Avandia

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AVANDIA® ist ein Thiazolidindion-Antidiabetikum angezeigt als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsene mit Typ-2-diabetes mellitus.

Wichtige Einschränkungen der Verwendung

• Aufgrund seines Wirkmechanismus tritt AVANDIA nur in das Vorhanden von endogenem Insulin. Daher sollte AVANDIA nicht in Patienten mit Typ-1-diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen ketoazidose.
• Sterben coadministration von AVANDIA und insulin ist nicht ratsam.

AVANDIA kann in einer Anfangsdosis von 4 mg verabreicht werden entweder als einzelne Tagesdosis oder in 2 geteilten Dosen. Für Patienten, die reagieren unzureichend nach 8 bis 12 Wochen Behandlung, wie durch Reduktion bestimmt beim Fasten von Plasmaglukose (FPG) kann die Dosis auf 8 mg täglich erhöht werden. Erhöhungen der AVANDIA-Dosis sollten mit einer sorgfältigen Überwachung einhergehen für unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention. AVANDIA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die tägliche Gesamtdosis von AVANDIA sollte 8 mg nicht überschreiten.

Patienten, die AVANDIA in Kombination mit anderen hypoglykämische Mittel können ein Risiko für Hypoglykämie und eine Verringerung der die Dosis des Begleitmittels kann erforderlich sein.

Spezifische Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn AVANDIA als monotherapie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Da metformin ist kontraindiziert bei solchen Patienten, gleichzeitige Verabreichung von Metformin und AVANDIA ist auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Leberenzyme sollten vor Beginn gemessen werden die Behandlung mit AVANDIA. Die Therapie mit AVANDIA sollte nicht eingeleitet werden, wenn die patient zeigt klinische Hinweise auf aktive Lebererkrankung oder erhöhtes Serum Transaminasespiegel (ALT >2,5 X Obergrenze des Normalwerts zu Beginn der Therapie). Nach Beginn der AVANDIA sollten Leberenzyme regelmäßig überwacht werden. das klinische Urteil des medizinischen Fachpersonals.

Diatrischen

Die Daten reichen nicht aus, um die pädiatrische Anwendung von AVANDIA.

• Einleitung von AVANDIA bei Patienten mit etablierten neuen York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz kontraindiziert ist .
• Anwendung bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsgeschichte reaktion auf Rosiglitazon oder einen der Inhaltsstoffe des Produkte.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Herzversagen

AVANDIA, wie andere Thiazolidindione, allein oder in kombination mit anderen Antidiabetika, kann Flüssigkeitsretention verursachen, die kann verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen. Patienten sollten auf Anzeichen beobachtet werden und Symptome von Herzinsuffizienz. Wenn sich diese Anzeichen und Symptome entwickeln, das Herz das Scheitern sollte nach den aktuellen Standards der Pflege verwaltet werden. Außerdem, ein Absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosiglitazon muss in Betracht gezogen werden.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) NYHA-Klasse I mit AVANDIA behandelte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Ein 52-week, double-blind, placebocontrolled, echokardiographische Studie wurde durchgeführt bei 224 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und NYHA Klasse I oder II CHF (Ejektionsfraktion < 45%) auf Hintergrund-Antidiabetika und CHF-Therapie. Ein unabhängiges Komitee führte eine geblendete Bewertung von fluidbezogenen Ereignissen durch (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz) und kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte nach vordefinierten Kriterien (Urteil). Getrennt von der adjudikation, andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse wurden berichtet von Ermittler. Obwohl kein Behandlungsunterschied in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Auswurf Fraktionen beobachtet wurde, mehr Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen wurden beobachtet nach der Behandlung mit AVANDIA im Vergleich zu placebo während der 52-wöchige Studie. (Siehe Tabelle 1.)

Tabelle 1: Emergente kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei Patienten Mit kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I und II) behandelt mit AVANDIA oder Placebo (zusätzlich zur Hintergrund-Antidiabetika-und CHF-Therapie)

In einer langfristigen, kardiovaskuläre outcome-Studie (DATENSATZ) in bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Inzidenz von Herzinsuffizienz bei behandelten Patienten höher mit AVANDIA [2,7% (61/2,220) im Vergleich zur aktiven Steuerung 1,3% (29/2,227), HR 2.10 (95% CI: 1.35, 3.27)].

Einleitung von AVANDIA bei Patienten mit etablierter NYHA Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV ist kontraindiziert. AVANDIA wird nicht empfohlen, in Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz.

Patienten mit akuten Koronarsyndromen haben nicht wurde in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Im Hinblick auf das Potenzial für entwicklung von Herzinsuffizienz bei Patienten mit akutem Koronarereignis, die Einleitung von AVANDIA wird bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom nicht empfohlen ereignis und Absetzen von AVANDIA während dieser akuten Phase sollte sein betrachten.

Patienten mit NYHA-Klasse III und IV Herzstatus (mit oder ohne CHF) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. AVANDIA ist nicht empfohlen bei Patienten mit NYHA-Klasse III und IV Herzstatus.

Kongestive Herzinsuffizienz während der Coadministration von AVANDIA Mit Insulin

In Studien, in denen AVANDIA zu Insulin hinzugefügt wurde, AVANDIA erhöht das Risiko einer kongestiven Herzinsuffizienz. Mitverwaltung von AVANDIA und insulin wird nicht empfohlen.

In 7 kontrollierten, randomisierten Doppelblindversuchen, die hatte eine Dauer von 16 bis 26 Wochen und die in eine Metaanalyse einbezogen wurden , Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus wurden randomisiert coadministration von AVANDIA und insulin (N = 1,018) oder insulin (N = 815). In diesen 7 Versuchen, AVANDIA wurde Insulin zugesetzt. Diese Studien umfassten Patienten mit langjährigen diabetes (mittlere Dauer von 12 Jahren) und eine hohe Prävalenz von vorbestehenden erkrankungen, einschließlich peripherer Neuropathie, Retinopathie, ischämisch herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen und kongestive Herzinsuffizienz. Gesamtzahl von Patienten mit emergenter kongestiver Herzinsuffizienz war 23 (2.3%) und 8 (1.0%) in der Gruppe, die AVANDIA plus Insulin und die Insulingruppe erhält, jeweils

Herzinsuffizienz in Beobachtungsstudien älterer Menschen Diabetiker vergleichen AVANDIA mit Pioglitazon

Drei Beobachtungsstudien bei älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) festgestellt, dass AVANDIA statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz im Krankenhaus im Vergleich zur Verwendung von pioglitazon. Eine weitere Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem mittleren Alter von 54 Jahre, die auch eine Analyse in einer subpopulation von Patienten >65 jahre alt, fand keine statistisch signifikante Zunahme des Notfalls Abteilungsbesuche oder Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit AVANDIA im Vergleich zu Pioglitazon in der älteren Untergruppe.

Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Daten aus langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinische Studien mit AVANDIA gegen Metformin oder Sulfonylharnstoffe, insbesondere a kardiovaskuläre outcome-Studie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der Gesamt - mortalität oder bei schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und deren Komponenten. Eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit AVANDIA im Vergleich zu Placebo.

