Vaclo

miyokard enfarktüsü (birkaç günden 35 güne kadar), iskemik inme (7 günden 6 aya kadar) veya periferik arter oklüzyon hastalığı teşhisi konan yetişkin hastalarda aterotrombotik komplikasyonların önlenmesi;

akut koroner sendromlu yetişkin hastalarda aterotrombotik komplikasyonların önlenmesi:

- asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde transdermal koroner müdahale ile stent uygulanan hastalar da dahil olmak üzere ST segmentini (kararsız anjina pektoris veya diş Q olmadan miyokard enfarktüsü) kaldırmadan;

- ilaç tedavisinde ST segmentinin yükselmesi (akut miyokard enfarktüsü) ve asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde trombolitik tedavi olasılığı ile;

atriyal fibrilasyon sırasında (titreme aritmi) inme dahil aterotrombotik ve tromboembolik komplikasyonların önlenmesi. Vasküler komplikasyonların gelişimi için en az bir risk faktörüne sahip olan atriyal fibrilasyonu (titreme aritmileri) olan yetişkin hastalar dolaylı antikoagülanlar alamaz ve düşük kanama riski (asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde) olan yetişkin hastalar.

Akut koroner sendromlu hastalarda aterotrombotik komplikasyonların (ASK ile kombinasyon halinde) ikincil önlenmesi:

- ilaç alması gereken hastalar ve transdermal koroner müdahalesi (stenium ile veya stenyum olmadan) veya aorokoroner bypass (AKSH) olduğu gösterilen hastalar da dahil olmak üzere ST segmentini (diş Q olmadan kararsız angina pektoris / miyokard enfarktüsü) kaldırmadan akut koroner sendrom ). Klopidograll almak, kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme dahil kombine uç noktanın sıklığını ve kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme, refrakter iskemi dahil kombine uç noktasının sıklığını azalttı;

- ST segmentinin yükselişi ile akut miyokard enfarktüsü. Klopidogrhea almak, herhangi bir nedenden dolayı mortaliteyi ve ölüm, tekrarlanan miyokard enfarktüsü veya inme dahil kombine uç noktanın sıklığını azalttı.

İçeride, ne olursa olsun, günde 1 kez.

CYP2C19 izopurmiyumunun normal aktivitesi olan yetişkinler ve yaşlı hastalar

Miyokard enfarktüsü, iskemik inme veya periferik arterlerin tanısı konmuş oklüzyon hastalığı. İlaç Vaclo^® 75 mg'lık bir dozda alınır (1 tablo.) Günde 1 kez.

ST segmentini kaldırmadan akut koroner sendrom (kararsız anjina pektoris veya diş Q olmadan miyokard enfarktüsü). Vaclo ile tedavi^® tek bir yük dozu (300 mg) ile başlatılmalı ve daha sonra günde bir kez 75 mg'lık bir dozla devam edilmelidir (75-325 mg / gün dozlarında asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde). Daha yüksek dozlarda asetilsalisilik asit kullanımı yüksek kanama riski ile ilişkili olduğundan, önerilen asetilsalisilik asit dozu 100 mg'ı geçmemelidir. Maksimum faydalı etki tedavinin 3. ayında gözlenir. Bu endikasyondaki optimal tedavi süresi resmi olarak belirlenmemiştir. Klinik çalışmaların sonuçları, ST segmentini kaldırmadan akut koroner sendromun gelişmesinden 12 ay sonrasına kadar klopidogrel almanın tavsiye edildiğini doğrulamaktadır .

Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde ilaç tedavisi için ST segmentinin yükselişi (akut miyokard enfarktüsü) ve trombolitik tedavi olasılığı ile akut koroner sendrom. İlaç Vaclo^® 75 mg'lık bir dozda alınmalıdır (1 tablo.) yük dozuyla başlayarak, kombinasyon halinde veya trombolittiksiz asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde günde bir kez. 75 yaşın üzerindeki hastalar için Vaclo tedavisi^® bir yükleme dozu kullanılmadan yapılmalıdır. Kombine tedavi, semptomlar ortaya çıktıktan sonra mümkün olduğunca erken başlar ve en az 4 hafta devam eder. Bu hastalarda 4 haftadan fazla süren klopidogrul ve asetilsalisilik asit ile kombine tedavinin etkinliği araştırılmamıştır.

Percy fibrilasyon (titreyen aritmi). İlaç Vaclo^® günde 1 kez 75 mg'lık bir dozda verilir. Klopidogl ile kombinasyon halinde tedaviye başlamalı ve daha sonra 75-100 mg / gün dozunda asetilsalisilik asit almaya devam etmelisiniz.

Bir sonraki dozun alınmasını geçmek

Bir sonraki dozu geçtikten 12 saat sonra, kaçırılan Vaclo dozu derhal alınmalıdır^®ve sonra normal dozlarda bir sonraki dozu alın.

Bir sonraki dozu geçtikten 12 saat sonra, bir sonraki doz normal zamanlarda alınmalıdır; bu durumda doz iki katına çıkarılmamalıdır.

Genetik olarak belirlenmiş yetişkinler ve yaşlı hastalar CYP2C19 izopurmiyum aktivitesini azaltmıştır

CYP2C19'un düşük aktivitesi, klopidogrulun anti-agresif etkisindeki bir azalma ile ilişkilidir. Vaclo kullanımı^® CYP2C19 izopiroperabeti düşük aktiviteye sahip hastalarda daha yüksek dozlarda (yük dozu 600 mg, daha sonra günde 1 kez 150 mg) klopidogrüllerin anti-agresif etkisine yol açar (bkz. Farmakokinetik). Bununla birlikte, klinik sonuçların incelenmesi için yapılan klinik çalışmalar, CYP2C19 izopilementinin genetik olarak belirlenmiş düşük aktivitesi nedeniyle metabolizması azaltılmış hastalarda optimal metopidehr doz rejimi oluşturmaz.

Özel hasta grupları

Yaşlı hastalar. Yaşlı gönüllüler (75 yaş üstü), genç gönüllülerle karşılaştırıldığında trombosit agregasyonu ve kanama süresi açısından farklılıklar ortaya koymamıştır. Yaşlı hastalarda dozun düzeltilmesi gerekli değildir.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin 5-15 ml / dak) olan hastalarda 75 mg / gün dozunda klopidogrelin tekrar tekrar kullanıldıktan sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi sağlıklı gönüllülerden% 25 daha düşüktür. . Bununla birlikte, kanama süresinin uzama derecesi, 75 mg / gün dozunda klopidogral alan sağlıklı gönüllülerinkine benzerdi. İlacın tüm hastalarda toleransı iyiydi.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 10 gün boyunca 75 mg / gün dozunda klopidogrl kullanıldıktan sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi ve kanama süresinin ortalama uzaması sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılabilirdi.

Etnik özellikler. Ara veya azaltılmış metabolizma ile ilişkili CYP2C19 izofenium gen alellerinin prevalansı, çeşitli ırksal / etnik grupların temsilcileri için farklıdır (bkz. Farmakogenetik). CYP2C19 izopurmunun genotiplemesinin Moğol ırkındaki hastalar için klinik sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmek için sınırlı edebi kanıt vardır.

