Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 18.03.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Avglim
Glimepirid, Rosiglitazon
Avglim ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.
Wichtige Einschränkungen der Verwendung
- Aufgrund seines Wirkmechanismus tritt Rosiglitazon nur in Gegenwart von endogenem Insulin aktiv. Daher sollte Avglim nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden.
- Die gleichzeitige Bestimmung von Avglim mit Insulin wird nicht empfohlen.
Die Therapie mit Avglim sollte für jeden Patienten individualisiert werden. Der Risiko-Nutzen der Einleitung einer Monotherapie im Vergleich zur dualen Therapie mit Avglim sollte in Betracht gezogen werden.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen speziell die Sicherheit und Wirksamkeit von Avglim bei Patienten untersucht wurde, die zuvor mit anderen oralen hypoglykämischen Wirkstoffen behandelt und auf Avglim umgestellt wurden. Jede Änderung der Therapie von Typ-2-Diabetes sollte mit Sorgfalt und angemessener Überwachung durchgeführt werden, da Änderungen der Blutzuckerkontrolle auftreten können.
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg / 1 mg einmal täglich mit der ersten Mahlzeit des Tages. Bei Erwachsenen, die bereits mit Sulfonylharnstoff oder Rosiglitazon behandelt wurden, kann eine Anfangsdosis von 4 mg/2 mg in Betracht gezogen werden.
Alle Patienten sollten die Rosiglitazon-Komponente von Avglim in der niedrigsten empfohlenen Dosis einnehmen. Weitere Dosiserhöhungen von Rosiglitazon sollten mit einer sorgfältigen Überwachung unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention einhergehen.
Beim Wechsel von der Kombinationstherapie mit Rosiglitazon plus Glimepirid als separate Tabletten ist die übliche Anfangsdosis von Avglim die bereits eingenommene Dosis von Rosiglitazon und Glimepirid.
Wenn Colesevelam mit Glimepirid koadministriert wird, wird die maximale Plasmakonzentration und die Gesamtexposition gegenüber Glimepirid reduziert. Daher sollte Avglim mindestens 4 Stunden vor Colesevelam verabreicht werden.
Dosistitration
Dosiserhöhungen sollten entsprechend der glykämischen Reaktion des Patienten individualisiert werden. Patienten , die möglicherweise empfindlicher auf Glimepirid reagieren, einschließlich älterer Menschen, geschwächt oder unterernährt, und Patienten mit Nieren -, Leber-oder Nebenniereninsuffizienz, sollten sorgfältig titriert werden, um eine Hypoglykämie zu vermeiden. Wenn während der Hochtitration der Dosis oder während der Aufrechterhaltung der Therapie eine Hypoglykämie auftritt, kann eine Dosisreduktion der Glimepirid-Komponente von Avglim in Betracht gezogen werden. Eine Erhöhung der Rosiglitazon-Dosis sollte mit einer sorgfältigen Überwachung unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention einhergehen.
So wechseln Sie zu Avglim für Erwachsene, die derzeit mit Rosiglitazon behandelt werden, die Dosistitration der Glimepirid-Komponente von Avglim wird empfohlen, wenn die Patienten nach 1 bis 2 Wochen nicht ausreichend kontrolliert werden. Die Glimepirid-Komponente kann in Schritten von nicht mehr als 2 mg erhöht werden. Nach einer Erhöhung der Dosierung der Glimepirid-Komponente wird eine Dosistitration von Avglim empfohlen, wenn die Patienten nach 1 bis 2 Wochen nicht ausreichend kontrolliert werden.
So wechseln Sie zu Avglim für Erwachsene, die derzeit mit Sulfonylharnstoff behandelt werden, es kann 2 Wochen dauern, bis der Blutzucker gesenkt ist, und 2 bis 3 Monate, um die volle Wirkung der Rosiglitazonkomponente zu sehen. Daher wird eine Dosistitration der Rosiglitazonkomponente von Avglim empfohlen, wenn die Patienten nach 8 bis 12 Wochen nicht ausreichend kontrolliert werden. Patienten sollten sorgfältig (1 bis 2 Wochen) auf Hypoglykämie untersucht werden, wenn sie aufgrund einer möglichen Überlappung der Arzneimittelwirkung von Sulfonylharnstoffen mit längerer Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid) auf Avglim übertragen werden. Nach einer Erhöhung der Dosierung der Rosiglitazon-Komponente wird eine Dosistitration von Avglim empfohlen, wenn die Patienten nach 2 bis 3 Monaten nicht ausreichend kontrolliert werden.
Maximale Dosis
Die empfohlene Tagesdosis beträgt maximal 8 mg Rosiglitazon und 4 mg Glimepirid.
Spezifische Patientenpopulationen
Ältere Und Unterernährte Patienten Und Patienten Mit Nieren -, Leber-Oder Nebenniereninsuffizienz
Bei älteren, geschwächten oder unterernährten Patienten oder bei Patienten mit Nieren -, Leber-oder Nebenniereninsuffizienz sollten die Anfangsdosis, die Dosiserhöhungen und die Erhaltungsdosis von Avglim konservativ sein, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.
Leberfunktionsstörung
Leberenzyme sollten vor Beginn der Behandlung mit Avglim gemessen werden. Die Therapie mit Avglim sollte nicht eingeleitet werden, wenn der Patient klinische Anzeichen einer aktiven Lebererkrankung oder eines erhöhten Serumtransaminasespiegels aufweist (ALT > 2,5 X Obergrenze des Normalwerts zu Beginn der Therapie). Nach Beginn von Avglim sollten Leberenzyme gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals regelmäßig überwacht werden.
Schwangerschaft Und Stillzeit
Avglim sollte nicht während der Schwangerschaft oder bei stillenden Müttern angewendet werden.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Avglim bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Avglim und seine Bestandteile, Rosiglitazon und Glimepirid, werden nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen.
Die Einleitung von Avglim bei Patienten mit etablierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV ist kontraindiziert.
Avglim ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte gegen Rosiglitazon oder Glimepirid oder einen der Inhaltsstoffe des Produkts kontraindiziert.
Patienten, die eine allergische Reaktion auf Sulfonamidderivate entwickelt haben, können eine allergische Reaktion auf Avglim entwickeln. Verwenden Sie Avglim nicht bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte eine allergische Reaktion auf Sulfonamidderivate aufgetreten ist. Berichtete Überempfindlichkeitsreaktionen umfassen Hautausschläge mit oder ohne Pruritis sowie schwerwiegendere Reaktionen (z. B. Anaphylaxie, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, Dyspnoe).
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Herzinsuffizienz mit Rosiglitazon
Rosiglitazon kann wie andere Thiazolidindione allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eine Flüssigkeitsretention verursachen, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz beobachtet werden. Wenn sich diese Anzeichen und Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz nach den aktuellen Versorgungsstandards behandelt werden. Darüber hinaus muss ein Absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosiglitazon in Betracht gezogen werden.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) NYHA Klasse I und II, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine 52-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte echokardiographische Studie wurde an 224 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und NYHA-Klasse I oder II CHF (Ejektionsfraktion ≤ 45%) unter Antidiabetika-und CHF-Hintergrundtherapie durchgeführt. Ein unabhängiges Komitee führte eine geblendete Bewertung von flüssigkeitsbedingten Ereignissen (einschließlich Herzinsuffizienz) und kardiovaskulären Krankenhausaufenthalten nach vordefinierten Kriterien durch (Entscheidung). Getrennt von der Entscheidung wurden andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse von den Ermittlern gemeldet. Obwohl kein Behandlungsunterschied in der Veränderung der Ejektionsfraktionen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, wurden während der 52-wöchigen Studie mehr kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Rosiglitazon im Vergleich zu Placebo beobachtet. (Siehe Tabelle 1.)
