Blutab

Blutab® ist ein Thiazolidindion-Antidiabetikum, das als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus angezeigt ist.

Wichtige Nutzungsbeschränkungen

• Blutab ist aufgrund seines Wirkungsmechanismus nur in Gegenwart von endogenem Insulin aktiv. Daher sollte Blutab nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Blutab und Insulin wird nicht empfohlen.

Blutab kann in einer Anfangsdosis von 4 mg entweder als tägliche Einzeldosis oder in 2 aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Bei Patienten, die nach 8 bis 12 Wochen Behandlung, wie durch eine Verringerung der Nüchternplasmaglukose (FPG) bestimmt, unzureichend ansprechen, kann die Dosis auf 8 mg täglich erhöht werden. Eine Erhöhung der Blutab-Dosis sollte mit einer sorgfältigen Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Flüssigkeitsretention einhergehen. Blutab kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die tägliche Gesamtdosis von Blutab sollte 8 mg nicht überschreiten.

Bei Patienten, die Blutab in Kombination mit anderen Hypoglykämika erhalten, besteht möglicherweise ein Risiko für Hypoglykämie, und eine Verringerung der Dosis des Begleitmittels kann erforderlich sein.

Spezifische Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Blutab als Monotherapie angewendet wird. Da Metformin bei solchen Patienten kontraindiziert ist, ist die gleichzeitige Anwendung von Metformin und Blutab auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Leberenzyme sollten vor Beginn der Behandlung mit Blutab gemessen werden. Die Therapie mit Blutab sollte nicht eingeleitet werden, wenn der Patient einen klinischen Nachweis einer aktiven Lebererkrankung oder erhöhter Serumtransaminase-Spiegel (ALT> 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts zu Beginn der Therapie) aufweist. Nach Beginn von Blutab sollten Leberenzyme gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals regelmäßig überwacht werden.

Pädiatrisch

Die Daten reichen nicht aus, um die pädiatrische Anwendung von Blutab zu empfehlen.

• Die Einleitung von Blutab bei Patienten mit etablierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) ist kontraindiziert.
• Anwendung bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte auf Rosiglitazon oder einen der Inhaltsstoffe des Produkts.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herzversagen

Blutab kann wie andere Thiazolidindione allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eine Flüssigkeitsretention verursachen, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz untersucht werden. Wenn sich diese Anzeichen und Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz gemäß den aktuellen Pflegestandards behandelt werden. Darüber hinaus muss ein Absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosiglitazon in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Herzinsuffizienz (CHF) NYHA Klasse I und II, die mit Blutab behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine 52-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, echokardiographische Studie wurde an 224 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und NYHA Klasse I oder II CHF (Auswurffraktion <45%) zur Hintergrundantidiabetik und CHF-Therapie durchgeführt. Ein unabhängiges Komitee führte eine verblindete Bewertung von flüssigkeitsbedingten Ereignissen (einschließlich Herzinsuffizienz) und kardiovaskulären Krankenhausaufenthalten nach vordefinierten Kriterien (Vorurteile) durch. Unabhängig von der Entscheidung wurden von den Ermittlern andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse gemeldet. Obwohl kein Behandlungsunterschied in der Veränderung der Ejektionsfraktionen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, wurden nach Behandlung mit Blutab im Vergleich zu Placebo während der 52-wöchigen Studie mehr kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse beobachtet. (Siehe Tabelle 1.)

Tabelle 1: Aufstrebende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I und II), die mit Blutab oder Placebo behandelt werden (zusätzlich zur Hintergrundantidiabetik und CHF-Therapie)

In einer Langzeitstudie zum kardiovaskulären Ergebnis (RECORD) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Inzidenz von Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Blutab behandelt wurden, höher [2,7% (61 / 2.220) als bei aktiver Kontrolle 1,3% (29 / 2.227) ), HR 2,10 (95% CI: 1,3, 3,27.

Die Einleitung von Blutab bei Patienten mit etablierter Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV ist kontraindiziert. Blutab wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht empfohlen.

Patienten mit akutem Koronarsyndrom wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Angesichts des Potenzials zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit akutem Koronarereignis wird die Einleitung von Blutab bei Patienten mit akutem Koronarereignis nicht empfohlen, und das Absetzen von Blutab während dieser akuten Phase sollte in Betracht gezogen werden.

Patienten mit NYHA-Herzstatus der Klassen III und IV (mit oder ohne CHF) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Blutab wird bei Patienten mit NYHA-Kreislaufstatus der Klassen III und IV nicht empfohlen.

Herzinsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Blutab mit Insulin

In Studien, in denen Blutab Insulin zugesetzt wurde, erhöhte Blutab das Risiko einer Herzinsuffizienz. Die gleichzeitige Anwendung von Blutab und Insulin wird nicht empfohlen.

In 7 kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen, die in eine Metaanalyse einbezogen wurden, wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus randomisiert Blutab und Insulin (N = 1.018) oder Insulin ( N = 815). In diesen 7 Studien wurde Blutab Insulin zugesetzt. Diese Studien umfassten Patienten mit langjährigem Diabetes (mediane Dauer von 12 Jahren) und einer hohen Prävalenz bereits bestehender Erkrankungen, einschließlich peripherer Neuropathie, Retinopathie, ischämischer Herzkrankheit, Gefäßerkrankung und Herzinsuffizienz. Die Gesamtzahl der Patienten mit emergenter Herzinsuffizienz betrug 23 (2,3%) und 8 (1,0%) in der Gruppe, die Blutab plus Insulin bzw. die Insulingruppe erhielt.

