Zyglip

Zyglip 160 mg Tabletler, diyete ve diğer farmakolojik olmayan tedaviye ek olarak endikedir (örn. egzersiz, kilo verme)

- Şiddetli hipertrigliserideminin düşük HDL kolesterol ile veya düşük HDL kolesterol olmadan tedavisi.

- Bir statin kontrendike olduğunda veya tolere edilmediğinde karışık hiperlipidemi.

- Trigliseritler ve HDL kolesterol yeterince kontrol edilmediğinde statinin yanı sıra yüksek kardiyovasküler riski olan hastalarda karışık hiperlipidemi.

Primer Hiperkolesterolemi veya Karışık Dislipidemi

Zyglip, yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C), toplam kolesterol (toplam-c), Trigliseritler (TG) ve apolopoprotein B'yi (Apo B) azaltmak ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü arttırmak için diyete yardımcı tedavi olarak endikedir. (HDL-C) primer hiperkolizolimisi veya karışık diskolesterolimisi olan yetişkin hastalarda.

Şiddetli Hipertrigliseridemi

Zyglip ayrıca şiddetli hipertrigliseridemi olan yetişkin hastaların tedavisi için diyete yardımcı tedavi olarak endikedir. Açlık şilomikronemi gösteren diyabetik hastalarda glisemik kontrolün iyileştirilmesi genellikle farmakolojik müdahale ihtiyacını ortadan kaldıracaktır.

Belirgin derecede yüksek serum trigliseritleri (ör. > 2.000 mg / dL) pankreatit gelişme riskini artırabilir. Fenofibrat tedavisinin bu riski azaltma üzerindeki etkisi yeterince araştırılmamıştır.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

150 mg Zyglip'e eşdeğer bir dozda fenofibratın, tip 2 diabetes mellituslu hastaların 2 büyük, randomize kontrollü çalışmasında koroner kalp hastalığı morbiditesini ve mortalitesini azalttığı gösterilmemiştir.

Pozoloji:

Yetişkinler: Önerilen doz, günde bir kez alınan 160 mg Zyglip içeren bir tablettir. Şu anda bir Zyglip 200mg kapsül alan hastalar, daha fazla doz ayarlaması yapılmadan bir Zyglip 160 mg tablet olarak değiştirilebilir.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş): Doz ayarlaması gerekmez. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı <60 mL / dak / 1.73 m2 olan azalmış böbrek fonksiyonu hariç normal doz önerilir (bkz Böbrek yetmezliği olan hastalar).

Böbrek yetmezliği olan hastalar: 1.73 m2 başına eGFR <30 mL / dak olarak tanımlanan şiddetli böbrek yetmezliği varsa zyglip kullanılmamalıdır.

EGFR 1.73 m2 başına 30 ila 59 mL / dk arasındaysa, Zyglip dozu günde bir kez 100 mg standardını veya 67 mg mikronize edilmemelidir.

Takip sırasında, eGFR sürekli olarak 1.73 m2 başına <30 mL / dk'ya düşerse, Zyglip kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon: 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde Zyglip'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Veri yok. Bu nedenle 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda Zyglip kullanımı önerilmez.

Karaciğer hastalığı: Karaciğer hastalığı olan hastalar çalışılmamıştır.

Terapi öncesi başlatılan diyet önlemleri sürdürülmelidir.

Birkaç ay sonra Zyglip uygulaması (ör. 3 ay) serum lipit seviyeleri tatmin edici bir şekilde azaltılmamıştır, tamamlayıcı veya farklı terapötik önlemler dikkate alınmalıdır.

Uygulama şekli: Tabletler yemek sırasında tamamen yutulmalıdır.

Dozlama Bilgileri

Zyglip Kapsülleri yemeklerle birlikte verilmeli, böylece ilacın emilimi optimize edilmelidir.

Hastalara Zyglip kapsüllerini bütün olarak yutmaları tavsiye edilmelidir. Kapsülleri açmayın, ezmeyin, çözünmeyin veya çiğnemeyin.

Zyglip almadan önce hastalar uygun bir lipit düşürücü diyete konulmalı ve Zyglip tedavisi sırasında bu diyete devam etmelidir.

Dislipidemi için ilk tedavi, lipoprotein anormallik tipine özgü diyet tedavisidir. Aşırı vücut ağırlığı ve aşırı alkolik alım hipertrigliseridemide önemli faktörler olabilir ve herhangi bir ilaç tedavisinden önce ele alınmalıdır. Fiziksel egzersiz önemli bir yardımcı önlem olabilir. Hipotiroidizm veya diabetes mellitus gibi hiperlipidemiye katkıda bulunan hastalıklar aranmalı ve yeterince tedavi edilmelidir. Östrojen tedavisi, tiazid diüretikleri ve beta-blokerler bazen plazma trigliseritlerinde, özellikle ailesel hipertrigliseridemisi olan hastalarda büyük artışlarla ilişkilidir. Bu gibi durumlarda, spesifik etiyolojik ajanın kesilmesi, hipertrigliserideminin spesifik ilaç tedavisi ihtiyacını ortadan kaldırabilir.

