schwere (Child-Pugh Klasse C) Leber beeinträchtigung, beziehungsweise. In einer anderen Studie, die Durchschnittliche AUC von everolimus in Probanden mit mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) doppelt, die gefunden bei Probanden mit normaler Leberfunktion .

Pädiatrische Patienten

Bei Patienten mit TSC-assoziierten SEGA oder TSC-assoziierten partiell einsetzende Anfälle, die mittleren Cmin-Werte normalisierten sich auf mg / m2 Dosis in Pädiatrische Patienten (< 18 Jahre alt) waren niedriger als die beobachteten in erwachsene, was darauf hindeutet, dass die Everolimus-Clearance an die Körperoberfläche angepasst wurde höher bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen.

Rasse oder Ethnizität

Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich hatten japanische Patienten im Durchschnitt waren die Expositionen höher als bei nicht-japanischen Patienten, die die gleiche Dosis. Die orale Clearance (CL / F) ist bei schwarzen Patienten im Durchschnitt um 20% höher als bei Weißen Patienten.

Studien zur Arzneimittelinteraktion

Wirkung Von CYP3A4 Und P-Glykoprotein (P-gp) - Inhibitoren Auf Everolimus

Everolimus-Exposition erhöht, wenn AFINITOR war coadministrator mit:

• ketoconazol (ein P-gp und starker CYP3A4-Inhibitor) - Cmax und die AUC stieg um das 3,9-bzw. 15-fache.
• erythromycin (ein P-gp und moderater CYP3A4-Inhibitor) - Cmax und die AUC erhöhte sich um das 2-bzw. 4,4-fache.
• verapamil (ein P-gp und moderater CYP3A4-Inhibitor) - Cmax und die AUC stieg um das 2,3-bzw. 3,5-fache.

Wirkung Von CYP3A4 Und P-gp-Induktoren Auf Everolimus

Die Coadministration von AFINITOR mit Rifampin, einem P-gp und starker Induktor von CYP3A4, verringerte Everolimus AUC um 63% und Cmax um 58% im Vergleich zu AFINITOR allein .

Wirkung von Everolimus auf CYP3A4-Substrate

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen wurden zwischen AFINITOR und den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern beobachtet atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat), Pravastatin (ein nonCYP3A4-Substrat) und simvastatin (ein CYP3A4-Substrat).

Die gleichzeitige Verwaltung einer oralen Dosis von Midazolam (empfindliches CYP3A4-Substrat) mit AFINITOR führte zu einem 25% igen Anstieg der midazolam Cmax und eine 30% ige Erhöhung der Midazolam AUC0-inf.

Die coadministration von AFINITOR mit exemestane erhöhte Exemestan Cmin um 45% und C2h um 64%, jedoch die entsprechenden estradiolspiegel im Steady State (4 Wochen) waren nicht unterschiedlich zwischen den 2 behandlung arme. Es wurde kein Anstieg der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Exemestan beobachtet bei Patienten mit Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer fortgeschrittener Brust krebs erhält die Kombination.

Die coadministration von AFINITOR mit lang wirkenden octreotid erhöhte Octreotid Cmin um etwa 50%.

Wirkung Von Everolimus Auf Antiepileptika (AEDs)

Everolimus erhöhte Prä-Dosis-Konzentrationen der carbamazepin, Clobazam, Oxcarbazepin und Clobazam-Metabolit N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Everolimus hatte keinen Einfluss auf die Vordosis konzentrationen von AEDs, die Substrate von CYP3A4 sind (z. B. Clonazepam und zonisamid) oder andere AEDs, einschließlich Valproinsäure, Topiramat, Phenobarbital, und phenytoin.

Tier-Toxikologie Und/Oder Pharmakologie

In Studien zur Toxizität bei jugendlichen Ratten, dosisbedingte Verzögerungen das Erreichen von Entwicklungslandmarken einschließlich verzögerter Augenverlängerung, verzögert reproduktive Entwicklung bei Männern und Frauen und erhöhte Latenzzeit während die Lern-und Gedächtnisphasen wurden in Dosen von nur 0,15 mg/kg/Tag beobachtet.