Herzinsuffizienz in Beobachtungsstudien älterer diabetischer Patienten, die Blutab mit Pioglitazon vergleichen

Drei Beobachtungsstudien bei älteren Diabetikern (65 Jahre und älter) ergaben, dass Blutab das Risiko einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine weitere Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren, Dazu gehörte auch eine Analyse bei einer Subpopulation von Patienten> 65 Jahre, fand keinen statistisch signifikanten Anstieg der Besuche in der Notaufnahme oder des Krankenhausaufenthaltes wegen Herzinsuffizienz bei mit Blutab behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon in der älteren Untergruppe.

Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Daten aus prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Blutab im Vergleich zu Metformin oder Sulfonylharnstoffen, insbesondere einer kardiovaskulären Ergebnisstudie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der Gesamtmortalität oder bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und ihren Komponenten. Eine Metaanalyse der meisten Kurzzeitstudien ergab ein erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt mit Blutab im Vergleich zu Placebo.

Herz-Kreislauf-Ereignisse in großen, langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien von Blutab

RECORD, eine prospektiv gestaltete kardiovaskuläre Ergebnisstudie (mittlere Nachbeobachtungszeit 5,5 Jahre; 4.447 Patienten), verglich die Zugabe von Blutab zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (N = 2.220) mit einer Kontrollgruppe aus Metformin plus Sulfonylharnstoff (N = 2.222) bei Patienten mit Typ-Diabetes. Es wurde eine Nichtunterlegenheit für den primären Endpunkt, den kardiovaskulären Krankenhausaufenthalt oder den kardiovaskulären Tod für Blutab im Vergleich zur Kontrolle [HR 0,99 (95% CI: 0,85, 1,16)] nachgewiesen, was kein insgesamt erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität zeigt. Die Gefahrenquoten für Gesamtmortalität und MACE stimmten mit dem primären Endpunkt überein, und das 95% -KI schloss einen Anstieg des Risikos für Blutab um 20% ebenfalls aus. Die Gefahrenverhältnisse für die Komponenten von MACE betrugen 0,72 (95% CI: 0,49, 1,06) für Schlaganfall, 1,14 (95% CI: 0,80, 1,63) für Myokardinfarkt und 0,84 (95% CI: 0,59, 1,18) für kardiovaskulären Tod.

Die Ergebnisse von RECORD stimmen mit den Ergebnissen von zwei früheren prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien überein (jede Studie> 3 Jahre Dauer; insgesamt 9.620 Patienten) (siehe Abbildung 1). Bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz (TRAUMversuch) obwohl die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen bei Probanden, die in Kombination mit Ramipril nach Blutab randomisiert wurden, höher war als bei Probanden, die randomisiert auf Ramipril allein randomisiert wurden, Für MACE und seine Komponenten zwischen Blutab und Placebo wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet. Bei Typ-2-Diabetes-Patienten, die eine orale Wirkstoff-Monotherapie (ADOPT-Studie) einleiteten, wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für MACE und seine Komponenten zwischen Blutab und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet.

Abbildung 1: Gefahrenverhältnisse für das Risiko von MACE, Myokardinfarkt und Gesamtsterblichkeit mit Blutab im Vergleich zu einer Kontrollgruppe in Langzeitversuchen

Herz-Kreislauf-Ereignisse in einer Gruppe von 52 klinischen Studien

In einer Metaanalyse von 52 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zur Bewertung der glukoseabsenkenden Wirksamkeit bei Typ-2-Diabetes (mittlere Dauer 6 Monate) wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko eines Myokardinfarkts mit Blutab im Vergleich zu gepoolten Komparatoren beobachtet [ 0,4% gegenüber 0,3%; ODER 1,8, (95% CI: 1.0. Bei Blutab wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko gegenüber gepoolten Komparatoren beobachtet (OR 1,44, 95% CI: 0,95, 2,20). In den placebokontrollierten Studien war ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt [0,4% gegenüber 0,2% ODER 2,23 (95% CI: 1,14, 4,64)] und ein statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko [0,7% gegenüber 0,5%, OR 1,53 (95% CI: 0.4. In den aktiv kontrollierten Studien bestand kein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt oder MACE

Mortalität in Beobachtungsstudien von Blutab im Vergleich zu Pioglitazon

Drei Beobachtungsstudien an älteren Diabetikern (65 Jahre und älter) ergaben, dass Blutab das Risiko einer Gesamtmortalität im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren ergab keinen Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen mit Blutab behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon und berichtete über ähnliche Ergebnisse bei der Subpopulation von Patienten> 65 Jahre. Eine weitere kleine prospektive Beobachtungsstudie ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der CV-Mortalität und der Gesamtmortalität bei mit Blutab behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon.

Ödeme

Blutab sollte bei Patienten mit Ödemen mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie an gesunden Probanden, die 8 Wochen lang einmal täglich 8 mg Blutab erhielten, war im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg des mittleren Plasmavolumens zu verzeichnen.

Da Thiazolidindione, einschließlich Rosiglitazon, eine Flüssigkeitsretention verursachen können, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann, sollte Blutab bei Patienten mit Risiko für Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde bei mit Blutab behandelten Patienten über ein leichtes bis mittelschweres Ödem berichtet, das möglicherweise dosisabhängig ist. Bei Patienten mit anhaltendem Ödem traten häufiger unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ödemen auf, wenn sie mit einer Kombinationstherapie mit Insulin und Blutab begannen.

Gewichtszunahme

Eine dosisabhängige Gewichtszunahme wurde mit Blutab allein und in Kombination mit anderen hypoglykämischen Mitteln beobachtet (Tabelle 2). Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.