Kardiovaskuläre Ereignisse in großen, langfristigen, prospektiven, Randomisierte, kontrollierte Studien mit AVANDIA

REKORD, ein prospektiv gestaltetes kardiovaskuläres Ergebnis studie (mittlere Nachsorge).5 jahre, 4.447 Patienten), verglichen die Zugabe von AVANDIA zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (N = 2,220) mit einer Kontrollgruppe von metformin plus Sulfonylharnstoff (N = 2,227) bei Patienten mit Typ-2-diabetes. Nicht-Minderwertigkeit war nachgewiesen für den primären Endpunkt, kardiovaskulären Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulärer Tod bei AVANDIA im Vergleich zur Kontrolle [HR 0.99 (95% ): 0.85, 1.16)] kein insgesamt erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität oder Sterblichkeit. Die hazard ratios für die Gesamt-Mortalität und STREITKOLBEN wurden im Einklang mit der primäre Endpunkt und die 95% - KI schlossen in ähnlicher Weise einen Risikoanstieg von 20% aus für AVANDIA. Die Gefahrenverhältnisse für die Komponenten von MACE waren 0.72 (95% ): 0.49, 1.06) für Schlaganfall 1.14 (95%): 0.80, 1.63) für Myokardinfarkt, und 0.84 (95% ): 0.59, 1.18) für kardiovaskulären Tod

Die Ergebnisse der AUFZEICHNUNG stimmen mit den Ergebnissen von 2 frühere langfristige, prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Studien (jeweils studie >3 Jahre, insgesamt 9.620 Patienten) (siehe Abbildung 1). In patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz( Traumstudie), obwohl die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen war bei Probanden, die randomisiert wurden, höher AVANDIA in Kombination mit Ramipril als bei Probanden randomisiert Ramipril allein wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für Streitkolben und seine komponenten zwischen AVANDIA und Placebo. Bei Typ-2-diabetes-Patienten, die initiierung der oralen Agent-Monotherapie( ADOPT-Studie), keine statistisch signifikante Unterschiede wurden beobachtet für die MACE und seine Komponenten, die zwischen AVANDIA und metformin oder ein Sulfonylharnstoff

Abbildung 1: Gefahrenverhältnisse für das MACE-Risiko, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität mit AVANDIA im Vergleich zu einer Kontrolle Gruppe in Langzeitversuchen

Kardiovaskuläre Ereignisse in einer Gruppe von 52 klinischen Studien

In einer Metaanalyse von 52 doppelblinden, randomisierten, kontrollierte klinische Studien zur Beurteilung der glukosesenkenden Wirksamkeit beim Typ - 2-diabetes (mittlere Dauer 6 Monate), ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko von Myokardinfarkt mit AVANDIA versus gepoolten Komparatoren wurde beobachtet [0.4% gegenüber 0.3%, ODER 1.8, (95%): 1.03, 3.25)]. Eine statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko wurde bei AVANDIA im Vergleich zu gepoolten beobachtet Komparatoren (ODER 1.44, 95% CI: 0.95, 2.20). In den placebokontrollierten Studien a statistisch signifikant erhöhtes Myokardinfarktrisiko [0.4% versus 0.2% ODER 2.23 (95% ): 1.14, 4.64)] und statistisch nicht-signifikant erhöht gefahr von KEULE [0.7% gegenüber 0.5%, ODER 1.53 (95%): 0.94, 2.54)] mit AVANDIA waren beobachten. In den aktiv kontrollierten Studien gab es kein erhöhtes Risiko für myokardinfarkt oder KEULE

Mortalität in Beobachtungsstudien von AVANDIA im Vergleich zu Pioglitazon

Drei Beobachtungsstudien bei älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) festgestellt, dass AVANDIA statistisch signifikant erhöhte das Risiko einer Gesamtmortalität im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon. Ein beobachtungsstudie bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren ergab keinen Unterschied bei der Gesamtmortalität zwischen mit AVANDIA behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon und berichteten über ähnliche Ergebnisse in der Subpopulation von Patienten >65 Jahre. Eine weitere kleine, prospektive Beobachtungsstudie fand keine statistisch signifikanten Unterschiede für CV-Mortalität und All-Ursache mortalität bei mit AVANDIA behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon

Odem

AVANDIA sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden Odem. In einer klinischen Studie an gesunden Freiwilligen, die 8 mg AVANDIA erhielten einmal täglich für 8 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Anstieg in medianes Plasmavolumen im Vergleich zu Placebo.

Da Thiazolidindione, einschließlich Rosiglitazon, können Flüssigkeitsretention verursachen, die sich verschlimmern oder zu kongestivem Herz führen kann versagen, AVANDIA sollte bei Patienten mit Herzrisiko mit Vorsicht angewendet werden Scheitern. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden .

In kontrollierten klinischen Studien von Patienten mit Typ 2 diabetes, leichte bis mittelschwere Ödeme wurden bei Patienten berichtet, die mit AVANDIA behandelt wurden, und kann dosisabhängig sein. Patienten mit anhaltenden Ödemen hatten eher unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Ödemen, wenn mit einer Kombinationstherapie begonnen wird mit insulin und AVANDIA.

Gewichtszunahme

Dosisabhängige Gewichtszunahme wurde mit AVANDIA allein gesehen und in Kombination mit anderen hypoglykämischen Mitteln (Tabelle 2). Der Mechanismus von gewichtszunahme ist unklar, aber wahrscheinlich beinhaltet eine Kombination von Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.

In der Postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme und darüber Hinauszunahme. in klinischen Studien beobachtet. Patienten, die solche Erhöhungen erfahren, sollten sein bewertet für Flüssigkeitsansammlung und volumenbezogene Ereignisse wie übermäßige ödeme und kongestive Herzinsuffizienz.

Tabelle 2: Gewichtsveränderungen (kg) vom Ausgangswert am Endpunkt Während klinischer Studien

In einem 4 - bis 6-jährigen, - Monotherapie, vergleichende Studie (ÜBERNEHMEN) bei Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, der zuvor nicht behandelt wurde mit antidiabetika, die mediane Gewichtsveränderung (25., 75. Perzentile) vom Ausgangswert bei 4 Jahre war 3,5 kg (0.0, 8.1) für AVANDIA, 2.0 kg (-1.0, 4.8) für glyburide, und -2.4 kg (-5.4, 0.5) für metformin.

In einer 24-wöchigen Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 jahre, die mit AVANDIA 4 bis 8 mg täglich behandelt wurden, eine mittlere Gewichtszunahme von 2, 8 kg (25 , 75-Perzentile: 0.0, 5.8) wurde berichtet.

Hepatische Effekte

Leberenzyme sollten vor der Einleitung gemessen werden der Therapie mit AVANDIA bei allen Patienten und periodisch danach pro die klinisches Urteil des medizinischen Fachpersonals. Therapie mit AVANDIA sollte nicht bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT) im Ausgangsstadium eingeleitet werden >2.5X obere grenze der normalen). Patienten mit leicht erhöhten Leberenzymen (ALT-Werten ≤ 2.5X Obergrenze des Normalwerts) zu Studienbeginn oder während der Therapie mit AVANDIA sollte bewertet werden, um die Ursache des Leberenzyms zu bestimmen Höhe. Einleitung oder Fortsetzung der Therapie mit AVANDIA bei Patienten bei leichten Leberenzym-Erhöhungen sollte mit Vorsicht vorgegangen werden und schließen klinisches Follow-up, einschließlich Leberenzymüberwachung, um festzustellen, ob die Leberenzym-Erhöhungen lösen sich auf oder verschlechtern sich. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die ALT-Werte steigen bis >3X die obere Grenze der normalen bei Patienten auf Therapie mit AVANDIA, Leber enzymspiegel sollten so schnell wie möglich überprüft werden. Wenn ALT-Level bleiben >BIS zur Obergrenze des Normalwerts sollte die Therapie mit AVANDIA abgebrochen werden

Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf Leber hindeuten dysfunktion, die unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen umfassen kann, müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin, Leberenzyme sollten überprüft werden. Der entscheidung, ob der Patient die Therapie mit AVANDIA fortsetzen soll, sollte sein geleitet von klinischem Urteil bis Laborbewertungen. Wenn Gelbsucht ist daher sollte die medikamentöse Therapie abgebrochen werden.

