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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 19.03.2022
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Avandaryl
Darreichungsformen und Stärken
Jede abgerundete dreieckige Tablette enthält Rosiglitazon maleat und Glimepirid wie folgt:
- 4 mg / 1 mg - gelb, gsk auf einer Seite mit der Prägung und 4/1 auf der andere.
- 4 mg / 2 mg - orange, gsk auf einer Seite mit der Prägung und 4/2 auf der andere.
- 4 mg / 4 mg - rosa, gsk auf einer Seite mit der Prägung und 4/4 auf der andere.
- 8 mg / 2 mg - blassrosa, gsk auf einer Seite mit der Prägung und 8/2 andererseits.
- 8 mg / 4 mg - rot, gsk auf einer Seite mit der Prägung und 8/4 auf der andere.
Lagerung und Handhabung
Jede abgerundete dreieckige Tablette enthält Rosiglitazon als das Maleat und Glimepirid wie folgt:
4 mg/1 mg - gelb, gsk debossed auf einer Seite und 4/1 auf
der andere.
4 mg/2 mg - orange, gsk debossed auf einer Seite und 4/2 auf
der andere.
4 mg/4 mg - rosa, gsk debossed auf einer seite und 4/4 auf die
andere.
8 mg/2 mg - blass rosa, gsk debossed auf einer seite und 8/2
andererseits.
8 mg/4 mg - rot, gsk debossed auf einer seite und 8/4 auf die
andere.
4 mg/1 mg-Flaschen von 30: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0173-0841-13
4 mg/2 mg 30 Flaschen: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0173-0842-13
4 mg/4 mg-Flaschen von 30: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0173-0843-13
8 mg/2 mg 30 Flaschen: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0173-0844-13
8 mg/4 mg-Flaschen von 30: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0173-0845-13
Lagerung bei 25°C (77°F), nicht erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F). In einem dichten, lichtbeständigen Behälter abgeben.
GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Überarbeitet: März 2015.
AVANDARYL wird als ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ 2 diabetes mellitus.
Wichtige Einschränkungen der Verwendung
- Aufgrund seines Wirkungsmechanismus, Rosiglitazon ist nur in Gegenwart von endogenem Insulin aktiv. Daher, AVANDARYL darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose.
- Mitverwaltung von AVANDARYL mit insulin wird nicht empfohlen.
Therapie mit AVANDARYL sollte individualisiert werden für jeden Patienten. Der Risiko-Nutzen der Einleitung einer Monotherapie eine duale Therapie mit AVANDARYL sollte in Betracht gezogen werden.
Es wurden keine Studien durchgeführt insbesondere Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von AVANDARYL bei Patienten zuvor mit anderen oralen hypoglykämischen Mitteln behandelt und auf AVANDARYL. Jede Änderung der Therapie von Typ-2-Diabetes sollte durchgeführt werden mit sorgfalt und angemessene Überwachung, da Änderungen der Blutzuckerkontrolle auftreten können.
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg / 1 mg einmal täglich mit der ersten Mahlzeit des Tages verabreicht. Für Erwachsene bereits mit einem Sulfonylharnstoff oder Rosiglitazon behandelt, eine Anfangsdosis von 4 mg / 2 mg kann berücksichtigt werden.
Alle Patienten sollten die Rosiglitazon-Komponente von AVANDARYL in der niedrigsten empfohlenen Dosis. Weiter eine Erhöhung der Rosiglitazon-Dosis sollte von einer sorgfältigen überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention.
Beim Wechsel von der Kombinationstherapie von Rosiglitazon plus Glimepirid als separate Tabletten ist die übliche Anfangsdosis von AVANDARYL die Dosis von Rosiglitazon und Glimepirid wird bereits eingenommen.
Wenn Sie colesevelam ist verabreicht mit glimepiride, die maximale Plasmakonzentration und die Gesamtexposition gegenüber Glimepirid ist reduziert. Daher sollte AVANDARYL mindestens 4 Stunden vor der colesevelam.
Dosistitration
Dosiserhöhungen sollten entsprechend der glykämische Reaktion des Patienten. Patienten, die empfindlicher auf glimepirid , einschließlich älterer, geschwächter oder unterernährter Menschen und Personen mit Nierenerkrankungen, leber-oder Nebenniereninsuffizienz sollte sorgfältig titriert werden, um zu vermeiden Hypoglykämie. Wenn Hypoglykämie während der Up-Titration der Dosis auftritt oder während abhängig von der Therapie wird eine Dosisreduktion der Glimepirid-Komponente von AVANDARYL kann in Betracht gezogen werden. Erhöhung der Dosis von Rosiglitazon sollte sein begleitet von sorgfältiger Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention .
So wechseln Sie zu AVANDARYL für derzeit behandelte Erwachsene mit Rosiglitazon, dosistitration der Glimepirid-Komponente von AVANDARYL wird empfohlen, wenn die Patienten nach 1 bis 2 nicht ausreichend kontrolliert werden wochenlang. Die Glimepirid-Komponente kann in nicht mehr als 2 mg erhöht werden increment. Nach einer Erhöhung der Dosierung der Glimepirid-Komponente, Dosis die Titration von AVANDARYL wird empfohlen, wenn die Patienten nicht ausreichend kontrolliert werden nach 1 bis 2 Wochen.
So wechseln Sie zu AVANDARYL für derzeit behandelte Erwachsene mit Sulfonylharnstoff, es kann 2 Wochen dauern, um eine Verringerung des Blutzuckers zu sehen und 2 bis 3 Monate, um die volle Wirkung der Rosiglitazon-Komponente zu sehen. Daher ist die Dosistitration der Rosiglitazonkomponente von AVANDARYL empfohlen, wenn Patienten nach 8 bis 12 Wochen nicht ausreichend kontrolliert werden. Patienten sollten sorgfältig (1 bis 2 Wochen) auf Hypoglykämie beobachtet werden, wenn übertragung von Sulfonylharnstoffen mit längerer Halbwertszeit (e.g., chlorpropamid) bis AVANDARYL aufgrund möglicher Überlappung der Arzneimittelwirkung. Nach einer Erhöhung der dosierung der Rosiglitazonkomponente, Dosistitration von AVANDARYL ist empfohlen, wenn Patienten nach 2 bis 3 Monaten nicht ausreichend kontrolliert werden
Maximale Dosis
Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 8 mg Rosiglitazon und 4 mg glimepirid.
Spezifische Patientenpopulationen
Ältere Und Unterernährte Patienten Und Patienten Mit Nierenerkrankungen, Leber-Oder Nebenniereninsuffizienz
Bei älteren, geschwächten oder unterernährten Patienten oder bei patienten mit Nieren -, Leber-oder Nebenniereninsuffizienz, Anfangsdosis, Dosis inkremente und Erhaltungsdosis von AVANDARYL sollte konservativ sein, um zu vermeiden hypoglykämische Reaktionen.
Leberfunktionsstörung
Leberenzyme sollten vor Beginn gemessen werden die Behandlung mit AVANDARYL. Die Therapie mit AVANDARYL sollte nicht eingeleitet werden, wenn die patient zeigt klinische Hinweise auf aktive Lebererkrankung oder erhöhtes Serum Transaminasespiegel (ALT > 2,5 X Obergrenze des Normalwerts zu Beginn der Therapie). Nach Beginn von AVANDARYL sollten Leberenzyme regelmäßig überwacht werden nach dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals.
Schwangerschaft Und Stillzeit
AVANDARYL sollte nicht während der Schwangerschaft oder in stillende Mütter.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von AVANDARYL in der pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt. AVANDARYL und seine Bestandteile, Rosiglitazon und Glimepirid, sind nicht für den Einsatz bei pädiatrischen Patienten empfohlen.
Einleitung von AVANDARYL bei Patienten mit etablierten neuen York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz kontraindiziert ist.
AVANDARYL ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte kontraindiziert einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Rosiglitazon oder Glimepirid oder eines der zutaten des Produkts.
Patienten, die eine allergische Reaktion auf Sulfonamidderivate können eine allergische Reaktion auf AVANDARYL entwickeln. Nicht verwenden Sie AVANDARYL bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte eine allergische Reaktion auf Sulfonamidderivate. Berichtete Überempfindlichkeitsreaktionen umfassen kutane eruptionen mit oder ohne Pruritis sowie schwerwiegendere Reaktionen (z., Anaphylaxie, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Atemnot).
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Herzinsuffizienz mit Rosiglitazon
Rosiglitazon, wie andere Thiazolidindione, allein oder in kombination mit anderen Antidiabetika, kann Flüssigkeitsretention verursachen, die kann verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen. Patienten sollten auf Anzeichen beobachtet werden und Symptome von Herzinsuffizienz. Wenn sich diese Anzeichen und Symptome entwickeln, das Herz das Scheitern sollte nach den aktuellen Standards der Pflege verwaltet werden. Außerdem, ein Absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosiglitazon muss in Betracht gezogen werden.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) NYHA-Klasse I und II, die mit Rosiglitazon behandelt werden, haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko anl. Eine 52-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, echokardiographische Studie wurde bei 224 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und NYHA Klasse I oder II CHF (Ejektionsfraktion ≤ 45%) auf Hintergrund-Antidiabetika und CHF Therapie. Ein unabhängiges Komitee führte eine geblendete Bewertung von flüssigkeitsbedingte Ereignisse (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz) und kardiovaskuläre Ereignisse krankenhausaufenthalte nach vordefinierten Kriterien (Adjudikation). Getrennt von die Entscheidung, andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse wurden berichtet von Ermittler. Obwohl kein Behandlungsunterschied in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Auswurf Fraktionen beobachtet wurde, mehr Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen wurden beobachtet mit Rosiglitazon-Behandlung im Vergleich zu Placebo während der 52-Woche Studie. (Siehe Tabelle 1.)
Tabelle 1: Emergente kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse in
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I und II) Behandelt mit
Rosiglitazon oder Placebo (zusätzlich zu Hintergrund-Antidiabetika und CHF
Therapie)
Anl | Rosiglitazon N = 110 und (%) |
Placebo N = 114 und (%) |
Über | ||
Kardiovaskuläre Todesfälle | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF Verschlechterung | 7 (6%) | 4 (4%) |
- mit Übernachtung Krankenhausaufenthalt | 5 (5%) | 4 (4%) |
- ohne Übernachtung Krankenhausaufenthalt | 2 (2%) | 0 (0%) |
Neues oder sich verschlechterndes Ödem | 28 (25%) | 10 (9%) |
Neue oder sich verschlechternde Dyspnoe | 29 (26%) | 19 (17%) |
Einstieg der CHF-Medizin | 36 (33%) | 20 (18%) |
Herz-Kreislauf-Krankenhausaufenthaltein | 21 (19%) | 15 (13%) |
Ermittler-Bericht, nicht verhandelt | ||
Ischämische unerwartete Ereignisse | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Myokardinfarkt | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
ein Beinhaltet Krankenhausaufenthalt für jeden herz-Kreislauf-Grund. |
In einer langfristigen, kardiovaskuläre outcome-Studie (DATENSATZ) in Patienten mit Typ-2-diabetes , die Inzidenz von herzinsuffizienz war bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, höher [2.7% (61/2,220) im Vergleich mit der aktiven Kontrolle von 1,3% (29/2,227), HR 2.10 (95% CI: 1.35, 3.27)].