Tabelle 1: Emergente kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I und II), die mit Rosiglitazon oder Placebo behandelt wurden (zusätzlich zur Hintergrund-Antidiabetika-und CHF-Therapie)
Anl | Rosiglitazon N = 110 und (%) | Placebo N = 114 und (%) |
Über | ||
Kardiovaskuläre Todesfälle | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF Verschlechterung | 7 (6%) | 4 (4%) |
- mit Übernachtung Krankenhausaufenthalt | 5 (5%) | 4 (4%) |
- ohne Übernachtung Krankenhausaufenthalt | 2 (2%) | 0 (0%) |
Neues oder sich verschlechterndes Ödem | 28 (25%) | 10 (9%) |
Neue oder sich verschlechternde Dyspnoe | 29 (26%) | 19 (17%) |
Einstieg der CHF-Medizin | 36 (33%) | 20 (18%) |
Herz-Kreislauf-Krankenhausaufenthaltein | 21 (19%) | 15 (13%) |
Ermittler-Bericht, nicht verhandelt | ||
Ischämische unerwartete Ereignisse | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Myokardinfarkt | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
ein Beinhaltet Krankenhausaufenthalt aus kardiovaskulären Gründen. |
In einer Langzeitstudie mit kardiovaskulärem Ausgang (RECORD) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Inzidenz von Herzinsuffizienz bei Patienten , die mit Rosiglitazon behandelt wurden,höher [2,7% (61/2, 220) im Vergleich zur aktiven Kontrolle 1, 3% (29/2, 227), HR 2, 10 (95% CI: 1, 35, 3, 27)].
Die Einleitung von Avglim bei Patienten mit etablierter NYHA-Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV ist kontraindiziert. Avglim wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
Patienten mit akuten Koronarsyndromen wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Angesichts des Potenzials für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit einem akuten Koronarereignis wird die Einleitung von Avglim für Patienten mit einem akuten Koronarereignis nicht empfohlen, und ein Absetzen von Avglim während dieser akuten Phase sollte in Betracht gezogen werden.
Patienten mit NYHA-Herzstatus der Klassen III und IV (mit oder ohne CHF) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Avglim wird bei Patienten mit NYHA-Herzstatus der Klassen III und IV nicht empfohlen.
Kongestive Herzinsuffizienz Während Der Koadministration Von Rosiglitazon Mit Insulin
In Studien, in denen Rosiglitazon zu Insulin hinzugefügt wurde, erhöhte Rosiglitazon das Risiko einer Herzinsuffizienz. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosiglitazon und Insulin wird nicht empfohlen.
In 7 kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen und die in eine Metaanalyse einbezogen wurden, wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus randomisiert zur gleichzeitigen Verabreichung von Rosiglitazon und Insulin (N = 1,018) oder Insulin (N = 815). In diesen 7 Studien wurde Rosiglitazon zu Insulin hinzugefügt. Diese Studien umfassten Patienten mit langjährigem Diabetes (mittlere Dauer von 12 Jahren) und einer hohen Prävalenz vorbestehender Erkrankungen, einschließlich peripherer Neuropathie, Retinopathie, ischämischer Herzkrankheit, Gefäßerkrankungen und kongestiver Herzinsuffizienz. Die Gesamtzahl der Patienten mit emergenter kongestiver Herzinsuffizienz betrug 23 (2.3%) und 8 (1.0%) in der Rosiglitazon plus insulin und insulin-Gruppen, bzw.
Herzinsuffizienz In Beobachtungsstudien Älterer Diabetiker, Die Rosiglitazon Mit Pioglitazon Vergleichen
Drei Beobachtungsstudien bei älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) fanden heraus, dass Rosiglitazon das Risiko einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine andere Beobachtungsstudie an Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren, die auch eine Analyse in einer Subpopulation von Patienten > 65 Jahren umfasste, ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg der Besuche in der Notaufnahme oder des Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, im Vergleich zu Pioglitazon in der älteren Untergruppe.
Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
Daten aus langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Rosiglitazon im Vergleich zu Metformin oder Sulfonylharnstoffen, insbesondere einer kardiovaskulären Outcome-Studie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der Gesamtmortalität oder in den wichtigsten unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und seinen Komponenten. Eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit Rosiglitazon im Vergleich zu Placebo hin.
Kardiovaskuläre Ereignisse In Großen, Langfristigen, Prospektiven, Randomisierten, Kontrollierten Studien Mit Rosiglitazon
Aufnahme einer prospektiv entworfen kardiovaskulären outcome-Studie (mittlere follow-up 5.5 jahre, 4.447 Patienten), verglichen die Zugabe von Rosiglitazon zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (N = 2.220) mit einer Kontrollgruppe von Metformin plus Sulfonylharnstoff (N = 2.227) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nicht-Minderwertigkeit wurde für den primären Endpunkt, kardiovaskulären Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulären Tod, für Rosiglitazon im Vergleich zur Kontrolle nachgewiesen [HR 0.99 (95% ): 0.85, 1.16)] kein insgesamt erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität. Die Gefahrenverhältnisse für Gesamtmortalität und KEULE stimmten mit dem primären Endpunkt überein, und die 95% - KI schloss in ähnlicher Weise einen 20% igen Risikoanstieg für Rosiglitazon aus. Die Gefahrenverhältnisse für die Komponenten von MACE waren 0.72 (95% ): 0.49, 1.06) für Schlaganfall 1.14 (95%): 0.80, 1.63) für Myokardinfarkt und 0.84 (95% ): 0.59, 1.18) für kardiovaskulären Tod
Die Ergebnisse der AUFZEICHNUNG sind konsistent mit den Ergebnissen von 2 früheren langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (jede Studie > 3 Jahre Dauer, insgesamt 9,620 Patienten) (siehe Abbildung 1). Bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz (DREAM-Studie) wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für KEULE und ihre Bestandteile zwischen Rosiglitazon und Placebo beobachtet, obwohl die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Probanden, die randomisiert zu Rosiglitazon in Kombination mit Ramipril waren, höher war als bei Probanden, die randomisiert zu Ramipril allein. Bei Typ-2-Diabetes-Patienten, die eine orale Wirkstoffmonotherapie einleiteten (ADOPT-Studie), wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für KEULE und ihre Bestandteile zwischen Rosiglitazon und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet
Abbildung 1: Gefahrenverhältnisse für das Risiko von Keule, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität mit Rosiglitazon im Vergleich zu einer Kontrollgruppe in Langzeitversuchen
Kardiovaskuläre Ereignisse In einer Gruppe von 52 klinischen Studien
In einer Metaanalyse von 52 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der glukosesenkenden Wirksamkeit bei Typ-2-Diabetes (mittlere Dauer 6 Monate) wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Myokardinfarktrisiko mit Rosiglitazon im Vergleich zu gepoolten Komparatoren beobachtet [0.4% gegenüber 0.3%, ODER 1.8, (95%): 1.03, 3.25)]. Ein statistisch nicht signifikantes erhöhtes MACE-Risiko wurde mit Rosiglitazon im Vergleich zu gepoolten Komparatoren (ODER 1) beobachtet.44, 95% CI: 0.95, 2.20). In den placebokontrollierten Studien ein statistisch signifikant erhöhtes Myokardinfarktrisiko [0.4% gegenüber 0.2% ODER 2.23 (95% ): 1.14, 4.64)] und statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko [0.7% gegenüber 0.5%, ODER 1.53 (95%): 0.94, 2.54)] mit Rosiglitazon beobachtet wurden. In den aktiv kontrollierten Studien gab es kein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt oder Keule