En düşük etkili Zyglip dozunu oluşturmak için başlangıç tedavisi sırasında serum lipitlerinin periyodik olarak belirlenmesi sağlanmalıdır. İki aylık tedaviden sonra günde önerilen maksimum 150 mg doz ile yeterli yanıtı olmayan hastalarda tedavi geri çekilmelidir.

Lipid seviyeleri hedeflenen aralığın önemli ölçüde altına düşerse Zyglip dozajının azaltılmasına dikkat edilmelidir.

Primer Hiperkolesterolemi veya Karışık Dislipidemi

Zyglip dozu günde bir kez 150 mg'dır.

Şiddetli Hipertrigliseridemi

Başlangıç dozu günde 50 ila 150 mg'dır. Dozaj hasta yanıtına göre kişiselleştirilmeli ve gerekirse 4 ila 8 haftalık aralıklarla tekrarlanan lipit tayininden sonra ayarlanmalıdır.

Maksimum Zyglip dozu günde bir kez 150 mg'dır.

Bozulmuş Böbrek Fonksiyonu

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, Zyglip tedavisi günde 50 mg'lık bir dozda başlatılmalı ve sadece bu dozda böbrek fonksiyonu ve lipit seviyeleri üzerindeki etkilerin değerlendirilmesinden sonra arttırılmalıdır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda Zyglip kullanımından kaçınılmalıdır.

Geriatrik Hastalar

Yaşlılar için doz seçimi böbrek fonksiyonu temelinde yapılmalıdır.

- karaciğer yetmezliği (biliyer siroz dahil),

- şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı <30 mL / dak / 1.73 m2),

- çocuklar,

- Zyglip veya bu ilacın herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık

- fibratlar veya ketoprofen ile tedavi sırasında bilinen fotoalerji veya fototoksik reaksiyon,

- safra kesesi hastalığı.

Şiddetli hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit hariç kronik veya akut pankreatit

Zyglip kontrendikedir:

• diyaliz alanlar da dahil olmak üzere ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar.
• primer biliyer siroz ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormallikleri olanlar da dahil olmak üzere aktif karaciğer hastalığı olan hastalar.
• önceden var olan safra kesesi hastalığı olan hastalar.
• fenofibrat veya fenofibrik aside aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar.
• emziren anneler.

Liver function:

As with other lipid lowering agents, increases have been reported in transaminase levels in some patients. In the majority of cases these elevations were transient, minor and asymptomatic. It is recommended that transaminase levels be monitored every 3 months during the first 12 months of treatment. Attention should be paid to patients who develop increase in transaminase levels and therapy should be discontinued if ASAT and ALAT levels increase to more than 3 times the upper limit of the normal range or 100 IU.

Pancreatitis:

Pancreatitis has been reported in patients taking Zyglip This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia, a direct drug effect, or a secondary phenomenon mediated through bilary tract stone or sludge formation, resulting in the obstruction of the common bile duct.

Muscle:

Muscle toxicity, including very rare cases of rhabdomyolysis, has been reported with administration of fibrates and other lipid-lowering agents. The incidence of this disorder increases in cases of hypoalbuminaemia and previous renal insufficiency. Muscle toxicity should be suspected in patients presenting diffuse myalgia, myositis, muscular cramps and weakness and/or marked increases in CPK (levels exceeding 5 times the normal range). In such cases treatment with Zyglip should be stopped.

Patients with pre-disposing factors for myopathy and/or rhabdomyolysis, including age above 70 years old, personal or familial history of hereditary muscular disorders, renal impairment, hypothyroidism and high alcohol intake, may be at an increased risk of developing rhabdomyolysis. For these patients, the putative benefits and risks of Zyglip therapy should be carefully weighed up.

The risk of muscle toxicity may be increased if the drug is administered with another fibrate or an HMG-CoA reductase inhibitor, especially in cases of pre-existing muscular disease. Consequently, the co-prescription of Zyglip with a statin should be reserved to patients with severe combined dyslipidaemia and high cardiovascular risk without any history of muscular disease.

This combination therapy should be used with caution and patients should be monitored closely for signs of muscle toxicity.

For hyperlipidaemic patients taking oestrogens or contraceptives containing oestrogens it should be ascertained whether the hyperlipidaemia is of primary or secondary nature (possible elevation of lipid values caused by oral oestrogen).

As Zyglip 160 mg tablets contains lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

Renal function:

Zyglip is contraindicated in severe renal impairment.

Zyglip should be used with caution in patients with mild to moderate renal insufficiency. Dose should be adjusted in patients whose estimated glomerular filtration rate is 30 to 59 mL/min/1.73 m2.

Reversible elevations in serum creatinine have been reported in patients receiving Zyglip monotherapy or co-administered with statins. Elevations in serum creatinine were generally stable over time with no evidence for continued increases in serum creatinine with long therapy and tended to return to baseline following discontinuation of treatment.

During clinical trials, 10% of patients had a creatinine increase from baseline greater than 30 µmol/L with co-administered Zyglip and simvastatin versus 4.4% with statin monotherapy. 0.3% of patients receiving co-administration had clinically relevant increases in creatinine to values >200 µmol/L.