Nach der Erfahrung mit dem Inverkehrbringen wurde über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme und Überanstiege des in klinischen Studien allgemein beobachteten Werts berichtet. Patienten mit solchen Erhöhungen sollten auf Flüssigkeitsansammlungen und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges Ödem und Herzinsuffizienz untersucht werden.

Tabelle 2: Gewichtsänderungen (kg) vom Ausgangswert am Endpunkt während klinischer Studien

In einem 4- bis 6-Jahres, Monotherapie, Vergleichsstudie (ANGENOMMEN) bei Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, der zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurde , die mittlere Gewichtsänderung (25 ., 75. Perzentile) gegenüber dem Ausgangswert nach 4 Jahren betrug 3,5 kg (0,0, 8.1) für Blutab, 2,0 kg (-1.0, 4.8) für Glyburid, und -2,4 kg (-5.4, 0,5) für Metformin.

In einer 24-wöchigen Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren, die täglich mit 4 bis 8 mg Blutab behandelt wurden, wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 2,8 kg (25., 75. Perzentil: 0,0, 5,8) berichtet.

Lebereffekte

Leberenzyme sollten vor Beginn der Therapie mit Blutab bei allen Patienten und danach regelmäßig nach klinischem Urteil des medizinischen Fachpersonals gemessen werden. Die Therapie mit Blutab sollte bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten zu Studienbeginn (ALT> 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts) nicht eingeleitet werden. Patienten mit leicht erhöhten Leberenzymen (ALT-Spiegel ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts) zu Studienbeginn oder während der Therapie mit Blutab sollten bewertet werden, um die Ursache für die Erhöhung des Leberenzyms zu bestimmen. Der Beginn oder die Fortsetzung der Therapie mit Blutab bei Patienten mit leichten Leberenzymerhöhungen sollte mit Vorsicht erfolgen und eine enge klinische Nachsorge einschließlich der Überwachung von Leberenzymen umfassen, um festzustellen, ob sich die Leberenzymerhöhungen auflösen oder verschlechtern. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die ALT-Spiegel bei Patienten, die mit Blutab behandelt werden, auf> 3-fache Obergrenze des Normalwerts ansteigen, sollten die Leberenzymwerte so schnell wie möglich erneut überprüft werden. Wenn die ALT-Spiegel> 3-fach an der Obergrenze des Normalwerts bleiben, sollte die Therapie mit Blutab abgebrochen werden.

Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, einschließlich unerklärlicher Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und / oder dunklem Urin, sollten Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der Patient die Therapie mit Blutab fortsetzen soll, sollte sich an der klinischen Beurteilung orientieren, bis Laboruntersuchungen vorliegen. Wenn Gelbsucht beobachtet wird, sollte die medikamentöse Therapie abgebrochen werden.

Makulaödem

Makulaödeme wurden nach dem Inverkehrbringen bei einigen Diabetikern berichtet, die Blutab oder ein anderes Thiazolidindion einnahmen. Einige Patienten zeigten ein verschwommenes Sehvermögen oder eine verminderte Sehschärfe, aber einige Patienten scheinen bei einer routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert worden zu sein. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines Makulaödems ein peripheres Ödem. Einige Patienten hatten nach Absetzen von Thiazolidindion eine Verbesserung ihres Makulaödems. Patienten mit Diabetes sollten gemäß den Standards of Care der American Diabetes Association regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt durchführen lassen. Darüber hinaus sollte jeder Diabetiker, der ein visuelles Symptom meldet, unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten des Patienten oder anderen körperlichen Befunden.

Brüche

Langzeitstudien (ADOPT und RECORD) zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, insbesondere bei Patientinnen, die Blutab einnehmen. Diese erhöhte Inzidenz wurde nach dem ersten Behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die Mehrzahl der Frakturen bei den Frauen, die Blutab erhielten, trat im Oberarm, in der Hand und im Fuß auf. Diese Frakturstellen unterscheiden sich von denen, die normalerweise mit postmenopausaler Osteoporose assoziiert sind (z., Hüfte oder Wirbelsäule). Andere Studien legen nahe, dass dieses Risiko auch für Männer gelten kann, obwohl das Risiko eines Bruchs bei Frauen höher zu sein scheint als bei Männern. Das Risiko einer Fraktur sollte bei der Behandlung von mit Blutab behandelten Patienten berücksichtigt und der Bewertung und Aufrechterhaltung der Knochengesundheit gemäß den aktuellen Pflegestandards Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Hämatologische Effekte

Bei erwachsenen Patienten, die mit Blutab behandelt wurden, trat dosisabhängig eine Abnahme des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits auf. Die beobachteten Veränderungen können mit dem erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen, das bei der Behandlung mit Blutab beobachtet wurde.

Diabetes und Blutzuckerkontrolle

Bei Patienten, die Blutab in Kombination mit anderen Hypoglykämika erhalten, besteht möglicherweise ein Risiko für Hypoglykämie, und eine Verringerung der Dosis des Begleitmittels kann erforderlich sein.

Regelmäßige Nüchternblutzucker- und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische Ansprechen zu überwachen.

Ovulation

Die Therapie mit Blutab kann wie andere Thiazolidindione bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zum Eisprung führen. Infolgedessen besteht bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko, während sie Blutab einnehmen. Daher sollte eine angemessene Empfängnisverhütung bei Frauen vor der Menopause empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht. Daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.

Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht festgestellt wurde, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes nicht bekannt. Wenn eine unerwartete Menstruationsfunktionsstörung auftritt, sollten die Vorteile einer fortgesetzten Therapie mit Blutab überprüft werden.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Zur Behandlung von Typ-2-Diabetes stehen mehrere Medikamente zur Verfügung. Der Nutzen und die Risiken jedes verfügbaren Diabetesmedikaments sollten bei der Auswahl eines bestimmten Diabetesmedikaments für einen bestimmten Patienten berücksichtigt werden.