Klinische Studien

Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer Brustkrebs

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie (BOLERO-2, NCT00863655) von AFINITOR in Kombination mit Exemestan vs. placebo die Kombination mit Exemestan wurde bei 724 postmenopausalen Frauen mit östrogenrezeptor-positiver, HER2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs mit Rezidiv oder progression nach vorheriger Therapie mit Letrozol oder anastrozol. Randomisierung wurde durch dokumentierte Empfindlichkeit gegenüber prior geschichtet hormontherapie (ja). nein) und durch das Vorhandensein von viszeralen Metastasen (ja vs. Nein). Empfindlichkeit gegenüber vorheriger Hormontherapie wurde definiert als entweder (1) dokumentierter klinischer Nutzen (vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung ≥ 24 Wochen) bis mindestens eine vorherige Hormontherapie in der fortgeschrittene Einstellung oder (2) mindestens 24 Monate adjuvante Hormontherapie vor zur Wiederholung. Die Patienten durften 0-1 vorherige Zeilen von chemotherapie für fortgeschrittene Krankheiten. Die wichtigste Maßnahme zur Wirksamkeit war progressionsfreies Überleben (PFS), bewertet durch RECIST (Response Evaluation Kriterien bei soliden Tumoren), basierend auf Investigator (Local Radiology) Assessment. Andere Ergebnismaßnahmen umfassten das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Reaktion rate (ORR)

Die Patienten wurden randomisiert 2:1 zu AFINITOR 10 mg oral einmal täglich in Kombination mit Exemestan 25 mg einmal täglich (n = 485) oder zu placebo in Kombination mit Exemestan 25 mg oral einmal täglich (n = 239). Der zwei Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen in Bezug auf den Ausgangswert ausgeglichen demografie und Krankheitsmerkmale. Patienten durften nicht überqueren über zu AFINITOR zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante verbesserung des PFS durch Untersuchungsbewertung (Tabelle 20 und Abbildung 1). Der ergebnisse der PFS-Analyse auf Basis unabhängiger zentraler radiologischer die Bewertung stimmte mit der Bewertung der Ermittler überein. PFS-Ergebnisse waren auch konsistent über die Untergruppen von Alter, Rasse, Präsenz und Ausmaß von viszerale Metastasen und Empfindlichkeit gegenüber vorheriger Hormontherapie.

ORR war im AFINITOR in Kombination mit exemestane arm vs. placebo in Kombination mit exemestane arm (Tabelle 20). Es waren 3 vollständige Antworten (0,6%) und 58 teilweise Antworten (12%) in der AFINITOR arm. Es gab keine vollständigen Antworten und 4 Teilantworten (1.7%) im Placebo in Kombination mit Exemestan Arm.

Nach einem medianen follow-up von 39.3 Monaten gab es keine statistisch signifikanter Unterschied in OS zwischen dem AFINITOR in Kombination mit exemestane arm und dem placebo in Kombination mit exemestane arm (HR 0.89 (95% CI: 0.73, 1.10)).

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse bei Hormonrezeptoren Positiv, HER - 2-Negativen Brustkrebs bei BOLERO-2

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurven für progressionsfreies Überleben durch Untersucher Radiologische Überprüfung in Hormonrezeptor-positiver, HER-2-negativer Brustkrebs bei BOLERO-2

Neuroendokrine Tumoren (NET)

Pankreas-Neuroendokrin Tumoren (PNET)

Eine randomisierte, doppelblinde, multi-Center-Studie (RADIANT-3, NCT00510068) von AFINITOR in Kombination mit beste unterstützende Versorgung (BSC) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit BSC war durchgeführt bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem fortgeschrittenem PNET und krankheitsverlauf innerhalb der letzten 12 Monate. Patienten wurden geschichtet durch vorherige zytotoxische Chemotherapie (ja). nein) und WHO-Leistungsstatus (0 vs. 1 und 2). Die Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Teil von BSC erlaubt. Das wichtigste Wirksamkeitsergebnis wurde anschließend von RECIST bewertet. Nach dokumentierter radiologischer progression, Patienten randomisiert zu Placebo könnte Open-Label-AFINITOR erhalten. Andere Outcome-Maßnahmen umfassten ORR, Reaktionsdauer und OS

Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um entweder AFINITOR zu erhalten 10 mg einmal täglich (n = 207) oder placebo (n = 203). Demografie war gut ausgeglichen (Durchschnittsalter 58 Jahre, 55% männlich, 79% Weiß). Von den 203 Patienten randomisiert an BSC erhielten 172 Patienten (85%) AFINITOR, nachdem dokumentiert radiologische progression.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung in PFS (Tabelle 21 und Abbildung 2). PFS-Verbesserung wurde bei allen Patienten beobachtet untergruppen, unabhängig von vorheriger somatostatin analoger Verwendung. Die Ergebnisse von ermittler radiologische Überprüfung, zentrale radiologische Überprüfung und Entscheidung die radiologische Überprüfung ist unten in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Progressionsfreie Überlebensergebnisse in PNET in STRAHLEND-3

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben durch radiologische Untersuchung des Ermittler in PNET in STRAHLEND-3

Ermittler ermittelt die Ansprechrate lag bei 4,8% in der AFINITOR arm und es gab keine vollständige Antwort. OS unterschied sich statistisch nicht signifikant zwischen den Armen (HR = 0.94 (95% CI 0.73, 1.20), p = 0.30).

NETTO Von Magen-Darm (GI) Oder Lung Origin

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie (RADIANT-4, NCT01524783) von AFINITOR in Kombination mit BSC im Vergleich zu Placebo in Kombination mit BSC wurde bei Patienten mit nicht nachweisbar, lokal fortgeschritten oder metastasiert, gut differenziert, nichtfunktionelles GI-NETZ (ohne Pankreas) oder Lungenursprung. Studie erforderlich, dass die Patienten eine gut differenzierte (niedrige oder mittlere Klasse hatten) histologie, keine vorherige oder aktuelle Vorgeschichte von Karzinoidsymptomen und Hinweise auf krankheitsverlauf innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. Patienten waren randomisiert 2:1, um entweder AFINITOR 10 mg einmal täglich oder Placebo zu erhalten, und geschichtet nach vorheriger somatostatin analoger Verwendung (ja vs. nein), Tumorursprung und WER leistungsstatus (0). 1). Die wichtigste Wirksamkeits-Outcome-Maßnahme war PFS-basiert zur unabhängigen radiologischen Beurteilung durch RECIST. Zusätzliche Wirksamkeit Endpunkte waren OS und ORR

Insgesamt 302 Patienten waren randomisiert 205 zum AFINITOR-Arm und 97 zum Placebo-Arm. Das Medianalter war 63 Jahre (22 bis 86 Jahre), 47% waren männlich, 76% waren weiß, 74% hatten WER der Leistungsstatus von 0 und 26% hatte den WHO-Leistungsstatus von 1. Die meisten häufige primäre Tumorstellen waren Lunge (30%), Ileum (24%) und Rektum (13%).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS pro unabhängiger radiologischer Bewertung (Tabelle 22 und Abbildung 3). Es gab keine statistisch signifikanten unterschied in OS bei der geplanten Zwischenanalyse.

Tabelle 22: Progressionsfrei Überleben im NETZ von GI oder Lungenursprung in GI-4

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben im GI-Netz oder Lungenursprung in GI-4

Mangel an Wirksamkeit bei Kindern Fortgeschrittene Oder Metastasierte funktionelle Karzinoidtumoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFINITOR bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem funktionellem Karzinoid tumore wurden nicht nachgewiesen. In einem randomisierten (1:1), doppelblind, multizentrische Studie (RADIANT-2, NCT00412061) an 429 Patienten mit Karzinoid tumoren, AFINITOR in Kombination mit lang wirkendem Octreotid (Sandostatin LAR®) wurde mit Placebo in Kombination mit lang wirkendem Octreotid verglichen. Nach dokumentierte radiologische Progression, Patienten am Placebo-Arm könnten erhalten AFINITOR, von denen randomisiert zu Placebo, 67% erhielten Open-Label-AFINITOR in kombination mit lang wirkendem Octreotid. Die Studie erfüllte nicht ihre Hauptziele Wirksamkeit Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS und die endgültige Analyse von OS begünstigte das Placebo in Kombination mit langwirksamen octreotid arm

Nierenzellkarzinom (RCC)