Makulaödem

Makulaödem wurde im Postmarketing berichtet erfahrung bei einigen Diabetikern, die AVANDIA oder eine andere thiazolidindion. Einige Patienten mit verschwommenem Sehen oder verminderter sehschärfe, aber einige Patienten scheinen routinemäßig diagnostiziert worden zu sein ophthalmologische Untersuchung. Die meisten Patienten hatten zu dieser Zeit periphere Ödeme makulaödem wurde diagnostiziert. Einige Patienten hatten eine Verbesserung ihrer Makula ödeme nach Absetzen ihres Thiazidinedions. Patienten mit diabetes sollte regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt nach den Standards der Pflege haben von der American Diabetes Association. Zusätzlich, jeder Diabetiker, der berichtet jede Art von visuellem Symptom sollte umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten oder anderen körperlichen Befunden des Patienten.

Frakturen

Langzeitversuche (ADOPT und RECORD) zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, unter AVANDIA. Diese erhöhte Inzidenz wurde nach dem ersten Behandlungsjahr festgestellt und im Laufe des Prozesses fortbestanden. Die Mehrheit der Frakturen in der frauen, die AVANDIA erhielten, traten in Oberarm, Hand und Fuß auf. Diese frakturstellen unterscheiden sich von denen, die normalerweise mit postmenopausalen Osteoporose (e.g., hüfte oder Wirbelsäule). Andere Studien legen nahe, dass dieses Risiko kann auch für Männer gelten, obwohl das Risiko einer Fraktur bei Frauen erscheint höher als bei Männern. Das Risiko einer Fraktur sollte berücksichtigt werden in der Betreuung von Patienten, die mit AVANDIA behandelt werden, und Aufmerksamkeit auf die Beurteilung und die Erhaltung der Knochengesundheit nach den aktuellen Standards der Pflege

Hämatologische Effekte

Eine Abnahme des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits trat bei a auf dosisabhängige Therapie bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden. Beobachten veränderungen können mit dem bei der Behandlung beobachteten erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen mit AVANDIA.

Diabetes und Blutzuckerkontrolle

Patienten, die AVANDIA in Kombination mit anderen hypoglykämische Mittel können ein Risiko für Hypoglykämie und eine Verringerung der die Dosis des Begleitmittels kann erforderlich sein.

Regelmäßige Nüchternblutzucker - und HbA1c-Messungen sollte durchgeführt werden, um die therapeutische Reaktion zu überwachen.

Eisprung

Therapie mit AVANDIA, wie andere Thiazolidinedione, kann ergebnis des Eisprungs bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen. Infolgedessen sind diese patienten haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Schwangerschaft während der Einnahme von AVANDIA. So, eine angemessene Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen sollte empfohlen werden. Dieser mögliche Wirkung wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.

Obwohl hormonelles Ungleichgewicht in präklinischen Studien , die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt. Wenn unerwartete Menstruation dysfunktion auftritt, sollten die Vorteile der fortgesetzten Therapie mit AVANDIA sein wiederholen.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen kennzeichnung (Medienführung).

Es gibt mehrere Medikamente zur Behandlung von Typ-2 - Diabetes. Die Vorteile und Risiken jedes verfügbaren Diabetes-Medikaments sollten bei der Auswahl eines bestimmten Diabetes-Medikaments für eine bestimmten Patienten.

Patienten sollten über Folgendes informiert werden:

• AVANDIA wird nicht für Patienten mit symptomatischer Herzversagen.
• Eine meta-Analyse von zumeist kurzfristigen Studien vorgeschlagen, eine erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit AVANDIA im Vergleich zu Placebo. Daten aus klinischen Langzeitversuchen mit AVANDIA im Vergleich zu anderen Antidiabetes-Wirkstoffen (metformin oder sulfonylharnstoffe), einschließlich einer kardiovaskulären outcome-Studie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der gesamtmortalität oder in größeren nachteiligen kardiovaskuläre Ereignisse (Streitkolben) und seine Komponenten.
• AVANDIA wird nicht für Patienten empfohlen, die Insulin.
• Management von Typ-2-Diabetes-Diät sollte umfassen Kontrolle. Kalorienrestriktion, Gewichtsverlust und Bewegung sind für die richtige Behandlung des Diabetikers, weil sie helfen, Insulin zu verbessern Empfindlichkeit. Dies ist nicht nur bei der Erstbehandlung von Typ 2 wichtig diabetes, aber bei der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie.
• Es ist wichtig, diätische Anweisungen einzuhalten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin testen lassen. Es kann 2 nehmen wochen, um eine Verringerung des Blutzuckers zu sehen und 2 bis 3 Monate, um die volle zu sehen Wirkung von AVANDIA.
• Blut wird entnommen, um ihre Leberfunktion zu überprüfen. zum Therapiebeginn und periodisch danach nach dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals. Patienten mit ungeklärten Symptomen von Übelkeit, erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunkler Urin sollten sofort melden Sie diese Symptome ihrem Arzt.
• Patienten, die einen ungewöhnlich schnellen Anstieg von gewicht oder Ödeme oder sterben, Kurzatmigkeit oder andere Symptome des Herzens entwickeln ausfall während auf AVANDIA sollte diese Symptome sofort an ihre Arzt.
• AVANDIA kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• Bei Verwendung von AVANDIA in Kombination mit anderen hypoglykämischen agenten, das Risiko einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung und Bedingungen das Prädisponieren zu seiner Entwicklung sollte den Patienten und ihren erklärt werden Familienmitglied.
• Therapie mit AVANDIA, wie andere Thiazolidindion, kann ergebnis des Eisprungs bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen. Infolgedessen sind diese patienten haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Schwangerschaft während der Einnahme von AVANDIA. So, eine angemessene Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen sollte empfohlen werden. Dieser mögliche Wirkung wurde nicht speziell in klinischen Studien untersucht, so sterben Häufigkeit dieses Auftretens ist nicht bekannt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie wurde in Charles durchgeführt River CD-1 Mäuse in Dosen von 0,4, 1,5 und 6 mg / kg / Tag in der Nahrung (höchste Dosis entspricht etwa 12 mal menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Sprague-Dawley-Ratten wurden 2 Jahre lang durch orale Gabe in Dosen dosiert 0,05, 0,3 und 2 mg / kg / Tag (höchste Dosis entspricht etwa 10 und 20 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis für Männer und weibliche Ratten jeweils).

Rosiglitazon war bei der Maus nicht krebserregend. Dort eine Zunahme der Inzidenz von adipösen Hyperplasie in der Maus bei Dosen ≥1.5 mg / kg / Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei Ratten gab es einen signifikanten Anstieg der Inzidenz von gutartige Fettgewebetumoren (Lipome) in Dosen ≥0,3 mg / kg / Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Diese proliferativen Veränderungen bei beiden Arten werden aufgrund der persistierende pharmakologische Überstimulation von Fettgewebe.