Die Patienten sollten über Folgendes informiert werden:

• Blutab wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
• Eine Metaanalyse der meisten Kurzzeitstudien ergab ein erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt mit Blutab im Vergleich zu Placebo. Daten aus klinischen Langzeitstudien mit Blutab im Vergleich zu anderen Antidiabetes (Metformin oder Sulfonylharnstoffen), einschließlich einer kardiovaskulären Ergebnisstudie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der Gesamtmortalität oder bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und ihren Komponenten.
• Blutab wird nicht für Patienten empfohlen, die Insulin einnehmen.
• Das Management von Typ-2-Diabetes sollte eine Ernährungskontrolle umfassen. Kalorieneinschränkung, Gewichtsverlust und Bewegung sind für die richtige Behandlung des Diabetikers unerlässlich, da sie zur Verbesserung der Insulinsensitivität beitragen. Dies ist nicht nur bei der primären Behandlung von Typ-2-Diabetes wichtig, sondern auch bei der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie.
• Es ist wichtig, die Ernährungsanweisungen einzuhalten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin testen zu lassen. Es kann 2 Wochen dauern, bis der Blutzucker gesenkt ist, und 2 bis 3 Monate, um die volle Wirkung von Blutab zu sehen.
• Vor Beginn der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen wird Blut entnommen, um ihre Leberfunktion zu überprüfen, und dies nach klinischem Urteil des medizinischen Fachpersonals. Patienten mit ungeklärten Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunklem Urin sollten diese Symptome sofort ihrem Arzt melden.
• Patienten, bei denen während der Behandlung mit Blutab ein ungewöhnlich schneller Gewichtsanstieg oder Ödem auftritt oder bei denen Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort ihrem Arzt melden.
• Blutab kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• Bei der Anwendung von Blutab in Kombination mit anderen hypoglykämischen Mitteln sollten das Risiko einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung sowie die für ihre Entwicklung prädisponierten Zustände den Patienten und ihren Familienmitgliedern erklärt werden.
• Die Therapie mit Blutab kann wie andere Thiazolidindione bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zum Eisprung führen. Infolgedessen besteht bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko, während sie Blutab einnehmen. Daher sollte eine angemessene Empfängnisverhütung bei Frauen vor der Menopause empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, sodass die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt ist.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Charles River CD-1-Mäusen in Dosen von 0,4, 1,5 und 6 mg / kg / Tag in der Nahrung durchgeführt (höchste Dosis entspricht ungefähr dem 12-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen). Sprague-Dawley-Ratten wurden 2 Jahre lang durch orale Sonde in Dosen von 0,05, 0,3 und 2 mg / kg / Tag (höchste Dosis, die ungefähr dem 10- und 20-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen für männliche und weibliche Ratten entspricht). beziehungsweise).

Rosiglitazon war bei der Maus nicht krebserregend. Die Inzidenz von Fetthyperplasie bei der Maus war bei Dosen ≥ 1,5 mg / kg / Tag erhöht (ungefähr das Zweifache der menschlichen AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen). Bei Ratten war ein signifikanter Anstieg der Inzidenz von gutartigen Fettgewebtumoren (Lipomen) bei Dosen ≥ 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr das Zweifache der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) zu verzeichnen. Diese proliferativen Veränderungen bei beiden Arten werden aufgrund der anhaltenden pharmakologischen Überstimulation von Fettgewebe berücksichtigt.

Mutagenese

Rosiglitazon war in den In-vitro-Bakterientests auf Genmutation nicht mutagen oder klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test und In-vivo /in vitro Ratten-UDS-Assay. Es gab einen kleinen (ungefähr 2-fachen) Anstieg der Mutation in der in vitro Maus-Lymphom-Assay in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Rosiglitazon hatte keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit männlicher Ratten, denen bis zu 40 mg / kg / Tag verabreicht wurden (ungefähr 116-fache menschliche AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen). Rosiglitazon veränderte die Östruszyklizität (2 mg / kg / Tag) und verringerte die Fruchtbarkeit (40 mg / kg / Tag) weiblicher Ratten in Verbindung mit niedrigeren Plasmaspiegeln von Progesteron und Östradiol (ungefähr 20- und 200-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) , beziehungsweise). Bei 0,2 mg / kg / Tag (ungefähr das Dreifache der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) wurden keine derartigen Wirkungen festgestellt. Bei jugendlichen Ratten, die vom 27. Lebensjahr bis zur Geschlechtsreife dosiert wurden (bei bis zu 40 mg / kg / Tag) Es gab keine Auswirkungen auf die männliche Reproduktionsleistung, oder auf estrous Zyklizität, Paarungsleistung oder Schwangerschaftsinzidenz bei Frauen (ungefähr 68-mal menschliche AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen). Bei Affen verringerte Rosiglitazon (0,6 und 4,6 mg / kg / Tag; ungefähr das 3- bzw. 15-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen) den Anstieg der Follikelphase des Serumöstradiols mit einer daraus resultierenden Verringerung des luteinisierenden Hormonanstiegs und des niedrigeren Lutealphasenprogesteronspiegels und Amenorrhoe. Der Mechanismus für diese Effekte scheint eine direkte Hemmung der Steroidogenese der Eierstöcke zu sein.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C .