Ein internationales, Multi-Center, randomisierte Doppelblindstudie (RECORD-1, NCT00410124) zum Vergleich von AFINITOR 10 mg einmal täglich und Placebo, beide in Verbindung mit BSC, wurde bei Patienten durchgeführt mit metastasiertem RCC, dessen Erkrankung trotz vorheriger Behandlung mit sunitinib, Sorafenib oder beide sequentiell. Vorherige Therapie mit bevacizumab, interleukin-2 oder interferon-α war auch erlaubt. Randomisierung war geschichtet nach prognostischem Score und vorheriger Krebstherapie. Der wichtige Wirksamkeitsergebnismessung für die Studie wurde ebenfalls von RECIST bewertet, basierend auf auf einer geblendeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Überprüfung. Nach dokumentiert radiologische Progression, Patienten randomisiert zu Placebo erhalten könnte open-label-AFINITOR. Weitere wichtige Maßnahmen waren:

Insgesamt waren 416 Patienten randomisiert 2:1, um AFINITOR (n = 277) oder Placebo (n = 139) zu erhalten. Demographie waren gut ausbalanciert zwischen den Armen (Durchschnittsalter 61 Jahre, 77% männlich, 88% Weiß, 74% erhielten vorher Sunitinib oder Sorafenib und 26% erhielten beide sequentiell).

AFINITOR war überlegen placebo für PFS (Tabelle 23 und Abbildung 4). Der Behandlungseffekt war ähnlich über prognostische Werte und vorherige Sorafenib und / oder Sunitinib. Endgültige OS-Ergebnisse ergibt eine Gefährdungsquote von 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14), ohne statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Armen. Geplanter Cross-Over von Placebo aufgrund von das Fortschreiten der Krankheit zu Open-Label-AFINITOR trat bei 80% der 139 Patienten auf und kann den OS-Nutzen verwirrt haben.

Tabelle 23: Progressionsfreies Überleben und Ziel Response-Rate von zentrale Radiologische Beurteilung in RCC in REKORD-1

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben im RCC in REKORD-1

Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC)-Assoziiertes renales Angiomyolipom

Eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EXIST-2, NCT00790400) mit AFINITOR war durchgeführt bei 118 Patienten mit Nierenangiomyolipom als Merkmal von TSC (n = 113) oder sporadische Lymphangioleiomyomatose (n = 5). Der Schlüssel zum Erfolg voraussetzungen für diese Studie waren mindestens ein Angiomyolipom von ≥ 3 cm in längster Durchmesser auf CT / MRT basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung, keine sofortige Indikation für die Operation und Alter ≥ 18 Jahre. Patienten erhielten AFINITOR 10 mg oder mehr Placebo oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität. CT - oder MRT-Scans zur Krankheitsbewertung wurden erhalten bei baseline, 12, 24 und 48 Wochen und danach jährlich. Klinische und fotografische Beurteilung von Hautläsionen durchgeführt wurden zu Studienbeginn und alle 12 wochen danach bis zum Absetzen der Behandlung. Die bedeutende Wirksamkeit Ergebnis maßnahme war Angiomyolipom Ansprechrate basierend auf unabhängigen zentralen Radiologie überprüfung, die als ≥ 50% ige Verringerung des Angiomyolipomvolumens definiert wurde, fehlen einer neuen Angiomyolipomläsion ≥ 1 cm, Fehlen des Nierenvolumens anstieg ≥ 20% und keine angiomyolipombedingte Blutung ≥ Grades 2. Wichtige unterstützende Wirksamkeitsergebnismaßnahmen waren Angiomyolipom progression und Läsion der Haut response rate. Die primären Analysen der Wirksamkeit Ergebnis Maßnahmen beschränkten sich auf die geblendet die Dauer der Behandlung und 6 durchgeführt monate nachdem der letzte Patient randomisiert wurde. Das vergleichende Angiomyolipom Antwort-rate-Analyse, stratifiziert durch die Verwendung von Enzym-induzierenden Antiepileptikum drogen (EIAEDs) bei Randomisierung (ja vs. Nein)