Einleitung von AVANDARYL bei Patienten mit etablierter NYHA Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV ist kontraindiziert. AVANDARYL wird nicht empfohlen bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz.
Patienten mit akuten Koronarsyndromen haben nicht wurde in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Im Hinblick auf das Potenzial für entwicklung von Herzinsuffizienz bei Patienten mit akutem Koronarereignis, die Einleitung von AVANDARYL wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen eine akute Koronarereignis und Absetzen von AVANDARYL während dieser akuten Phase sollte berücksichtigt werden.
Patienten mit NYHA-Klasse III und IV Herzstatus (mit oder ohne CHF) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. AVANDARYL wird nicht empfohlen bei Patienten mit NYHA-Klasse III und IV Herzstatus.
Kongestive Herzinsuffizienz während der Coadministration von Rosiglitazon Mit Insulin
In Studien, in denen Rosiglitazon zu Insulin hinzugefügt wurde, Rosiglitazon erhöhte das Risiko einer Herzinsuffizienz. Coadministration von Rosiglitazon und Insulin wird nicht empfohlen.
In 7 kontrollierten, randomisierten Doppelblindversuchen, die hatte eine Dauer von 16 bis 26 Wochen und die in eine Metaanalyse einbezogen wurden , Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus wurden randomisiert coadministration von rosiglitazone und insulin (N = 1,018) oder insulin (N = 815). In diesen 7 Versuchen, Rosiglitazon wurde Insulin zugesetzt. Diese Studien umfassten Patienten mit langjähriger Diabetes (mittlere Dauer von 12 Jahren) und eine hohe Prävalenz von vorbestehende Erkrankungen, einschließlich peripherer Neuropathie, Retinopathie, ischämisch herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen und kongestive Herzinsuffizienz. Gesamtzahl von Patienten mit emergenter kongestiver Herzinsuffizienz war 23 (2.3%) und 8 (1.0%) in der Rosiglitazon plus Insulin und Insulin-Gruppen, beziehungsweise
Herzinsuffizienz In Beobachtungsstudien Älterer Menschen Diabetiker vergleichen Rosiglitazon mit Pioglitazon
Drei Beobachtungsstudien bei älteren Diabetikern (alter 65 Jahre und älter) festgestellt, dass Rosiglitazon statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz im Krankenhaus im Vergleich zur Verwendung von pioglitazon. Eine weitere Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem mittleren Alter von 54 Jahre, die auch eine Analyse in einer subpopulation von Patienten > 65 jahre alt, fand keine statistisch signifikante Zunahme des Notfalls Abteilungsbesuche oder Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Rosiglitazon im Vergleich zu Pioglitazon in der älteren Untergruppe.
Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
Daten aus langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinische Studien mit Rosiglitazon gegen Metformin oder Sulfonylharnstoffe, insbesondere eine kardiovaskuläre Outcome-Studie (RECORD), beobachtete keinen Unterschied in Gesamtmortalität oder bei schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und deren Hauptkomponenten. Eine meta-Analyse von zumeist kurzfristigen Studien vorgeschlagen, eine erhöhte risiko für Myokardinfarkt mit Rosiglitazon im Vergleich zu Placebo.
Kardiovaskuläre Ereignisse in großen, langfristigen, prospektiven, Randomisierte, kontrollierte Studien Mit Rosiglitazon
REKORD, ein prospektiv gestaltetes kardiovaskuläres Ergebnis studie (mittlere Nachsorge).5 jahre, 4.447 Patienten), verglichen die Zugabe von Rosiglitazon zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (N = 2,220) mit einer Kontrollgruppe von metformin plus Sulfonylharnstoff (N = 2,227) bei Patienten mit Typ-2-diabetes. Die nicht-Unterlegenheit demonstriert wurde für den primären endpunkt, kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulärer Tod, für Rosiglitazon im Vergleich zur Kontrolle [HR 0.99 (95% ): 0.85, 1.16)] nachweis eines insgesamt erhöhten Risikos bei kardiovaskulärer Morbidität oder Sterblichkeit. Die hazard ratios für die Gesamt-Mortalität und STREITKOLBEN wurden im Einklang mit der primäre Endpunkt und die 95% - KI schlossen in ähnlicher Weise einen Risikoanstieg von 20% aus für Rosiglitazon. Die Gefahrenverhältnisse für die Komponenten von MACE waren 0.72 (95% CI: 0.49, 1.06) für Schlaganfall 1.14 (95%): 0.80, 1.63) für Myokardinfarkt Herzinfarkt und 0.84 (95% ): 0.59, 1.18) für kardiovaskulären Tod
Die Ergebnisse der AUFZEICHNUNG stimmen mit den Ergebnissen von 2 frühere langfristige, prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Studien (jeweils studie > 3 Jahre, insgesamt 9.620 Patienten) (siehe Abbildung 1). In patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz( Traumstudie), obwohl die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen war bei Probanden, die randomisiert wurden, höher Rosiglitazon in Kombination mit Ramipril als unter randomisierten Probanden ramipril allein, keine statistisch signifikanten Unterschiede wurden für KEULE beobachtet und seine Bestandteile zwischen Rosiglitazon und Placebo. Bei Typ-2-diabetes patienten, die eine orale Wirkstoffmonotherapie einleiteten( ADOPT-Studie), nein statistisch signifikante Unterschiede wurden für Streitkolben und seine Komponenten beobachtet zwischen Rosiglitazon und metformin oder einem Sulfonylharnstoff
Abbildung 1: Gefahrenverhältnisse für das MACE-Risiko,
Myokardinfarkt und Gesamtmortalität mit Rosiglitazon im Vergleich zu einem
Kontrollgruppe in Langzeitversuchen
Kardiovaskuläre Ereignisse In einer Gruppe Von 52 klinischen Studien
In einer Metaanalyse von 52 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien zur Beurteilung glukosesenkende Wirksamkeit bei Typ-2-Diabetes (mittlere Dauer 6 Monate), a statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit Rosiglitazon gegen gepoolte Komparatoren wurde beobachtet [0.4% gegenüber 0.3%, ODER 1.8, (95%): 1.03, 3.25)]. Statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko wurde mit Rosiglitazon im Vergleich zu gepoolten Komparatoren (ODER 1) beobachtet.44, 95% CI: 0.95, 2.20). In den placebo-kontrollierten Studien, die eine statistisch signifikante erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt [0.4% gegenüber 0.2% ODER 2.23 (95% ): 1.14, 4.64)] und statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko [0.7% versus 0.5%, ODER 1.53 (95%): 0.94, 2.54)] mit Rosiglitazon beobachtet wurden. In in den aktiv kontrollierten Studien gab es kein erhöhtes Myokardrisiko infarkt oder KEULE
Mortalität In Beobachtungsstudien Studien von Rosiglitazon Im Vergleich zu Pioglitazon
Drei Beobachtungsstudien in ältere Diabetiker (Alter 65 Jahre und älter) fanden heraus, dass Rosiglitazon statistisch signifikant erhöht das Risiko einer Gesamtmortalität im Vergleich zur Verwendung von Pioglitazon. Eine Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem mittleren Alter von 54 jahre fanden keinen Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen Patienten mit Rosiglitazon im Vergleich zu Pioglitazon behandelt und berichtet ähnlich Ergebnisse in der subpopulation der Patienten > 65 Jahre. Eine zusätzliche kleine, prospektive, beobachtende Studie fand keine statistisch signifikanten unterschiede bei der CV-Mortalität und der Gesamtmortalität bei Patienten, die mit Rosiglitazon im Vergleich zu Pioglitazon
Hypoglykämie
AVANDARYL ist eine Kombinationstablette mit Rosiglitazon und Glimepirid, ein Sulfonylharnstoff. Alle Sulfonylharnstoff-Medikamente sind kann schwere Hypoglykämie hervorrufen. Richtige Patientenauswahl, Dosierung und anweisungen sind wichtig, um hypoglykämische Episoden zu vermeiden. Ältere Patienten sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkung von glukosesenkenden Medikamenten. Geschwächte oder unterernährte Patienten und solche mit Nebennieren -, Hypophysen -, Nieren -, oder Leberinsuffizienz sind besonders anfällig für die hypoglykämische Wirkung von glukosesenkenden Medikamenten. Eine Anfangsdosis von 1 mg Glimepirid, wie enthalten in AVANDARYL 4 mg / 1 mg, gefolgt von einer geeigneten Dosistitration wird empfohlen in diese Patienten. Hypoglykämie kann sein schwer zu erkennen bei älteren Menschen und bei Menschen, die nehmen beta-adrenerge blockierende Medikamente oder andere Sympatholytika. Hypoglykämie ist eher auftreten, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, nach schweren oder längeres Training, wenn Alkohol eingenommen wird oder wenn mehr als einer Glukose-senkende Medikament verwendet wird
Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann ein Risiko für Hypoglykämie und eine Verringerung der Dosis von der Sulfonylharnstoff kann notwendig sein.
Odem
AVANDARYL sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden Odem. In einer klinischen Studie an gesunden Freiwilligen, die 8 mg Rosiglitazon einmal täglich für 8 Wochen gab es eine statistisch signifikante erhöhung des mittleren Plasmavolumens im Vergleich zu Placebo.
Da Thiazolidindione, einschließlich Rosiglitazon, können Flüssigkeitsretention verursachen, die sich verschlimmern oder zu kongestivem Herz führen kann versagen, AVANDARYL sollte bei Patienten mit Herzrisiko mit Vorsicht angewendet werden Scheitern. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
In kontrollierten klinischen Studien von Patienten mit Typ 2 diabetes, leichte bis mittelschwere Ödeme wurden bei Patienten berichtet, die mit Rosiglitazon und kann dosisabhängig sein. Patienten mit anhaltenden Ödemen waren mehr wahrscheinlich unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ödemen, wenn sie in Kombination begonnen werden Therapie mit insulin und Rosiglitazon. Verwendung der AVANDARYL in Kombination mit insulin wird nicht empfohlen.
Gewichtszunahme
Dosisabhängige Gewichtszunahme wurde gesehen, wie Sie mit AVANDARYL, Rosiglitazon allein und Rosiglitazon zusammen mit anderen hypoglykämischen Mitteln (siehe Tabelle 2). Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine kombination von Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Tabelle 2: Gewichtsveränderungen (kg) vom Ausgangswert am Endpunkt
Während klinischer Studien [Median (25., 75. Perzentile)]
Monotherapie | ||||
Dauer | Contro Gruppe | Rosiglitazon 4 mg | 8 mg Rosiglitazon | |
26 Wochen | Placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) N = 210 | 1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
52 Wochen | Sulfonylharnstoff | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 |
Kombinationstherapie | ||||
Dauer | Contro Gruppe | Rosiglitazon-Kontrolltherapie | ||
Rosiglitazon 4 mg | 8 mg Rosiglitazon | |||
24-26 Wochen | Sulfonylharnstoff | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 | 2.2 (0.5, 4.0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
26 Wochen | Metformin | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
26 Wochen | Insulin | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
AVANDARYL bei Patienten mit unsicherer Kontrolle über Ernährung und Bewegung | ||||
Dauer | Contro | Gruppe | AVANDARYL 4 mg/4 mg | AVANDARYL 8 mg/4 mg |
28 Wochen | Glimepirid | 1.1 (-1.1, 3.2) N = 222 | 2.2 (0, 4.5) N = 221 | 2.9 (0, 5.8) N = 217 |
Rosiglitazon | 0.9 (-1.4, 3.2) N = 228 |
In einem 4 - bis 6-jährigen, - Monotherapie, vergleichende Studie (ÜBERNEHMEN) bei Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, der zuvor nicht behandelt wurde mit antidiabetika, die mediane Gewichtsveränderung (25., 75. Perzentile) von baseline nach 4 Jahren war 3,5 kg (0,0, 8,1) für Rosiglitazon, 2,0 kg (-1,0, 4,8) für Glibenclamid, und -2.4 kg (-5.4, 0.5) für metformin.