Mutagenese

Rosiglitazon war im in nicht mutagenisch oder clastogen vitro-bakterielle Assays zur Genmutation, die in-vitro - - Chromosomenaberration test in menschlichen Lymphozyten, der In vivo-Maus-Mikronukleustest und der in vivo/in-vitro - - Ratte UDS assay. Es gab eine kleine (etwa 2-fache) Zunahme in mutation in der in-vitro - - Maus-Lymphom-assay in Gegenwart von Stoffwechselstörungen Aktivierung.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Rosiglitazon hatte keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fruchtbarkeit von männliche Ratten erhielten bis zu 40 mg/kg/Tag (ungefähr 116 mal menschliche AUC bei der maximale empfohlene tägliche Dosis für den Menschen). Rosiglitazon veränderte östrogene Zyklizität (2 mg/kg/Tag) und verringerte Fertilität (40 mg / kg / Tag) weiblicher Ratten in assoziation mit niedrigeren Plasmaspiegeln von Progesteron und Estradiol (ungefähr 20 und 200 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen tägliche Dosis, beziehungsweise). Bei 0 wurden keine derartigen Effekte festgestellt.2 mg/kg/Tag (ungefähr 3 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei jugendlichen Ratten im Alter von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife (bei bis zu 40 mg / kg / Tag), keine Auswirkung auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit oder auf östrogene Zyklizität, Paarungsleistung oder Schwangerschaftsinzidenz bei Frauen (ungefähr 68 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei Affen, rosiglitazon (0.6 und 4.6 mg / kg / Tag, ungefähr 3 und 15 mal menschliche AUC bei die maximale empfohlene Tagesdosis des Menschen verringerte die follikulärer Phasenanstieg im Serumestradiol mit konsequenter Reduktion der luteinisierender Hormonanstieg, niedrigerer Progesteronspiegel in der Lutealphase und amenorrhoe. Der Mechanismus für diese Effekte scheint eine direkte Hemmung von ovarielle steroidsynthese

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C.

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, verlust oder andere Nebenwirkungen unabhängig von der Arzneimittelexposition. Dieser Hintergrund das Risiko ist bei durch Hyperglykämie komplizierten Schwangerschaften erhöht und kann sein verringert mit guter Stoffwechselkontrolle. Es ist wichtig für Patienten mit diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte, um eine gute Stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft. Sorgfältige Überwachung der Glukose kontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, dass insulin monotherapie während der Schwangerschaft angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich zu halten normal wie möglich.

Menschliche Daten

Rosiglitazon wurde berichtet, um den Menschen zu überqueren plazenta und im fötalen Gewebe nachweisbar sein. Die klinische Bedeutung dieser ergebnisse sind unbekannt. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwanger. AVANDIA sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn das Potenzial nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Tierstudien

Es gab keine Auswirkung auf die Implantation oder den Embryo mit Rosiglitazon-Behandlung während der frühen Schwangerschaft bei Ratten, aber Behandlung während die mittlere späte Schwangerschaft war mit dem Tod des Fötus und der Wachstumsverzögerung in Verbindung gebracht sowohl Ratten als auch Kaninchen. Teratogenität wurde bei Dosen bis zu 3 mg / kg nicht beobachtet bei Ratten und 100 mg / kg bei Kaninchen (etwa 20 und 75 mal menschliche AUC bei die maximal empfohlene tägliche Dosis für den Menschen). Rosiglitazon verursacht Plazentapathologie bei Ratten (3 mg / kg / Tag). Behandlung von Ratten während der Schwangerschaft durch Laktation reduzierte Wurfgröße, Lebensfähigkeit von Neugeborenen und postnatale wachstum, mit Wachstumsverzögerung reversibel nach der Pubertät. Für Auswirkungen auf die plazenta, Embryo / Fötus und Nachkommen, die Dosis ohne Wirkung war 0.2 mg/kg/Tag in Ratten und 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Diese No-Effect-Ebenen sind ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis. Rosiglitazon reduzierte die Anzahl der Uterusimplantationen und lebenden Nachkommen bei Jugendlichen weibliche Ratten wurden mit 40 mg/kg/Tag von 27 Tagen bis zu sexuellen reife (ungefähr 68 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis Dosis). Das No-Effect-Niveau betrug 2 mg / kg / Tag (ungefähr 4 mal menschliche AUC bei die maximale empfohlene Tagesdosis). Es gab keine Auswirkungen auf prä-oder postnatale überleben oder Wachstum

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung von Rosiglitazon auf Arbeit und Lieferung in menschen ist nicht bekannt.

Stillende Mütter

Drogenbezogenes Material wurde in Milch aus Laktation nachgewiesen Ratten. Es ist nicht bekannt, ob AVANDIA in die Muttermilch ausgeschieden wird. Weil viele drogen werden in die Muttermilch ausgeschieden, es sollte entschieden werden, ob einstellung der Pflege oder Einstellung von AVANDIA unter Berücksichtigung der bedeutung der Droge für die Mutter.

Pädiatrische Verwendung

Nach Placebo Run-in einschließlich Diätberatung, Kinder mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren und mit einem Ausgangswert body-mass-index (BMI) von 33 kg/m , randomisiert auf die Behandlung mit 2 mg zweimal täglich von AVANDIA (n = 99) oder 500 mg zweimal täglich von Metformin (n = 101) in einem 24-wöchige, doppelblinde klinische Studie. Wie erwartet nahm die FPG bei Patienten ab naiv gegenüber Diabetes-Medikamenten (n = 104) und erhöht bei Patienten, die aus vorherige Medikation (in der Regel Metformin) (n = 90) während der Einlaufphase. Nach mindestens 8 Wochen Behandlung, 49% der mit AVANDIA behandelten Patienten und 55% der metformin-behandelten Patienten hatten Ihre Dosis verdoppelt, wenn FPG >126 mg/dL. Für die insgesamt Intent-to-Treat-Population, in Woche 24, die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in HbA1c war -0.14% mit AVANDIA und -0.49% mit metformin. Es gab eine Unzureichende Anzahl von Patienten in dieser Studie, um statistisch ob diese beobachteten mittleren Behandlungseffekte ähnlich oder unterschiedlich waren. Behandlungseffekte unterschieden sich bei Patienten, die eine Therapie mit Antidiabetika ablehnten medikamente und für Patienten, die zuvor mit Antidiabetika behandelt wurden (Tabelle 6)

Tabelle 6: Woche 24 FPG und HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Last-observation—carried-Forward bei Kindern Mit Baseline-HbA1c >6.5%

Behandlungsunterschiede hingen vom BMI oder Gewicht ab so dass die Wirkungen von AVANDIA und Metformin enger vergleichbar erschienen unter schwereren Patienten. Die mittlere Gewichtszunahme betrug 2,8 kg mit Rosiglitazon und 0,2 kg mit metformin. Vierundfünfzig Prozent der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 32% der mit Metformin behandelten Patienten gewannen ≥2 kg und 33% der patienten, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, und 7% der mit Metformin behandelten Patienten gewonnen ≥5 kg auf Probe.

Unerwünschte Ereignisse, die in dieser Studie beobachtet wurden, werden beschrieben in NEBENWIRKUNG.

Abbildung 2: Mittlere HbAlc über die Zeit in einer 24-wöchigen Studie von AVANDIA und Metformin bei pädiatrischen Patienten-Drogen-naive Untergruppe

Geriatrische Verwendung

Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigten dieses Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht signifikant . Daher sind keine Dosisanpassungen für ältere Menschen erforderlich. In kontrollierten klinische Studien, keine allgemeinen Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen ältere (≥65 Jahre) und jüngere (<65 Jahre) Patienten wurden beobachtet.

SEITENEFFEKTE

Die folgenden Nebenwirkungen werden in mehr diskutiert detail an anderer Stelle in der Kennzeichnung:

• Herzversagen
• Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
• Odem
• Gewichtszunahme
• Hepatische Effekte
• Makulaödem
• Frakturen
• Hämatologische Effekte
• Ovul ati auf

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

Erwachsene

In klinischen Studien, etwa 9,900 Patienten mit typ-2-Diabetes wurde mit AVANDIA behandelt.

Kurzzeitversuche von AVANDIA als Monotherapie und in Kombination Mit Anderen Hypoglykämischen Mitteln: Die Inzidenz und Arten von unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Kurzzeitstudien mit AVANDIA als Monotherapie berichtet wurden sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen (≥5% bei jeder Behandlung Gruppe) von Patienten kurzfristig gemeldet^ein Doppelblinde klinische Studien mit AVANDIA als Monotherapie

Insgesamt sind die Arten von Nebenwirkungen, ohne Rücksicht auf kausalität berichtet, wenn AVANDIA in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder metformin ähnelte denen während der Monotherapie mit AVANDIA.