Alle Schwangerschaften haben unabhängig von der Arzneimittelexposition ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. Dieses Hintergrundrisiko ist bei Schwangerschaften, die durch Hyperglykämie kompliziert werden, erhöht und kann bei guter Stoffwechselkontrolle verringert werden. Bei Patienten mit Diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte ist es wichtig, vor der Empfängnis und während der gesamten Schwangerschaft eine gute Stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten. Eine sorgfältige Überwachung der Glukosekontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, während der Schwangerschaft eine Insulinmonotherapie anzuwenden, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich am Normalwert zu halten.

Humandaten

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die menschliche Plazenta überquert und im fetalen Gewebe nachweisbar ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Blutab sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Tierversuche

Während der frühen Schwangerschaft bei Ratten gab es keinen Einfluss auf die Implantation oder den Embryo mit Rosiglitazon-Behandlung, aber die Behandlung während der mittleren bis späten Schwangerschaft war sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen mit dem Tod des Fötus und einer Wachstumsverzögerung verbunden. Teratogenität wurde bei Dosen von bis zu 3 mg / kg bei Ratten und 100 mg / kg bei Kaninchen nicht beobachtet (ungefähr 20- bzw. 75-fache menschliche AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen). Rosiglitazon verursachte bei Ratten eine Plazentapathologie (3 mg / kg / Tag). Die Behandlung von Ratten während der Schwangerschaft durch Stillzeit verringerte die Wurfgröße, die Lebensfähigkeit der Neugeborenen und das postnatale Wachstum, wobei die Wachstumsverzögerung nach der Pubertät reversibel war. Für Wirkungen auf Plazenta, Embryo / Fötus und Nachkommen betrug die Dosis ohne Wirkung bei Ratten 0,2 mg / kg / Tag und bei Kaninchen 15 mg / kg / Tag. Diese No-Effect-Spiegel betragen ungefähr das 4-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen. Rosiglitazon reduzierte die Anzahl der Uterusimplantationen und lebenden Nachkommen, wenn jugendliche weibliche Ratten von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife mit 40 mg / kg / Tag behandelt wurden (ungefähr 68-fache menschliche AUC bei der empfohlenen Höchstdosis). Der No-Effect-Spiegel betrug 2 mg / kg / Tag (ungefähr das 4-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Höchstdosis). Es gab keinen Einfluss auf das Überleben oder Wachstum vor oder nach der Geburt.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung von Rosiglitazon auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist nicht bekannt.

Stillende Mütter

In Milch von stillenden Ratten wurde arzneimittelbedingtes Material nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Blutab in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Blutab abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Nach dem Placebo einschließlich Diätberatung, Kinder mit Typ-2-Diabetes mellitus, im Alter von 10 bis 17 Jahren und mit einem mittleren Body-Mass-Index zu Studienbeginn (BMI) von 33 kg / m , wurden randomisiert mit 2 mg zweimal täglich Blutab behandelt (n = 99) oder 500 mg zweimal täglich Metformin (n = 101) in einer 24-wöchigen, doppelblinde klinische Studie. Wie erwartet nahm die FPG bei Patienten ab, die gegen Diabetesmedikamente naiv waren (n = 104), und nahm bei Patienten zu, die während der Einlaufzeit von früheren Medikamenten (normalerweise Metformin) (n = 90) abgezogen wurden. Nach mindestens 8 Wochen Behandlung, Bei 49% der mit Blutab behandelten Patienten und 55% der mit Metformin behandelten Patienten wurde die Dosis verdoppelt, wenn FPG> 126 mg / dl. Für die gesamte Absichts- und Behandlungspopulation, in Woche 24, Die mittlere Veränderung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug -0,14% bei Blutab und -0,49% bei Metformin. In dieser Studie gab es nicht genügend Patienten, um statistisch festzustellen, ob diese beobachteten mittleren Behandlungseffekte ähnlich oder unterschiedlich waren. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten, die für die Therapie mit Antidiabetika naiv waren, und bei Patienten, die zuvor mit einer Antidiabetikertherapie behandelt wurden, unterschiedlich (Tabelle 6).

Tabelle 6: Wöchentliche 24-FPG- und HbA1c-Änderung von der Basislinie Letzte Beobachtung - bei Kindern mit Basis-HbA1c> 6,5% nach vorne getragen

Die Behandlungsunterschiede hingen vom BMI oder Gewicht zu Studienbeginn ab, so dass die Wirkungen von Blutab und Metformin bei schwereren Patienten enger vergleichbar erschienen. Die mittlere Gewichtszunahme betrug 2,8 kg mit Rosiglitazon und 0,2 kg mit Metformin. 54% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 32% der mit Metformin behandelten Patienten nahmen ≥2 kg zu, und 33% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 7% der mit Metformin behandelten Patienten nahmen in der Studie ≥5 kg zu.

Unerwünschte Ereignisse, die in dieser Studie beobachtet wurden, werden in beschrieben NEBENWIRKUNGEN.

Abbildung 2: Mittlere HbAlc-Überstunden in einer 24-Wochen-Studie mit Blutab und Metformin bei pädiatrischen Patienten - Arzneimittel-naive Untergruppe

Geriatrische Anwendung

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten, dass das Alter die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht signifikant beeinflusst. Daher sind für ältere Menschen keine Dosisanpassungen erforderlich. In kontrollierten klinischen Studien wurden insgesamt keine Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten beobachtet.

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Herzversagen
• Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
• Ödeme
• Gewichtszunahme
• Lebereffekte
• Makulaödem
• Brüche
• Hämatologische Effekte
• Ovul ati on

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsener

In klinischen Studien wurden ungefähr 9.900 Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Blutab behandelt.