Mortalität In Beobachtungsstudien Von Rosiglitazon Im Vergleich Zu Pioglitazon
Drei Beobachtungsstudien an älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) zeigten, dass Rosiglitazon das Risiko einer Gesamtmortalität im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine Beobachtungsstudie an Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren ergab keinen Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen mit Rosiglitazon behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon und berichtete über ähnliche Ergebnisse bei der Subpopulation von Patienten > 65 Jahre alt. Eine weitere kleine, prospektive Beobachtungsstudie ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede für die CV-Mortalität und die Gesamtmortalität bei mit Rosiglitazon behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon
Hypoglykämie
Avglim ist eine Kombinationstablette mit Rosiglitazon und Glimepirid, einem Sulfonylharnstoff. Alle Sulfonylharnstoff-Medikamente sind in der Lage, schwere Hypoglykämie zu erzeugen. Die richtige Patientenauswahl, Dosierung und Anweisungen sind wichtig, um hypoglykämische Episoden zu vermeiden. Ältere Patienten sind besonders anfällig für eine hypoglykämische Wirkung von glukosesenkenden Medikamenten. Geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren -, Hypophysen -, Nieren-oder Leberinsuffizienz sind besonders anfällig für die hypoglykämische Wirkung von glukosesenkenden Arzneimitteln. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 1 mg Glimepirid empfohlen, die in Avglim 4 mg/1 mg enthalten ist, gefolgt von einer geeigneten Dosistitration. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die beta-adrenerge blockierende Medikamente oder andere Sympatholytika einnehmen, schwer zu erkennen sein. Hypoglykämie tritt häufiger auf, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, nach schwerem oder längerem Training, wenn Alkohol eingenommen wird oder wenn mehr als ein glukosesenkendes Medikament verwendet wird
Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, können ein Risiko für eine Hypoglykämie haben, und eine Verringerung der Sulfonylharnstoffdosis kann erforderlich sein.
Odem
Avglim sollte bei Patienten mit Ödemen mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie an gesunden Probanden, die 8 Wochen lang einmal täglich 8 mg Rosiglitazon erhielten, gab es einen statistisch signifikanten Anstieg des mittleren Plasmavolumens im Vergleich zu Placebo.
Da Thiazolidindione, einschließlich Rosiglitazon, Flüssigkeitsretention verursachen können, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann, sollte Avglim bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, ein leichtes bis mittelschweres Ödem berichtet und kann dosisabhängig sein. Patienten mit anhaltendem Ödem hatten häufiger unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ödemen, wenn sie mit einer Kombinationstherapie mit Insulin und Rosiglitazon begonnen wurden. Die Anwendung von Avglim in Kombination mit Insulin wird nicht empfohlen.
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme wurde mit Avglim, Rosiglitazon allein und Rosiglitazon zusammen mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet (siehe Tabelle 2). Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Tabelle 2: Gewichtsveränderungen (kg) vom Ausgangswert zum Endpunkt während klinischer Studien [Median (25., 75.)]
Monotherapie | ||||
Dauer | Contro Gruppe | Rosiglitazon 4 mg | 8 mg Rosiglitazon | |
26 Wochen | Placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) N = 210 | 1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
52 Wochen | Sulfonylharnstoff | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 |
Kombinationstherapie | ||||
Dauer | Contro Gruppe | Rosiglitazon-Kontrolltherapie | ||
Rosiglitazon 4 mg | 8 mg Rosiglitazon | |||
24-26 Wochen | Sulfonylharnstoff | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 | 2.2 (0.5, 4.0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
26 Wochen | Metformin | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
26 Wochen | Insulin | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Avglim bei Patienten mit unsicherer Kontrolle über Ernährung und Bewegung | ||||
Dauer | Contro | Gruppe | Avglim 4 mg/4 mg | Avglim 8 mg/4 mg |
28 Wochen | Glimepirid | 1.1 (-1.1, 3.2) N = 222 | 2.2 (0, 4.5) N = 221 | 2.9 (0, 5.8) N = 217 |
Rosiglitazon | 0.9 (-1.4, 3.2) N = 228 |
In einer 4-bis 6-jährigen Monotherapie-Vergleichsstudie (ADOPT) bei Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, der zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurde, betrug die mittlere Gewichtsveränderung (25., 75. Perzentile) gegenüber dem Ausgangswert nach 4 Jahren 3,5 kg (0,0, 8,1) für Rosiglitazon, 2,0 kg (-1,0, 4,8) für Glyburid und -2,4 kg (-5,4, 0,5) für Metformin.
In Postmarketing-Erfahrungen mit Rosiglitazon allein oder in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen gab es seltene Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges Ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Hepatische Effekte
Bei Sulfonylharnstoffen, einschließlich Glimepirid, kann es in seltenen Fällen zu einer Erhöhung der Leberenzymspiegel kommen. In Einzelfällen wurde über eine Beeinträchtigung der Leberfunktion (z. B. bei Cholestase und Gelbsucht) sowie über Hepatitis (die auch zu Leberversagen führen kann) berichtet.
Leberenzyme sollten vor Beginn der Therapie mit Avglim bei allen Patienten und periodisch danach gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals gemessen werden.
Die Therapie mit Avglim sollte bei Patienten mit erhöhten Leberenzymspiegeln (ALT > 2) nicht begonnen werden.5X obere grenze der normalen). Patienten mit leicht erhöhten Leberenzymen (ALT-Spiegel ≤ 2.Die obere Grenze des Normalwerts) zu Studienbeginn oder während der Therapie mit Avglim sollte untersucht werden, um die Ursache der Leberenzymerhöhung zu bestimmen. Die Einleitung oder Fortsetzung der Therapie mit Avglim bei Patienten mit leichten Leberenzymhöhen sollte mit Vorsicht erfolgen und eine enge klinische Nachsorge umfassen, einschließlich einer häufigeren Überwachung der Leberenzymwerte, um festzustellen, ob sich die Leberenzymhöhen auflösen oder verschlimmern. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt der ALT-Spiegel bei Patienten, die eine Therapie mit Avglim erhalten, auf > das 3-fache der Obergrenze des Normalwerts ansteigt, sollten die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut überprüft werden. Wenn der ALT-Spiegel > 3X über der Obergrenze des Normalwerts bleibt, sollte die Therapie mit Avglim abgebrochen werden
Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, zu denen ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin gehören können, sollten Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der Patient die Therapie mit Avglim fortsetzen soll, sollte sich an der klinischen Beurteilung bis zu Laboruntersuchungen orientieren. Wenn Gelbsucht beobachtet wird, sollte die medikamentöse Therapie abgebrochen werden.