Treatment should be interrupted when creatinine level is 50% above the upper limit of normal.

It is recommended that creatinine is measured during the first 3 months after initiation of treatment and periodically thereafter.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Coronary Heart Disease Morbidity and Mortality

The effect of Zyglip on coronary heart disease morbidity and mortality and non-cardiovascular mortality has not been established.

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid (ACCORD Lipid) trial was a randomized placebo-controlled study of 5518 patients with type 2 diabetes mellitus on background statin therapy treated with fenofibrate. The mean duration of follow-up was 4.7 years. Fenofibrate plus statin combination therapy showed a non-significant 8% relative risk reduction in the primary outcome of major adverse cardiovascular events (MACE), a composite of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular disease death (hazard ratio [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32) as compared to statin monotherapy. In a gender subgroup analysis, the hazard ratio for MACE in men receiving combination therapy versus statin monotherapy was 0.82 (95% CI 0.69-0.99), and the hazard ratio for MACE in women receiving combination therapy versus statin monotherapy was 1.38 (95% CI 0.98-1.94) (interaction p=0.01). The clinical significance of this subgroup finding is unclear.

The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study was a 5-year randomized, placebo-controlled study of 9795 patients with type 2 diabetes mellitus treated with fenofibrate. Fenofibrate demonstrated a non-significant 11% relative reduction in the primary outcome of coronary heart disease events (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0.16) and a significant 11% reduction in the secondary outcome of total cardiovascular disease events (HR 0.89 [0.80-0.99], p=0.04). There was a non-significant 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p=0.18) and 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p=0.22) increase in total and coronary heart disease mortality, respectively, with fenofibrate as compared to placebo.¹

Because of chemical, pharmacological, and clinical similarities between fenofibrate, clofibrate, and gemfibrozil, the adverse findings in 4 large randomized, placebo-controlled clinical studies with these other fibrate drugs may also apply to Zyglip.

In the Coronary Drug Project, a large study of post myocardial infarction patients treated for 5 years with clofibrate, there was no difference in mortality seen between the clofibrate group and the placebo group. There was however, a difference in the rate of cholelithiasis and cholecystitis requiring surgery between the two groups (3.0% vs. 1.8%).

In a study conducted by the World Health Organization (WHO), 5000 subjects without known coronary artery disease were treated with placebo or clofibrate for 5 years and followed for an additional one year. There was a statistically significant, higher age-adjusted all-cause mortality in the clofibrate group compared with the placebo group (5.70% vs. 3.96%, p= < 0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes, including malignancy, post-cholecystectomy complications, and pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

The Helsinki Heart Study was a large (n=4081) study of middle aged men without a history of coronary artery disease. Subjects received either placebo or gemfibrozil for 5 years, with a 3.5 year open extension afterward. Total mortality was numerically higher in the gemfibrozil randomization group but did not achieve statistical significance (p=0.19, 95% confidence interval for relative risk G:P=0.91-1.64). Although cancer deaths trended higher in the gemfibrozil group (p=0.11), cancers (excluding basal cell carcinoma) were diagnosed with equal frequency in both study groups. Due to the limited size of the study, the relative risk of death from any cause was not shown to be different than that seen in the 9 year follow-up data from the WHO study (RR=1.29).

A secondary prevention component of the Helsinki Heart Study enrolled middle-aged men excluded from the primary prevention study because of known or suspected coronary heart disease. Subjects received gemfibrozil or placebo for 5 years. Although cardiac deaths trended higher in the gemfibrozil group, this was not statistically significant (hazard ratio 2.2, 95% confidence interval: 0.94-5.05).

Skeletal Muscle

Fibrates increase the risk for myopathy and have been associated with rhabdomyolysis. The risk for serious muscle toxicity appears to be increased in elderly patients and in patients with diabetes, renal insufficiency, or hypothyroidism.

Data from observational studies indicate that the risk for rhabdomyolysis is increased when fibrates, in particular gemfibrozil, are co-administered with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin). The combination should be avoided unless the benefit of further alterations in lipid levels is likely to outweigh the increased risk of this drug combination.

Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevations of creatine phosphokinase (CPK) levels.

Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever. Creatine phosphokinase (CPK) levels should be assessed in patients reporting these symptoms, and Zyglip therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed.

Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with fenofibrates co-administered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing fenofibrate with colchicine.

Liver Function

Fenofibrate at doses equivalent to 100 mg to 150 mg Zyglip per day has been associated with increases in serum transaminases [AST (SGOT) or ALT (SGPT)]. In a pooled analysis of 10 placebo-controlled trials of fenofibrate, increases to > 3 times the upper limit of normal of ALT occurred in 5.3% of patients taking fenofibrate versus 1.1% of patients treated with placebo. The incidence of increases in transaminases observed with fenofibrate therapy may be dose related. When transaminase determinations were followed either after discontinuation of treatment or during continued treatment, a return to normal limits was usually observed.