In Postmarketing-Erfahrung mit Rosiglitazon allein oder in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen gab es seltene Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme und darüber Hinauszunahme. in klinischen Studien beobachtet. Patienten, die solche Erhöhungen erfahren, sollten sein bewertet für Flüssigkeitsansammlung und volumenbezogene Ereignisse wie übermäßige ödeme und kongestive Herzinsuffizienz.
Hepatische Effekte
Bei Sulfonylharnstoffen, einschließlich Glimepirid, kann es sein eine Erhöhung der Leberenzymspiegel in seltenen Fällen. In Einzelfällen, beeinträchtigung der Leberfunktion (z. B. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie hepatitis (die auch zu Leberversagen führen kann) wurde berichtet.
Leberenzyme sollten vor der Einleitung gemessen werden der Therapie mit AVANDARYL bei allen Patienten und periodisch danach pro die klinisches Urteil des medizinischen Fachpersonals.
Die Therapie mit AVANDARYL sollte nicht eingeleitet werden in patienten mit erhöhten Leberenzymwerten im Ausgangswert (ALT > 2.5X Obere Grenze normal). Patienten mit leicht erhöhten Leberenzymen (ALT-Spiegel ≤ 2.5X obergrenze der normalen Dosis zu Studienbeginn oder während der Therapie mit AVANDARYL sollte sein ausgewertet, um die Ursache der Leberenzymerhöhung zu bestimmen. Einleitung von, oder Fortsetzung der Therapie mit AVANDARYL bei Patienten mit mildem Leberenzym die Erhebungen sollten mit Vorsicht erfolgen und eine enge klinische Nachsorge umfassen, einschließlich häufiger Leberenzymüberwachung, um festzustellen, ob die Leber enzym-Erhöhungen lösen sich auf oder verschlechtern sich. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt ALT-Pegel steigen auf > 3X die obere Grenze der normalen bei Patienten auf Therapie mit AVANDARYL, Leber enzymspiegel sollten so schnell wie möglich überprüft werden. Wenn ALT-Level bleiben > 3X die obere Grenze der normalen, Therapie mit AVANDARYL sollte sein abgesetzt
Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf Leber hindeuten dysfunktion, die unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen umfassen kann, müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin, Leberenzyme sollten überprüft werden. Der entscheidung, ob der Patient auf die Therapie mit AVANDARYL fortzusetzen sollte geleitet von klinischem Urteil bis Laborbewertungen. Wenn Gelbsucht ist daher sollte die medikamentöse Therapie abgebrochen werden.
Makulaödem
Makulaödem wurde im Postmarketing berichtet erfahrung bei einigen Diabetikern, die Rosiglitazon oder ein anderes einnahmen thiazolidindion. Einige Patienten mit verschwommenem Sehen oder verminderter sehschärfe, aber einige Patienten scheinen routinemäßig diagnostiziert worden zu sein ophthalmologische Untersuchung. Die meisten Patienten hatten zu dieser Zeit periphere Ödeme makulaödem wurde diagnostiziert. Einige Patienten hatten eine Verbesserung ihrer Makula ödem nach Absetzen ihres Thiazolidindions. Patienten mit diabetes sollte regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt nach den Standards der Pflege haben von der American Diabetes Association. Zusätzlich, jeder Diabetiker, der berichtet jede Art von visuellem Symptom sollte umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten oder anderen körperlichen Befunden des Patienten.
Frakturen
Langzeitversuche (ADOPT und RECORD) zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, unter rosiglitazon. Diese erhöhte Inzidenz war nach dem ersten Jahr der Behandlung festgestellt und im Laufe des Studie. Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten in Oberarm, Hand und Fuß aufgetreten. Diese Bruchstellen sind unterscheidet sich von denen, die normalerweise mit postmenopausaler Osteoporose assoziiert sind (e.g., hüfte oder Wirbelsäule). Andere Studien legen nahe, dass dieses Risiko auch für Männer gelten kann, obwohl das Frakturrisiko bei Frauen höher erscheint als bei Männern. Das Frakturrisiko sollte bei der Versorgung von Patienten berücksichtigt werden, die mit Rosiglitazon und Aufmerksamkeit für die Beurteilung und Erhaltung der Knochengesundheit nach aktuellen standards der Pflege
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab Postmarketing-Berichte über Überempfindlichkeit reaktionen bei Patienten, die mit Glimepirid behandelt wurden, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, und Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn ein Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sofort absetzen AVANDARYL, beurteilen für andere mögliche Ursachen für die Reaktion und eine alternative Behandlung für diabetes.
Hämatologische Effekte
Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit traten bei a auf dosisabhängige Therapie bei erwachsenen Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden. Die beobachteten Veränderungen können mit der erhöhten Plasmavolumen bei Behandlung mit Rosiglitazon beobachtet.
Hämolytische Anämie
Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit hämolytischer Anämie verursachen glucose-6-Phosphat-dehydrogenase (G6PD) - Mangel. Weil glimepirid, ein komponente von AVANDARYL, ist ein Sulfonylharnstoff, Vorsicht bei Patienten mit G6PD mangel und betrachten Sie die Verwendung einer Nicht-Sulfonylharnstoffalternative. Es gibt auch Postmarketing-Berichte über hämolytische Anämie bei Patienten, die glimepirid, die keinen G6PD-Mangel hatte.
Erhöhtes Risiko Für Kardiovaskuläre Mortalität Mit Sulfonylharnstoffe
Die Verabreichung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln wurde es wird berichtet, dass es im Vergleich zu einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität einhergeht Behandlung mit Diät allein oder Diät plus insulin. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), eine langfristige, prospektive klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von glukosesenkende Medikamente zur Vorbeugung oder Verzögerung vaskulärer Komplikationen bei patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten die wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um eine von vier Behandlungsgruppen.
UGDP berichtete, dass Patienten für 5 bis 8 Jahre mit diät plus eine feste Dosis Tolbutamid (1.5 gramm pro Tag) hatte eine Rate von kardiovaskuläre Mortalität etwa 2½ mal so hoch wie bei Patienten, die mit diät allein. Ein signifikanter Anstieg der Gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die die Anwendung von Tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären mortalität, wodurch die Möglichkeit für die Studie begrenzt wird, einen Anstieg der Gesamtmortalität. Trotz Kontroverse über die Auslegung dieser ergebnisse, die Ergebnisse der UGDP-Studie bieten eine angemessene Grundlage dafür Warnung. Der Patient sollte über mögliche Risiken und Vorteile informiert werden von Glimepirid und alternativen Therapiemöglichkeiten
Obwohl nur ein Medikament in der Sulfonylharnstoffklasse (tolbutamid) wurde in diese Studie aufgenommen, es ist von einer Sicherheit zu berücksichtigen, dass diese Warnung auch für andere mündliche hypoglykämische Medikamente in dieser Klasse, angesichts ihrer engen Ähnlichkeiten im Modus der Aktion und der chemischen Struktur.
Diabetes und Blutzuckerkontrolle
Wenn ein Patient auf einem Antidiabetikum stabilisiert ist stress wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation ausgesetzt, eine vorübergehende ein Verlust der glykämischen Kontrolle kann auftreten. Zu solchen Zeiten kann es notwendig sein, halten Sie AVANDARYL zurück und verabreichen Sie vorübergehend Insulin. AVANDARYL kann sein wiederhergestellt nach der akuten episode behoben ist.
Periodische Nüchternglukose-und HbA1c-Messungen sollten sein durchgeführt, um die therapeutische Reaktion zu überwachen.
Eisprung
Therapie mit Rosiglitazon, wie andere thiazolidindione, kann in einigen prämenopausalen anovulatorischen Ovulation führen Frau. Infolgedessen können diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Schwangerschaft haben während der Einnahme von Rosiglitazon. So, eine angemessene Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen sollte empfohlen werden. Dieser mögliche Wirkung wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.
Obwohl hormonelles Ungleichgewicht in präklinischen Studien , die klinische Bedeutung dieser befund ist nicht bekannt. Wenn unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sind die Vorteile der fortgesetzten Therapie mit AVANDARYL sollte überprüft werden.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen kennzeichnung (Medienführung).
Es gibt mehrere Medikamente zur Behandlung von Typ-2 - Diabetes. Die Vorteile und Risiken jedes verfügbaren Diabetes-Medikaments sollten bei der Auswahl eines bestimmten Diabetes-Medikaments für eine bestimmten Patienten.
Patienten sollten über Folgendes informiert werden:
- AVANDARYL wird bei Patienten mit symptomatischer Herzversagen.
- Eine meta-Analyse von zumeist kurzfristigen Studien vorgeschlagen, eine erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit Rosiglitazon im Vergleich zu Placebo. Daten aus klinischen Langzeitstudien mit Rosiglitazon im Vergleich zu anderen antidiabetes-Mittel (Metformin oder Sulfonylharnstoffe), einschließlich eines kardiovaskulären outcome-Studie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der gesamtmortalität oder in den großen unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (STREITKOLBEN) und seine Komponenten.
- AVANDARYL wird nicht für Patienten empfohlen, die Insulin.
- Management von Typ-2-Diabetes-Diät sollte umfassen Kontrolle. Kalorienrestriktion, Gewichtsverlust und Bewegung sind für die richtige Behandlung des Diabetikers, weil sie helfen, Insulin zu verbessern Empfindlichkeit. Dies ist nicht nur bei der Erstbehandlung von Typ 2 wichtig diabetes, aber auch bei der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie.
- Es ist wichtig, diätische Anweisungen einzuhalten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) testen lassen. Es kann nehmen Sie sich 2 Wochen Zeit, um eine Verringerung des Blutzuckers zu sehen, und 2 bis 3 Monate, um die die volle Wirkung von AVANDARYL.
- Sterben Risiken einer Hypoglykämie, Ihre Symptome und Behandlung, und Bedingungen, die für seine Entwicklung prädisponieren, sollten erklärt werden patienten und ihre Familienmitglieder.
- Blut wird entnommen, um ihre Leberfunktion zu überprüfen. zum Therapiebeginn und periodisch danach nach dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals. Patienten mit ungeklärten Symptomen von Übelkeit, erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunkler Urin sollten sofort melden Sie diese Symptome ihrem Arzt.
- Patienten, die einen ungewöhnlich schnellen Anstieg von gewicht oder Ödeme oder sterben, Kurzatmigkeit oder andere Symptome des Herzens entwickeln versagen während auf AVANDARYL sollte diese Symptome sofort an ihre Arzt.
- AVANDARYL sollte mit der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden.