Cinsiyet etkileri. Erkeklerde ve kadınlarda klopidogrenin farmakodinamik özelliklerini karşılaştırırken, kadınlar ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun daha az inhibisyonuna sahipti, ancak kanama süresinin uzamasında herhangi bir fark yoktu. İskemik komplikasyon gelişme riski olan hastalarda klopid warl'ı asetilsalisilik asit ile karşılaştırırken, klinik sonuçların sıklığı, diğer yan etkiler ve klinik ve laboratuvar göstergeleri normundan sapmalar hem erkekler hem de kadınlar için aynıydı.

İçeridene olursa olsun yemek.

300 mg klopidogrul içeren bir tablet, akut koroner sendromlu hastalar tarafından bir yük dozu olarak kullanılmak üzere tasarlanmıştır (bkz. "Endikasyonlar").

ST segmentini kaldırmadan akut koroner sendrom (kararsız anjina pektoris, diş Q'suz IM). Klopidogrul tedavisi, 300 mg'lık bir yükleme dozunun tek bir alımı ile başlamalı ve daha sonra günde bir kez 75 mg'lık bir dozda alımına devam etmelidir.

Klopidogrl ile eşzamanlı olarak, günde bir kez 75 ila 325 mg'lık bir dozajda ASK almak gerekir. Klinik bir çalışmada CURE akut koroner sendromlu hastaların çoğu ek olarak heparin tedavisi aldı.

ST segmentinin yükselişi ile akut miyokard enfarktüsü . Önerilen günlük klopidograll dozu bir kez 75 mg'dır ve trombolist kullanılarak veya kullanılmadan ASK ile alınır. Klopidograll kullanımı hem yük dozu ile hem de yüksüz olarak başlatılabilir (çalışmada) CLARITY 300 mg'lık bir yükleme dozu alındı). 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrul tedavisi yük dozunu almadan başlamalıdır.

Farmakogenetik (CYP2C19 izoporemisinin genetik olarak belirlenmiş azaltılmış aktivitesi olan hastalar). CYP2C19 izofermentinin düşük aktivitesi, klopidogrenin anti-agresif etkisinde bir azalma ile ilişkilidir. Düşük izoperasyon aktivitesi olan hastalarda CYP2C19'un yüksek dozların (600 mg - yük dozu, daha sonra günde 1 kez 150 mg) kullanım şekli, klopidogrulun anti-agresif etkisini arttırır (bkz. Farmakokinetik alt bölüm Farmakogenetik). CYP2C19 izopurment aktivitesi düşük olan hastalarda, daha yüksek dozlarda klopidogrul kullanımını düşünebilirsiniz. Klinik sonuçları dikkate alan klinik çalışmalarda belirli bir hasta popülasyonu için kesin doz modu belirlenmemiştir.

Özel hasta grupları

18 yaşın altındaki çocuklar. Pediyatrik popülasyonlarda ilacın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

75 yaşın üzerindeki hastalar. Doz düzeltmesi gerekmez. 75 yaşın üzerindeki gönüllüler, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, trombositlerin toplanması ve kanama süresi konusunda farklılıklar almamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli böbrek hasarı olan hastalarda tekrarlanan 75 mg / gün dozlarından sonra (Cl kreatinin — 5 ila 15 ml / dakika) ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu (% 25) sağlıklı gönüllülerden daha düşüktü, ancak, kanama süresinin uzaması sağlıklı gönüllülerden elde edilen verilerle karşılaştırılabilir, 75 mg / gün dozunda ısıtılan klopid aldı.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli karaciğer hasarı olan hastalarda günlük 75 mg'lık bir dozda 10 gün boyunca klopidogre alımından sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerdeki verilerle karşılaştırılabilir. Ortalama kanama süresi her iki grupta da karşılaştırılabilir.

Farklı etnik kökenlere sahip hastalar. Klopidogrelin aktif metabolitinden önce ara ve azaltılmış metabolizmasından sorumlu CYP2C19 izopitik hücre gen alellerinin prevalansı, çeşitli etnik grupların temsilcileri arasında değişiklik gösterir (bkz. Farmakokinetik ”,“ Farmakogenetik ”alt bölümü). CYP2C19 izofenotipinin klinik ortaya çıkan olaylar üzerindeki etkisini değerlendirmek için Mongoloid ırk temsilcileri için sadece sınırlı veri bulunmaktadır.

Zemin. Erkeklerde ve kadınlarda klopidokelin farmakodinamik özelliklerini karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlar ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun daha az inhibisyonuna sahipti, ancak kanama süresinin uzamasında herhangi bir fark yoktu. CAPRIE'nin geniş kontrollü bir çalışmasında (iskemik komplikasyon gelişme riski olan hastalarda ASK'ya kıyasla klopid ısındı), klinik sonuçların sıklığı, diğer yan etkiler ve klinik ve laboratuvar göstergeleri normundan sapmalar hem erkekler için aynıydı ve kadınlar.

klopidogrul veya ilacı oluşturan herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık;

ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu;

peptik ülser veya intrakraniyal kanama gibi akut kanama;

laktaz eksikliği, laktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon sendromu;

gebelik;

emzirme dönemi;

18 yaşın altındaki çocuklar (güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir).

Dikkatle: kanamaya yatkınlığı olan orta derecede bozulmuş karaciğer fonksiyonu (sınırlı deneyim); bozulmuş böbrek fonksiyonu (sınırlı deneyim); kanama riskini artıran patolojik durumlar (dah. yaralanma, cerrahi müdahaleler) (bkz. "Özel talimatlar.") hastalıklar, kanamanın gelişimine yatkınlık vardır (özellikle gastrointestinal ve göz içi) NPV'lerle eşzamanlı kullanım, inhibitörler TsOG-2 dahil; warfarin'in eşzamanlı kullanımı, heparin veya glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa; CYP2C19 izopurmiyum aktivitesi düşük olan hastalar (önerilen dozlarda klopidogrl kullanırken, daha az aktif klopid ısıtılmış metabolit oluşur ve anti-agresif etkisi daha az belirgindir; dolayısıyla, akut koroner sendromlu önerilen dozlarda klopidogrl veya koroner arterlere transdermal müdahale kullanıldığında, kardiyovasküler komplikasyonların sıklığı daha yüksek olabilir, CYP2C19 izopurmiyumunun normal aktivitesi olan hastalara göre) diğer tienopiridinlere karşı aşırı duyarlılık (Örneğin. tiklopidin, anladım) (bkz. "Özel talimatlar").

klopidogrul veya ilacın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

ciddi karaciğer yetmezliği;

peptik ülser veya intrakraniyal kanama gibi akut kanama;

galaktoz, laktaz eksikliği ve glikoz-galaktoz malabsorpsiyonunun nadir kalıtsal olarak açıklanamazlığı;

gebelik;

emzirme dönemi (bkz. “Hamilelik ve emzirme başvurusu”);

18 yaşın altındaki çocuklar (kullanımın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir).