Chronic active hepatocellular and cholestatic hepatitis associated with fenofibrate therapy have been reported after exposures of weeks to several years. In extremely rare cases, cirrhosis has been reported in association with chronic active hepatitis.

Baseline and regular monitoring of liver tests, including ALT should be performed for the duration of therapy with Zyglip, and therapy discontinued if enzyme levels persist above three times the normal limit.

Serum Creatinine

Elevations in serum creatinine have been reported in patients on fenofibrate. These elevations tend to return to baseline following discontinuation of fenofibrate. The clinical significance of these observations is unknown. Monitor renal function in patients with renal impairment taking Zyglip. Renal monitoring should also be considered for patients taking Zyglip and are at risk for renal insufficiency, such as the elderly and patients with diabetes.

Cholelithiasis

Fenofibrate, like clofibrate and gemfibrozil, may increase cholesterol excretion into the bile, leading to cholelithiasis. If cholelithiasis is suspected, gallbladder studies are indicated. Zyglip therapy should be discontinued if gallstones are found.

Coumarin Anticoagulants

Caution should be exercised when Zyglip is given in conjunction with coumarin anticoagulants. Zyglip may potentiate the anticoagulant effects of these agents resulting in prolongation of the Prothrombin Time/International Normalized Ratio (PT/INR). To prevent bleeding complications, frequent monitoring of PT/INR and dose adjustment of the anticoagulant are recommended until PT/INR has stabilized.

Pancreatitis

Pancreatitis has been reported in patients taking fenofibrate, gemfibrozil, and clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia, a direct drug effect, or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hematologic Changes

Mild to moderate decreases in hemoglobin, hematocrit, and white blood cell decreases have been observed in patients following initiation of fenofibrate therapy. However, these levels stabilize during long term administration. Thrombocytopenia and agranulocytosis have been reported in individuals treated with fenofibrate. Periodic monitoring of red and white blood cell counts is recommended during the first 12 months of Zyglip administration.

Hypersensitivity Reactions

Acute hypersensitivity reactions including severe skin rashes such as Steven-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis requiring patient hospitalization and treatment with steroids have been reported in individuals treated with fenofibrate. Urticaria was seen in 1.1 vs. 0% and rash in 1.4 vs. 0.8% of fenofibrate and placebo patients respectively in controlled trials.

Venothromboembolic Disease

In the FIELD trial, pulmonary embolus (PE) and deep vein thrombosis (DVT) were observed at higher rates in the fenofibrate than the placebo-treated group. Of 9,795 patients enrolled in FIELD, 4,900 in the placebo group and 4,895 in the fenofibrate group. For DVT, there were 48 events (1%) in the placebo group and 67 (1%) in the fenofibrate group (p = 0.074); and for PE, there were 32 (0.7%) events in the placebo group and 53 (1%) in the fenofibrate group (p = 0.022).

In the Coronary Drug Project, a higher proportion of the clofibrate group experienced definite or suspected fatal or nonfatal pulmonary embolism or thrombophlebitis than the placebo group (5.2% vs. 3.3% at 5 years; p < 0.01).

Paradoxical Decreases in HDL Cholesterol Levels

There have been postmarketing and clinical trial reports of severe decreases in HDL cholesterol levels (as low as 2 mg/dL) occurring in diabetic and non-diabetic patients initiated on fibrate therapy. The decrease in HDL-C is mirrored by a decrease in apolipoprotein A1. This decrease has been reported to occur within 2 weeks to years after initiation of fibrate therapy. The HDL-C levels remain depressed until fibrate therapy has been withdrawn; the response to withdrawal of fibrate therapy is rapid and sustained. The clinical significance of this decrease in HDL-C is unknown. It is recommended that HDL-C levels be checked within the first few months after initiation of fibrate therapy. If a severely depressed HDL-C level is detected fibrate therapy should be withdrawn, and the HDL-C level monitored until it has returned to baseline, and fibrate therapy should not be re-initiated.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Safety in pregnant women has not been established. There are no adequate and well controlled studies of fenofibrate in pregnant women. Fenofibrate should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

In female rats given oral dietary doses of 15, 75, and 300 mg/kg/day of fenofibrate from 15 days prior to mating through weaning, maternal toxicity was observed at 0.3 times the maximum recommended human dose (MRHD), based on body surface area comparisons; mg/m².

In pregnant rats given oral dietary doses of 14, 127, and 361 mg/kg/day from gestation day 6-15 during the period of organogenesis, adverse developmental findings were not observed at 14 mg/kg/day (less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m²). At higher multiples of human doses evidence of maternal toxicity was observed.

In pregnant rabbits given oral gavage doses of 15, 150, and 300 mg/kg/day from gestation day 6-18 during the period of organogenesis and allowed to deliver, aborted litters were observed at 150 mg/kg/day (10 times the MRHD, based on body surface area comparisons: mg/m²). No developmental findings were observed at 15 mg/kg/day (at less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m²).

In pregnant rats given oral dietary doses of 15, 75, and 300 mg/kg/day from gestation day 15 through lactation day 21 (weaning), maternal toxicity was observed at less than 1 times the MRHD, based on body surface area comparisons; mg/m².