- Therapie mit Rosiglitazon, wie andere thiazolidindione, kann in einigen prämenopausalen anovulatorischen Eisprung führen Frau. Infolgedessen können diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Schwangerschaft haben während der Einnahme von AVANDARYL. Daher angemessene Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen sollte empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde nicht spezifisch in klinischen Studien untersucht, so dass die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Tierversuche mit AVANDARYL durchgeführt. Der folgende Daten basieren auf Befunden in Studien mit Rosiglitazon oder glimepirid allein.
Rosiglitazon: Karzinogenese: Ein 2-Jahr die Karzinogenitätsstudie wurde an Charles River CD-1-Mäusen in Dosen von 0, 4 durchgeführt, 1,5 und 6 mg / kg / Tag in der Nahrung (höchste Dosis entspricht etwa 12 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Sprague-Dawley ratten wurden 2 Jahre lang durch orale Gabe in Dosen von 0,05 mg / kg / Tag dosiert, 0,3 mg / kg / Tag und 2 mg / kg / Tag (höchste Dosis entspricht ungefähr 10 und 20 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis für Männer und Frauen ratten bzw.).
Rosiglitazon war bei der Maus nicht krebserregend. Dort eine Zunahme der Inzidenz von adipösen Hyperplasie der Maus in Dosen ≥ 1,5 mg / kg / Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC maximal empfohlene menschliche Tagesdosis). Bei Ratten gab es einen signifikanten Anstieg der inzidenz von gutartigen Fettgewebetumoren (Lipomen) in Dosen ≥ 0,3 mg / kg / Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Diese proliferativen Veränderungen bei beiden Arten werden aufgrund von die anhaltende pharmakologische Überstimulation von Fettgewebe.
Mutagenese: Rosiglitazone war nicht mutagen oder clastogenic in der in-vitro - - bakterielle Assays zur Genmutation, die in-vitro - - Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, die in vivo Maus-micronucleus - test, und die in vivo/in-vitro - - Ratte UDS assay. Es gab eine kleine (etwa 2-fach) Zunahme der mutation in der in-vitro - - Maus-Lymphom-assay in Gegenwart von metabolische Aktivierung.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Rosiglitazon hatte keine auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit männlicher Ratten mit bis zu 40 mg/kg / Tag (ungefähr 116 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis Dosis). Rosiglitazon veränderte die Östrozyklizität (2 mg/kg/Tag) und reduzierte fertilität (40 mg/kg/Tag) weiblicher Ratten in Verbindung mit niedrigeren Plasmaspiegeln von Progesteron und Estradiol (etwa 20 und 200 mal menschliche AUC bei der maximale empfohlene tägliche Dosis für den Menschen). Es wurden keine solchen Effekte festgestellt null.2 mg / kg / Tag (ungefähr 3 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschliche tägliche Dosis). Bei jugendlichen Ratten im Alter von 27 Tagen bis zu sexuellen reife (bei bis zu 40 mg / kg / Tag) gab es keine Wirkung auf die männliche Fortpflanzung Leistung, oder auf östrus Zyklizität, Paarungsverhalten oder Schwangerschaft Inzidenz bei Frauen (ungefähr 68 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis Dosis). In Affen, Rosiglitazon (0.6 und 4.6 mg / kg / Tag, ungefähr 3 und 15 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis, beziehungsweise) verminderte den Follikelphasenanstieg im Serumestradiol mit der Folge Reduzierung des luteinizing Hormon surge, niedriger Lutealphase Progesteron ebenen und Amenorrhoe. Der Mechanismus für diese Effekte scheint eine direkte Hemmung zu sein der ovariellen steroidsynthese
Glimepirid: Karzinogenese: Studien an Ratten bei dosen von bis zu 5.000 Teilen pro Million (ppm) in Komplettfutter (ca. 340-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen, basierend auf der Oberfläche) für 30 monate zeigten keine Hinweise auf Karzinogenese. Bei Mäusen Verabreichung von glimepirid für 24 Monate führte zu einem Anstieg des gutartigen Pankreasadenoms bildung, die dosisabhängig war und als das Ergebnis chronischer Pankreas-stimulation. Es wurde keine Adenombildung bei Mäusen bei einer Dosis von 320 ppm im Vollfutter oder 46 bis 54 mg / kg Körpergewicht / Tag. Das ist ungefähr 35 mal die vom Menschen empfohlene Höchstdosis von 8 mg einmal täglich basierend auf der Oberfläche Bereich.
Mutagenese: Glimepiride war nicht mutagen in einem batterie von in-vitro - - und in vivo Mutagenitätsstudien (Ames-Test, somatische Zelle mutation, Chromosomenaberration, ungeplante DNA-Synthese und Maus Mikronukleustest).
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Es gab keine Wirkung von glimepirid auf männliche Maus Fruchtbarkeit bei Tieren ausgesetzt bis zu 2.500 mg / kg Körper gewicht (> 1.700-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche Bereich). Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten verabreicht bis zu 4.000 mg / kg Körpergewicht (ungefähr 4.000 mal das Maximum empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Oberfläche).
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, verlust oder andere nachteilige Folgen unabhängig von der Arzneimittelexposition. Dieser Hintergrund das Risiko ist bei durch Hyperglykämie komplizierten Schwangerschaften erhöht und kann sein verringert mit guter Stoffwechselkontrolle. Es ist wichtig für Patienten mit diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte, um eine gute Stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft. Sorgfältige Überwachung der Glukose kontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, dass insulin monotherapie während der Schwangerschaft angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich zu halten normal wie möglich. AVANDARYL sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die mögliche nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus
Menschliche Daten
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit AVANDARYL oder seine einzelnen Komponenten bei schwangeren Frauen. Rosiglitazon hat es wurde berichtet, dass sie die menschliche Plazenta überqueren und im fötalen Gewebe nachweisbar sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
Tierstudien
Es wurden keine Tierversuche mit AVANDARYL durchgeführt. Der folgende Daten basieren auf Befunden in Studien mit Rosiglitazon oder glimepirid einzeln.
Rosiglitazon: Es gab keine Auswirkungen auf die Implantation oder der Embryo mit Rosiglitazon-Behandlung während der frühen Schwangerschaft bei Ratten, aber die Behandlung während der mittleren und späten Schwangerschaft war mit
SEITENEFFEKTE
Die folgenden Nebenwirkungen werden in mehr diskutiert detail an anderer Stelle in der Kennzeichnung:
- Herzinsuffizienz mit Rosiglitazon
- Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
- Hypoglykämie
- Odem
- Gewichtszunahme
- Hepatische Effekte
- Makulaödem
- Frakturen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Hämatologische Effekte
- Hämolytische Anämie
- Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität für Sulfonylharnstoff-Medikamente
- Eisprung
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.
Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle der Ernährung und Übung
Tabelle 3 fasst unerwünschte Ereignisse zusammen, die bei einem häufigkeit von ≥ 5% in jeder Behandlungsgruppe in der 28-wöchigen, doppelblinden studie mit AVANDARYL bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert auf Diät und Bewegung. Patienten in dieser Studie waren Schritte auf AVANDARYL 4 mg/1 mg, Rosiglitazon 4 mg oder Glimepirid 1 mg. Dosen könnten sein erhöht in 4-Wochen-Intervallen, um eine maximale tägliche Gesamtdosis von entweder 4 zu erreichen mg / 4 mg oder 8 mg / 4 mg für AVANDARYL, 8 mg für Rosiglitazon-Monotherapie oder 4 mg für Glimepirid-Monotherapie.
Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse (≥ 5% in jedem
Behandlungsgruppe) Berichtet von Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle auf Diät
und Übung in einer 28-wöchigen, doppelblinden klinischen Studie von AVANDARYL
Bevorzugter Begriff | Glimepirid-Monotherapie N = 222 % |
Rosiglitazon-Monotherapie N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg/4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg/4 mg N = 218 % |
Kopfschmerz | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasopharyngitis | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hypertonie | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hypoglykämieein | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
ein Wie durch Symptome und einen Fingerstich dokumentiert blutzuckermessung von < 50 mg / dl. |
Es wurde berichtet, dass Hypoglykämie im Allgemeinen mild bis moderate Intensität und keines der berichteten Ereignisse von Hypoglykämie führte im Rückzug aus dem Prozess. Hypoglykämie, die eine parenterale Behandlung erfordert (d. h. intravenöse Glucose-oder Glucagoninjektion) wurde in 3 (0,7) beobachtet%) patienten mit AVANDARYL behandelt.
Ödeme wurden von 3,2% der Patienten auf AVANDARYL, 3,0 berichtet% allein auf Rosiglitazon und 2,3% auf Glimepirid.
Kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 1 (0,2%) Patienten beobachtet mit AVANDARYL behandelt und bei 1 (0,4%) Patienten mit Rosiglitazon-Monotherapie behandelt.
Patienten, Die Mit Rosiglitazon Behandelt Wurden, Das Sulfonylharnstoff Zugesetzt Wurde Monotherapie Und Andere Erfahrungen Mit Rosiglitazon Oder Glimepirid
Versuche mit Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff unterstützt die Verwendung von AVANDARYL. Unerwünschte Ereignisdaten von diese Studien, zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen berichtet mit der Verwendung von Rosiglitazon und Glimepirid-Therapie, sind unten dargestellt.
Rosiglitazon: Die häufigsten negativen Erfahrungen mit Rosiglitazon-Monotherapie (≥5%) wurden die oberen Atemwege infektion, Verletzung und Kopfschmerzen. Insgesamt sind die Arten von negativen Erfahrungen berichtet, wenn Rosiglitazon zu einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, waren ähnlich denen während monotherapie mit Rosiglitazon. In kontrollierten Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoffe, leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome, die zu sein scheinen dosisbezogen, wurden berichtet. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie zurückgezogen (<1%) und einige Episoden von Hypoglykämie wurden als schwerwiegend angesehen ( < 1%).
Ereignisse von Anämie und Ödemen wurden tendenziell mehr berichtet häufig in höheren Dosen und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und in der Regel war kein Absetzen der Behandlung mit Rosiglitazon erforderlich.
Ödeme wurden von 4,8% der Patienten berichtet, die Rosiglitazon im Vergleich zu 1,3% unter Placebo und 1,0% unter Sulfonylharnstoff monotherapie. Die Melderate von Ödemen war höher für Rosiglitazon 8 mg zu einem Sulfonylharnstoff (12,4%) im Vergleich zu anderen Kombinationen hinzugefügt, wobei die Ausnahme von insulin. Anämie wurde von 1,9% der Patienten berichtet, die Rosiglitazon im Vergleich zu 0,7% unter Placebo, 0,6% unter Sulfonylharnstoffmonotherapie, und 2,3% auf Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. Insgesamt ist die arten von unerwünschten Erfahrungen berichtet, wenn Rosiglitazon zu einem hinzugefügt wurde Sulfonylharnstoffe ähnelten denen während der Monotherapie mit Rosiglitazon.
In 26-wöchigen, doppelblinden, festdosierten Studien war Ödem berichtet mit höherer Häufigkeit in der Rosiglitazon plus Insulin-Kombination studien (Insulin, 5,4% und Rosiglitazon in Kombination mit Insulin, 14,7%). Berichte über einen neuen Beginn oder eine Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz traten bei raten von 1% für Insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) für Insulin in kombination mit Rosiglitazon.