Dikkatle: orta derecede karaciğer yetmezliği, kanamaya yatkınlığın mümkün olduğu (sınırlı klinik deneyim) böbrek yetmezliği (sınırlı klinik deneyim) hastalıklar, kanamanın gelişimine yatkınlık vardır (özellikle gastrointestinal veya göz içi) ve hastalarda, aynı anda ilaç almak, gastrointestinal sistemin mukoza zarına zarar verebilir (ASK ve NPVP gibi, t.h. seçici inhibitörler TsOG-2); kanama riski yüksek olan hastalar: yaralanma, cerrahi müdahale veya diğer patolojik durumların yanı sıra ASK, heparin, warfarin, glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa, NPVP ile tedavi alma. TsOG-2'nin seçici inhibitörleri ve kullanımı kanama riski, SSRI'lar ile ilişkili diğer ilaçlar (bkz. “Etkileşim”, “Özel Talimatlar”); CYP2C8 izopurmiyumunun (repaglinid, paklitaksel) substratları olan ilaçlarla eşzamanlı kullanım (bkz. "Etkileşim"); CYP2C19 izopurmium aktivitesi düşük olan hastalar (bkz. Farmakokinetik alt bölüm Farmakogenetik, “Uygulama yöntemi ve dozlar”, “Özel talimatlar”); diğer tienopiridinlere (tiklopidin, prasugrel gibi) alerjik ve hematolojik reaksiyonlar için anamnez belirtileri (çapraz alerjik ve hematolojik reaksiyon olasılığı, bkz. "Özel talimatlar"); son zamanlarda geçici serebrovasküler kaza veya iskemik inme geçirdi (ASK ile birleştirildiğinde, bkz. "Özel talimatlar").

Klopidograll'un güvenliği, 1 yıl veya daha uzun süredir klopidogl tedavisi alan hastalarda araştırılmıştır. 75 mg / gün dozunda klopidogrl kullanımının güvenliği, yaş, cinsiyet ve ırktan bağımsız olarak 325 mg / gün dozunda asetilsalisilik asit kullanıldığında bununla karşılaştırılabilirdi. Aşağıdakiler klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen reaksiyonlardır. Ek olarak, istenmeyen reaksiyonların kendiliğinden raporları belirtilir. Klinik çalışmalarda ve klopidogrhea'nın pazarlama sonrası gözlemlerinde, en sık bildirilen, esas olarak tedavinin 1. ayında kanamanın gelişmesiydi.

Yan etkilerin gelişme sıklığının sınıflandırılması (WHO): çok sık - ≥1 / 10; genellikle - ≥1 / 100'den <1/10'a; seyrek olarak - ≥1 / 1000'den <1/100'e; nadiren - ≥1 / 1000'den <1/10'a; çok nadiren bulunur - 00.

Kan ve lenfatik sistemden: seyrek olarak - trombositopeni, lökopeni, eozinofili; nadiren - şiddetli nötropeni vakaları dahil nötropeni; çok nadiren - trombotik trombositopenik purpura (bkz. “Özel talimatlar”), aplastik anemi, kabuk tedavisi, agranülositoz, şiddetli trombositopeni, granülositopeni, hemofili A tarafından edinilen anemi .

Bağışıklık sisteminin yanından: çok nadiren - serum hastalığı, anafilaktoid reaksiyonlar; frekans bilinmiyor - tiyopiridinlere karşı çapraz reaktif aşırı duyarlılık (ör. tiklopidin, prasugrel).

Hareket bozuklukları : çok nadiren - karışıklık, halüsinasyon.

Sinir sisteminin yanından: seyrek olarak - intrakraniyal kanama (birkaç ölümcül sonuç vakası bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi ve parestezi; çok nadiren - tat algısının ihlali.

Görüş gövdesinin yanından: seyrek olarak - göz küresinde kanama (konjonktiva, doku ve retina).

İşitme organı ve labirent bozuklukları tarafında: nadiren - baş dönmesi.

Gemilerin yanından: sıklıkla hematom; çok nadiren - ciddi kanama, ameliyat yarasından kanama, vaskülit, kan basıncının azalması.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: sık - burun kanaması; çok nadiren - solunum yollarından kanama (kan kement, pulmoner kanama), bronkospazm, interstisyel pnömonit, eozinofilik pnömoni.

Sindirim sisteminden: sık - gastrointestinal kanama, ishal, karın ağrısı, hazımsızlık; seyrek olarak - mide ülserleri ve duodenal bağırsaklar, gastrit, kusma, bulantı, kabızlık, şişkinlik; nadiren - çürük kanama; çok nadiren - gastrointestinal ve çürük kanama. h. ülseratif kolit veya lenfosit), stomatit.

Karaciğer ve safra yolundan: çok nadiren - hepatit, akut karaciğer yetmezliği, karaciğer fonksiyon göstergeleri normundan sapma.

Deriden ve deri altı dokusundan: sık — deri altı çürükler; seyrek — deri döküntüsü, cilt kaşıntı, mor (deri altı kanamaları) çok nadiren — bullseye dermatit (toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, çok formlu eritem) akut genelleştirilmiş ekzontematöz boş, anjiyonörotik şişlik, eritematostik döküntü veya eksfolyatif döküntü, ürtiker, egzama ve düz liken; frekans bilinmiyor — ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili ile tıbbi döküntü ve sistemik semptomlar (ELBİSE-Sindrom).

İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: çok nadiren - kaslarda ve eklemlerde kanamalar (hemartroz), artralji, artrit, kas ağrısı.

Böbreklerden ve idrar yollarından: seyrek - hematüri; çok nadiren - glomerülonefrit, kan serumunda kreatinin konsantrasyonunda bir artış.

Cinsel organlardan ve meme bezinden: nadiren - jinekomasti.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: sık sık - damarların delinme yerinden kanama; çok nadiren - ateş.

Laboratuvar ve alet verileri: sıklıkla - kanama süresinin uzaması, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma.

Klinik çalışmalarda elde edilen veriler

Klopidogrel güvenliği, aşağıdakiler dahil 44.000'den fazla hastada incelenmiştir. H. yıl veya daha fazla tedavi gören 12.000'den fazla hastada. Genel olarak, çalışmada 75 mg / gün dozunda klopidogre toleransı CAPRIE hastaların yaşı, cinsiyeti ve ırkına bakılmaksızın 325 mg / gün dozunda ASK toleransına karşılık geldi. Beş büyük klinik çalışmada gözlenen klinik olarak anlamlı istenmeyen etkiler şunlardır: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE A.

Kanama ve kanama

Monoterapinin klopidogrl ve ASK ile karşılaştırılması . Klinik bir çalışmada CAPRIE klopidograll alan hastalarda ve ASK alan hastalarda tüm kanamanın toplam sıklığı% 9.3 idi.

Klopidogrel ve ASK kullanılırken şiddetli kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi: sırasıyla% 1.4 ve 1.6.

Genel olarak, klopidogrel alan hastalarda ve ASK alan hastalarda gastrointestinal kanamanın gelişme sıklığı sırasıyla% 2 ve% 2.7 idi. hastaneye yatmayı gerektiren gastrointestinal kanama sıklığı sırasıyla% 0.7 ve% 1.1 idi.