Nursing Mothers

Fenofibrate should not be used in nursing mothers. A decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.

Geriatric Use

Fenofibrate is substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Since elderly patients have a higher incidence of renal impairment, the dose selection for the elderly should be made on the basis of renal function. Fenofibrate exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Zyglip.

Renal Impairment

The use of Zyglip should be avoided in patients who have severe renal impairment. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Hepatic Impairment

The use of Zyglip has not been evaluated in patients with hepatic impairment.

Olumsuz olayların frekansları aşağıdakilere göre sıralanır: Çok yaygın (> 1/10), Ortak (> 1/100, <1/10), Yaygın olmayan (> 1 / 1,000, <1/100), Nadir (> 1 / 10.000, <1 / 1,0 dahil, çok nadir (<1

Gastrointestinal:

Yaygın: Sindirim, mide veya bağırsak bozuklukları (karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal ve şişkinlik) orta şiddette

Yaygın olmayan: Pankreatit *

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Orta derecede yüksek serum transaminaz seviyeleri (bkz. Kullanım için Özel Önlemler).

Yaygın olmayan: Safra taşı gelişimi

Çok seyrek: Hepatit bölümleri. Semptomlar (ör. sarılık, kaşıntı) hepatitin göstergesi, doğrulama için laboratuvar testleri yapılacak ve varsa Zyglip kesilecektir (bkz. Özel Uyarılar).

Kardiyovasküler sistem:

Yaygın olmayan: Tromboembolizm (pulmoner emboli, derin ven trombozu *)

Deri ve deri altı doku bozukluğu:

Yaygın olmayan: döküntüler, kaşıntı, ürtiker veya ışığa duyarlılık reaksiyonları.

Seyrek: Alopesi

Çok seyrek: Cildin bazı kısımlarında eritem, vezikülasyon veya nodülasyon ile kutanöz ışığa duyarlılık güneş ışığına veya yapay ışığa maruz kalır (ör. sunlamp) bireysel durumlarda (aylarca karmaşık olmayan kullanımdan sonra bile)

Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları:

Seyrek: Yaygın kas ağrısı, miyozit, kas krampları ve halsizlik

Bilinmiyor: rabdomiyoliz

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

Seyrek: Hemoglobin ve lökositlerde azalma

Sinir sistemi bozukluğu:

Seyrek: Cinsel asteni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar.

Bilinmiyor: interstisyel pnömopati

Soruşturma

Yaygın olmayan: Serum kreatinin ve üre artışları

* FIELD çalışmasında, tip II diabetes mellituslu 9795 hastada yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışma, plasebo alan Zyglip ayetleri alan hastalarda pankreatit vakalarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. (% 0.8'e karşılık% 0.8 p = 0.031. Aynı çalışmada, pulmoner emboli insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış bildirilmiştir (Plasebo grubunda% 0.7, Zyglip grubunda% 1.1; p = 0.022) ve derin ven trombozlarında istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış (plasebo% 1.0 [48/4900 hasta] Zyglip'e karşı% 1.4 [67/4895 hasta] p = 0.074)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranı yansıtmayabilir.

Nedensellikten bağımsız olarak çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar sırasında fenofibrat (ve plasebodan daha büyük) ile tedavi edilen hastaların% 2 veya daha fazlası tarafından bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir. Olumsuz olaylar fenofibrat ile tedavi edilen hastaların% 5.0'ında ve plasebo ile tedavi edilen% 3.0'ında tedavinin kesilmesine yol açtı. Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar en sık görülen olaylardı ve çift kör çalışmalarda hastaların% 1.6'sında fenofibrat tedavisinin kesilmesine neden oldu.

Tablo 1: Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmalar sırasında Fenofibrat ile Tedavi Edilen ve Plasebodan Daha Büyük Hastaların% 2 veya Daha Fazlası Tarafından Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar

Pazarlama Sonrası Deneyim

Fenofibratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır: miyalji, rabdomiyoliz, pankreatit, akut böbrek yetmezliği, kas spazmı, hepatit, siroz, anemi, artralji, hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, beyaz kan hücresi azalması, asteni ve ciddi depresif HDL kolesterol seviyeleri. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Spesifik bir antidot bilinmemektedir. Doz aşımı şüphesi varsa, semptomatik olarak tedavi edin ve gerektiğinde uygun destekleyici önlemler alın. Zyglip hemodiyaliz ile ortadan kaldırılamaz.

Zyglip ile aşırı doz için spesifik bir tedavi yoktur. Aşırı doz meydana gelirse, hayati belirtilerin izlenmesi ve klinik durumun gözlemlenmesi de dahil olmak üzere hastanın genel destekleyici bakımı endikedir. Belirtilirse, emilmemiş ilacın ortadan kaldırılması kusma veya mide lavajı ile sağlanmalıdır. Hava yolunu korumak için olağan önlemlere uyulmalıdır. Fenofibrat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlı olduğundan, hemodiyaliz düşünülmemelidir.