Ereignisse von Anämie und Ödemen wurden tendenziell mehr berichtet häufig in höheren Dosen und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und in der Regel musste die Behandlung mit AVANDIA nicht abgebrochen werden.

In Doppelblindstudien wurde eine Anämie in 1, 9% der patienten, die AVANDIA als Monotherapie erhielten, verglichen mit 0, 7% unter Placebo, 0, 6% auf Sulfonylharnstoffe und 2,2% auf Metformin. Berichte über Anämie waren größer in patienten, die mit einer Kombination von AVANDIA und Metformin (7,1%) und mit einem kombination von AVANDIA und Sulfonylharnstoff plus Metformin (6,7%) im Vergleich zu monotherapie mit AVANDIA oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (2,3%). Niedrigeren Hämoglobin/Hämatokrit-Spiegel vor der Behandlung bei Patienten, die an der klinische Studien mit Metformin-Kombination können zu den höheren melderate der Anämie in diesen Studien.

In klinischen Studien wurde ein Ödem in 4,8% der patienten, die AVANDIA als Monotherapie erhielten, verglichen mit 1, 3% unter Placebo, 1, 0% auf Sulfonylharnstoffe und 2,2% auf Metformin. Die Melderate von Ödemen war höher für AVANDIA 8 mg Sulfonylharnstoff-Kombinationen (12.4%) im Vergleich mit anderen Kombinationen, mit Ausnahme von insulin. Ödeme wurden in 14,7% der patienten, die AVANDIA in den Insulinkombinationsstudien erhielten, verglichen mit 5.4% auf insulin allein. Berichte über neuen Beginn oder Verschlimmerung des kongestiven Herzens das Versagen trat bei Raten von 1% für Insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) auf) für insulin in Kombination mit AVANDIA.

In kontrollierten Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoffe, leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome, die als Dosis erscheinen verwandte, wurden berichtet. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie zurückgezogen ( < 1%) und nur wenige Episoden von Hypoglykämie wurden als schwerwiegend angesehen ( < 1%). Hypoglykämie war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis in der festen Dosis Insulinkombinationsstudien, obwohl sich nur wenige Patienten wegen Hypoglykämie zurückzogen (4 von 408 für AVANDIA plus Insulin und 1 von 203 für Insulin allein). Preise von hypoglykämie, bestätigt durch kapillare Blutzuckerkonzentration ≤ 50 mg / dl, waren 6% für Insulin allein und 12% (4 mg) und 14% (8 mg) für Insulin in Kombination mit AVANDIA.

Langzeitstudie von AVANDIA als Monotherapie: 4 - bis 6-jahres-Studie (ADOPT) verglichen die Verwendung von AVANDIA (n = 1,456), Glyburide (n = 1,441) und Metformin (n = 1,454) als Monotherapie bei kürzlich diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurden Medikament. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität, die Raten werden pro 100 Patientenjahre (PY) Exposition ausgedrückt, um die unterschiede in der Exposition gegenüber Studienmedikamenten in den 3 Behandlungsgruppen.

Darüber hinaus wurden Frakturen in einer größeren Anzahl von frauen, die mit AVANDIA behandelt wurden (9,3%, 2,7/100 Patientenjahre) im Vergleich zu glyburid (3,5%, 1,3 / 100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1%, 1,5 / 100 Patienten-Jahre). Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten wurden in Oberarm, Hand und Fuß berichtet. Die beobachtete Inzidenz von Frakturen für männliche Patienten waren unter den 3 Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 4: Nebenwirkungen während der Therapie [≥5 Ereignisse / 100 Patient-Years (PY)], die in jeder Behandlungsgruppe Berichtet in einer 4-bis 6-jährigen klinischen Studie mit AVANDIA als Monotherapie (ÜBERNEHMEN)

Langzeitstudie mit AVANDIA als Kombinationstherapie (DATENSATZ): RECORD (Rosiglitazon) für kardiale Ergebnisse und Regulation der Glykämie bei Diabetes) war ein multizentrisches, randomisiertes, offenes Label, die nicht-Unterlegenheit Studie bei Patienten mit Typ-2-diabetes unzureichend kontrolliert bei Höchstdosen von Metformin oder Sulfonylharnstoff (Glyburid, Gliclazid, oder glimepirid), um die Zeit bis zum Erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts zu vergleichen von kardiovaskulärem Tod oder kardiovaskulärem Krankenhausaufenthalt zwischen Patienten randomisiert zur Zugabe von AVANDIA versus Metformin oder Sulfonylharnstoff. Der studie umfasste Patienten, denen die Metformin-oder Sulfonylharnstoffmonotherapie versagt hat, diejenigen wer fehlgeschlagen metformin (n = 2,222) wurden randomisiert entweder AVANDIA als add-on-Therapie (n = 1,117) oder add-on-Sulfonylharnstoff (n = 1,105), und diejenigen, die fehlgeschlagene Sulfonylharnstoffe (n = 2,225) wurden randomisiert, um entweder AVANDIA as zu erhalten add-on-Therapie (n = auf 1 103) oder add-on metformin (n = 1,122). Patienten waren während der gesamten Studie mit Ziel-HbA1c ≤ 7% behandelt

Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52% waren männlich, und die mittlere Dauer der Nachsorge betrug 5,5 Jahre. AVANDIA nachgewiesene Nichtunterlegenheit der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt von kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulärer Tod (HR), 95% CI: 0.85-1.16). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre endpunkte mit Ausnahme von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Der die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz war bei Patienten signifikant höher randomisiert nach AVANDIA.

Tabelle 5: Kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse für den DATENSATZ Studie

Es gab eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Probanden randomisiert zu AVANDIA zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff im Vergleich zu diejenigen randomisiert zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (8,3% gegenüber 5,3%). Mehrheit von Frakturen wurden in den oberen Extremitäten und distalen unteren Extremitäten berichtet. Risiko die Fraktur schien bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle höher zu sein (11, 5% gegenüber 6,3%), als bei Männern relativ zur Kontrolle (5,3% gegenüber 4,3%). Zusatzdaten sind notwendig, um festzustellen, ob ein erhöhtes Frakturrisiko bei männer nach einer längeren Nachbeobachtungszeit.

Diatrischen

AVANDIA wurde auf Sicherheit in einem einzigen, aktiv-kontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten mit Typ-2-diabetes, in denen 99 wurden mit AVANDIA behandelt und 101 wurden mit Metformin behandelt. Ufigsten nebenwirkungen (>10%) ohne Rücksicht auf die Kausalität für AVANDIA oder metformin waren Kopfschmerzen (17% versus 14%), Übelkeit (4% versus 11%), Nasopharyngitis (3% gegenüber 12%) und Durchfall (1% gegenüber 13%). In dieser Studie, ein Fall von diabetischer Ketoazidose wurde in der Metformingruppe berichtet. In hinaus gab es 3 Patienten in der Rosiglitazon-Gruppe, die FPG von ungefähr 300 mg / dl, 2 Ketonurie und eine erhöhte Anionenlücke.