Langzeitstudie mit Rosiglitazon als Monotherapie: Ein 4-bis 6-Jahres-Studie (ADOPT) verglichen die Verwendung von Rosiglitazon (n = 1,456), Glibenclamid (n = 1,441) und metformin (n = 1,454) als Monotherapie bei Patienten kürzlich mit Typ-2-Diabetes diagnostiziert, die zuvor nicht behandelt wurden mit antidiabetika. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf kausalität, Raten werden pro 100 Patientenjahre (PY) Exposition gegenüber Konto ausgedrückt für die Unterschiede in der Exposition gegenüber Studienmedikation über die 3 Behandlung Gruppen.
Darüber hinaus wurden Frakturen in einer größeren Anzahl von frauen, die mit Rosiglitazon behandelt wurden (9,3%, 2,7/100 Patientenjahre) im Vergleich zu glyburid (3,5%, 1,3 / 100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1%, 1,5 / 100 Patienten-Jahre). Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die erhielten Rosiglitazon wurde in Oberarm, Hand und Fuß berichtet. Beobachten Inzidenz von Frakturen für männliche Patienten war ähnlich unter den 3 Behandlung Gruppen.
Tabelle 4: Nebenwirkungen während der Therapie [ ≥ 5
Ereignisse / 100 Patientenjahre (PY)], die in jeder Behandlungsgruppe, die in einem 4-bis
6-Jährige klinische Studie mit Rosiglitazon als Monotherapie (ÜBERNEHMEN)
Bevorzugter Begriff | Rosiglitazon N = 1,456 PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformin N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasopharyngitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Rückenschmerz | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertonie | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglykämie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Durchfall | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Langzeitstudie mit Rosiglitazon als Kombinationstherapie (REKORD): REKORD (Rosiglitazon Bewertet auf kardiale Ergebnisse und Regulation der Glykämie bei Diabetes) war ein multizentrische, randomisierte, offene, Nicht-Minderwertigkeitsstudie bei Probanden mit Typ-2-diabetes unzureichend kontrolliert auf maximale Dosen von metformin oder sulfonylharnstoff (Glyburid, Gliclazid oder Glimepirid), um die Zeit mit erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts des kardiovaskulären Todes oder kardiovaskuläre Hospitalisierung zwischen Patienten randomisiert auf die Zugabe von Rosiglitazon gegen Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die Studie umfasste Patienten, die haben Metformin oder Sulfonylharnstoff-Monotherapie versagt, diejenigen, die Metformin versagt haben (n = 2,222) wurden randomisiert, um entweder Add-on Rosiglitazon (n = 1,117) zu erhalten) oder Add-on Sulfonylharnstoff (n = 1.105), und diejenigen, die versagt Sulfonylharnstoff (n = 2.225) randomisiert wurden, um entweder Add-on Rosiglitazon (n = 1,103) oder add-on metformin (n = 1,122). Die Patienten wurden behandelt, um HbA1c ≤ 7 anzuvisieren% während des gesamten Prozesses
Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52% waren männlich, und die mittlere Dauer der Nachsorge betrug 5,5 Jahre. Rosiglitazon nachgewiesene Nichtunterlegenheit der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt von kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulärer Tod (HR), 95% CI: 0.85-1.16). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre endpunkte mit Ausnahme von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Der die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz war bei Patienten signifikant höher randomisiert zu Rosiglitazon.
Tabelle 5: Kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse für den DATENSATZ
Studie
Primärer Endpunkt | Rosiglitazon N = nach 2.220 |
Aktive Kontrolle N = 2,227 |
Gefahrenverhältnis | 95% CI |
CV Tod oder Krankenhausaufenthalt CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Sekundärer Endpunkt | ||||
Alle-Ursache Tod | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV-Tod | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Myokardinfarkt | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Schlaganfall | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Herzversagen | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Es gab eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen für probanden randomisiert zu Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff verglichen mit denen, die zu Metformin plus Sulfonylharnstoff randomisiert wurden (8,3% gegenüber 5.3%). Die Mehrheit der Frakturen wurde in den oberen Gliedmaßen und distalen unteren berichtet Gliedma. Das Frakturrisiko schien bei Frauen im Vergleich zu höher zu sein kontrolle (11,5% gegenüber 6,3%), als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle (5,3% gegenüber 4.3%). Zusätzliche Daten sind notwendig, um festzustellen, ob eine erhöhte frakturrisiko bei Männern nach längerem Follow-up.
Glimepirid: Rund 2.800 Patienten mit typ-2-Diabetes wurde mit Glimepirid in der kontrollierten klinischen behandelt Irrungen. In diesen Studien rund 1.700 Patienten wurden behandelt mit glimepirid für mindestens 1 Jahr.
Tabelle 6 fasst unerwünschte Ereignisse zusammen, außer Hypoglykämie, die in 11 gepoolten placebokontrollierten Studien berichtet wurden, ob möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit dem Studium betrachtet Medikament. Die Behandlungsdauer lag zwischen 13 Wochen und 12 Monaten. Begriffe, die berichtet werden diejenigen darstellen, die bei einer Inzidenz von ≥ 5% bei glimepirid-behandelte Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo.
Tabelle 6: Elf gepoolte placebokontrollierte Studien
Von 13 Wochen bis 12 Wochen: Unerwünschte Ereignisse (ohne Hypoglykämie)
Auftreten bei ≥ 5% der mit Glimepirid behandelten Patienten und bei einer größeren
Inzidenz Als Mit Placeboein
Bevorzugter Begriff | Glimepirid N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Kopfschmerz | 8.2 | 7.8 |
UnfallfluchtB | 5.8 | 3.4 |
Grippe-Syndrom | 5.4 | 4.4 |
Übelkeit | 5.0 | 3.4 |
Schwindel | 5.0 | 2.4 |
ein Glimepirid-Dosen reichen von 1 bis 16 mg
täglich verabreicht. B Unzureichende Informationen vor, um festzustellen, ob einer der zufällige Verletzungsereignisse waren mit Hypoglykämien verbunden. |
Hypoglykämie: In einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte Monotherapie-Studie von 14 Wochen Dauer, Patienten bereits auf Sulfonylharnstofftherapie unterzog sich einer 3-wöchigen Auswaschperiode und wurde dann randomisiert glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten randomisiert zu Glimepirid 4 mg oder 8 mg erzwungene Titration von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen. dosen, wie toleriert. Die Gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem Symptom, von dem der Ermittler glaubte, dass es sein könnte im Zusammenhang mit Hypoglykämie war eine gleichzeitige Glukosemessung nicht erforderlich) war 4% für Glimepirid 1 mg, 17% für Glimepirid 4 mg, 16% für Glimepirid 8 mg, und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt
In einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten monotherapie-Studie von 22 Wochen Dauer, Patienten erhielten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von Glimepirid wurde titriert zu einer Ziel-Fasten-Plasmaglukose von 90 bis 150 mg / dl. Endgültige tägliche Dosen von glimepiride wurden 1, 2, 3, 4, 6, oder 8 mg. Die Gesamtinzidenz von möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) bei Glimepirid versus placebo betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme: Glimepirid, wie alle Sulfonylharnstoffe, kann Gewichtszunahme verursachen.
Allergische Reaktionen: In klinischen Studien allergisch Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria, und morbilliform oder makulopapulöse Eruptionen traten bei weniger als 1% der mit Glimepirid behandelten auf Patient. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit Glimepirid auflösen. Dort sind Postmarketing-Berichte über schwerwiegendere allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Laboranomalien
Rosiglitazon
Hämatologisch: Abnahme des mittleren Hämoglobins und hämatokrit trat dosisabhängig bei erwachsenen Patienten auf, die mit Rosiglitazon (mittlere Abnahme in einzelnen Studien bis zu 1.0 g/dL Hämoglobin und so viel wie 3.3% Hämatokrit). Die Änderungen traten hauptsächlich während die ersten 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Rosiglitazon oder nach einer Dosiserhöhung in Rosiglitazon. Der Zeitverlauf und die Größe von die Abnahmen waren bei Patienten ähnlich, die mit einer Kombination von Rosiglitazon behandelt wurden und andere hypoglykämische Mittel oder Monotherapie mit Rosiglitazon. Weißes Blut die Zellzahl nahm auch bei erwachsenen Patienten, die mit behandelt wurden, leicht ab rosiglitazon. Eine Abnahme der hämatologischen Parameter kann mit einer erhöhten plasmavolumen bei Behandlung mit Rosiglitazon beobachtet
Lipid: Veränderungen der Serumlipide wurden beobachtet nach der Behandlung mit Rosiglitazon bei Erwachsenen.
Serum-Transaminase-Spiegel: In pre-approval klinische Studien an 4.598 Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, umfassen etwa 3.600 Patientenjahre der Exposition gab es keine Hinweise auf medikamenteninduzierte Hepatotoxizität.
In pre-approval-kontrollierten Studien bei 0,2% der Patienten behandelt mit Rosiglitazon hatte reversible Erhebungen in ALT > 3X der oberen normgrenze im Vergleich zu 0, 2% bei Placebo und 0, 5% bei aktiven Komparatoren. Die ALT-Erhöhungen bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gefunden verglichen mit 0, 9%, die mit Placebo behandelt wurden, und 1% bei Patienten, die mit Active behandelt wurden Komparator. In klinischen Studien vor der Zulassung gab es keine Fälle von idiosynkratische Arzneimittelreaktionen, die zu Leberversagen führen.
In der 4 - bis 6-jährigen ADOPT-Studie behandelten Patienten mit Rosiglitazon (4.954 Patientenjahre Exposition), Glyburid (4.244 Patientenjahre exposition) oder Metformin (4.906 Patientenjahre Exposition) als Monotherapie hatte die gleiche Rate des ALT-Anstiegs auf > 3X obere Grenze des Normalwerts (0,3 pro 100 patienten-Jahre Exposition).
In der Rekordstudie randomisierten Patienten zu Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 Patientenjahre Exposition) und metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Patientenjahre Exposition) hatte eine Rate von ALT erhöhung auf ≥ 3X Obergrenze des Normalwerts von etwa 0,2 und 0,3 pro 100 patientenjahre Exposition, beziehungsweise.
Glimepirid: Serum-Transaminase-Spiegel: In 11 gepoolte, placebokontrollierte Studien mit Glimepirid, 1,9% mit Glimepirid behandelt patienten und 0,8% der Placebo-behandelten Patienten entwickelten Serum ALT > 2X die obergrenze des Referenzbereichs.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzlich zu Nebenwirkungen berichtet von klinischen versuche, die unten beschriebenen Ereignisse wurden während der Nachgenehmigung identifiziert verwendung von AVANDARYL oder seinen einzelnen Komponenten. Weil diese Ereignisse sind freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet, ist es nicht möglich, zuverlässig schätzen ihre Häufigkeit oder immer einen kausalen Zusammenhang herzustellen zur Drogenexposition.
Rosiglitazon: Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhalten, ernst unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang, die möglicherweise mit dem Volumen zusammenhängen expansion (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleuraerguss) wurden berichtet.
Es gibt Postmarketing-Berichte mit Rosiglitazon von hepatitis, Leberenzym Erhöhungen auf 3 oder mehr mal die obere Grenze von normal und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang, obwohl Kausalität wurde nicht festgestellt.