Makulaödem
Bei einigen Diabetikern, die Rosiglitazon oder ein anderes Thiazolidindion einnahmen, wurde über Makulaödeme nach der Markteinführung berichtet. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder verminderte Sehschärfe, aber einige Patienten scheinen bei einer routinemäßigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert worden zu sein. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines Makulaödems ein peripheres Ödem. Einige Patienten hatten nach Absetzen ihres Thiazolidindions eine Verbesserung ihres Makulaödems. Patienten mit Diabetes sollten gemäß den Versorgungsstandards der American Diabetes Association regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt durchführen lassen. Darüber hinaus sollte jeder Diabetiker, der über visuelle Symptome jeglicher Art berichtet, unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten oder anderen körperlichen Befunden des Patienten.
Frakturen
Langzeitstudien (ADOPT und RECORD) zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Rosiglitazon einnehmen. Diese erhöhte Inzidenz wurde nach dem ersten Behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die meisten Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten, traten in Oberarm, Hand und Fuß auf. Diese Frakturstellen unterscheiden sich von denen, die normalerweise mit postmenopausaler Osteoporose assoziiert sind (e.g., hüfte oder Wirbelsäule). Andere Studien legen nahe, dass dieses Risiko auch für Männer gelten kann, obwohl das Frakturrisiko bei Frauen höher zu sein scheint als bei Männern. Das Frakturrisiko sollte bei der Versorgung von mit Rosiglitazon behandelten Patienten berücksichtigt und die Beurteilung und Aufrechterhaltung der Knochengesundheit gemäß den aktuellen Versorgungsstandards berücksichtigt werden
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab Postmarketing-Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Glimepirid behandelt wurden, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, Avglim umgehend absetzen, nach anderen möglichen Ursachen für die Reaktion suchen und eine alternative Behandlung für Diabetes einleiten.
Hämatologische Effekte
Bei erwachsenen Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, traten Dosisabnahmen bei Hämoglobin und Hämatokrit auf. Die beobachteten Veränderungen können mit dem bei der Behandlung mit Rosiglitazon beobachteten erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen.
Hämolytische Anämie
Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) - Mangel eine hämolytische Anämie verursachen. Da Glimepirid, ein Bestandteil von Avglim, ein Sulfonylharnstoff ist, seien Sie bei Patienten mit G6PD-Mangel vorsichtig und erwägen Sie die Verwendung einer Nicht-Sulfonylharnstoff-Alternative. Es gibt auch Postmarketing-Berichte über hämolytische Anämie bei Patienten, die Glimepirid erhielten und keinen G6PD-Mangel hatten.
Erhöhtes Risiko für Kardiovaskuläre Mortalität mit Sulfonylharnstoffen
Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen hypoglykämischen Arzneimitteln im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus Insulin mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer langfristigen, prospektiven klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von glukosesenkenden Arzneimitteln zur Vorbeugung oder Verzögerung vaskulärer Komplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes. Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von vier Behandlungsgruppen zugeordnet wurden.
UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit Diät plus einer festen Dosis Tolbutamid behandelt wurden (1.5 gramm pro Tag) hatte eine Rate der kardiovaskulären Mortalität etwa 2½ mal so hoch wie bei Patienten, die allein mit Diät behandelt wurden. Ein signifikanter Anstieg der Gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Anwendung von Tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität abgebrochen, wodurch die Möglichkeit für die Studie begrenzt wurde, einen Anstieg der Gesamtmortalität zu zeigen. Trotz Kontroversen über die Interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine angemessene Grundlage für diese Warnung. Der Patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glimepirid und alternative Therapiemöglichkeiten informiert werden
Obwohl nur ein Medikament der Sulfonylharnstoffklasse (Tolbutamid) in diese Studie einbezogen wurde, ist es aus Sicherheitsgründen ratsam zu berücksichtigen, dass diese Warnung angesichts ihrer engen Ähnlichkeiten in der Wirkungsweise und chemischen Struktur auch für andere orale hypoglykämische Arzneimittel dieser Klasse gelten kann.
Diabetes und Blutzuckerkontrolle
Wenn ein Patient, der sich bei einem Antidiabetikum stabilisiert hat, Stress wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation ausgesetzt ist, kann es zu einem vorübergehenden Verlust der Blutzuckerkontrolle kommen. Zu solchen Zeiten kann es notwendig sein, Avglim zurückzuhalten und vorübergehend Insulin zu verabreichen. Avglim kann nach Beendigung der akuten Episode wieder hergestellt werden.
Regelmäßige Nüchternglukose-und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische Ansprechen zu überwachen.
Eisprung
Die Therapie mit Rosiglitazon kann wie andere Thiazolidindione bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen. Infolgedessen besteht bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko während der Einnahme von Rosiglitazon. Daher sollte eine angemessene Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.
Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht festgestellt wurde, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes nicht bekannt. Wenn unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollten die Vorteile einer fortgesetzten Therapie mit Avglim überprüft werden.
Informationen zur Patientenberatung
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (Medikationsleitfaden) zu lesen.
Es gibt mehrere Medikamente zur Behandlung von Typ-2-diabetes. Die Vorteile und Risiken jedes verfügbaren Diabetes-Medikaments sollten bei der Auswahl eines bestimmten Diabetes-Medikaments für einen bestimmten Patienten berücksichtigt werden.
Patienten sollten über Folgendes informiert werden:
- Avglim wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
- Eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit Rosiglitazon im Vergleich zu Placebo hin. Daten aus klinischen Langzeitversuchen mit Rosiglitazon im Vergleich zu anderen Antidiabetes-Wirkstoffen (Metformin oder Sulfonylharnstoffe), einschließlich einer kardiovaskulären Outcome-Studie (RECORD), zeigten keinen Unterschied in der Gesamtmortalität oder bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und seinen Komponenten.
- Avglim wird nicht für Patienten empfohlen, die Insulin einnehmen.
- Die Behandlung von Typ-2-Diabetes sollte eine Diätkontrolle umfassen. Kalorienrestriktion, Gewichtsverlust und Bewegung sind für die richtige Behandlung des Diabetikers unerlässlich, da sie zur Verbesserung der Insulinsensitivität beitragen. Dies ist nicht nur bei der primären Behandlung von Typ-2-Diabetes wichtig, sondern auch bei der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie.
- Es ist wichtig, die Anweisungen zur Ernährung einzuhalten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) testen zu lassen. Es kann 2 Wochen dauern, bis der Blutzucker gesenkt ist, und 2 bis 3 Monate, um die volle Wirkung von Avglim zu sehen.
- Sterben Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung sowie die Bedingungen, die für ihre Entwicklung prädisponieren, sollten den Patienten und ihren Familienmitgliedern erklärt werden.
- Blut wird entnommen, um die Leberfunktion vor Beginn der Therapie und danach regelmäßig gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals zu überprüfen. Patienten mit ungeklärten Symptomen von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunklem Urin sollten diese Symptome sofort ihrem Arzt melden.
- Patienten, bei denen bei Avglim eine ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme oder ein Ödem auftritt oder bei denen Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort ihrem Arzt melden.
- Avglim sollte mit der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden.
- Sterben Therapie mit Rosiglitazon kann wie andere Thiazolidindione bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen. Infolgedessen besteht bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko während der Einnahme von Avglim. Daher sollte eine angemessene Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Tierversuche mit Avglim durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Befunden in Studien, die allein mit Rosiglitazon oder Glimepirid durchgeführt wurden.