Laboranomalien

Hämatologisch

Eine Abnahme des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits trat bei a auf dosisbedingte Veränderungen bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden (mittlere Abnahme der Einzelversuche bis zu 1.0 g/dL Hämoglobin und so viel wie 3.3% hämatokrit). Die Veränderungen traten hauptsächlich in den ersten 3 Monaten nach beginn der Therapie mit AVANDIA oder nach einer Dosiserhöhung bei AVANDIA. Der zeitverlauf und Ausmaß der Abnahme waren bei Patienten, die mit a behandelt wurden, ähnlich kombination von AVANDIA und anderen hypoglykämischen Mitteln oder Monotherapie mit AVANDIA. Pre-Behandlung Hämoglobin-und Hämatokrit waren niedriger patienten in Metformin-Kombinationsstudien und haben möglicherweise zu den höheren melderate der Anämie. In einer einzigen Studie bei pädiatrischen Patienten nimmt die hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von 0.29 g/dL und 0.95% bzw.) gemeldet wurden. Kleine Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit wurden ebenfalls beobachtet berichtet bei pädiatrischen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden. Anzahl der weißen Blutkörperchen auch bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, nahm sie leicht ab. Sinkt hämatologische Parameter können mit erhöhtem Plasmavolumen zusammenhängen, das beobachtet wird mit die Behandlung mit AVANDIA

Lipid

Veränderungen der Serumlipide wurden beobachtet: die Behandlung mit AVANDIA bei Erwachsenen. Kleine Veränderungen der Serumlipidparameter wurden berichtet in kinder, die 24 Wochen lang mit AVANDIA behandelt wurden.

Serum-Transaminase-Spiegel

In klinischen Studien vor der Zulassung bei 4.598 behandelten Patienten mit AVANDIA (3.600 Patientenjahre Exposition) und in einem langfristigen 4-bis 6-Jahres studie an 1.456 mit AVANDIA behandelten Patienten (4.954 Patientenjahre)), es gab keine Hinweise auf drogenbedingte Hepatotoxizität.

In pre-approval-kontrollierten Studien bei 0,2% der Patienten behandelt mit AVANDIA hatte Erhöhungen in ALT >3X die obere Grenze des normalen verglichen mit 0, 2% unter Placebo und 0, 5% unter aktiven Komparatoren. alt erhöhungen bei Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3% der mit AVANDIA behandelten Patienten im Vergleich zu 0,9% gefunden mit placebo und 1% bei Patienten, die mit aktiven Komparatoren. In klinische Studien vor der Zulassung, es gab keine Fälle von idiosynkratischem Medikament reaktionen, die zu Leberversagen führen.

In der 4 - bis 6-jährigen ADOPT-Studie behandelten Patienten mit AVANDIA (4.954 Patientenjahre Exposition), Glyburid (4.244 Patientenjahre exposition), oder Metformin (4.906 Patientenjahre Exposition), als Monotherapie, hatte die gleiche Rate des ALT-Anstiegs auf >3X obere Grenze des Normalwerts (0,3 pro 100 patienten-Jahre Exposition).

In der Rekordstudie randomisierten Patienten zu AVANDIA in zusatz zu Metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 Patientenjahre Exposition) und zu metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Patientenjahre Exposition) hatte eine Rate von ALT erhöhung auf ≥3X Obergrenze des Normalwerts von etwa 0,2 und 0,3 pro 100 patientenjahre Exposition, beziehungsweise.

Postmarketing-Erfahrung

Zusätzlich zu Nebenwirkungen berichtet von klinischen versuche, die unten beschriebenen Ereignisse wurden während der Nachgenehmigung identifiziert Verwendung von AVANDIA. Weil diese Ereignisse freiwillig aus einer Bevölkerung gemeldet werden von unbekannter Größe ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder stellen Sie immer einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.

Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhalten, ernst unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang, die möglicherweise mit dem Volumen zusammenhängen expansion (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleura Ergüsse) berichtet worden.

Es gibt postmarketing-Berichte mit AVANDIA von hepatitis, Leberenzym Erhöhungen auf 3 oder mehr mal die obere Grenze von normal und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang, obwohl Kausalität wurde nicht festgestellt.

Es gibt postmarketing-Berichte mit AVANDIA von Hautausschlag, pruritus, Urtikaria, Angioödem, anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson - Syndrom.

WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN

CYP2C8-Inhibitoren Und-Induktoren

Ein Inhibitor von CYP2C8 (z. B. Gemfibrozil) kann zunehmen die AUC von Rosiglitazon und ein Induktor von CYP2C8 (z. B. Rifampin) kann abnehmen die AUC von Rosiglitazon. Daher, wenn ein Inhibitor oder ein Induktor von CYP2C8 ist begonnen oder gestoppt während der Behandlung mit Rosiglitazon, Veränderungen bei Diabetes die Behandlung kann basierend auf dem klinischen Ansprechen erforderlich sein.

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Die folgenden Nebenwirkungen werden in mehr diskutiert detail an anderer Stelle in der Kennzeichnung:

• Herzversagen
• Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
• Odem
• Gewichtszunahme
• Hepatische Effekte
• Makulaödem
• Frakturen
• Hämatologische Effekte
• Ovul ati auf

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

Erwachsene

In klinischen Studien, etwa 9,900 Patienten mit typ-2-Diabetes wurde mit AVANDIA behandelt.

Kurzzeitversuche von AVANDIA als Monotherapie und in Kombination Mit Anderen Hypoglykämischen Mitteln: Die Inzidenz und Arten von unerwünschte Ereignisse, die in klinischen Kurzzeitstudien mit AVANDIA als Monotherapie berichtet wurden sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen (≥5% bei jeder Behandlung Gruppe) von Patienten kurzfristig gemeldet^ein Doppelblinde klinische Studien mit AVANDIA als Monotherapie

Insgesamt sind die Arten von Nebenwirkungen, ohne Rücksicht auf kausalität berichtet, wenn AVANDIA in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder metformin ähnelte denen während der Monotherapie mit AVANDIA.

Ereignisse von Anämie und Ödemen wurden tendenziell mehr berichtet häufig in höheren Dosen und waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und in der Regel musste die Behandlung mit AVANDIA nicht abgebrochen werden.

In Doppelblindstudien wurde eine Anämie in 1, 9% der patienten, die AVANDIA als Monotherapie erhielten, verglichen mit 0, 7% unter Placebo, 0, 6% auf Sulfonylharnstoffe und 2,2% auf Metformin. Berichte über Anämie waren größer in patienten, die mit einer Kombination von AVANDIA und Metformin (7,1%) und mit einem kombination von AVANDIA und Sulfonylharnstoff plus Metformin (6,7%) im Vergleich zu monotherapie mit AVANDIA oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (2,3%). Niedrigeren Hämoglobin/Hämatokrit-Spiegel vor der Behandlung bei Patienten, die an der klinische Studien mit Metformin-Kombination können zu den höheren melderate der Anämie in diesen Studien.

In klinischen Studien wurde ein Ödem in 4,8% der patienten, die AVANDIA als Monotherapie erhielten, verglichen mit 1, 3% unter Placebo, 1, 0% auf Sulfonylharnstoffe und 2,2% auf Metformin. Die Melderate von Ödemen war höher für AVANDIA 8 mg Sulfonylharnstoff-Kombinationen (12.4%) im Vergleich mit anderen Kombinationen, mit Ausnahme von insulin. Ödeme wurden in 14,7% der patienten, die AVANDIA in den Insulinkombinationsstudien erhielten, verglichen mit 5.4% auf insulin allein. Berichte über neuen Beginn oder Verschlimmerung des kongestiven Herzens das Versagen trat bei Raten von 1% für Insulin allein und 2% (4 mg) und 3% (8 mg) auf) für insulin in Kombination mit AVANDIA.