Von den 118 eingeschriebenen Patienten, 79 wurden randomisiert zu AFINITOR und 39 zu Placebo. Das Durchschnittsalter betrug 31 Jahre (18 bis 61 Jahre), 34% waren Männlich und 89% waren Weiß. Zu Studienbeginn 17% von patienten erhielten UVP. Bei der zentralen radiologischen Untersuchung zu Studienbeginn 92% der die Patienten hatten mindestens 1 Angiomyolipom von ≥ 3 cm im längsten Durchmesser, 29% hatte Angiomyolipome ≥ 8 cm, 78% hatten bilaterale Angiomyolipome und 97% hatten Hautläsionen. Die Medianwerte für die Summe aller Zielwerte Angiomyolipom Läsionen zu Studienbeginn waren 85 cm3 (9 bis 1612 cm3) und 120 cm3 (3 bis 4520 cm3) in den AFINITOR-bzw. Placebo-Armen. Sechsundvierzig (39%) patienten hatten eine vorherige Nierenembolisation oder Nephrektomie. Die mittlere Dauer von follow-up war 8.3 Monate (0.7 bis 24.8 monate) zum Zeitpunkt der primären Analyse

Die renale Angiomyolipom-Ansprechrate war statistisch signifikant höher bei mit AFINITOR behandelten Patienten (Tabelle 24). Mediane die Reaktionsdauer betrug 5,3 Monate (2,3 bis 19,6 Monate).

Es gab 3 Patienten im AFINITOR-Arm und 8 Patienten im Placebo-Arm mit dokumentierter Angiomyolipomprogression durch zentrale radiologische Untersuchung (definiert als ≥ 25% Anstieg von Nadir in der Summe von angiomyolipom Ziel Läsionsvolumen auf einen Wert größer als Baseline, auftreten eines neuen Angiomyolipoms ≥ 1 cm im längsten Durchmesser, ein erhöhung des Nierenvolumens ≥ 20% von Nadir für beide Nieren und zu a wert größer als Baseline oder Grad ≥ 2 Angiomyolipom-bezogen Blutung). Die Zeit bis zur Angiomyolipomprogression war statistisch wesentlich länger in der AFINITOR arm (HR 0.08 (95% CI: 0.02, 0.37), p < 0.0001).

Tabelle 24: Angiomyolipom Ansprechen bei TSC-assoziierten Nierenangiomyolipom in EXIST-2

Die Ansprechraten auf Hautläsionen waren bewertet von lokalen Ermittlern für 77 Patienten im AFINITOR-Arm und 37 patienten im Placebo-Arm, die beim Studieneintritt Hautläsionen zeigten. Der die Ansprechrate der Hautläsionen war statistisch signifikant höher in der AFINITOR arm (26% vs. 0, p = 0.0011), alle Haut-Läsion Antworten waren teilweise reaktionen, definiert als visuelle Verbesserung bei 50% bis 99% aller Hautläsionen langlebig für mindestens 8 Wochen (Arzt"s Global Assessment of Clinical Bedingung).

Patienten randomisiert zu Placebo durften AFINITOR zum Zeitpunkt des Fortschreitens des Angiomyolipoms erhalten oder nach der Zeit der Primäranalyse. Nach der primären Analyse, Patienten behandelt mit AFINITOR unterzog zusätzliche Follow-up-CT oder MRT-Scans zu beurteilen tumorstatus bis zum Abbruch der Behandlung oder Abschluss von 4 Jahren follow-up nach der Randomisierung des letzten Patienten. Insgesamt 112 Patienten (79 randomisiert zu AFINITOR und 33 randomisiert zu Placebo) erhielt mindestens eine Dosis von AFINITOR. Die mittlere Dauer der AFINITOR-Behandlung betrug 3.9 jahre (0.5 Monate bis 5.3 jahre) und die mittlere Follow-up-Dauer betrug 3.9 jahre (0.9 Monate bis 5.4 Jahre). Während der Nachbeobachtungszeit nach der Primäranalyse, 32 patienten (zusätzlich zu den 33 zum Zeitpunkt der primäre Analyse) hatte eine Angiomyolipom-Reaktion basierend auf unabhängigen zentralen radiologie-Überprüfung. Unter den 65 Befragten von 112 Patienten ist die mittlere Zeit auf Angiomyolipom Antwort war 2.9 Monaten (2.6 bis 33.8 Monate). Vierzehn prozent der 112 mit AFINITOR behandelten Patienten hatten ein Angiomyolipom fortschreiten bis zum Ende des Follow-up-Zeitraums. Kein patient unterzog sich einer Nephrektomie für Angiomyolipom Progression und ein Patient unterzog sich renalen Embolisation während der Behandlung mit AFINITOR

Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC)-Assoziiertes subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA)