Es gibt Postmarketing-Berichte mit Rosiglitazon von hautausschlag, Juckreiz, urtikaria, Angioödem, anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson syndrom und neuer Beginn oder Verschlechterung Diabetiker Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
Glimepirid
- Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD - - Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (z. B. mit Cholestase und gelbsucht) sowie Hepatitis, die zu Leberschäden führen kann
- Porphyria cutanea tarda, Lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit Thrombozyten, zählen Sie weniger als 10.000/µL) und thrombozytopenische Purpura
- Hepatische Porphyrie Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und das Syndrom der unangemessenen antidiuretischen hormonsekretion (SIADH), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder bei denen bekannt ist, dass Erkrankungen eine Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung erhöhen des antidiuretischen Hormone
WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN
Arzneimittel, Die Durch Cytochrom P450 Metabolisiert Werden
Rosiglitazon: Ein inhibitor von CYP2C8 (z.B., gemfibrozil) kann die AUC von Rosiglitazon und einen Induktor von CYP2C8 erhöhen (z. B. Rifampin) kann die AUC von Rosiglitazon verringern. Daher, wenn ein inhibitor oder ein Induktor von CYP2C8 wird während der Behandlung mit Rosiglitazon, Änderungen in der Diabetesbehandlung können basierend auf klinischen erforderlich sein Antwort.
Eine mögliche Wechselwirkung zwischen oralem Miconazol und oralem hypoglykämische Mittel, die zu schwerer Hypoglykämie führen, wurden berichtet. Ob diese Wechselwirkung tritt auch mit den IV -, topischen oder vaginalen Präparaten von miconazol ist nicht bekannt. Mögliche Wechselwirkungen von Glimepirid mit anderen Arzneimitteln metabolisiert durch Cytochrom P450 2C9 umfassen auch Phenytoin, Diclofenac, ibuprofen, Naproxen und Mefenaminsäure.
Glimepirid: Es kann eine Interaktion zwischen glimepirid und Inhibitoren (z.B. Fluconazol) und-Induktoren (z.B. Rifampicin) von CYP 2C9. Fluconazol kann den Metabolismus von Glimepirid hemmen und verursacht erhöhte Plasmakonzentrationen von Glimepirid, die zu Hypoglykämie führen können. Rifampin kann den Metabolismus von Glimepirid induzieren und ein vermindertes Plasma verursachen konzentrationen von Glimepirid, die zu einer Verschlechterung der glykämischen Kontrolle führen können.
Medikamente, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen
Eine Reihe von Medikamenten beeinflussen den Glukosestoffwechsel und können erfordern eine Glimepirid-Dosisanpassung und eine besonders genaue Überwachung für Hypoglykämie oder Verschlechterung der glykämischen Kontrolle.
. Wenn diese Medikamente einem verabreicht werden patient, der AVANDARYL erhält, überwacht den Patienten genau auf Hypoglykämie. Wenn diese Medikamente werden von einem Patienten, der AVANDARYL erhält, zurückgezogen, überwachen die patientenverfügung zur Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle
Das Folgende sind Beispiele für Medikamente, die reduzieren können die glukosesenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen einschließlich Glimepirid führt zu verschlechterung der glykämischen Kontrolle: Danazol, Glucagon, Somatropin, Proteaseinhibitoren, atypische antipsychotische Medikamente (e.g., Olanzapin und Clozapin), barbiturate, Diazoxide, Abführmittel, Rifampin, Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenhormone, östrogene, orale Kontrazeptiva, phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika (e.g., adrenalin, albuterol, und terbutalin), und isoniazid. Wenn diese Medikamente sind einem Patienten verabreicht, der AVANDARYL erhält, überwachen Sie den Patienten genau auf verschlechterung der glykämischen Kontrolle. Wenn diese Medikamente von einem Patienten zurückgezogen werden AVANDARYL erhalten, überwachen Sie den Patienten genau auf Hypoglykämie
Betablocker, Clonidin und Reserpin können dazu führen entweder Potenzierung oder Schwächung des glukosesenkenden Effekts von Glimepirid.
Sowohl akuter als auch chronischer Alkoholkonsum können potenzieren oder schwächen Sie die glukosesenkende Wirkung von Glimepirid auf unvorhersehbare Weise.
Die Anzeichen einer Hypoglykämie können reduziert sein oder fehlen in patienten, die Sympatholytika wie Betablocker, Clonidin einnehmen, guanethidin und Reserpin.
Miconazol
Eine mögliche Wechselwirkung zwischen oralem Miconazol und Sulfonylharnstoffe, die zu schwerer Hypoglykämie führen, wurden berichtet. Ob dies wechselwirkung tritt auch mit anderen Darreichungsformen von Miconazol ist nicht bekannt.
Gleichzeitige Verabreichung Von Colesevelam
Colesevelam kann die maximale Plasmakonzentration reduzieren und die gesamte Exposition von Glimepirid, wenn die beiden coadministriert sind. Jedoch, die Resorption wird nicht reduziert, wenn Glimepirid 4 Stunden vor colesevelam. Daher sollte AVANDARYL mindestens 4 Stunden zuvor verabreicht werden zu colesevelam.
Schwangerschaft Kategorie C
Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, verlust oder andere nachteilige Folgen unabhängig von der Arzneimittelexposition. Dieser Hintergrund das Risiko ist bei durch Hyperglykämie komplizierten Schwangerschaften erhöht und kann sein verringert mit guter Stoffwechselkontrolle. Es ist wichtig für Patienten mit diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte, um eine gute Stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft. Sorgfältige Überwachung der Glukose kontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, dass insulin monotherapie während der Schwangerschaft angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich zu halten normal wie möglich. AVANDARYL sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die mögliche nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus
Menschliche Daten
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit AVANDARYL oder seine einzelnen Komponenten bei schwangeren Frauen. Rosiglitazon hat es wurde berichtet, dass sie die menschliche Plazenta überqueren und im fötalen Gewebe nachweisbar sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
Tierstudien
Es wurden keine Tierversuche mit AVANDARYL durchgeführt. Der folgende Daten basieren auf Befunden in Studien mit Rosiglitazon oder glimepirid einzeln.
Rosiglitazon: Es gab keine Auswirkungen auf die Implantation oder der Embryo mit Rosiglitazon-Behandlung während der frühen Schwangerschaft bei Ratten, aber die Behandlung während der mittleren späten Schwangerschaft war mit dem Tod und Wachstum des Fötus verbunden retardierung bei Ratten und Kaninchen. Teratogenität wurde bei Dosen nicht beobachtet bis zu 3 mg / kg bei Ratten und 100 mg / kg bei Kaninchen (ungefähr 20 - und 75-mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Rosiglitazon verursachte Plazentapathologie bei Ratten (3 mg / kg / Tag). Behandlung von ratten während der Schwangerschaft durch Laktation reduzierte Wurfgröße, Neugeborene lebensfähigkeit und postnatales Wachstum mit reversibler Wachstumsverzögerung nach Pubertät. Für Auswirkungen auf die Plazenta, den Embryo/Fötus und die Nachkommen no-effect-Dosis war 0.2 mg/kg/Tag bei Ratten und 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Diese no-Effect-Werte sind ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschliche tägliche Dosis. Rosiglitazon reduzierte die Anzahl der Uterus implantiert und lebende Nachkommen, wenn juvenile weibliche Ratten mit 40 mg/kg/Tag ab 27 behandelt wurden tage des Alters bis zur Geschlechtsreife (ungefähr 68 mal menschliche AUC bei der maximale empfohlene Tagesdosis). Das No-Effect-Niveau betrug 2 mg / kg / Tag (ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis). Dort gab keinen Einfluss auf das prä-oder postnatale Überleben oder Wachstum
Glimepirid: In Tierversuchen gab es keine zunahme angeborener Anomalien, aber eine Zunahme der fetalen Todesfälle trat auf in ratten und Kaninchen in Glimepirid-Dosen 50-mal (Ratten) und 0,1-mal (Kaninchen) die empfohlene Höchstdosis für den Menschen (basierend auf der Körperoberfläche). Diese Fetotoxizität, beobachtet nur bei Dosen, die mütterliche Hypoglykämie induzieren, wird angenommen, dass in direktem Zusammenhang mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glimepirid und wurde in ähnlicher Weise mit anderen Sulfonylharnstoffen festgestellt.
Nichtteratogene Wirkungen: Verlängerte schwere Hypoglykämie (4 bis 10 Tage) wurde bei Neugeborenen berichtet, die von Müttern geboren wurden erhalt eines Sulfonylharnstoffs zum Zeitpunkt der Lieferung.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in mehr diskutiert detail an anderer Stelle in der Kennzeichnung:
- Herzinsuffizienz mit Rosiglitazon
- Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
- Hypoglykämie
- Odem
- Gewichtszunahme
- Hepatische Effekte
- Makulaödem
- Frakturen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Hämatologische Effekte
- Hämolytische Anämie
- Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität für Sulfonylharnstoff-Medikamente
- Eisprung
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.
Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle der Ernährung und Übung
Tabelle 3 fasst unerwünschte Ereignisse zusammen, die bei einem häufigkeit von ≥ 5% in jeder Behandlungsgruppe in der 28-wöchigen, doppelblinden studie mit AVANDARYL bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert auf Diät und Bewegung. Patienten in dieser Studie waren Schritte auf AVANDARYL 4 mg/1 mg, Rosiglitazon 4 mg oder Glimepirid 1 mg. Dosen könnten sein erhöht in 4-Wochen-Intervallen, um eine maximale tägliche Gesamtdosis von entweder 4 zu erreichen mg / 4 mg oder 8 mg / 4 mg für AVANDARYL, 8 mg für Rosiglitazon-Monotherapie oder 4 mg für Glimepirid-Monotherapie.
Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse (≥ 5% in jedem
Behandlungsgruppe) Berichtet von Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle auf Diät
und Übung in einer 28-wöchigen, doppelblinden klinischen Studie von AVANDARYL
Bevorzugter Begriff | Glimepirid-Monotherapie N = 222 % |
Rosiglitazon-Monotherapie N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg/4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg/4 mg N = 218 % |
Kopfschmerz | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasopharyngitis | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hypertonie | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hypoglykämieein | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
ein Wie durch Symptome und einen Fingerstich dokumentiert blutzuckermessung von < 50 mg / dl. |
Es wurde berichtet, dass Hypoglykämie im Allgemeinen mild bis moderate Intensität und keines der berichteten Ereignisse von Hypoglykämie führte im Rückzug aus dem Prozess. Hypoglykämie, die eine parenterale Behandlung erfordert (d. h. intravenöse Glucose-oder Glucagoninjektion) wurde in 3 (0,7) beobachtet%) patienten mit AVANDARYL behandelt.
Ödeme wurden von 3,2% der Patienten auf AVANDARYL, 3,0 berichtet% allein auf Rosiglitazon und 2,3% auf Glimepirid.
Kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 1 (0,2%) Patienten beobachtet mit AVANDARYL behandelt und bei 1 (0,4%) Patienten mit Rosiglitazon-Monotherapie behandelt.
Patienten, Die Mit Rosiglitazon Behandelt Wurden, Das Sulfonylharnstoff Zugesetzt Wurde Monotherapie Und Andere Erfahrungen Mit Rosiglitazon Oder Glimepirid
Versuche mit Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff unterstützt die Verwendung von AVANDARYL. Unerwünschte Ereignisdaten von diese Studien, zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen berichtet mit der Verwendung von Rosiglitazon und Glimepirid-Therapie, sind unten dargestellt.