Kurzzeitversuche mit Blutab als Monotherapie und in Kombination mit anderen hypoglykämischen Mitteln: Die Inzidenz und Art der unerwünschten Ereignisse, die in klinischen Kurzzeitstudien mit Blutab als Monotherapie berichtet wurden, sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse (≥ 5% in einer Behandlungsgruppe), die von Patienten kurzfristig gemeldet wurden^a Doppelblinde klinische Studien mit Blutab als Monotherapie

Insgesamt waren die Arten von Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität, die bei Anwendung von Blutab in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin gemeldet wurden, ähnlich wie bei der Monotherapie mit Blutab.

Ereignisse von Anämie und Ödemen wurden bei höheren Dosen häufiger berichtet und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten normalerweise keinen Abbruch der Behandlung mit Blutab.

In Doppelblindstudien wurde bei 1,9% der Patienten, die Blutab als Monotherapie erhielten, eine Anämie berichtet, verglichen mit 0,7% unter Placebo, 0,6% unter Sulfonylharnstoffen und 2,2% unter Metformin. Die Berichte über Anämie waren bei Patienten, die mit einer Kombination aus Blutab und Metformin (7,1%) und einer Kombination aus Blutab und Sulfonylharnstoff plus Metformin (6,7%) behandelt wurden, größer als bei der Monotherapie mit Blutab oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (2,3%). Niedrigere Hämoglobin- / Hämatokritspiegel vor der Behandlung bei Patienten, die an den klinischen Metformin-Kombinationsstudien teilnehmen, haben möglicherweise zur höheren Melderate von Anämie in diesen Studien beigetragen.

In klinischen Studien wurde über Ödeme bei 4,8% der Patienten berichtet, die Blutab als Monotherapie erhielten, verglichen mit 1,3% unter Placebo, 1,0% unter Sulfonylharnstoffen und 2,2% unter Metformin. Die Meldequote für Ödeme war für Blutab 8 mg in Sulfonylharnstoffkombinationen (12,4%) höher als für andere Kombinationen, mit Ausnahme von Insulin. Ödeme wurden bei 14,7% der Patienten berichtet, die Blutab in den Insulinkombinationsstudien erhielten, verglichen mit 5,4% allein mit Insulin. Berichte über Neueintritte oder Exazerbationen einer Herzinsuffizienz traten bei Raten von 1% für Insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) für Insulin in Kombination mit Blutab auf.

In kontrollierten Kombinationstherapie-Studien mit Sulfonylharnstoffen wurden leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome berichtet, die dosisabhängig zu sein scheinen. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie (<1%) zurückgezogen, und nur wenige Hypoglykämie-Episoden wurden als schwerwiegend angesehen (<1%). Hypoglykämie war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis in den Insulinkombinationsstudien mit fester Dosis, obwohl sich nur wenige Patienten wegen Hypoglykämie zurückzogen (4 von 408 für Blutab plus Insulin und 1 von 203 für Insulin allein). Die Hypoglykämie-Raten, die durch eine kapillare Blutzuckerkonzentration ≤ 50 mg / dl bestätigt wurden, betrugen 6% für Insulin allein und 12% (4 mg) und 14% (8 mg) für Insulin in Kombination mit Blutab.

Langzeitstudie mit Blutab als Monotherapie: In einer 4- bis 6-jährigen Studie (ADOPT) wurde die Anwendung von Blutab (n = 1.456), Glyburid (n = 1.441) und Metformin (n = 1.454) als Monotherapie bei Patienten verglichen, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität; Die Raten werden pro 100 Expositionen von Patientenjahren (PY) ausgedrückt, um die Unterschiede in der Exposition gegenüber Studienmedikamenten in den drei Behandlungsgruppen zu berücksichtigen.

Bei ADOPT wurden Frakturen bei einer größeren Anzahl von Frauen berichtet, die mit Blutab (9,3%, 2,7 / 100 Patientenjahre) behandelt wurden, verglichen mit Glyburid (3,5%, 1,3 / 100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1%, 1,5 / 100 Patientenjahre). Die Mehrzahl der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten, wurde im Oberarm, in der Hand und im Fuß gemeldet. Die beobachtete Inzidenz von Frakturen bei männlichen Patienten war bei den 3 Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse während der Therapie [≥5 Ereignisse / 100 Patientenjahre (PY)] in jeder Behandlungsgruppe, die in einer 4- bis 6-jährigen klinischen Studie mit Blutab als Monotherapie (ADOPT) gemeldet wurde

Langzeitversuch mit Blutab als Kombinationstherapie (RECORD): AUFZEICHNUNG (Rosiglitazon bewertet für Herzergebnisse und Regulation von Glykämie bei Diabetes) war ein Multicenter, randomisiert, offenes Etikett, Nicht-Minderwertigkeitsstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die die maximalen Dosen von Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend kontrollieren (Glyburid, Gliclazid, oder Glimepirid) Vergleich der Zeit bis zum kombinierten kardiovaskulären Endpunkt des kardiovaskulären Todes oder des kardiovaskulären Krankenhausaufenthaltes zwischen Patienten, die auf die Zugabe von Blutab gegenüber Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die Studie umfasste Patienten, bei denen die Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Monotherapie fehlgeschlagen ist; diejenigen, die Metformin nicht bestanden haben (n = 2.222) wurden randomisiert, um entweder Blutab als Zusatztherapie zu erhalten (n = 1.117) oder Zusatz von Sulfonylharnstoff (n = 1.105) und diejenigen, die Sulfonylharnstoff versagten (n = 2.225) wurden randomisiert, um entweder Blutab als Zusatztherapie zu erhalten (n = 1.103) oder Metformin hinzufügen (n = 1.122). Die Patienten wurden während der gesamten Studie mit HbA1c ≤ 7% behandelt.

Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52% waren männlich und die mittlere Dauer der Nachsorge betrug 5,5 Jahre. Blutab zeigte eine Nichtunterlegenheit gegenüber der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt des kardiovaskulären Krankenhausaufenthaltes oder des kardiovaskulären Todes (HR 0,99, 95% CI: 0,85-1,16). Mit Ausnahme der Herzinsuffizienz gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre Endpunkte (siehe Tabelle 5). Die Inzidenz von Herzinsuffizienz war bei Patienten, die nach Blutab randomisiert wurden, signifikant höher.

Tabelle 5: Ergebnisse des Herz-Kreislauf-Systems (CV) für die RECORD-Studie

Es gab eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, die zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff nach dem Zufallsprinzip zu Blutab randomisiert wurden, verglichen mit Patienten, die randomisiert zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (8,3% gegenüber 5,3%) wurden. Die Mehrzahl der Frakturen wurde in den oberen Gliedmaßen und den distalen unteren Gliedmaßen gemeldet. Das Frakturrisiko schien bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle höher zu sein (11,5% gegenüber 6,3%) als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle (5,3% gegenüber 4,3%). Zusätzliche Daten sind erforderlich, um festzustellen, ob bei Männern nach einer längeren Nachbeobachtungszeit ein erhöhtes Frakturrisiko besteht.

Pädiatrisch

Blutab wurde in einer einzigen aktiv kontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes auf Sicherheit untersucht, in der 99 mit Blutab und 101 mit Metformin behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%) ohne Rücksicht auf die Kausalität von Blutab oder Metformin waren Kopfschmerzen (17% gegenüber 14%), Übelkeit (4% gegenüber 11%), Nasopharyngitis (3% gegenüber 12%) und Durchfall ( 1% gegenüber 13%). In dieser Studie wurde ein Fall von diabetischer Ketoazidose in der Metformingruppe berichtet. Zusätzlich gab es 3 Patienten in der Rosiglitazon-Gruppe, die eine FPG von ungefähr 300 mg / dl, 2+ Ketonurie und eine erhöhte Anionenlücke hatten.

Laboranomalien

Hämatologisch

Bei erwachsenen Patienten, die mit Blutab behandelt wurden, trat dosisabhängig eine Abnahme des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits auf (mittlere Abnahme in einzelnen Studien um bis zu 1,0 g / dl Hämoglobin und bis zu 3,3% Hämatokrit). Die Veränderungen traten hauptsächlich in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Therapie mit Blutab oder nach einer Dosiserhöhung in Blutab auf. Der Zeitverlauf und das Ausmaß der Abnahmen waren bei Patienten ähnlich, die mit einer Kombination aus Blutab und anderen hypoglykämischen Mitteln oder einer Monotherapie mit Blutab behandelt wurden. Die Vorbehandlungsspiegel von Hämoglobin und Hämatokrit waren bei Patienten in Metformin-Kombinationsstudien niedriger und haben möglicherweise zur höheren Melderate von Anämie beigetragen. In einer einzelnen Studie bei pädiatrischen Patienten wurde über eine Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von 0,29 g / dl bzw. 0,95%) berichtet. Bei mit Blutab behandelten pädiatrischen Patienten wurde auch über geringfügige Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit berichtet. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen nahm auch bei erwachsenen Patienten, die mit Blutab behandelt wurden, leicht ab. Eine Abnahme der hämatologischen Parameter kann mit einem erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen, das bei der Behandlung mit Blutab beobachtet wurde.

Lipide

Veränderungen der Serumlipide wurden nach der Behandlung mit Blutab bei Erwachsenen beobachtet. Bei Kindern, die 24 Wochen lang mit Blutab behandelt wurden, wurden kleine Änderungen der Serumlipidparameter berichtet.

Serumtransaminase-Spiegel

In klinischen Studien vor der Zulassung bei 4.598 mit Blutab behandelten Patienten (3.600 Expositionsjahre bei Patienten) und in einer 4- bis 6-jährigen Langzeitstudie bei 1.456 mit Blutab behandelten Patienten (4.954 Expositionsjahre bei Patienten) gab es keine Hinweise auf medikamenteninduzierte Hepatotoxizität.

In vorab genehmigungskontrollierten Studien hatten 0,2% der mit Blutab behandelten Patienten einen Anstieg der ALT> 3-fach der Obergrenze des Normalwerts, verglichen mit 0,2% unter Placebo und 0,5% unter aktiven Komparatoren. Die ALT-Erhöhungen bei mit Blutab behandelten Patienten waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3% der mit Blutab behandelten Patienten im Vergleich zu 0,9%, die mit Placebo behandelt wurden, und 1% bei Patienten, die mit aktiven Komparatoren behandelt wurden, gefunden. In klinischen Studien vor der Zulassung gab es keine Fälle von eigenwilligen Arzneimittelreaktionen, die zu Leberversagen führten.

In der 4- bis 6-jährigen ADOPT-Studie hatten Patienten, die mit Blutab (4.954 Expositionen in Patientenjahren), Glyburid (4.244 Exposition in Patientenjahren) oder Metformin (4.906 Exposition in Patientenjahren) als Monotherapie behandelt wurden, die gleiche Rate von ALT-Anstieg auf> 3-fache Obergrenze des Normalwerts (0,3 pro 10000 Patientenjahre).

In der RECORD-Studie hatten Patienten, die zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 Expositionen in Patientenjahren) und Metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Exposition in Patientenjahren) nach dem Zufallsprinzip zu Blutab randomisiert wurden, eine ALT-Anstiegsrate auf ≥ 3-fache Obergrenze des Normalwerts von ungefähr 0,2 bzw. 0,3 pro 0,3 pro 1000,3 pro Exposition von 1000000 Patientenjahren.