EXISTIEREN-1

A randomisiert (2: 1), doppelblind, placebokontrolliert studie (EXIST-1, NCT00789828) von AFINITOR wurde in 117 pädiatrischen und Erwachsene Patienten mit SEGA und TSC. Berechtigte Patienten hatten mindestens einen SEGA läsion ≥ 1 cm im längsten Durchmesser auf MRT basierend auf lokaler Radiologie bewertung und eine oder mehrere der folgenden: serielle radiologische Beweise für SEGA-Wachstum, eine neue SEGA-Läsion ≥ 1 cm im längsten Durchmesser oder neue oder verschlechterung des Hydrocephalus. Patienten randomisiert auf den Behandlungsarm erhalten AFINITOR bei einer Anfangsdosis von 4.5 mg/m2 täglich, mit anschließender Dosis anpassungen nach Bedarf, um Everolimus-Trogkonzentrationen zu erreichen und aufrechtzuerhalten 5-15 ng/mL ein

Darreichungsformen und Stärken

AFINITOR

Tabletten, weiß bis leicht gelb und länglich mit einem abgeschrägte Kante:

• 2,5 mg: graviert mit " LCL "auf einer seite und "NVR" auf der andere.
• 5 mg: graviert mit "5" auf einer Seite und "NVR" auf der andere.
• 7,5 mg: graviert mit "7P5" auf einer Seite und "NVR" auf der andere.
• 10 mg: eingraviert mit " UHE "auf einer Seite und "NVR" auf der andere.

AFINITOR

DISPERGIERTE Tabletten zur Suspension zum Einnehmen, weiß bis leicht gelblich, rund und flach mit abgeschrägter Kante:

• 2 mg: graviert mit "D2" auf einer Seite und "NVR" auf der andere.
• 3 mg: graviert mit " D3 "auf einer Seite und "NVR" auf der andere.
• 5 mg: graviert mit" D5 "auf einer seite und "NVR" auf der andere.

Lagerung und Handhabung

AFINITOR

2,5 mg Tabletten: Weiß bis leicht gelb, länglich tabletten mit einer abgeschrägten Kante und graviert mit "LCL" auf einer Seite und " NVR " auf der andere, verfügbar in:

Blisterpackungen mit 28 Tabletten..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0594-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten. mg Tabletten:

Weiße bis leicht gelbe, längliche Tabletten mit einem abgeschrägte Kante und graviert mit "5" auf der einen Seite und "NVR" auf der anderen Seite, verfügbar in:

Blisterpackungen mit 28 Tabletten..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0566-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten

7,5 mg Tabletten: Weiß bis leicht gelb, länglich tabletten mit einer abgeschrägten kante und graviert mit "7P5" auf einer Seite und " NVR " auf der andere, verfügbar in:

Blasen von 28 Tablet..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0620-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten

10 mg Tabletten: Weiß bis leicht gelb, länglich tabletten mit einer abgeschrägten Kante und graviert mit "UHE" auf einer Seite und " NVR " auf der andere, verfügbar in:

Blisterpackungen mit 28 Tabletten..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0567-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten

AFINITOR DISPERZ

2 mg Tabletten zur Suspension zum Einnehmen: Weiß bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägter Kante und graviert mit " D2 " auf einer Seite und "NVR" auf der anderen, erhältlich in:

Blasen von 28 Tablet..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0626-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten

3 mg Tabletten zur Suspension zum Einnehmen: Weiß bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägter Kante und graviert mit" D3 " auf einer Seite und "NVR" auf der anderen, erhältlich in:

Blasen von 28 Tablet..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0627-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten

5 mg Tabletten zur Suspension zum Einnehmen: Weiß bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit abgeschrägter Kante und graviert mit"D5" auf einer Seite und "NVR" auf der anderen, erhältlich in:

Blasen von 28 Tablet..........................UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0078-0628-51

Jeder Karton enthält 4 Blisterkarten zu je 7 Tabletten

Bei 25°C lagern, Ausflüge zwischen 15°C erlaubt 30°C (59°F bis 86°F).

Im Originalbehälter aufbewahren, vor Licht schützen und Feuchtigkeit.

Befolgen Sie spezielle Handhabungs - und Entsorgungsverfahren für Anti-Krebs-Medikamente.¹

VERWEIS

1.OSHA Gefährliche Drogen. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Vertrieben von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover, New Jersey 07936. Überarbeitet: Mär 2018