In kontrollierten Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoffe, leichte bis mittelschwere hypoglykämische Symptome, die als Dosis erscheinen verwandte, wurden berichtet. Nur wenige Patienten wurden wegen Hypoglykämie zurückgezogen ( < 1%) und nur wenige Episoden von Hypoglykämie wurden als schwerwiegend angesehen ( < 1%). Hypoglykämie war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis in der festen Dosis Insulinkombinationsstudien, obwohl sich nur wenige Patienten wegen Hypoglykämie zurückzogen (4 von 408 für AVANDIA plus Insulin und 1 von 203 für Insulin allein). Preise von hypoglykämie, bestätigt durch kapillare Blutzuckerkonzentration ≤ 50 mg / dl, waren 6% für Insulin allein und 12% (4 mg) und 14% (8 mg) für Insulin in Kombination mit AVANDIA.

Langzeitstudie von AVANDIA als Monotherapie: 4 - bis 6-jahres-Studie (ADOPT) verglichen die Verwendung von AVANDIA (n = 1,456), Glyburide (n = 1,441) und Metformin (n = 1,454) als Monotherapie bei kürzlich diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurden Medikament. Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen ohne Rücksicht auf die Kausalität, die Raten werden pro 100 Patientenjahre (PY) Exposition ausgedrückt, um die unterschiede in der Exposition gegenüber Studienmedikamenten in den 3 Behandlungsgruppen.

Darüber hinaus wurden Frakturen in einer größeren Anzahl von frauen, die mit AVANDIA behandelt wurden (9,3%, 2,7/100 Patientenjahre) im Vergleich zu glyburid (3,5%, 1,3 / 100 Patientenjahre) oder Metformin (5,1%, 1,5 / 100 Patienten-Jahre). Die Mehrheit der Frakturen bei den Frauen, die Rosiglitazon erhielten wurden in Oberarm, Hand und Fuß berichtet. Die beobachtete Inzidenz von Frakturen für männliche Patienten waren unter den 3 Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 4: Nebenwirkungen während der Therapie [≥5 Ereignisse / 100 Patient-Years (PY)], die in jeder Behandlungsgruppe Berichtet in einer 4-bis 6-jährigen klinischen Studie mit AVANDIA als Monotherapie (ÜBERNEHMEN)

Langzeitstudie mit AVANDIA als Kombinationstherapie (DATENSATZ): RECORD (Rosiglitazon) für kardiale Ergebnisse und Regulation der Glykämie bei Diabetes) war ein multizentrisches, randomisiertes, offenes Label, die nicht-Unterlegenheit Studie bei Patienten mit Typ-2-diabetes unzureichend kontrolliert bei Höchstdosen von Metformin oder Sulfonylharnstoff (Glyburid, Gliclazid, oder glimepirid), um die Zeit bis zum Erreichen des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts zu vergleichen von kardiovaskulärem Tod oder kardiovaskulärem Krankenhausaufenthalt zwischen Patienten randomisiert zur Zugabe von AVANDIA versus Metformin oder Sulfonylharnstoff. Der studie umfasste Patienten, denen die Metformin-oder Sulfonylharnstoffmonotherapie versagt hat, diejenigen wer fehlgeschlagen metformin (n = 2,222) wurden randomisiert entweder AVANDIA als add-on-Therapie (n = 1,117) oder add-on-Sulfonylharnstoff (n = 1,105), und diejenigen, die fehlgeschlagene Sulfonylharnstoffe (n = 2,225) wurden randomisiert, um entweder AVANDIA as zu erhalten add-on-Therapie (n = auf 1 103) oder add-on metformin (n = 1,122). Patienten waren während der gesamten Studie mit Ziel-HbA1c ≤ 7% behandelt

Das Durchschnittsalter der Patienten in dieser Studie betrug 58 Jahre, 52% waren männlich, und die mittlere Dauer der Nachsorge betrug 5,5 Jahre. AVANDIA nachgewiesene Nichtunterlegenheit der aktiven Kontrolle für den primären Endpunkt von kardiovaskulärer Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulärer Tod (HR), 95% CI: 0.85-1.16). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen für sekundäre endpunkte mit Ausnahme von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 5). Der die Inzidenz von kongestiver Herzinsuffizienz war bei Patienten signifikant höher randomisiert nach AVANDIA.

Tabelle 5: Kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse für den DATENSATZ Studie

Es gab eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Probanden randomisiert zu AVANDIA zusätzlich zu Metformin oder Sulfonylharnstoff im Vergleich zu diejenigen randomisiert zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (8,3% gegenüber 5,3%). Mehrheit von Frakturen wurden in den oberen Extremitäten und distalen unteren Extremitäten berichtet. Risiko die Fraktur schien bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle höher zu sein (11, 5% gegenüber 6,3%), als bei Männern relativ zur Kontrolle (5,3% gegenüber 4,3%). Zusatzdaten sind notwendig, um festzustellen, ob ein erhöhtes Frakturrisiko bei männer nach einer längeren Nachbeobachtungszeit.

Diatrischen

AVANDIA wurde auf Sicherheit in einem einzigen, aktiv-kontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten mit Typ-2-diabetes, in denen 99 wurden mit AVANDIA behandelt und 101 wurden mit Metformin behandelt. Ufigsten nebenwirkungen (>10%) ohne Rücksicht auf die Kausalität für AVANDIA oder metformin waren Kopfschmerzen (17% versus 14%), Übelkeit (4% versus 11%), Nasopharyngitis (3% gegenüber 12%) und Durchfall (1% gegenüber 13%). In dieser Studie, ein Fall von diabetischer Ketoazidose wurde in der Metformingruppe berichtet. In hinaus gab es 3 Patienten in der Rosiglitazon-Gruppe, die FPG von ungefähr 300 mg / dl, 2 Ketonurie und eine erhöhte Anionenlücke.

Laboranomalien

Hämatologisch

Eine Abnahme des mittleren Hämoglobins und Hämatokrits trat bei a auf dosisbedingte Veränderungen bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden (mittlere Abnahme der Einzelversuche bis zu 1.0 g/dL Hämoglobin und so viel wie 3.3% hämatokrit). Die Veränderungen traten hauptsächlich in den ersten 3 Monaten nach beginn der Therapie mit AVANDIA oder nach einer Dosiserhöhung bei AVANDIA. Der zeitverlauf und Ausmaß der Abnahme waren bei Patienten, die mit a behandelt wurden, ähnlich kombination von AVANDIA und anderen hypoglykämischen Mitteln oder Monotherapie mit AVANDIA. Pre-Behandlung Hämoglobin-und Hämatokrit waren niedriger patienten in Metformin-Kombinationsstudien und haben möglicherweise zu den höheren melderate der Anämie. In einer einzigen Studie bei pädiatrischen Patienten nimmt die hämoglobin und Hämatokrit (mittlere Abnahme von 0.29 g/dL und 0.95% bzw.) gemeldet wurden. Kleine Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit wurden ebenfalls beobachtet berichtet bei pädiatrischen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden. Anzahl der weißen Blutkörperchen auch bei erwachsenen Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, nahm sie leicht ab. Sinkt hämatologische Parameter können mit erhöhtem Plasmavolumen zusammenhängen, das beobachtet wird mit die Behandlung mit AVANDIA

Lipid

Veränderungen der Serumlipide wurden beobachtet: die Behandlung mit AVANDIA bei Erwachsenen. Kleine Veränderungen der Serumlipidparameter wurden berichtet in kinder, die 24 Wochen lang mit AVANDIA behandelt wurden.

Serum-Transaminase-Spiegel

In klinischen Studien vor der Zulassung bei 4.598 behandelten Patienten mit AVANDIA (3.600 Patientenjahre Exposition) und in einem langfristigen 4-bis 6-Jahres studie an 1.456 mit AVANDIA behandelten Patienten (4.954 Patientenjahre)), es gab keine Hinweise auf drogenbedingte Hepatotoxizität.