Serum Lipid Azaltıcı Ajanlar / Kolesterol ve Trigliseritler Redüktörler / Fibratlar.

ATC kodu: C10 AB 05

Zyglip, insanlarda bildirilen lipit modifiye edici etkilere Peroksizom Proliferatör Aktif Reseptör tipi alfa (PPARÎ ±) aktivasyonu yoluyla aracılık eden bir fibrik asit türevidir.

PPARÎ ± aktivasyonu yoluyla Zyglip, lipoprotein lipaz aktive edilerek ve apoprotein CIII üretimini azaltarak lipolizi ve aterojenik trigliserit açısından zengin partiküllerin plazmadan elimine edilmesini arttırır. PPARÎ ± aktivasyonu ayrıca apoprotein AI ve AII sentezinde bir artışa neden olur

Zyglip'in lipoproteinler üzerindeki yukarıda belirtilen etkileri, apoprotein B içeren çok düşük ve düşük yoğunluklu fraksiyonlarda (VLDL ve LDL) bir azalmaya ve apoprotein AI ve AII içeren yüksek yoğunluklu lipoprotein fraksiyonunda (HDL) bir artışa yol açar

Ek olarak, VLDL fraksiyonlarının sentezinin ve katabolizmasının modülasyonu yoluyla Zyglip, LDL klerensini arttırır ve koroner kalp hastalığı riski olan hastalarda yaygın bir bozukluk olan aterojenik lipoprotein fenotipinde yükselen küçük yoğun LDL'yi azaltır.

Zyglip ile yapılan klinik çalışmalar sırasında toplam kolesterol% 20 ila 25, trigliseritler% 40 ila 55 ve HDL kolesterol% 10 ila 30 oranında artırıldı.

Hiperkolesterolemik hastalarda, burada LDL kolesterol seviyeleri% 20 ila 35 oranında azalır, kolesterol üzerindeki genel etki, toplam kolesterolün HDL kolesterole oranlarında bir azalmaya neden olur, LDL kolesterol - HDL kolesterol, veya Apo AI'dan Apo B'ye, hepsi aterojenik riskin belirteçleridir.

LDL kolesterol ve trigliseritler üzerindeki önemli etkisi nedeniyle, tip 2 diabetes mellitus gibi sekonder hiperlipoproteinemi dahil olmak üzere hipertrigliseridemi olan veya olmayan hiperkolesterolemik hastalarda Zyglip tedavisi faydalı olmalıdır.

Şu anda, aterosklerotik komplikasyonların birincil veya ikincil önlenmesinde Zyglip'in etkinliğini göstermek için uzun süreli kontrollü klinik çalışmaların sonuçları mevcut değildir.

Ekstravasküler kolesterol birikintileri (hassas ve yumrulu ksantoma) Zyglip tedavisi sırasında belirgin şekilde azaltılabilir veya hatta tamamen ortadan kaldırılabilir.

Zyglip ile tedavi edilen yüksek seviyelerde fibrinojen içeren hastalar, yüksek seviyelerde Lp (a) olanlar gibi bu parametrede önemli düşüşler göstermiştir. C Reaktif Protein gibi diğer enflamatuar belirteçler Zyglip tedavisi ile azaltılır.

Hiperürisemili dislipidemik hastalarda Zyglip'in ürik asit seviyelerinde yaklaşık% 25'lik bir azalmaya yol açan ürikosurik etkisi ek fayda sağlamalıdır.

Zyglip'in hayvanlarda trombositler üzerinde ve ADP, araşidonik asit ve epinefrin tarafından indüklenen trombosit agregasyonunda bir azalma gösteren bir klinik çalışmada anti-agregasyon etkisine sahip olduğu gösterilmiştir.

Fibratlarla tedavinin koroner kalp hastalığı olaylarını azaltabileceğine dair kanıtlar vardır, ancak kardiyovasküler hastalığın birincil veya ikincil önlenmesinde tüm mortaliteye neden olduğu gösterilmemiştir.

Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Etme Eylemi (ACCORD) lipit çalışması, simvastatine ek olarak Zyglip ile tedavi edilen tip 2 diyabetes mellituslu 5518 hastanın randomize plasebo kontrollü bir çalışmasıydı. Zyglip artı simvastatin tedavisi, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ve kardiyovasküler ölümün kompozit birincil sonucundaki simvastatin monoterapisine kıyasla önemli bir fark göstermedi (tehlike oranı [HR] 0.92,% 95 CI 0.79-1.08, p = 0.32; mutlak risk azaltma: 0.7. Dislipidemik hastaların önceden belirlenmiş alt grubunda, HDL-C'nin en düşük üçüncülüğündeki olarak tanımlanır (34 34 mg / dl veya 0.88 mmol / L) ve TG'nin en yüksek tertilosu (> 204 mg / dl veya 2.3 mmol / L) başlangıçta, Zyglip artı simvastatin tedavisi, kompozit birincil sonuç için simvastatin monoterapisine kıyasla% 31 nispi azalma göstermiştir (tehlike oranı [HR] 0.69, % 95 CI 0.49-0.97, p = 0.03 ; mutlak risk azalması:% 4.95). Önceden belirlenmiş bir başka alt grup analizi, erkeklerde kombinasyon tedavisinin olası bir tedavi faydasını (p = 0.037) gösteren, ancak kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen kadınlarda birincil sonuç için potansiyel olarak daha yüksek bir risk olduğunu gösteren istatistiksel olarak anlamlı bir cinsiyete göre tedavi etkileşimi (p = 0.01) tanımlamıştır. simvastatin monoterapisine (p = 0.069). Bu, dislipidemili hastaların alt grubunda gözlenmemiştir, ancak Zyglip artı simvastatin ile tedavi edilen dislipidemik kadınlarda net bir fayda kanıtı yoktu ve bu alt grupta olası bir zararlı etki göz ardı edilemedi.