Rosiglitazon: Karzinogenese: Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie wurde an Charles River CD-1-Mäusen in Dosen von 0, 4, 1, 5 und 6 mg/kg/Tag in der Nahrung durchgeführt (höchste Dosis entspricht etwa dem 12-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Sprague-Dawley-Ratten wurden 2 Jahre lang durch orale Gabe in Dosen von 0, 05 mg/kg/Tag, 0, 3 mg/kg/Tag und 2 mg/kg/Tag dosiert (höchste Dosis entspricht etwa der 10-bzw.
Rosiglitazon war bei der Maus nicht krebserregend. Es gab einen Anstieg der Inzidenz von Fetthyperplasie bei der Maus bei Dosen ≥ 1, 5 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei Ratten gab es einen signifikanten Anstieg der Inzidenz von gutartigen Fettgewebetumoren (Lipomen) bei Dosen ≥ 0, 3 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Diese proliferativen Veränderungen bei beiden Arten werden aufgrund der anhaltenden pharmakologischen Überstimulation von Fettgewebe in Betracht gezogen.
Mutagenese: Rosiglitazon war in der in-vitro - - bakterielle Assays zur Genmutation, die in-vitro - - Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, die in vivo maus-Mikronukleustest und der in vivo/in-vitro - - Ratte UDS assay. Es war eine kleine (etwa 2-fachen) Anstieg der mutation in der in-vitro - - maus-Lymphom-Assay in Gegenwart von metabolischer Aktivierung.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Rosiglitazon hatte keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fertilität männlicher Ratten, denen bis zu 40 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr 116-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Rosiglitazon veränderte die Östrouszyklizität (2 mg / kg / Tag) und reduzierte die Fertilität (40 mg/kg/Tag) weiblicher Ratten in Verbindung mit niedrigeren Plasmaspiegeln von Progesteron und Estradiol (etwa 20-bzw.). Bei 0 wurden keine derartigen Effekte festgestellt.2 mg / kg / Tag (ungefähr 3 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei juvenilen Ratten, die im Alter von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife (mit bis zu 40 mg/kg/Tag) dosiert wurden, gab es keine Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsleistung oder auf die Östrouszyklizität, die Paarungsleistung oder die Schwangerschaftsinzidenz bei Frauen (ungefähr 68-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis). In Affen, Rosiglitazon (0.6 und 4.6 mg / kg / Tag, ungefähr 3 - und 15-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis) verringerte den Anstieg der Follikelphase im Serumestradiol mit einer daraus resultierenden Verringerung des luteinisierenden Hormonanstiegs, eines niedrigeren Progesteronspiegels in der Lutealphase und Amenorrhoe. Der Mechanismus für diese Effekte scheint eine direkte Hemmung der Ovarialsteroidogenese zu sein
Glimepirid: Karzinogenese: Studien an Ratten in Dosen von bis zu 5.000 Teilen pro Million (ppm) in Vollfuttermitteln (ungefähr das 340-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen, bezogen auf die Oberfläche) über einen Zeitraum von 30 Monaten zeigten keine Hinweise auf eine Karzinogenese. Bei Mäusen führte die Verabreichung von Glimepirid über einen Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der benignen Pankreasadenombildung, der dosisabhängig war und als Ergebnis einer chronischen Pankreasstimulation angesehen wurde. Bei einer Dosis von 320 ppm in Vollfutter oder 46 bis 54 mg/kg Körpergewicht/Tag wurde keine Adenombildung bei Mäusen beobachtet. Dies ist etwa das 35-fache der vom Menschen empfohlenen maximalen Dosis von 8 mg einmal täglich, basierend auf der Oberfläche.
Mutagenese: Glimepirid war in einer Batterie von in-vitro - - und in vivo Mutagenitätsstudien (Ames-Test, somatische Zellmutation, Chromosomenaberration, außerplanmäßige DNA-Synthese und Maus-Mikronukleustest).
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Es gab keine Wirkung von Glimepirid auf die Fruchtbarkeit männlicher Mäuse bei Tieren, die bis zu 2.500 mg/kg Körpergewicht ausgesetzt waren (>1.700-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche). Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten, denen bis zu 4.000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden (ungefähr das 4.000-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche).
Die Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen, unabhängig von der Arzneimittelexposition. Dieses Hintergrundrisiko ist bei durch Hyperglykämie komplizierten Schwangerschaften erhöht und kann bei guter Stoffwechselkontrolle verringert werden. Für Patienten mit Diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte ist es unerlässlich, vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft eine gute Stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten. Eine sorgfältige Überwachung der Glukosekontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, dass die Insulinmonotherapie während der Schwangerschaft angewendet wird, um den Blutzuckerspiegel so normal wie möglich zu halten. Avglim sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt
Menschliche Daten
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Avglim oder seinen einzelnen Komponenten bei schwangeren Frauen. Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die menschliche Plazenta überquert und im fötalen Gewebe nachweisbar ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.
Tierstudien
Es wurden keine Tierversuche mit Avglim durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Befunden in Studien, die einzeln mit Rosiglitazon oder Glimepirid durchgeführt wurden.
Rosiglitazon: Es gab keine Auswirkungen auf die Implantation oder den Embryo mit Rosiglitazon-Behandlung während der frühen Schwangerschaft bei Ratten, aber die Behandlung während der mittleren späten Schwangerschaft war mit
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung näher erläutert:
- Herzinsuffizienz mit Rosiglitazon
- Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
- Hypoglykämie
- Odem
- Gewichtszunahme
- Hepatische Effekte
- Makulaödem
- Frakturen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Hämatologische Effekte
- Hämolytische Anämie
- Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität bei Sulfonylharnstoff-Medikamenten
- Eisprung
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung
Tabelle 3 fasst unerwünschte Ereignisse zusammen, die in einer Häufigkeit von ≥ 5% in jeder Behandlungsgruppe in der 28-wöchigen Doppelblindstudie mit Avglim bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus auftreten, die aufgrund unzureichender Ernährung und Bewegung unzureichend kontrolliert werden. Patienten in dieser Studie wurden mit Avglim 4 mg/1 mg, Rosiglitazon 4 mg oder Glimepirid 1 mg begonnen. Die Dosen könnten in Abständen von 4 Wochen erhöht werden, um eine maximale tägliche Gesamtdosis von entweder 4 mg/4 mg oder 8 mg/4 mg für Avglim, 8 mg für Rosiglitazon-Monotherapie oder 4 mg für Glimepirid-Monotherapie zu erreichen.
Tabelle 3: Nebenwirkungen (≥5% in jeder Behandlungsgruppe), die von Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung in einer 28-wöchigen doppelblinden klinischen Avglim-Studie berichtet wurden
Bevorzugter Begriff | Glimepirid-Monotherapie N = 222 % | Rosiglitazon-Monotherapie N = 230 % | Avglim 4 mg/4 mg N = 224 % | Avglim 8 mg/4 mg N = 218 % |
Kopfschmerz | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasopharyngitis | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hypertonie | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hypoglykämieein | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
ein Wie durch Symptome und eine Fingerstickblutzuckermessung von < 50 mg/dl dokumentiert. |
Es wurde berichtet, dass Hypoglykämie im Allgemeinen von leichter bis mäßiger Intensität war und keines der berichteten Ereignisse von Hypoglykämie zu einem Rückzug aus der Studie führte. Hypoglykämie, die eine parenterale Behandlung erfordert (d. H. intravenöse Glukose-oder Glukagoninjektion), wurde bei 3 (0, 7%) mit Avglim behandelten Patienten beobachtet.