Rosiglitazon: Die häufigsten negativen Erfahrungen mit Rosiglitazon-Monotherapie (≥5%) wurden die oberen Atemwege infektion, Verletzung und Kopfschmerzen. Insgesamt sind die Arten von negativen Erfahrungen berichtet, wenn Rosiglitazon zu einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, waren ähnlich denen während monotherapie mit Rosiglitazon. In kontrollierten Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoffe, leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome, die zu sein scheinen dosisbezogen, wurden berichtet. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie zurückgezogen (<1%) und einige Episoden von Hypoglykämie wurden als schwerwiegend angesehen ( < 1%).
Ereignisse von Anämie und Ödemen wurden tendenziell mehr berichtet häufig in höheren Dosen und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und in der Regel war kein Absetzen der Behandlung mit Rosiglitazon erforderlich.
Ödeme wurden von 4,8% der Patienten berichtet, die Rosiglitazon im Vergleich zu 1,3% unter Placebo und 1,0% unter Sulfonylharnstoff monotherapie. Die Melderate von Ödemen war höher für Rosiglitazon 8 mg zu einem Sulfonylharnstoff (12,4%) im Vergleich zu anderen Kombinationen hinzugefügt, wobei die Ausnahme von insulin. Anämie wurde von 1,9% der Patienten berichtet, die Rosiglitazon im Vergleich zu 0,7% unter Placebo, 0,6% unter Sulfonylharnstoffmonotherapie, und 2,3% auf Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. Insgesamt ist die arten von unerwünschten Erfahrungen berichtet, wenn Rosiglitazon zu einem hinzugefügt wurde Sulfonylharnstoffe ähnelten denen während der Monotherapie mit Rosiglitazon.
In 26-wöchigen, doppelblinden, festdosierten Studien war Ödem berichtet mit höherer Häufigkeit in der Rosiglitazon plus Insulin-Kombination studien (Insulin, 5,4% und Rosiglitazon in Kombination mit Insulin, 14,7%). Berichte über einen neuen Beginn oder eine Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz traten bei raten von 1% für Insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) für Insulin in kombination mit Rosiglitazon.
Langzeitstudie mit Rosiglitazon als Monotherapie: Ein 4-bis 6-Jahres-Studie (ADOPT) verglichen die Verwendung von Rosiglitazon (n = 1,456), Glibenclamid (n = 1,441) und metformin (n = 1,454) als Monotherapie bei Patienten kürzlich mit Typ-2-Diabetes diagnostiziert, die zuvor nicht behandelt wurden mit antidiabetika. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf kausalität, Raten werden pro 100 Patientenjahre (PY) Exposition gegenüber Konto ausgedrückt für die Unterschiede in der Exposition gegenüber Studienmedikation über die 3 Behandlung Gruppen.
Darüber hinaus wurden Frakturen in einer größeren Anzahl von frauen, die mit Rosiglitazon behandelt wurden (9,3%, 2,7/100 Patientenjahre) im Vergleich zu glyburid (3,5%, 1,3 / 100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1%, 1,5 / 100 Patienten-Jahre). Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die erhielten Rosiglitazon wurde in Oberarm, Hand und Fuß berichtet. Beobachten Inzidenz von Frakturen für männliche Patienten war ähnlich unter den 3 Behandlung Gruppen.
Tabelle 4: Nebenwirkungen während der Therapie [ ≥ 5
Ereignisse / 100 Patientenjahre (PY)], die in jeder Behandlungsgruppe, die in einem 4-bis
6-Jährige klinische Studie mit Rosiglitazon als Monotherapie (ÜBERNEHMEN)
Bevorzugter Begriff | Rosiglitazon N = 1,456 PY = 4,954 |
Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformin N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasopharyngitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Rückenschmerz | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertonie | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglykämie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Durchfall | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Langzeitstudie mit Rosiglitazon als Kombinationstherapie (REKORD): REKORD (Rosiglitazon Bewertet auf kardiale Ergebnisse und Regulation der Glykämie bei Diabetes) war ein multizentrische, randomisierte, offene, Nicht-Minderwertigkeitsstudie bei Probanden mit Typ-2-diabetes unzureichend kontrolliert auf maximale Dosen von metformin oder sulfonylharnstoff (Glyburid, Gliclazid oder Glimepirid), um die Zeit mit erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts des kardiovaskulären Todes oder kardiovaskuläre Hospitalisierung zwischen Patienten randomisiert auf die Zugabe von Rosiglitazon gegen Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die Studie umfasste Patienten, die haben Metformin oder Sulfonylharnstoff-Monotherapie versagt, diejenigen, die Metformin versagt haben (n = 2,222) wurden randomisiert, um entweder Add-on Rosiglitazon (n = 1,117) zu erhalten) oder Add-on Sulfonylharnstoff (n = 1.105), und diejenigen, die versagt Sulfonylharnstoff (n = 2.225) randomisiert wurden, um entweder Add-on Rosiglitazon (n = 1,103) oder add-on metformin (n = 1,122). Die Patienten wurden behandelt, um HbA1c ≤ 7 anzuvisieren% während des gesamten Prozesses
Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52% waren männlich, und die mittlere Dauer der Nachsorge betrug 5,5 Jahre. Rosiglitazon nachgewiesene Nichtunterlegenheit der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt von kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulärer Tod (HR), 95% CI: 0.85-1.16). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre endpunkte mit Ausnahme von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Der die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz war bei Patienten signifikant höher randomisiert zu Rosiglitazon.
Tabelle 5: Kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse für den DATENSATZ
Studie
Primärer Endpunkt | Rosiglitazon N = nach 2.220 |
Aktive Kontrolle N = 2,227 |
Gefahrenverhältnis | 95% CI |
CV Tod oder Krankenhausaufenthalt CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Sekundärer Endpunkt | ||||
Alle-Ursache Tod | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV-Tod | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Myokardinfarkt | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Schlaganfall | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Herzversagen | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Es gab eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen für probanden randomisiert zu Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff verglichen mit denen, die zu Metformin plus Sulfonylharnstoff randomisiert wurden (8,3% gegenüber 5.3%). Die Mehrheit der Frakturen wurde in den oberen Gliedmaßen und distalen unteren berichtet Gliedma. Das Frakturrisiko schien bei Frauen im Vergleich zu höher zu sein kontrolle (11,5% gegenüber 6,3%), als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle (5,3% gegenüber 4.3%). Zusätzliche Daten sind notwendig, um festzustellen, ob eine erhöhte frakturrisiko bei Männern nach längerem Follow-up.
Glimepirid: Rund 2.800 Patienten mit typ-2-Diabetes wurde mit Glimepirid in der kontrollierten klinischen behandelt Irrungen. In diesen Studien rund 1.700 Patienten wurden behandelt mit glimepirid für mindestens 1 Jahr.
Tabelle 6 fasst unerwünschte Ereignisse zusammen, außer Hypoglykämie, die in 11 gepoolten placebokontrollierten Studien berichtet wurden, ob möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit dem Studium betrachtet Medikament. Die Behandlungsdauer lag zwischen 13 Wochen und 12 Monaten. Begriffe, die berichtet werden diejenigen darstellen, die bei einer Inzidenz von ≥ 5% bei glimepirid-behandelte Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo.
Tabelle 6: Elf gepoolte placebokontrollierte Studien
Von 13 Wochen bis 12 Wochen: Unerwünschte Ereignisse (ohne Hypoglykämie)
Auftreten bei ≥ 5% der mit Glimepirid behandelten Patienten und bei einer größeren
Inzidenz Als Mit Placeboein
Bevorzugter Begriff | Glimepirid N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Kopfschmerz | 8.2 | 7.8 |
UnfallfluchtB | 5.8 | 3.4 |
Grippe-Syndrom | 5.4 | 4.4 |
Übelkeit | 5.0 | 3.4 |
Schwindel | 5.0 | 2.4 |
ein Glimepirid-Dosen reichen von 1 bis 16 mg
täglich verabreicht. B Unzureichende Informationen vor, um festzustellen, ob einer der zufällige Verletzungsereignisse waren mit Hypoglykämien verbunden. |
Hypoglykämie: In einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte Monotherapie-Studie von 14 Wochen Dauer, Patienten bereits auf Sulfonylharnstofftherapie unterzog sich einer 3-wöchigen Auswaschperiode und wurde dann randomisiert glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten randomisiert zu Glimepirid 4 mg oder 8 mg erzwungene Titration von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen. dosen, wie toleriert. Die Gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem Symptom, von dem der Ermittler glaubte, dass es sein könnte im Zusammenhang mit Hypoglykämie war eine gleichzeitige Glukosemessung nicht erforderlich) war 4% für Glimepirid 1 mg, 17% für Glimepirid 4 mg, 16% für Glimepirid 8 mg, und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt
In einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten monotherapie-Studie von 22 Wochen Dauer, Patienten erhielten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von Glimepirid wurde titriert zu einer Ziel-Fasten-Plasmaglukose von 90 bis 150 mg / dl. Endgültige tägliche Dosen von glimepiride wurden 1, 2, 3, 4, 6, oder 8 mg. Die Gesamtinzidenz von möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) bei Glimepirid versus placebo betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme: Glimepirid, wie alle Sulfonylharnstoffe, kann Gewichtszunahme verursachen.
Allergische Reaktionen: In klinischen Studien allergisch Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria, und morbilliform oder makulopapulöse Eruptionen traten bei weniger als 1% der mit Glimepirid behandelten auf Patient. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit Glimepirid auflösen. Dort sind Postmarketing-Berichte über schwerwiegendere allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Laboranomalien
Rosiglitazon
Hämatologisch: Abnahme des mittleren Hämoglobins und hämatokrit trat dosisabhängig bei erwachsenen Patienten auf, die mit Rosiglitazon (mittlere Abnahme in einzelnen Studien bis zu 1.0 g/dL Hämoglobin und so viel wie 3.3% Hämatokrit). Die Änderungen traten hauptsächlich während die ersten 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Rosiglitazon oder nach einer Dosiserhöhung in Rosiglitazon. Der Zeitverlauf und die Größe von die Abnahmen waren bei Patienten ähnlich, die mit einer Kombination von Rosiglitazon behandelt wurden und andere hypoglykämische Mittel oder Monotherapie mit Rosiglitazon. Weißes Blut die Zellzahl nahm auch bei erwachsenen Patienten, die mit behandelt wurden, leicht ab rosiglitazon. Eine Abnahme der hämatologischen Parameter kann mit einer erhöhten plasmavolumen bei Behandlung mit Rosiglitazon beobachtet
Lipid: Veränderungen der Serumlipide wurden beobachtet nach der Behandlung mit Rosiglitazon bei Erwachsenen.
Serum-Transaminase-Spiegel: In pre-approval klinische Studien an 4.598 Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, umfassen etwa 3.600 Patientenjahre der Exposition gab es keine Hinweise auf medikamenteninduzierte Hepatotoxizität.