Klopidogr alırken ASK almaya kıyasla başka bir lokalizasyonun toplam kanama oranı daha yüksekti (sırasıyla% 7.3'e karşılık% 6.5). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASK kullanılırken şiddetli kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi (sırasıyla% 0.6 veya% 0.4). Aşağıdaki kanamanın en sık bildirilen gelişimi: mor / kan akışı, burun kanaması. Hematom, hematüri ve göz kanaması gelişimi hakkında daha az yaygın olarak bildirilmiştir (esas olarak konjonktival). Klopidogrüller ve ASK kullanılırken intrakraniyal kanamaların sıklığı karşılaştırılabilirdi (sırasıyla% 0.4 veya% 0.5).

Klopidogrel + ASC ve plasebo + ASC kombinasyon tedavisinin karşılaştırılması Klinik bir çalışmada CURE klopidogrel + ASC alan hastalarda, plasebo + ASC alan hastalara kıyasla, büyük kanama (% 3.7'ye karşı% 3.7) ve küçük kanama (% 2.4'e karşı% 5.1) gelişme sıklığında bir artış vardı. Temel olarak, büyük kanamanın kaynakları gastrointestinal sistem ve arter delinme yerleridir. Klopidogrel + ASC alan hastalarda hayatı tehdit eden kanama sıklığı, plasebo + ASC alan hastalara kıyasla güvenilir bir şekilde farklılık göstermedi (sırasıyla% 2.2 ve% 1.8), ölümcül kanama sıklığı aynıydı (her iki tip için% 0.2) terapi).

Klopidogrel + ASC alan hastalarda hayatı tehdit eden büyük kanama insidansı, plasebo + ASC alan hastalara (sırasıyla% 1.6 ve% 1) kıyasla güvenilir bir şekilde daha yüksekti, ancak intrakraniyal kanamaların gelişme sıklığı aynıydı (% 0.1 her iki tedavi türü). Klopidogrled + ASC grubunda büyük kanamanın gelişme sıklığı, ASC dozuna (<100 mg:% 2.6; 100–200 mg:% 3.5;> 200 mg:% 4.9) ve ayrıca plasebo + ASC grubunda büyük kanamanın gelişme sıklığı (<100 mg: 2;.

Aort koroner bypass cerrahisinden 5 günden daha uzun bir süre önce antitrombosit tedavisini durduran hastalarda, müdahaleden sonraki 7 gün içinde büyük kanamanın gelişmesi vakalarında artış olmamıştır (klopidogrules + ASK grubunda% 4.4 ve plaseboda% 5.3) + ASK grubu).

Aorotokoroner bypass cerrahisinden önceki son beş gün içinde antitrombosit tedavisine devam eden hastalarda, müdahale sonrası bu olayların sıklığı% 9.6 (klopidogrel + ASC) ve% 6.3 (platsebo + ASC) idi.

Klinik bir çalışmada CLARITY büyük kanama sıklığı (intrakraniyal kanama veya hemoglobin> 5 g / dl'de bir azalma ile kanama olarak tanımlanır) her iki tedavi grubunda da karşılaştırılabilirdi (sırasıyla klopidogrel + ASC grubunda ve plasebo + ASC grubunda% 1.3'e karşı). Hasta alt gruplarında, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparinoterapi tipine göre bölünmüştür.

Klopidogrel + ASC ve plasebo + ASC tedavisinde ölümcül kanama (% 0.6'ya karşı% 0.8) ve intrakraniyal kanama (% 0.7'ye karşı% 0.5) insidansı buna göre düşüktü ve her iki tedavi grubunda da karşılaştırılabilirdi.

Klinik bir çalışmada KOMİT serebral olmayan büyük kanama veya serebral kanamanın toplam sıklığı düşüktü ve her iki tedavi grubunda da aynıydı (klopidogrel + ASC grubunda% 0.6 ve plasebo + ASC grubunda% 0.5).

Klinik bir çalışmada AKTİF-A klopidogrel + ASC grubunda büyük kanama insidansı plasebo + ASC grubundan daha yüksekti (sırasıyla% 6.7'ye karşılık% 4.3). Büyük kanama esas olarak her iki grupta da (% 5.3'e karşı% 3.5), özellikle LCD'den (% 3.5'e karşı% 1.8) gezi değildi. Klopidogrel + ASC grubunda, intrakraniyal kanamalar plasebo + ASC grubuna göre daha yüksekti (sırasıyla% 0.8'e karşı 1.4).

Ölümcül kanama (% 1.1'e karşı% 0.7) ve hemorajik inme (% 0.6'ya karşı% 0.8) insidansında bu tedavi grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

Kan bozuklukları

Çalışmada CAPRIE ağır nötropeni (<0.45 · 10⁹/ l) klopidogral alan 4 hastada (% 0.04) ve ASK alan 2 hastada (% 0.02) gözlendi

Klopidogrel alan 9599 hastanın ikisinde periferik kanda tam bir nötrofil eksikliği vardı, ASK alan 9586 hastanın hiçbirinde gözlenmedi. Klopidogrel alırken miyelotoksik etki riskinin oldukça düşük olmasına rağmen, klopidogrel alan hastanın sıcaklıkta bir artış varsa veya başka enfeksiyon belirtileri ortaya çıkarsa, hasta olası nötropeni açısından incelenmelidir. Klopidogrul tedavisinde bir vakada aplastik anemi gelişimi gözlenmiştir.

Şiddetli trombositop sıklığı (<80 · 10⁹/ l) klopidogrül alan hastaların% 0.2'sini oluşturmuştur ve ASK alan hastaların% 0.1'i trombosit sayısında çok nadir görülen bir azalma olduğunu bildirmiştir ≤30 · 10⁹/ l.

Araştırmada CURE ve CLARITY her iki tedavi grubunda da trombositopeni veya nötropeni olan benzer sayıda hasta gözlenmiştir.

CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT ve ACTIVE-A'nın klinik çalışmalarında gözlenen diğer klinik olarak anlamlı istenmeyen reaksiyonlar

Yukarıdaki klinik çalışmalar sırasında gözlenen istenmeyen reaksiyonların sıklığı WHO sınıflandırmasına göre sunulmaktadır: sıklıkla ≥% 10; genellikle ≥% 1 ve <% 10; seyrek olarak ≥% 0.1 ve <% 1; nadiren ≥% 0.01 ve <% 0.1; çok nadiren <% 0.01; frekans bilinmiyor - istenmeyen reaksiyonun mevcut değerini belirlemek için.

Sinir sisteminin yanından: seyrek olarak - baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi; nadiren - baş dönmesi.

LCD'nin yanından: sık - dispepsi, karın ağrısı, ishal; seyrek - bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, mide ülseri, duodenum ülseri.

Deriden ve deri altı dokusundan: seyrek - döküntü, kaşıntı.

Kan ve lenfatik sistemden: seyrek olarak - kanama süresinde bir artış, periferik kandaki trombosit sayısında bir azalma; lökopeni, periferik kandaki nötrofil sayısında azalma, eozinofili.