In pre-approval-kontrollierten Studien bei 0,2% der Patienten behandelt mit AVANDIA hatte Erhöhungen in ALT >3X die obere Grenze des normalen verglichen mit 0, 2% unter Placebo und 0, 5% unter aktiven Komparatoren. alt erhöhungen bei Patienten, die mit AVANDIA behandelt wurden, waren reversibel. Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3% der mit AVANDIA behandelten Patienten im Vergleich zu 0,9% gefunden mit placebo und 1% bei Patienten, die mit aktiven Komparatoren. In klinische Studien vor der Zulassung, es gab keine Fälle von idiosynkratischem Medikament reaktionen, die zu Leberversagen führen.

In der 4 - bis 6-jährigen ADOPT-Studie behandelten Patienten mit AVANDIA (4.954 Patientenjahre Exposition), Glyburid (4.244 Patientenjahre exposition), oder Metformin (4.906 Patientenjahre Exposition), als Monotherapie, hatte die gleiche Rate des ALT-Anstiegs auf >3X obere Grenze des Normalwerts (0,3 pro 100 patienten-Jahre Exposition).

In der Rekordstudie randomisierten Patienten zu AVANDIA in zusatz zu Metformin oder Sulfonylharnstoff (10.849 Patientenjahre Exposition) und zu metformin plus Sulfonylharnstoff (10.209 Patientenjahre Exposition) hatte eine Rate von ALT erhöhung auf ≥3X Obergrenze des Normalwerts von etwa 0,2 und 0,3 pro 100 patientenjahre Exposition, beziehungsweise.

Postmarketing-Erfahrung

Zusätzlich zu Nebenwirkungen berichtet von klinischen versuche, die unten beschriebenen Ereignisse wurden während der Nachgenehmigung identifiziert Verwendung von AVANDIA. Weil diese Ereignisse freiwillig aus einer Bevölkerung gemeldet werden von unbekannter Größe ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder stellen Sie immer einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.

Bei Patienten, die eine Thiazolidindion-Therapie erhalten, ernst unerwünschte Ereignisse mit oder ohne tödlichen Ausgang, die möglicherweise mit dem Volumen zusammenhängen expansion (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem und Pleura Ergüsse) berichtet worden.

Es gibt postmarketing-Berichte mit AVANDIA von hepatitis, Leberenzym Erhöhungen auf 3 oder mehr mal die obere Grenze von normal und Leberversagen mit und ohne tödlichen Ausgang, obwohl Kausalität wurde nicht festgestellt.

Es gibt postmarketing-Berichte mit AVANDIA von Hautausschlag, pruritus, Urtikaria, Angioödem, anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson - Syndrom.

Hinsichtlich der Überdosierung von menschlich. In klinischen Studien an Freiwilligen wurde AVANDIA bei einzelne orale Dosen von bis zu 20 mg und wurde gut vertragen. Im Falle eines überdosierung, eine angemessene unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden, wie von diktiert der klinische Status des Patienten.

Patienten mit Lipidanomalien wurden nicht ausgeschlossen von klinische Studien von AVANDIA. In allen 26-wöchigen kontrollierten Studien über die empfohlener Dosisbereich, AVANDIA als Monotherapie war mit Erhöhungen der Gesamtcholesterin, LDL und HDL und sinkt in freien Fettsäuren. Diese die Veränderungen unterschieden sich statistisch signifikant von Placebo oder Glyburid Kontrollen (Tabelle 7).

Erhöhungen des LDL traten hauptsächlich während der ersten 1 bis 2 monate Therapie mit AVANDIA und LDL-Spiegel blieb über erhöht baseline während der Studien. Im Gegensatz dazu stieg HDL im Laufe der Zeit weiter an. Infolgedessen erreichte das LDL/HDL-Verhältnis nach 2 Monaten Therapie und dann schien im Laufe der Zeit abzunehmen. Wegen der zeitlichen Natur des Lipids die 52-wöchige, glyburid-kontrollierte Studie ist jedoch am relevantesten zu beurteilen langfristige Auswirkungen auf Lipide. Zu Studienbeginn, Woche 26 und Woche 52, mittlere LDL/HDL verhältnisse waren 3.1, 3.2 und 3.0, jeweils für AVANDIA 4 mg zweimal täglich. Der entsprechende Werte für Glyburid waren 3.2, 3.1 und 2.9. Die Unterschiede in der veränderung gegenüber dem Ausgangswert zwischen AVANDIA und Glyburide in Woche 52 waren statistisch signifikant

Das Muster von LDL und HDL ändert sich nach der Therapie mit AVANDIA in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen waren im Allgemeinen ähnlich wie diejenigen, die mit AVANDIA in der Monotherapie gesehen wurden.

Die Veränderungen der Triglyceride während der Therapie mit AVANDIA variabel waren und sich im Allgemeinen nicht statistisch von Placebo unterschieden oder glyburide-Steuerelemente.

Tabelle 7: Zusammenfassung der mittleren Lipidveränderungen in 26 Wochen, Placebokontrollierte und 52-wöchige, Glyburid-kontrollierte Monotherapie-Studien

Maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter die Kurve (AUC) des Rosiglitazonanstiegs in dosisproportionaler Weise über der therapeutische Dosisbereich (Tabelle 8). Die eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden und ist dosisunabhängig.

Tabelle 8: Mittlere (SD) Pharmakokinetische Parameter für Rosiglitazon Nach Oralen Einzeldosen (N = 32)

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon beträgt 99%. Spitzenplasmakonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach der Dosierung beobachtet. Verwaltung Rosiglitazon mit Lebensmitteln führte zu keiner Veränderung der Gesamtexposition (AUC), aber es gab eine Abnahme der Cmax um ungefähr 28% und eine Verzögerung der Tmax (1.75 Öffnungszeit). Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht signifikant, daher, AVANDIA kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Das mittlere (CV%) orale Verteilungsvolumen (Vss / F) von Rosiglitazon ist ungefähr 17,6 (30%) Liter, basierend auf einer Population pharmakokinetische Analyse. Rosiglitazon ist zu 99,8% an Plasma gebunden Proteine, hauptsächlich albumin.

Stoffwechsel

Rosiglitazon wird weitgehend metabolisiert mit no unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden. Die Hauptwege des Stoffwechsels waren N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat-und glucuronsäure. Alle zirkulierenden Metaboliten sind wesentlich weniger potent als Eltern und sind daher nicht zu erwarten, zu den insulinsensibilisierende Aktivität von Rosiglitazon.

In-vitro-Daten zeigen, dass Rosiglitazon ist vorwiegend metabolisiert durch Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym 2C8, mit CYP2C9 beitrag als Nebenweg.

Ausscheidung

Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von [¹⁴C]Rosiglitazon maleat, ungefähr 64% und 23% der Dosis wurden im Urin ausgeschieden und im Kot bzw. Die plasma-Halbwertszeit von [¹⁴C]bezogen material reichte von 103 bis 158 Stunden.

Populationspharmakokinetik bei Patienten mit Typ 2 Diabetes

Populationspharmakokinetische Analysen aus 3 großen klinischen studien mit 642 Männern und 405 Frauen mit Typ-2-Diabetes (35 bis 80 Jahre jahre) zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht beeinflusst wird durch alter, Rasse, Rauchen oder Alkoholkonsum. Sowohl orale Clearance (CL / F) als auch oral steady-state-Verteilungsvolumen (Vss/F) gezeigt wurden, um mit erhöht im Körpergewicht. Über den bei diesen Analysen beobachteten Gewichtsbereich (50 bis 150 kg), variierte der Bereich der vorhergesagten CL / F-und Vss/F-Werte um < 1.7-Fach und < 2.3-Fach, bzw.. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Rosiglitazon CL / F beeinflusst durch Gewicht und Geschlecht, niedriger (etwa 15%) bei Frauen Patient

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