Ödeme wurden von 3,2% der Patienten unter Avglim, 3,0% allein unter Rosiglitazon und 2,3% allein unter Glimepirid berichtet.
Kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 1 (0, 2%) mit Avglim behandelten Patienten und bei 1 (0, 4%) mit Rosiglitazon-Monotherapie behandelten Patienten beobachtet.
Patienten, Die Mit Rosiglitazon Behandelt Wurden, Das Der Sulfonylharnstoffmonotherapie Und Anderen Erfahrungen Mit Rosiglitazon Oder Glimepirid Hinzugefügt Wurde
Studien mit Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff unterstützen die Anwendung von Avglim. Unerwünschte Ereignisdaten aus diesen Studien sowie unerwünschte Ereignisse, die unter Anwendung der Rosiglitazon-und Glimepirid-Therapie berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt.
Rosiglitazon: Die häufigsten Nebenwirkungen einer Rosiglitazon-Monotherapie (≥5%) waren Infektionen der oberen Atemwege, Verletzungen und Kopfschmerzen. Insgesamt ähnelten die Arten von Nebenwirkungen, die berichtet wurden, als Rosiglitazon zu einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, denen während der Monotherapie mit Rosiglitazon. In kontrollierten Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoffen wurden leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome berichtet, die dosisabhängig zu sein scheinen. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie ( < 1%) zurückgezogen, und nur wenige Episoden von Hypoglykämie wurden als schwerwiegend angesehen ( < 1%).
Ereignisse von Anämie und Ödemen wurden tendenziell häufiger in höheren Dosen berichtet und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und erforderten normalerweise kein Absetzen der Behandlung mit Rosiglitazon.
Ödeme wurden von 4, 8% der Patienten berichtet, die Rosiglitazon erhielten, verglichen mit 1, 3% unter Placebo und 1, 0% unter Sulfonylharnstoffmonotherapie. Die Melderate von Ödemen war höher für Rosiglitazon 8 mg zu einem Sulfonylharnstoff (12,4%) im Vergleich zu anderen Kombinationen, mit Ausnahme von Insulin. Anämie wurde von 1,9% der Patienten berichtet, die Rosiglitazon erhielten, verglichen mit 0,7% unter Placebo, 0,6% unter Sulfonylharnstoffmonotherapie und 2,3% unter Rosiglitazon in Kombination mit Sulfonylharnstoff. Insgesamt ähnelten die Arten von Nebenwirkungen, die berichtet wurden, als Rosiglitazon zu einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, denen während der Monotherapie mit Rosiglitazon.
In 26-wöchigen doppelblinden Studien mit fester Dosis wurde in den Rosiglitazon-plus-Insulin-Kombinationsstudien (Insulin, 5,4% und Rosiglitazon in Kombination mit Insulin, 14,7%) häufiger über Ödeme berichtet. Berichte über einen neuen Beginn oder eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz traten mit Raten von 1% für Insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) für Insulin in Kombination mit Rosiglitazon auf.
Langzeitstudie mit Rosiglitazon als Monotherapie: In einer 4-bis 6-jährigen Studie (ADOPT) wurde die Anwendung von Rosiglitazon (n = 1,456), Glyburid (n = 1,441) und Metformin (n = 1,454) als Monotherapie bei Patienten verglichen, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurden. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität, die Raten werden pro 100 Patientenjahre (PY) Exposition ausgedrückt, um die Unterschiede in der Exposition gegenüber Studienmedikamenten über die 3 Behandlungsgruppen hinweg zu berücksichtigen.
Darüber hinaus wurden Frakturen bei einer größeren Anzahl von Frauen berichtet, die mit Rosiglitazon (9,3%, 2,7/100 Patientenjahre) behandelt wurden, verglichen mit Glyburid (3,5%, 1,3/100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1%, 1,5/100 Patientenjahre). Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten, wurde im Oberarm, in der Hand und im Fuß berichtet. Die beobachtete Inzidenz von Frakturen bei männlichen Patienten war bei den 3 Behandlungsgruppen ähnlich.
Tabelle 4: Nebenwirkungen während der Therapie [ ≥ 5 Ereignisse/100 Patientenjahre (PY)], die in jeder Behandlungsgruppe, die in einer 4 - bis 6-jährigen klinischen Studie mit Rosiglitazon als Monotherapie berichtet wurde (ÜBERNEHMEN)
Bevorzugter Begriff | Rosiglitazon N = 1,456 PY = 4,954 | Glyburide N = 1,441 PY = 4,244 | Metformin N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasopharyngitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Rückenschmerz | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Arthralgie | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hypertonie | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infektion der oberen Atemwege | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hypoglykämie | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Durchfall | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Langzeitstudie mit Rosiglitazon als Kombinationstherapie (REKORD): RECORD (Rosiglitazon, das auf kardiale Ergebnisse und die Regulation der Glykämie bei Diabetes untersucht wurde) war eine multizentrische, randomisierte, offene Nicht-Minderwertigkeitsstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bei maximalen Dosen von Metformin oder Sulfonylharnstoff (Glyburid, Gliclazid oder Glimepirid) unzureichend kontrolliert wurde, um die Zeit bis zum Erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts des kardiovaskulären Todes oder des kardiovaskulären Krankenhausaufenthalts zwischen Patienten zu vergleichen, die randomisiert auf die Zugabe von Rosiglitazon gegen Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die Studie umfasste Patienten, bei denen die Metformin-oder Sulfonylharnstoffmonotherapie versagt hat, diejenigen, bei denen Metformin (n = 2,222) versagt hat, wurden randomisiert, um entweder Add-On-Rosiglitazon (n = 1,117) oder Add-On-Sulfonylharnstoff (n = 1,105) zu erhalten, und diejenigen, bei denen Sulfonylharnstoff (n = 2,225) versagt hat, wurden randomisiert, um entweder Add-On-Rosiglitazon (n = 1,103) oder Add-On-Metformin (n = 1,122) zu erhalten.). Die Patienten wurden behandelt, um HbA1c ≤ 7% während der gesamten Studie anzuvisieren
Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52% waren männlich und die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 5, 5 Jahre. Rosiglitazon zeigte eine Nichtunterlegenheit gegenüber der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt eines kardiovaskulären Krankenhausaufenthalts oder kardiovaskulären Todes (HR 0,99, 95% CI: 0,85-1,16). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre Endpunkte mit Ausnahme von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz war bei randomisierten Patienten mit Rosiglitazon signifikant höher.
Tabelle 5: Kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse der RECORD-Studie
Primärer Endpunkt | Rosiglitazon N = nach 2.220 | Aktive Kontrolle N = 2,227 | Gefahrenverhältnis | 95% CI |
CV Tod oder Krankenhausaufenthalt CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Sekundärer Endpunkt | ||||
Alle-Ursache Tod | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV-Tod | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Myokardinfarkt | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Schlaganfall | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Herzversagen | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Es gab eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei randomisierten Probanden, die zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff zu Rosiglitazon randomisiert waren, verglichen mit denen, die zu Metformin plus Sulfonylharnstoff randomisiert waren (8, 3% gegenüber 5, 3%). Die Mehrheit der Frakturen wurde in den oberen Extremitäten und distalen unteren Extremitäten berichtet. Das Frakturrisiko schien bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle höher zu sein (11, 5% gegenüber 6, 3%) als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle (5, 3% gegenüber 4, 3%). Zusätzliche Daten sind erforderlich, um festzustellen, ob nach einer längeren Nachbeobachtungszeit ein erhöhtes Frakturrisiko bei Männern besteht.