İlaçla pazarlama sonrası deneyim

Kan ve lenfatik sistemden: frekans bilinmiyor — ciddi kanama vakaları, çoğunlukla deri altı, kas-iskelet sistemi, göz kanaması (konjonktival, doku ve retina) solunum yolundan kanama (hemoptizi, pulmoner kanama) burun kanaması, hematüri ve postoperatif yaralardan kanama; ölümcül sonuçları olan kanama vakaları (özellikle kafa içi kanamalar, gastrointestinal kanama ve morarma kanamaları) agranülositoz, granülositopeni, aplastik anemi / pancipitation, trombotik trombositopen purpura (TTP) edinilmiş hemofili A .

Kalpten : frekans bilinmiyor - Klopidogrel'e aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle Counis sendromu (vasospastik alerjik anjina pektoris / alerjik miyokard enfarktüsü).

Bağışıklık sisteminin yanından: frekans bilinmiyor - anafilaktoid reaksiyonlar, serum hastalığı; diğer tienopiridinler (tiklopidin, prasugrel gibi) ile çapraz alerjik ve hematolojik reaksiyonlar (bkz. "Özel talimatlar").

Hareket bozuklukları : frekans bilinmiyor - karışıklık, halüsinasyon.

Sinir sisteminin yanından: sıklığı bilinmiyor - tat kaybı bozuklukları, agevsia.

Gemilerin yanından: frekans bilinmiyor - vaskülit, kan basıncında azalma.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: bilinmeyen frekans - bronkospazm, interstitial pnömoni, eozinofilik pnömoni.

LCD'nin yanından: frekans bilinmiyor - kolit (dahil. ülseratif veya lenfosit), pankreatit, stomatit.

Karaciğer ve safra yolundan: frekans bilinmiyor - hepatit (bulaşıcı olmayan), akut karaciğer yetmezliği.

Deriden ve deri altı dokusundan: frekans bilinmiyor - maküler-papula eritatoz veya eksfolyatif döküntü, ürtiker, kaşıntı, anjiyonörotik şişme, bulz dermatit (çoklu eritem, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz), akut jeneralize eksonidomi nestuzinoz, ilaç sistemiELBİSE- sendrom), egzama, düz liken.

İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: frekans bilinmiyor - artralji (sütun ağrısı), artrit, kas ağrısı.

Böbreklerden ve idrar yollarından: frekans bilinmiyor - glomerülonefrit.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: frekans bilinmiyor - ateş.

Cinsel organlardan ve meme bezinden: frekans bilinmiyor - jinekomasti.

Laboratuvar ve alet verileri: frekans bilinmiyor - karaciğerin fonksiyonel durumunun laboratuvar göstergeleri normundan sapma, kandaki kreatinin konsantrasyonunda bir artış.

Belirtiler : klopidogrel doz aşımı kanama süresinin uzamasına ve hemorajik komplikasyonların gelişmesine yol açabilir. Kanama varlığında yeterli tedavi gereklidir.

Tedavi: kanama sırasında uygun tıbbi önlemler gereklidir. Uzun kanama süresinin hızlı bir şekilde düzeltilmesi gerekiyorsa, trombosit kütlesinin taşması önerilir. Klopidogrel panzehiri kurulmamıştır.

Belirtiler : klopidogrel doz aşımı, kanama zamanında bir artışa yol açabilir ve daha sonra kanama şeklinde komplikasyonlar ortaya çıkabilir.

Tedavi: kanama sırasında uygun tıbbi önlemler gereklidir. Klopidogrel panzehiri kurulmamıştır. Uzun kanama süresinin hızlı bir şekilde iyileşmesi gerekiyorsa, trombosit kütlesinin taşması önerilir.

Klopidogrel, aktif metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun inhibitörü olan bir protlekarizmdir. Aktif hurda metal klopid ısıtıcıları, ADF'nin P2Y ile bağlanmasını seçici olarak inhibe eder₁₂ trombosit reseptörleri ve daha sonra ADF aracılı glikoprotein GPIIb / IIIa kompleksinin aktivasyonu, bu da trombosit agregasyonunun inhibisyonuna yol açar.

Trombosit agregasyonunun baskılanması geri döndürülemez ve hücre yaşam döngüsü boyunca (yaklaşık 7-10 gün) devam eder, bu nedenle normal trombosit fonksiyonunun restorasyon oranı yenilenme hızına karşılık gelir. ADF'ye ek olarak, diğer agonistler tarafından indüklenen trombosit agregasyonu, ADF'nin etkisi altında trombositlerin artan aktivasyonunun blokajı ile de inhibe edilir

Aktif metabolit, bazıları polimorfizm ile karakterize edilebilen veya diğer ilaçların etkisi altında inhibe edilebilen CYP450 izopherlerinin etkisi altında oluşur, bu nedenle tüm hastalarda trombosit agregasyonunun yeterli inhibisyonu gözlenmez.

Klopidogr'u tedavinin ilk gününden itibaren 75 mg / gün'lük bir dozla tedavi ederken, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun önemli bir baskılanması vardır, bu da 3-7 gün içinde kademeli olarak artar ve daha sonra sabit bir seviyeye ulaşır (denge durumuna ulaşıldığında) . Denge durumunda, ortalama 75 mg / gün dozunda klopidogrel kullanıldığında trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi% 40 ila 60 arasında değişmektedir. Klopidogr alımını durdurduktan sonra, trombositlerin toplanması ve kanama süresi 5 gün içinde yavaş yavaş başlangıç değerlerine geri döndü.

Klopidogrel, herhangi bir lokalizasyonun damarlarının aterosklerotik lezyonları olan hastalarda, özellikle serebral, koroner veya periferik arterlerin hasarı ile aterotrombotik komplikasyonların gelişmesini önlemeye yardımcı olur.

Klopidogrel, aktif metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun inhibitörü olan bir protlekarizmdir. Trombositlerin toplanmasını baskılayan aktif bir metabolit oluşturmak için klopidogrel, sitokrom P450 (CYP450) sisteminin izoperikleri kullanılarak metabolize edilmelidir. Aktif hurda metal klopid ısıtıcıları, ADF'nin P2Y ile bağlanmasını seçici olarak inhibe eder₁₂- trombosit reseptörü ve daha sonra ADF aracılı glikoprotein IIb / IIIa kompleksinin aktivasyonu, trombosit agregasyonunun baskılanmasına yol açar. Geri dönüşümsüz bağlanma nedeniyle, trombositler kalan yaşam döngüsü boyunca (yaklaşık 7-10 gün) ADF stimülasyonuna karşı bağışık kalır ve trombositlerin normal işlevi trombosit yenileme hızına karşılık gelen bir hızda geri yüklenir. ADF dışındaki agonistlerin neden olduğu trombosit agregasyonu, serbest bırakılan ADF tarafından trombositlerin artan aktivasyonunun bloke edilmesi ile de inhibe edilir

Aktif metabolit oluşumu, bazıları polimorfizm ile karakterize edilebilen veya diğer ilaçlar tarafından inhibe edilebilen P450 sisteminin izoperikleri kullanılarak meydana geldiğinden, tüm hastalar trombositlerin toplanmasını yeterince inhibe edemez.