Postmarketing-Erfahrung

Zusätzlich zu den aus klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen wurden die nachstehend beschriebenen Ereignisse während der Anwendung von Blutab nach der Zulassung identifiziert. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder immer einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhalten, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang, die möglicherweise mit einer Volumenexpansion zusammenhängen (z.Über Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleuraergüsse wurde berichtet.

Es gibt Postmarketing-Berichte mit Blutab von Hepatitis, Leberenzymanstieg auf das Drei- oder Mehrfache der Obergrenze des Normalwerts und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang, obwohl keine Kausalität festgestellt wurde.

Es gibt Postmarketing-Berichte mit Blutab über Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem, anaphylaktische Reaktion und Stevens-Johnson-Syndrom.

In Bezug auf Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien an Freiwilligen wurde Blutab in oralen Einzeldosen von bis zu 20 mg verabreicht und gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die vom klinischen Status des Patienten bestimmt wird.

Patienten mit Lipidanomalien wurden nicht von klinischen Studien mit Blutab ausgeschlossen. In allen 26-wöchigen kontrollierten Studien war Blutab als Monotherapie über den empfohlenen Dosisbereich mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins, der LDL und der HDL sowie einem Rückgang der freien Fettsäuren verbunden. Diese Veränderungen unterschieden sich statistisch signifikant von Placebo- oder Glyburidkontrollen (Tabelle 7).

Ein Anstieg der LDL trat hauptsächlich während der ersten 1 bis 2 Monate der Therapie mit Blutab- und LDL-Spiegeln auf und blieb während der Studien über dem Ausgangswert erhöht. Im Gegensatz dazu stieg HDL im Laufe der Zeit weiter an. Infolgedessen erreichte das LDL / HDL-Verhältnis nach 2-monatiger Therapie seinen Höhepunkt und schien dann im Laufe der Zeit abzunehmen. Aufgrund der zeitlichen Natur von Lipidveränderungen ist die 52-wöchige, mit Glyburid kontrollierte Studie am relevantesten, um langfristige Auswirkungen auf Lipide zu bewerten. Zu Studienbeginn, Woche 26 und Woche 52, betrugen die mittleren LDL / HDL-Verhältnisse für Blutab 4 mg zweimal täglich 3,1, 3,2 bzw. 3,0. Die entsprechenden Werte für Glyburid betrugen 3,2, 3,1 und 2,9. Die Unterschiede in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen Blutab und Glyburid in Woche 52 waren statistisch signifikant.

Das Muster von LDL- und HDL-Änderungen nach der Therapie mit Blutab in Kombination mit anderen hypoglykämischen Mitteln war im Allgemeinen ähnlich wie bei Blutab in der Monotherapie.

Die Veränderungen der Triglyceride während der Therapie mit Blutab waren variabel und unterschieden sich im Allgemeinen nicht statistisch von Placebo- oder Glyburidkontrollen.

Tabelle 7: Zusammenfassung der mittleren Lipidveränderungen in 26-Wochen-, Placebo-kontrollierten und 52-Wochen-, Glyburid-kontrollierten Monotherapie-Versuchen

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Rosiglitazon nehmen über den therapeutischen Dosisbereich dosisproportional zu (Tabelle 8). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden und ist dosisunabhängig.

Tabelle 8: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter für Rosiglitazon nach oralen Einzeldosen (N = 32)

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon beträgt 99%. Spitzenplasmakonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach der Dosierung beobachtet. Die Verabreichung von Rosiglitazon zusammen mit Nahrungsmitteln führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition (AUC), es gab jedoch eine Abnahme der Cmax um ca. 28% und eine Verzögerung der Tmax (1,75 Stunden). Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht signifikant; Daher kann Blutab mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Das mittlere orale Verteilungsvolumen (Vss / F) von Rosiglitazon (CV%) beträgt ungefähr 17,6 (30%) Liter, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Rosiglitazon ist zu ungefähr 99,8% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Rosiglitazon wird weitgehend metabolisiert, ohne dass ein unverändertes Arzneimittel in den Urin ausgeschieden wird. Die Hauptstoffwechselwege waren N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure. Alle zirkulierenden Metaboliten sind erheblich weniger wirksam als die Eltern und es wird daher nicht erwartet, dass sie zur insulinsensibilisierenden Aktivität von Rosiglitazon beitragen.

In-vitro-Daten zeigen, dass Rosiglitazon überwiegend durch Cytochrom P450 (CYP) -Isoenzym 2C8 metabolisiert wird, wobei CYP2C9 als geringfügiger Weg beiträgt.

Ausscheidung

Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von [¹⁴C] Rosiglitazonmaleat, ungefähr 64% und 23% der Dosis wurden im Urin bzw. im Kot eliminiert. Die Plasma-Halbwertszeit von [¹⁴C] -bezogenes Material lag zwischen 103 und 158 Stunden.

Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Populationspharmakokinetische Analysen aus 3 großen klinischen Studien mit 642 Männern und 405 Frauen mit Typ-2-Diabetes (35 bis 80 Jahre) zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht durch Alter, Rasse, Rauchen oder Alkoholkonsum beeinflusst wird. Es wurde gezeigt, dass sowohl die orale Clearance (CL / F) als auch das orale Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss / F) mit zunehmendem Körpergewicht zunehmen. Über den in diesen Analysen beobachteten Gewichtsbereich (50 bis 150 kg) variierte der Bereich der vorhergesagten CL / F- und Vss / F-Werte um das <1,7-fache bzw. <2,3-fache. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Rosiglitazon CL / F sowohl vom Gewicht als auch vom Geschlecht beeinflusst wird und bei Patientinnen niedriger ist (etwa 15%).