Glimepirid: Ungefähr 2,800 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in den kontrollierten klinischen Studien mit Glimepirid behandelt. In diesen Studien wurden etwa 1.700 Patienten mindestens 1 Jahr lang mit Glimepirid behandelt.
Tabelle 6 fasst andere unerwünschte Ereignisse als Hypoglykämie zusammen, die in 11 gepoolten placebokontrollierten Studien berichtet wurden, unabhängig davon, ob sie möglicherweise oder wahrscheinlich mit Studienmedikamenten zusammenhängen oder nicht. Die Behandlungsdauer lag zwischen 13 Wochen und 12 Monaten. Begriffe, die berichtet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von ≥ 5% bei mit Glimepirid behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, auftraten.
Tabelle 6: Elf gepoolte placebokontrollierte Studien im Bereich von 13 Wochen bis 12 Wochen: Unerwünschte Ereignisse (ohne Hypoglykämie), die bei ≥ 5% der mit Glimepirid behandelten Patienten auftreten und häufiger auftreten als bei Placeboein
Bevorzugter Begriff | Glimepirid N = 745 % | Placebo N = 294 % |
Kopfschmerz | 8.2 | 7.8 |
UnfallfluchtB | 5.8 | 3.4 |
Grippe-Syndrom | 5.4 | 4.4 |
Übelkeit | 5.0 | 3.4 |
Schwindel | 5.0 | 2.4 |
ein Glimepirid-Dosen reichen von 1 bis 16 mg täglich verabreicht. B Unsichere Informationen, um festzustellen, ob eines der Unfallverletzungsereignisse mit Hypoglykämien verbunden Krieg. |
Hypoglykämie: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine Sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen Auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu Glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder Placebo. Patienten, die randomisiert zu Glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen Enddosen, wie toleriert, einer Zwangstitration unterzogen. Die Gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem Symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte, eine gleichzeitige Glukosemessung war nicht erforderlich) betrug 4% für Glimepirid 1 mg, 17% für Glimepirid 4 mg, 16% für Glimepirid 8 mg und 0% für Placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg Glimepirid oder Placebo täglich. Die Dosis von Glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-Plasmaglukose von 90 bis 150 mg/dl titriert. Letzte tägliche Dosen von Glimepirid waren 1, 2, 3, 4, 6, oder 8 mg. Die Gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für Glimepirid gegenüber Placebo betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme: Glimepirid kann wie alle Sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen: In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit Glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie Pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit Glimepirid auflösen. Es gibt Postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Laboranomalien
Rosiglitazon
Hämatologisch: Eine dosisabhängige Abnahme des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits trat bei erwachsenen Patienten auf, die mit Rosiglitazon behandelt wurden (mittlere Abnahme in einzelnen Studien bis zu 1.0 g/dL Hämoglobin und so viel wie 3.3% Hämatokrit). Die Veränderungen traten hauptsächlich in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Therapie mit Rosiglitazon oder nach einer Dosiserhöhung von Rosiglitazon auf. Der zeitliche Verlauf und das Ausmaß der Abnahme waren bei Patienten ähnlich, die mit einer Kombination von Rosiglitazon und anderen hypoglykämischen Wirkstoffen oder einer Monotherapie mit Rosiglitazon behandelt wurden. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen nahm auch bei erwachsenen Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, leicht ab. Eine Abnahme der hämatologischen Parameter kann mit einem erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen, das bei der Behandlung mit Rosiglitazon beobachtet wird
Lipid: Veränderungen der Serumlipide wurden nach Behandlung mit Rosiglitazon bei Erwachsenen beobachtet.
Serum-Transaminase-Spiegel: In klinischen Studien vor der Zulassung bei 4.598 Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden und eine Exposition von etwa 3.600 Patientenjahren umfassten, gab es keine Hinweise auf arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität.
In kontrollierten Studien vor der Zulassung wiesen 0,2% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten reversible Erhöhungen bei ALT > 3X der Obergrenze des Normalwerts auf, verglichen mit 0,2% bei Placebo und 0,5% bei aktiven Komparatoren. Die ALT-Erhöhungen bei Patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0, 3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gefunden, verglichen mit 0, 9%, die mit Placebo behandelt wurden, und 1% bei Patienten, die mit aktiven Komparatoren behandelt wurden. In klinischen Studien vor der Zulassung gab es keine Fälle von idiosynkratischen Arzneimittelreaktionen, die zu Leberversagen führten.
In der 4 - bis 6-jährigen KLINISCHEN Studie hatten Patienten, die mit Rosiglitazon (4.954 Patientenjahre Exposition), Glyburid (4.244 Patientenjahre Exposition) oder Metformin (4.906 Patientenjahre Exposition) als Monotherapie behandelt wurden, die gleiche Rate des ALT-Anstiegs auf > 3X obere Grenze des Normalwerts (0,3 pro 100 Patientenjahre Exposition).
In der Rekordstudie hatten Patienten, die randomisiert zu Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 Patientenjahre Exposition) und zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Patientenjahre Exposition) randomisiert waren, eine Rate von ALT Anstieg auf ≥ 3X Obergrenze der normalen von etwa 0,2 bzw.
Glimepirid: Serumtransaminasespiegel: In 11 gepoolten, placebokontrollierten Studien mit Glimepirid entwickelten 1,9% der mit Glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit Placebo behandelten Patienten eine Serum-ALT > das Doppelte der oberen Grenze des Referenzbereichs.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien gemeldet wurden, wurden die unten beschriebenen Ereignisse während der Anwendung von Avglim nach der Zulassung oder seiner einzelnen Komponenten identifiziert. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder immer einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Rosiglitazon: Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang berichtet, die möglicherweise mit einer Volumenexpansion zusammenhängen (z. B. Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleuraerguss).
Es gibt Postmarketing-Berichte mit Rosiglitazon von Hepatitis, Leberenzym-Erhöhungen auf das 3-oder Mehrfache der Obergrenze des Normalwerts und Leberversagen mit und ohne tödlichem Ausgang, obwohl keine Kausalität festgestellt wurde.
Es gibt Postmarketing-Berichte mit Rosiglitazon über Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Angioödem, anaphylaktische Reaktion , Stevens-Johnson-Syndrom und neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
Glimepirid
- Schwere überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD-Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (z. B. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie Hepatitis, die zu Leberversagen führen kann
- Porphyria cutanea tarda, Lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000 / µL) und thrombozytopenische Purpura
- Hepatische Porphyrie Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion( SIADH), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder eine Erkrankungen leiden, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung von antidiuretischem Hormon erhöhen
Rosiglitazon
Hinsichtlich der Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien an Freiwilligen wurde Rosiglitazon in oralen Einzeldosen von bis zu 20 mg verabreicht und wurde gut vertragen. Im Falle einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die vom klinischen Status des Patienten bestimmt wird.