Kabulün ilk gününden itibaren 75 mg'lık bir dozda günlük klopidogrl alımı ile, 3-7 gün içinde kademeli olarak artan ve daha sonra sabit bir seviyeye ulaşan (denge durumuna ulaşıldığında) ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun önemli ölçüde baskılanması gözlenir. . Denge durumunda, trombosit agregasyonu ortalama% 40-60 oranında bastırılır. Klopidogr alımını durdurduktan sonra, trombositlerin toplanması ve kanama süresi 5 gün içinde yavaş yavaş orijinal seviyelerine döner.

Klinik araştırma AKTİF-A gösterdi, atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, vasküler komplikasyonların gelişimi için en az bir risk faktörü olan, ancak dolaylı antikoagülanları kabul edemedi, asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidogrile edilir (SORMAK) (sadece bir ASK almakla karşılaştırıldığında) birleştirilmiş strok sıklığını azalttı, miyokard enfarktüsü, merkezi sinir sisteminin damarları dışında tromboembolizm veya vasküler ölüm, inme riskini azaltarak daha fazla.

Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidogrül almanın etkinliği erken tespit edildi ve 5 yıla kadar sürdü. Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidograll alan hasta grubunda büyük vasküler komplikasyon riskindeki azalma, esas olarak inme sıklığında daha büyük bir azalmaya bağlıydı. ASK ile kombinasyon halinde klopidogr alırken herhangi bir şiddette inme gelişme riski azalmıştır, ayrıca ASK ile kombinasyon halinde klopidogrul tedavisi alan grupta miyokard enfarktüsü insidansını azaltma eğilimi vardı, ancak CNS damarlarının dışındaki tromboembolyum sıklığı veya vasküler ölüm açısından fark yoktu. Ek olarak, ASK ile kombinasyon halinde klopidograll almak, kardiyovasküler nedenlerle toplam hastaneye yatış gün sayısını azalttı.

Emme

75 mg / gün'lük bir dozda tek ve tekrarlanan bir alımdan sonra, hızla ısınan klopid emilir. Ortalama değerler C_mak 75 mg, T zamanında doz alındıktan sonra 2.2-2.5 ng / ml'lik bir kan plazmasında sabit klopid ısındı_mak - yaklaşık 45 dakika. Klopidogrel metabolitlerinin böbrek atılımı çalışmasına göre, emilim derecesi yaklaşık% 50'dir.

Dağıtım

Klopidogrel ve kan plazmasında dolaşan ana inaktif metaboliti, koşullarda insan kan plazmasının proteinleri ile geri dönüşümlü olarak ilişkilidir in vitro (Sırasıyla% 98 ve 94). Bu bağlantı çok çeşitli konsantrasyonlarda doymamış.

Metabolizma

Klopidogrel karaciğerde aktif olarak metabolize edilir. Koşullarda in vitro ve in vivo klopidograll iki şekilde metabolize edilir: birincisi - östrazlara aracılık eder ve inaktif metabolit oluşumu ile hidrolize yol açar - bir karbondioksit türevi (dolaşımdaki metabolitlerin% 85'i) ve diğeri - sitokromun çeşitli izopürleri ile katalize edilir P450. Başlangıçta, klopidogrel bir ara ürüne dönüşür - 2-okso-klopid ısındı. 2-okso-klopid savaşının sonraki metabolizması, klopidogrelin aktif bir metabolitinin - klopidogrulun tiol türevinin oluşumuna yol açar. Koşullarda in vitro bu yola CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 izoperikleri aracılık eder. Aktif metabolit esas olarak CYP2C19 izopurmiyum kullanılarak oluşturulur, ancak CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere diğer bazı izopherler de oluşumuna katılır. Aktif tiyolin metaboliti klopid warl, koşullarda vurgulanır in vitrotrombosit reseptörleri ile hızlı ve geri döndürülemez bir şekilde etkileşime girerek agregasyonlarını engeller. C_mak bir yük dozu (300 mg) klopidogrhea aldıktan sonra kan plazmasındaki aktif metabolit C'nin iki katıdır_mak 4 günlük klopidogrel kullanımından sonra destekleyici bir dozda (75 mg / gün). C_mak kan plazmasında ilacı aldıktan yaklaşık 30-60 dakika sonra ulaşılır.

Sonuç

İçeri girdikten sonra ¹⁴C-sabit klopidogre, toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 50'si, dozlamadan sonraki 120 saat içinde böbrekler ve bağırsaklar tarafından yaklaşık% 46 oranında atılır. Klopidin içindeki tek bir alımdan sonra 75 mg T dozunda ısındı_1/2 yaklaşık 6 saattir. T_1/2 tek ve tekrarlanan kullanımdan sonra inaktif metabolit plazmasında dolaşan ana kan 8 saattir.

Farmakogenetik

CYP2C19, hem aktif metabolit hem de ara metabolit - 2-okso-klopid ısıtılmış oluşumunda rol oynar. Farmakokinetik ve aktif hurda metalin anti-agresif etkisi ve ayrıca trombosit agregasyonunun koşullarda değerlendirilmesinin sonuçları ex vivo izopurme genotip CYP2C19'a bağlı olarak değişir.

CYP2C19 * 1 izofeni gen aleli tamamen fonksiyonel bir metabolizmaya karşılık gelirken, CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 izinopherik gen alelleri fonksiyonel değildir. Antiferial gen sokakları CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3, Kafkas (% 85) ve Moğol (% 99) ırklarının çoğunda metabolizmada bir azalmaya neden olur. Metabolizmanın yokluğu veya azalması ile ilişkili diğer aleller daha az yaygındır ve bunlarla sınırlı olmamak üzere CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ve * 8 izopher gen alellerini içerir. CYP2C19 izodermentinin düşük aktivitesi olan hastalarda, yukarıda belirtilen fonksiyon kaybı olan iki gen aleli bulunmalıdır. Yayınlanmış çalışmalara göre, metabolizmada bir azalma ile birlikte CYP2C19 izopurmiyumunun düşük aktivitesine sahip genotiplerin sıklığı, Kafkas ırkının temsilcileri için yaklaşık% 2, Negroid ırkının insanları için% 4 ve insanlar için% 14'tür. Moğol ırk. CYP2C19 izofenotipini belirlemek için testler vardır. Araştırma ve meta-analize göre, ki bu çok yüksek insanları içeriyordu, yüksek, CYP2C19 izopurgeonunun orta ve düşük aktivitesi, çok yüksek gönüllülerde aktif metabolitin maruziyeti ve ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun ortalama inhibisyon derecesi konusunda güvenilir bir fark yoktu, CYP2C19 izofeninin yüksek ve ara aktivitesi. Bu izofelementin düşük aktivitesine sahip gönüllüler için, aktif metabolitin maruziyeti, CYP2C19 izofermentinin yüksek aktivitesine sahip gönüllülerinkine kıyasla azalmıştır.