Yüksek total-c, LDL-C ve apo B seviyeleri ve düşük HDL-C seviyeleri ve taşıma kompleksi Apo AI ve Apo AII, ateroskleroz için risk faktörleridir. Epidemiyolojik araştırmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin doğrudan total-c, LDL-C ve trigliseritlerin seviyesine ve ters olarak HDL-C seviyesine göre değiştiğini ortaya koymuştur. HDL-C'yi yükseltmenin veya trigliseritleri (TG) düşürmenin kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski üzerindeki bağımsız etkisi belirlenmemiştir.

Fenofibratın aktif metaboliti olan fenofibrik asit, tedavi edilen hastalarda toplam kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B, total trigliseritler ve trigliserit bakımından zengin lipoproteinde (VLDL) azalma sağlar. Ek olarak, fenofibrat ile tedavi, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve apolipoprotein AI ve AII'de artışa neden olur

Zyglip 160 mg, 160 mg mikronize Zyglip içeren bir tablettir ve önceki formülasyonlara kıyasla suprabioavailable (daha büyük biyoyararlanım).

Emilim: Maksimum plazma konsantrasyonları (C_mak) oral uygulamadan sonraki 4 ila 5 saat içinde ortaya çıkar. Plazma konsantrasyonları, herhangi bir kişide sürekli tedavi sırasında stabildir.

Gıda ile uygulandığında Zyglip emilimi artar.

Dağıtım: Fenofibrik asit, plazma albüminine güçlü bir şekilde bağlanır (% 99'dan fazla).

Plazma yarılanma ömrü: Fenofibrik asidin plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir.

Metabolizma ve atılım : Ana metabolitin fenofibrik asit olduğu plazmada değişmemiş Zyglip tespit edilemez. İlaç esas olarak idrarla atılır. Pratik olarak tüm ilaç 6 gün içinde elimine edilir. Zyglip esas olarak fenofibrik asit ve glukuronid konjugatı şeklinde atılır. Yaşlı hastalarda fenofibrik asit görünen toplam plazma klerensi değiştirilmez.

Tek bir dozun uygulanmasını ve sürekli tedaviyi takiben yapılan kinetik çalışmalar, ilacın birikmediğini göstermiştir. Fenofibrik asit hemodiyaliz ile elimine edilmez.

150 mg Zyglip kapsüllerinin uygulanmasından sonra fenofibrik asidin emilim derecesi ve oranı, az yağlı ve yüksek yağlı beslenen koşullar altında 160 mg TriCor® tabletlere eşdeğerdir.

Fenofibrat, aktif kimyasal parça fenofibrik asidin bir ön ilacıdır. Fenofibrat, vücuttaki ester hidrolizi ile dolaşımda ölçülebilen aktif bileşen olan fenofibrik aside dönüştürülür. Tek doz uygulamasını takiben 200 mg Zyglip kapsülleri ile yapılan bir biyoyararlanım çalışmasında, ana bileşik fenofibrat için plazma konsantrasyonu (AUC), metabolit, fenofibrik asit için 204 μg / mL'ye kıyasla yaklaşık 40 μg / mL idi. Aynı çalışmada, yarılanma ömrünün ana bileşik için 0.91 saat, metabolit için 16.76 saat olduğu gözlenmiştir.

Emilim

Fenofibratın mutlak biyoyararlanımı, bileşik enjeksiyon için uygun sulu ortamda neredeyse çözünmez olduğu için belirlenemez. Bununla birlikte, fenofibrat gastrointestinal sistemden iyi emilir. Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamayı takiben, tek bir radyoaktif işaretli fenofibrat dozunun yaklaşık% 60'ı idrarda, öncelikle fenofibrik asit ve glukuronat konjugatı olarak ortaya çıktı ve% 25'i dışkıya atıldı. Fenofibrik asidin pik plazma seviyeleri, oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ortaya çıkar.

Fenofibrat emilimi, gıda ile uygulandığında artar. Zyglip ile, yüksek yağlı beslemeli ve az yağlı beslemeli koşullar altında, açlık koşullarına kıyasla emilim derecesi yaklaşık% 58 ve% 25 artırılır.