Glimepirid
Eine Überdosierung von Glimepirid kann wie bei anderen Sulfonylharnstoffen zu schwerer Hypoglykämie führen. Leichte Episoden von Hypoglykämie können mit oraler Glukose behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen stellen medizinische Notfälle dar, die eine sofortige Behandlung erfordern. Schwere Hypoglykämie mit Koma, Krampfanfall oder neurologischen Beeinträchtigungen kann mit Glucagon oder intravenöser Glukose behandelt werden. Eine weitere Beobachtung und zusätzliche Kohlenhydrataufnahme können erforderlich sein, da eine Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung erneut auftreten kann.
Die Lipidprofile von Rosiglitazon und Glimepirid in einer klinischen Studie mit Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung stimmten mit dem bekannten Profil jeder Monotherapie überein. Avglim war mit einem Anstieg von HDL und LDL (jeweils 3% bis 4%) und einem Rückgang der Triglyceride (-4%) assoziiert, die klinisch nicht als sinnvoll angesehen wurden.
Das Muster von LDL-und HDL-Veränderungen nach Therapie mit Rosiglitazon bei Patienten, die zuvor mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei Rosiglitazon in Monotherapie. Rosiglitazon als Monotherapie war mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins, LDL und HDL und einem Rückgang der freien Fettsäuren verbunden. Die Veränderungen der Triglyceride während der Therapie mit Rosiglitazon waren variabel und unterschieden sich im Allgemeinen nicht statistisch von Placebo-oder Glyburidkontrollen.
In einer Bioäquivalenzstudie mit Avglim 4 mg / 4 mg waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Rosiglitazon nach einer Einzeldosis der Kombinationstablette bioäquivalent zu Rosiglitazon 4 mg, das gleichzeitig mit Glimepirid 4 mg unter nüchternen Bedingungen verabreicht wurde. Die AUC von Glimepirid nach einer Einzeldosis von Fast 4 mg / 4 mg entsprach Glimepirid, das gleichzeitig mit Rosiglitazon verabreicht wurde, während die Cmax bei Verabreichung als Kombinationstablette um 13% niedriger war (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter für Rosiglitazon und Glimepirid (N = 28)
Parameter (Einheiten) | Rosiglitazon | Glimepirid | ||
Therapie Ein | Regelung B | Therapie Ein | Regelung B | |
AUC 0-inf (ng•h/mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng•h/mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng/mL) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½(h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax(h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = Fläche unter der Kurve, Cmax = maximale Konzentration, T½ = terminale Halbwertszeit, Tmax = Zeit der maximalen Konzentration. Regime A = Avglim 4 mg / 4 mg Tablette, Regime B = Gleichzeitige Dosierung einer Rosiglitazon-4-mg-Tablette UND einer Glimepirid-4-mg-Tablette. Daten als geometrisches Mittel (Bereich) dargestellt, außer T½, das als arithmetisches Mittel (Bereich) und Tmax, das als Median (Bereich) dargestellt wird. |
Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption sowohl der Rosiglitazon-Komponente als auch der Glimepirid-Komponente von Avglim in Kombination mit der Nahrung entsprachen der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Absorption von Rosiglitazon und Glimepirid in gleichzeitiger Verabreichung als separate Tabletten mit der Nahrung.
Absorption
Die AUC und Cmax von Glimepirid nahmen nach Verabreichung von Avglim 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg und 4 mg/4 mg dosisproportional zu. Die Verabreichung von Avglim im Fed-Zustand führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition von Rosiglitazon, jedoch verringerte sich die Cmax von Rosiglitazon im Vergleich zum nüchternen Zustand um 32%. Sowohl die AUC (19%) als auch die Cmax (55%) von Glimepirid nahmen im Fed-Zustand im Vergleich zum Fasted-Zustand zu.
Rosiglitazon: Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon beträgt 99%. Spitzenplasmakonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach der Dosierung beobachtet. Die Cmax und AUC von Rosiglitazon erhöhen sich dosisproportional über den therapeutischen Dosisbereich.
Glimepirid: Studien mit einzelnen oralen Dosen von Glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigten Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels (Cmax) 2 bis 3 Stunden nach der Dosis. Wenn Glimepirid zu den Mahlzeiten verabreicht wurde, waren die mittlere Cmax und die AUC um 8% bzw.
Glimepirid reichert sich nach mehrfacher Dosierung nicht im Serum an. Die Pharmakokinetik von Glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die Clearance von Glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich nicht über den Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg, was auf eine lineare Pharmakokinetik hinweist.
Bei gesunden Probanden betrug die intra - und interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Glimepirid 15 bis 23% bzw.
Verteilung
Rosiglitazon: Das mittlere (30%) orale Verteilungsvolumen (Vss/F) von Rosiglitazon beträgt ungefähr 17,6 (30%) Liter, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse. Rosiglitazon ist zu 99,8% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
Glimepirid: Nach intravenöser (IV) Dosierung bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen (Vd) 8,8 L (113 ml/kg) und die Gesamtkörperclearance (CL) 47,8 ml/min. Die Proteinbindung war größer als 99,5%.
Stoffwechsel Und Ausscheidung
Rosiglitazon: Rosiglitazon wird weitgehend metabolisiert, ohne dass ein unverändertes Medikament mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Hauptwege des Stoffwechsels waren N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure. Alle zirkulierenden Metaboliten sind wesentlich weniger potent als die Eltern und es wird daher nicht erwartet, dass sie zur insulinsensibilisierenden Aktivität von Rosiglitazon beitragen. In-vitro - - daten zeigen, dass Rosiglitazon überwiegend durch Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym 2C8 metabolisiert wird, wobei CYP2C9 als Nebenweg beiträgt. Nach oraler oder IV Verabreichung von [14C]Rosiglitazonmaleat, etwa 64% und 23% der Dosis wurden im Urin bzw. im Kot ausgeschieden. Die plasma-Halbwertszeit von [14C]verwandtes Material reichte von 103 bis 158 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden und ist dosisunabhängig.
Glimepirid: Glimepirid wird durch oxidative Biotransformation entweder nach einer IV-oder oralen Dosis vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind das Cyclohexylhydroxymethylderivat (M1) und das Carboxylderivat (M2). Cytochrom P450 2C9 ist an der Biotransformation von Glimepirid zu M1 beteiligt. M1 wird weiter durch ein oder mehrere zytosolische Enzyme zu M2 metabolisiert. M2 ist inaktiv. Bei Tieren besitzt M1 etwa 1/3 der pharmakologischen Aktivität von Glimepirid, es ist jedoch unklar, ob M1 beim Menschen klinisch bedeutsame Wirkungen auf den Blutzucker hat.
Wenn [14C]Glimepirid wurde 3 gesunden männlichen Probanden oral verabreicht, ungefähr 60% der gesamten Radioaktivität wurden innerhalb von 7 Tagen im Urin wiederhergestellt. M1 und M2 machten 80% bis 90% der im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin betrug ungefähr 3:2 bei zwei Probanden und 4:1 bei einem Probanden. Ungefähr 40% der gesamten Radioaktivität wurde im Kot zurückgewonnen und M1 und M2 (vorherrschend) machten etwa 70% der im Kot zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Keine Mutterdroge wurde aus Urin oder Kot gewonnen. Nach IV-Dosierung bei Patienten wurde keine signifikante biliäre Ausscheidung von Glimepirid oder seinem M1-Metaboliten beobachtet.