600 mg'lık dozlarda klopidogrl kullanıldığında, düşük metabolizması olan hastalarda dozu (600/150 mg) destekleyen yük dozu / 150 mg, aktif metabolitin maruziyeti 300/75 mg tedavi rejimini kullandığından daha yüksekti. Ek olarak, trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi, 300/75 mg şemasına göre klopidogral alan CYP2C19 izopidogrlementinin yüksek aktivitesine sahip hasta gruplarındaki ile benzerdi. Bununla birlikte, düşük izoferman CYP2C19 aktivitesi olan hasta grubunda klopidogre için ölçüm şeması, klinik sonuçların incelenmesini içeren çalışmalarda tanımlanmamıştır. Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda, CYP2C19 izopurmiyum aktivitesi düşük olan hastalarda klinik sonuçlardaki farklılıkları tanımlamak için yeterli örnekleme bulunmamıştır.

Özel hasta grupları

Özel hasta gruplarında (yaşlı hastalar, çocuklar, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar) aktif cospodiochella metabolitinin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Yaşlı hastalar. Yaşlı gönüllüler (75 yaş üstü), genç gönüllülerle karşılaştırıldığında trombosit agregasyonu ve kanama süresi açısından farklılıklar ortaya koymamıştır. Yaşlı hastalarda dozun düzeltilmesi gerekli değildir.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin 5-15 ml / dak) olan hastalarda 75 mg / gün dozunda klopidogrelin tekrar tekrar kullanıldıktan sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi sağlıklı gönüllülerden% 25 daha düşüktür. . Bununla birlikte, kanama süresinin uzama derecesi, 75 mg / gün dozunda klopidogral alan sağlıklı gönüllülerinkine benzerdi.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 10 gün boyunca 75 mg / gün dozunda klopidogrl kullanıldıktan sonra, ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesi ve kanama süresinin ortalama uzaması sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılabilirdi.

Etnik özellikler. Ara veya azaltılmış metabolizma ile ilişkili CYP2C19 izofenium gen alellerinin prevalansı, çeşitli ırksal / etnik grupların temsilcileri için farklıdır (bkz. Farmakogenetik). Mongoloid ırk hastalarında klinik sonuçlar için CYP2C19 izopurmiyum genotiplemesinin değerini değerlendirmek için sınırlı edebi kanıt vardır.

Emme

İçinde 75 mg / gün'lük bir dozda bir kerelik yeniden kabul ile klopid hızla ısındı.

Orta C_mak kan plazmasındaki sabit klopidogrul (75 mg'lık bir zamanında doz aldıktan sonra yaklaşık 2.2-2.5 ng / ml) alındıktan yaklaşık 45 dakika sonra elde edilir. Kazınmış ısı metabolitlerinin böbrekler yoluyla salınmasına göre, emilimi yaklaşık% 50'dir.

Dağıtım

İn vitro klopidograll ve ana kan dolaşımındaki aktif olmayan metaboliti geri dönüşümlü olarak plazma proteinlerine bağlanır (sırasıyla% 98 ve 94) ve bu bağlantı 100 mg / ml'lik bir konsantrasyona doymamış.

Metabolizma

Klopid warl karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir. İn vitro ve in vivo klopidogrel iki şekilde metabolize edilir: birincisi esthearsus ve daha sonra inaktif türev karbondioksit (sistem kan akışında dolaşan metabolitlerin% 85'i) ve ikincisi P450 sitokrom sistemi ile hidroliz. Başlangıçta, klopidograll bir ara metabolit olan 2-okso-klopid warl'a metabolize edilir. Daha sonra 2-okso-klopid savaşının metabolizması, klopidogrelin aktif bir metabolitinin oluşumuna yol açar - klopidin ısıtılmış bir tiol türevi. İn vitro bu aktif metabolit esas olarak CYP2C19 izopurmiyum kullanılarak oluşturulur, ancak CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere diğer bazı izopherler de oluşumuna katılır. Araştırmada vurgulanan klopidogrl'un aktif tiyolal metaboliti in vitrotrombosit reseptörlerine hızlı ve geri döndürülemez şekilde bağlanır, böylece agregasyonlarını inhibe eder.

C_mak Vaclo'nun yükleme dozunun tek bir yükünden sonra aktif kazınmış ısı metaboliti^® (300 mg), Vaclo destekleyici ilacı aldıktan 4 gün sonra 2 kat daha yüksektir^® (75 mg). C_mak aktif metabolit 30-60 dakika içinde elde edilir.

Sonuç

Bir kişi tarafından içeri alındıktan sonra 120 saat içinde ¹⁴Radyoaktivitenin yaklaşık% 50'si idrarla böbrekler yoluyla boşaltılır ve radyoaktivitenin yaklaşık% 46'sı bağırsaklardan boşaltılır. 75 mg T'lik tek bir dozdan sonra_1/2 klopidogrel yaklaşık 6 saattir. Tekrarlanan T dozlarını aldıktan ve aldıktan sonra_1/2 kanda dolaşan ana aktif olmayan metabolit 8 saattir.

Farmakogenetik

CYP2C19 izodermenti kullanılarak, hem aktif metabolit hem de ara metabolit oluşur - 2-okso-klopid ısıtılır. Trombosit agregasyonu üzerinde çalışırken farmakokinetik ve aktif hurda metalin anti-agresif etkisi ex vivoCYP2C19 izoporzim genotipine bağlı olarak değişir. CYP2C19 * 1 gen aleli tamamen fonksiyonel bir metabolizmaya karşılık gelirken, CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 gen alelleri fonksiyonel değildir. CYP2C19 * 2 ve CYP2C19 * 3 gen sokakları, Kafkasya (% 85) ve Moğol ırklarının (% 99) çoğu temsilcisinde metabolizmanın azalmasına neden olur. Metabolizmanın yokluğu veya azalması ile ilişkili diğer aleller daha az yaygındır ve bunlarla sınırlı olmamak üzere CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ve * 8 gen alellerini içerir. CYP2C19 izodermentinin düşük aktivitesi olan hastalarda, yukarıda belirtilen fonksiyon kaybı olan iki gen aleli bulunmalıdır. Düşük izoperisyum CYP2C19 aktivitesi olan kişilerin fenotiplerinin yayınlanma sıklığı Kafkas ırkının insanlarında -% 2, Negroid ırkının insanlarında -% 4 ve Moğol ırkında -% 14'tür. Hastanın izoporsement genotip CYP2C19'u belirlemek için özel testler vardır.

Çapraz araştırmaya göre, (40 gönüllü) çok yüksek kişilerin katılımıyla, yüksek, CYP2C19 izopurmiyumunun orta ve düşük aktivitesi, aktif metabolitin maruziyetinde ve trombosit agregasyonunun inhibisyonunun ortalama değerlerinde önemli farklılıklar (IAT) indüklenmiş ADF, çok yüksek gönüllüler, CYP2C19 izofeninin yüksek ve ara aktivitesi tespit edilmedi. CYP2C19 izofremi aktivitesi düşük olan gönüllüler için, aktif metabolite maruz kalma, CYP2C19 izofremi aktivitesi yüksek olan gönüllülere kıyasla% 63-71 azalmıştır. 300 mg'lık bir tedavi rejimi kullanılırken, dozu destekleyen bir yükleme dozu / 75 mg (300 mg / 75 mg) CYP2C19 izofermentinin düşük aktivitesine sahip gönüllüler için, antitrombositik etki ortalama IAT değerleri ile azaltılmıştır, % 24 (24 saat sonra) ve% 37 (araştırmanın 5. gününde) IAT ile karşılaştırıldığında, % 39 (24 saat sonra) ve% 58 (araştırmanın 5. gününde) CYP2C19 ve% 37 izofermenti yüksek aktiviteye sahip gönüllüler (24 saat sonra) ve% 60 (araştırmanın 5. gününde) CYP2C19 izopurmiyumunun ara aktivitesi olan gönüllüler.