200 mg Zyglip kapsülleri ile yapılan tek doz ve çoklu doz biyoyararlanım çalışmasında, fenofibratın ana metaboliti olan fenofibrik asidin emilim derecesi (EAA), tek doz uygulamasına kıyasla kararlı durumda% 42 daha büyüktü. Fenofibrik asidin emilim oranı (Cmax), çoklu dozdan sonra tek doz uygulamasından sonra% 73 daha yüksekti.

Fenofibrik asidin AUC değeri açısından Zyglip'in emilim derecesi orantılıdan daha az artarken, fenofibrik asidin Cmax değeri açısından emilim oranı doza orantılı olarak artmıştır.

Dağıtım

Fenofibratın çoklu dozlaması üzerine, 5 gün sonra fenofibrik asit kararlı durumuna ulaşılır. Kararlı durumda fenofibrik asidin plazma konsantrasyonları, tek bir dozu takip edenlerin iki katından biraz daha fazladır. Serum proteinlerine bağlanma normal ve hiperlipidemik hastalarda yaklaşık% 99 idi.

Metabolizma

Oral uygulamayı takiben fenofibrat, aktif metabolit fenofibrik aside esterazlarla hızla hidrolize edilir; tek dozun ve çoklu dozlama periyotlarının çoğunda fenofibrik aside kıyasla plazmada düşük konsantrasyonlarda değişmemiş fenofibrat tespit edilir.

Fenofibrik asit öncelikle glukuronik asit ile konjüge edilir ve daha sonra idrarla atılır. Az miktarda fenofibrik asit, karbonil parçasında, glukuronik asit ile konjüge edilen ve idrarla atılan bir benzhidrol metabolitine indirgenir.

İn vitro ve in vivo metabolizma verileri, ne fenofibratın ne de fenofibrik asidin oksidatif metabolizmaya uğramadığını gösterir (ör.sitokrom P450) önemli ölçüde.

Eliminasyon

Emiliminden sonra fenofibrat esas olarak idrarda, öncelikle fenofibrik asit ve fenofibrik asit glukuronid olmak üzere metabolitler şeklinde atılır. Radyoaktif işaretli fenofibrat uygulandıktan sonra, dozun yaklaşık% 60'ı idrarda ve% 25'i dışkıda atılmıştır.

Fenofibrik asit, günde bir kez dozlamaya izin veren yaklaşık 20 saatlik bir yarılanma ömrü ile elimine edilir.

Geriatri

77 ila 87 yaş arasındaki yaşlı gönüllülerde, tek bir oral fenofibrat dozunu takiben fenofibrik asidin görünür oral klerensi, genç yetişkinlerde 1.1 L / s ile karşılaştırılan 1.2 L / s idi. Bu, normal böbrek fonksiyonu olan yaşlılarda, ilacın veya metabolitlerin birikimini arttırmadan eşdeğer bir Zyglip dozunun kullanılabileceğini gösterir.

Pediatri

Pediatrik hastalarda Zyglip farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Cinsiyet

Fenofibrat için erkekler ve kadınlar arasında farmakokinetik bir fark gözlenmemiştir.

Yarış

Irkın fenofibratın farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak fenofibrat etnik gruplar arası değişkenlik sergilediği bilinen enzimler tarafından metabolize edilmez.

Böbrek Bozukluğu

Fenofibrik asidin farmakokinetiği hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Hafif (tahmini glomerüler filtrasyon hızı eGFR 60-89 ml / dak / 1.73m²) ila orta (eGFR 30-59 mL / dak / 1.73m²) böbrek yetmezliği olan hastalar benzer maruziyete sahipti, ancak fenofibrik asit için yarılanma ömründe bir artış gözlendi sağlıklı deneklere kıyasla. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar (eGFR <30 mL / dak / 1.73m²), fenofibrik asit maruziyetinde 2.7 kat artış ve kronik dozlama sırasında sağlıklı deneklere kıyasla fenofibrik asit birikiminde artış gösterdi. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, Zyglip tedavisi günde 50 mg'lık bir dozda başlatılmalı ve sadece bu dozda böbrek fonksiyonu ve lipit seviyeleri üzerindeki etkilerin değerlendirilmesinden sonra arttırılmalıdır. Bu bulgulara dayanarak, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda Zyglip kullanımından kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

İlaç-İlaç Etkileşimleri

İn vitro insan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalar, fenofibrat ve fenofibrik asidin CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP1A2 sitokrom P450 (CYP) izoformlarının inhibitörleri olmadığını göstermektedir. CYP2C8, CYP2C19 ve CYP2A6'nın zayıf inhibitörleri ve terapötik konsantrasyonlarda hafif ila orta derecede CYP2C9 inhibitörleridir.

Tablo 2, birlikte uygulanan ilaçların fenofibrik asit sistemik maruziyeti üzerindeki etkilerini açıklamaktadır. Tablo 3, fenofibratın birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkilerini açıklamaktadır.

Tablo 2: Birlikte Uygulanan İlaçların Fenofibrat Yönetiminden Fenofibrik Asit Sistemik Maruz Kalma Üzerindeki Etkileri

Tablo 3. Fenofibratın Birlikte Yönetilen İlaçların Sistemik Maruz Kalmasına Etkileri