In pre-approval-kontrollierten Studien bei 0,2% der Patienten behandelt mit Rosiglitazon hatte reversible Erhebungen in ALT > 3X der oberen normgrenze im Vergleich zu 0, 2% bei Placebo und 0, 5% bei aktiven Komparatoren. Die ALT-Erhöhungen bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gefunden verglichen mit 0, 9%, die mit Placebo behandelt wurden, und 1% bei Patienten, die mit Active behandelt wurden Komparator. In klinischen Studien vor der Zulassung gab es keine Fälle von idiosynkratische Arzneimittelreaktionen, die zu Leberversagen führen.
In der 4 - bis 6-jährigen ADOPT-Studie behandelten Patienten mit Rosiglitazon (4.954 Patientenjahre Exposition), Glyburid (4.244 Patientenjahre exposition) oder Metformin (4.906 Patientenjahre Exposition) als Monotherapie hatte die gleiche Rate des ALT-Anstiegs auf > 3X obere Grenze des Normalwerts (0,3 pro 100 patienten-Jahre Exposition).
In der Rekordstudie randomisierten Patienten zu Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 Patientenjahre Exposition) und metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Patientenjahre Exposition) hatte eine Rate von ALT erhöhung auf ≥ 3X Obergrenze des Normalwerts von etwa 0,2 und 0,3 pro 100 patientenjahre Exposition, beziehungsweise.
Glimepirid: Serum-Transaminase-Spiegel: In 11 gepoolte, placebokontrollierte Studien mit Glimepirid, 1,9% mit Glimepirid behandelt patienten und 0,8% der Placebo-behandelten Patienten entwickelten Serum ALT > 2X die obergrenze des Referenzbereichs.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzlich zu Nebenwirkungen berichtet von klinischen versuche, die unten beschriebenen Ereignisse wurden während der Nachgenehmigung identifiziert verwendung von AVANDARYL oder seinen einzelnen Komponenten. Weil diese Ereignisse sind freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet, ist es nicht möglich, zuverlässig schätzen ihre Häufigkeit oder immer einen kausalen Zusammenhang herzustellen zur Drogenexposition.
Rosiglitazon: Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhalten, ernst unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang, die möglicherweise mit dem Volumen zusammenhängen expansion (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleuraerguss) wurden berichtet.
Es gibt Postmarketing-Berichte mit Rosiglitazon von hepatitis, Leberenzym Erhöhungen auf 3 oder mehr mal die obere Grenze von normal und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang, obwohl Kausalität wurde nicht festgestellt.
Es gibt Postmarketing-Berichte mit Rosiglitazon von hautausschlag, Juckreiz, urtikaria, Angioödem, anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson syndrom und neuer Beginn oder Verschlechterung Diabetiker Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
Glimepirid
- Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD - - Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (z. B. mit Cholestase und gelbsucht) sowie Hepatitis, die zu Leberschäden führen kann
- Porphyria cutanea tarda, Lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit Thrombozyten, zählen Sie weniger als 10.000/µL) und thrombozytopenische Purpura
- Hepatische Porphyrie Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und das Syndrom der unangemessenen antidiuretischen hormonsekretion (SIADH), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder bei denen bekannt ist, dass Erkrankungen eine Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung erhöhen des antidiuretischen Hormone
Rosiglitazon
Begrenzte Daten sind verfügbar mit im Hinblick auf Überdosierung beim Menschen. In klinischen Studien an Freiwilligen, Rosiglitazon wurde in oralen Einzeldosen von bis zu 20 mg verabreicht und war gut tolerieren. Im Falle einer Überdosierung sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen initiiert werden, wie durch den klinischen Status des Patienten diktiert.
Glimepirid
Eine Überdosierung von Glimepirid, wie bei andere Sulfonylharnstoffe können schwere Hypoglykämie hervorrufen. Milde Episoden von Hypoglykämie kann mit oraler Glukose behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen stellen Sie medizinische Notfälle dar, die eine sofortige Behandlung erfordern. Schwer Hypoglykämie mit Koma, Krampfanfall oder neurologischen Beeinträchtigungen kann behandelt werden mit glucagon oder intravenöse Glukose. Weitere Beobachtung und zusätzliche kohlenhydrataufnahme kann notwendig sein, da Hypoglykämie nach scheinbare klinische Genesung.
Die Lipidprofile von Rosiglitazon und Glimepirid in a klinische Studie mit Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle der Ernährung und übungen stimmten mit dem bekannten Profil jeder Monotherapie überein. AVANDARYL war mit Erhöhungen von HDL und LDL (jeweils 3% bis 4%) und Abnahmen verbunden in Triglyceriden (-4%), die nicht als klinisch sinnvoll angesehen wurden.
Das Muster von LDL und HDL ändert sich nach der Therapie mit Rosiglitazon bei Patienten, die zuvor mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei Rosiglitazon in der Monotherapie. Rosiglitazon als die Monotherapie war mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins, LDL und HDL verbunden und nimmt an freien Fettsäuren ab. Die Veränderungen der Triglyceride während der Therapie mit Rosiglitazon waren variabel und waren in der Regel nicht statistisch unterschiedlich von Placebo oder Glyburid Kontrollen.
In einer Bioäquivalenzstudie mit AVANDARYL 4 mg/4 mg fläche unter der Kurve (AUC) und maximale Konzentration (Cmax) von Rosiglitazon nach einer Einzeldosis der Kombinationstablette waren bioäquivalent zu rosiglitazon 4 mg gleichzeitig mit Glimepirid 4 mg unter fastete Bedingungen. Die AUC von Glimepirid nach einem einzelnen Fasten 4 mg/4 mg dosis war äquivalent zu Glimepirid gleichzeitig verabreicht mit Rosiglitazon, während die Cmax 13% niedriger war, als die Kombinationstablette (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter für Rosiglitazon
und Glimepirid (N = 28)
Parameter (Einheiten) | Rosiglitazon | Glimepirid | ||
Therapie Ein | Regelung B | Therapie Ein | Regelung B | |
AUC 0-inf (ng•h/mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng•h/mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng/mL) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½(h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax(h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = Fläche unter der Kurve, Cmax = maximale Konzentration,
T½ = terminale Halbwertszeit, Tmax = Zeit maximaler Konzentration. Regime A = AVANDARYL 4 mg/4 mg Tablette, Regime B = Gleichzeitige Dosierung von einem Rosiglitazon 4-mg-Tablette UND eine Glimepirid 4-mg-Tablette. Daten als geometrisches Mittel (Bereich) dargestellt, außer T½, das als arithmetisches Mittel (Bereich) und Tmax, das als Median (Bereich) dargestellt wird. |
Die Rate und das Ausmaß der Absorption sowohl der Rosiglitazon-Komponente und Glimepirid-Komponente von AVANDARYL bei Einnahme mit die Nahrung entsprach der Absorptionsrate und dem Ausmaß von Rosiglitazon und glimepirid bei gleichzeitiger Verabreichung als separate Tabletten mit Nahrung.
Absorption
Die AUC und Cmax von Glimepirid nahmen in a zu Dosis-proportional nach der Gabe von AVANDARYL 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg und 4 mg/4 mg. Verwaltung von AVANDARYL im Fed-Staat. in keiner Veränderung der Gesamtexposition von Rosiglitazon, jedoch die Cmax von Rosiglitazon nahm im vergleich zum nüchternen Zustand um 32% ab. Es gab eine anstieg sowohl der AUC (19%) als auch der Cmax (55%) von Glimepirid im Fed-Zustand verglichen mit dem Fasten Zustand.
Rosiglitazon: Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon ist 99%. Spitzenplasmakonzentrationen werden etwa 1 Stunde danach beobachtet Dosier. Die Cmax und AUC von Rosiglitazon erhöhen sich in einer Dosis-proportional weise über den therapeutischen Dosisbereich.
Glimepirid: Studien mit einzelnen oralen Dosen von glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit typ-2-Diabetes zeigte Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels (Cmax) 2 bis 3 Stunden nach der Dosis. Wenn Glimepirid zu den Mahlzeiten verabreicht wurde, Die mittlere Cmax und AUC wurden verringert durch 8% bzw. 9%.
Glimepirid reichert sich nicht im Serum an. mehrere Dosierung. Die Pharmakokinetik von Glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-diabetes. Freigabe von Glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich der Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg nicht, angabe der linearen Pharmakokinetik.
Bei gesunden Probanden, die intra - und inter-individuellen Variabilitäten der pharmakokinetischen Parameter von Glimepirid waren 15 bis 23% und 24 auf 29% bzw.
Verteilung
Rosiglitazon: Das mittlere (CV%) orale Volumen von verteilung (Vss / F) von Rosiglitazon ist etwa 17,6 (30%) Liter, basierend auf einer Population pharmakokinetische Analyse. Rosiglitazon ist ungefähr 99,8% gebunden an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin.
Glimepirid: Nach intravenöser (IV) Dosierung in gesunde Probanden, deren Verteilungsvolumen (Vd) 8,8 l (113 ml/kg) betrug, und die Gesamtkörperclearance (CL) betrug 47,8 ml/min. Proteinbindung war größer als 99.5%.
Stoffwechsel Und Ausscheidung
Rosiglitazon: Rosiglitazon ist wirksam metabolisiert ohne unverändertes Medikament, das im Urin ausgeschieden wird. Die wichtigsten Routen von metabolismus waren N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit sulfat und Glucuronsäure. Alle zirkulierenden Metaboliten sind beträchtlich weniger potent als Eltern und daher wird nicht erwartet, dass sie zu der insulinsensibilisierende Aktivität von Rosiglitazon. In-vitro - - daten zeigen, dass Rosiglitazon wird überwiegend durch Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym metabolisiert 2C8, wobei CYP2C9 als Nebenweg beiträgt. Nach oral oder IV verwaltung von [14C]Rosiglitazonmaleat, ungefähr 64% und 23% des die Dosis wurde im Urin bzw. im Kot eliminiert. Plasmafernseher halbwertszeit von [14C]verwandtes Material reichte von 103 bis 158 Stunden. Der Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden und ist dosisunabhängig.
Glimepirid: Glimepirid wird vollständig metabolisiert durch oxidative Biotransformation nach einer IV - oder oralen Dosis. Wichtigsten metaboliten sind das Cyclohexylhydroxymethylderivat (M1) und das Carboxyl Derivat (M2). Cytochrom P450 2C9 ist an der Biotransformation von glimepirid zu M1. M1 wird durch ein oder mehrere Zytosole weiter zu M2 metabolisiert lebensmittelenzyme. M2 ist inaktiv. Bei Tieren besitzt M1 etwa 1/3 der pharmakologische Aktivität von Glimepirid, aber es ist unklar, ob M1 Ergebnisse in klinisch sinnvollen Wirkungen auf den Blutzucker beim Menschen.
Wenn [14C]Glimepirid wurde oral an 3 verabreicht gesunde männliche Probanden, etwa 60% der gesamten Radioaktivität war erholte sich im Urin in 7 Tagen. M1 und M2 entfielen 80% bis 90% der radioaktivität im Urin zurückgewonnen. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin war ungefähr 3: 2 in zwei Fächern und 4:1 in einem Fach. Etwa 40% der die gesamte Radioaktivität wurde in Fäkalien und M1 und M2 (vorherrschend) zurückgewonnen) entfielen etwa 70% davon in Kot erholt. Kein Elternteil drug war aus Urin oder Kot gewonnen. Nach IV-Dosierung bei Patienten keine signifikanten biliäre Ausscheidung von Glimepirid oder seinem M1-Metaboliten wurde beobachtet.
Mar 2015.