CYP2C19 izopurgeum aktivitesi düşük olan gönüllüler, 600 mg'lık bir yükleme dozu / 150 mg destekleyici dozun tedavi rejimine göre bir ilaç aldığında (600 mg / 150 mg) aktif metabolitin maruziyeti, 300 mg / 75 mg tedavi rejimine göre alındığından daha yüksekti. Dışında, IAT% 32 idi (24 saat sonra) ve% 61 (araştırmanın 5. gününde) CYP2C19 izopurmiyum aktivitesi düşük olan gönüllüler arasında daha fazlaydı, şemaya göre tedavi 300 mg / 75 mg, ve SUR2S19-metabolizması yoğunluğu daha yüksek olan hasta gruplarında böyleydi, şemaya göre tedavi 300 mg / 75 mg. Bununla birlikte, klinik sonuçlarda, bu gruptaki hastalar (CYP2C19 izofermentinin düşük aktivitesine sahip hastalar) için klopidograller için ölçüm rejimi henüz belirlenmemiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına benzer, altı çalışmanın meta-analizi, 335 gönüllüden gelen verileri içerir, klopidogral alan ve denge konsantrasyonu elde edebilenler, gösterdi, CYP2C19 izopurmiyumunun yüksek aktivitesine sahip gönüllülerle karşılaştırılır, CYP2C19 izopurjunun ara aktivitesi olan gönüllüler arasında, aktif metabolite maruz kalma% 28 azalmıştır, ve CYP2C19 izopurmiyum aktivitesi düşük olan gönüllüler — % 72 oranında, IAT, IAT'deki farklılıklar ile% 5.9 ve% 21.4 oranında azaltılmıştır, sırasıyla.

Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda klopidogrül alan hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerindeki etkisinin bir değerlendirmesi yapılmamıştır. Ancak, şu anda birkaç retrospektif analiz bulunmaktadır. Genotipleme sonuçları aşağıdaki klinik çalışmalardan elde edilir: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 ve AKTİF-Ave yayınlanmış birkaç kohort çalışmasında.

Çalışmada TRITON-TIMI 38 ve 3 kohort çalışması (Collet, Sibbing, Giusti) CYP2C19 izopurmiyumunun orta veya düşük aktivitesine sahip kombine gruptaki hastalar, yüksek CYP2C19 izofeni aktivitesine sahip hastalara kıyasla daha yüksek kardiyovasküler komplikasyon sıklığına (ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme) veya stent trombozuna sahipti.

Çalışmada CHARISMA ve bir kohort çalışması (Simon), sadece CYP2C19 izofeni aktivitesi düşük olan hastalarda (CYP2C19 izopurmiyum aktivitesi yüksek olan hastalarla karşılaştırıldığında) kardiyovasküler komplikasyonların sıklığında bir artış gözlenmiştir.

Çalışmada CURE, CLARITY, AKTİF-A ve kohort çalışmalarından biri (Trenk)SUR2S19-metabolizmasının yoğunluğuna bağlı olarak kardiyovasküler komplikasyonların sıklığında artış olmamıştır.

Ayrı hasta grupları

Aktif cospodiochella metabolitinin farmakokinetiği özel hasta gruplarında araştırılmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalar. 75 yaşın üzerindeki gönüllüler, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, trombositlerin toplanması ve kanama süresi konusunda farklılıklar almamıştır. Doz düzeltmesi gerektirmez.

18 yaşın altındaki çocuklar. Klinik veriler mevcut değil.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 75 mg / gün dozunda tekrarlanan klopidogrilled dozlarından sonra (5 ila 15 ml / dakika arasında kreatinin) ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sağlıklı gönüllülerinkine kıyasla% 25 daha düşüktü, ancak, kanama süresinin uzatılması sağlıklı gönüllülerinkine benzerdi, günde 75 mg'lık bir dozda klopidogrillenmiş olarak alındı.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Sağlıklı gönüllülere kıyasla ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda günlük 75 mg'lık bir dozda günlük klopidogre alımından sonra ADF kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesinde önemli bir fark yoktu..

Irksal bağlantı. Bu izopurmanın orta ve düşük aktivitesini belirleyen CYP2C19 izofenium gen alellerinin prevalansı, çeşitli ırksal grupların temsilcilerinde farklılık gösterir. Moğol ırkının temsilcileri arasında yaygınlıklarına dair sınırlı edebi kanıtlar vardır, bu da iskemik komplikasyonların gelişimi için CYP2C19 izofenomenumunun genotipleme değerlerini değerlendirmelerine izin vermez.

İçeri giriş için antikoagülanlar: klopidograllerin ve antikoagülanların yutulması için eşzamanlı alımı kanamanın yoğunluğunu artırabilir ve bu nedenle bu kombinasyonun kullanılması önerilmez.

Klopidogrl'un 75 mg / gün dozunda kullanılması, uzun süreli warfarin alan hastalarda warfarin (izopurment CYP2C9 substratı) veya INR'nin farmakokinetiğini değiştirmez. Bununla birlikte, warfarin ile eşzamanlı kullanım, kan pıhtılaşması üzerindeki bağımsız ek etkisi nedeniyle kanama riskini artırır. Bu nedenle, aynı anda warfarin ve klopidogre kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa: klopidogrellerin ve glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa'nın eşzamanlı kullanımı, kanama riski yüksek olan hastalarda (yaralanmalar, cerrahi müdahaleler veya diğer patolojik durumlarla) dikkatli olunmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").

Asetilsalisilik asit: asetilsalisilik asit, ADF tarafından indüklenen klopidogrulun neden olduğu trombosit agregasyonunun inhibisyonunu etkilemez, ancak klopidogrul, kollajen kaynaklı trombosit agregasyonu üzerinde potentium asetilsalisilik asidi güçlendirir. Bununla birlikte, bir gün boyunca günde 2 kez 500 mg asetilsalisilik asit alımı, klopidogrul kullanımının neden olduğu kanama süresini önemli ölçüde uzatmaz. Klopidogrul ve asetilsalisilik asit arasındaki farmakodinamik etkileşim, kanama riskinin artmasına neden olabilir. Bu göz önüne alındığında, klinik çalışmalarda hastalar bir yıl boyunca klopidograll ve asetilsalisilik asit ile kombine tedavi görmesine rağmen, bu ilaçları aynı anda alırken dikkatli olunmalıdır.

Heparin : klinik bir çalışmaya göre, sağlıklı bireylerin klopidogril alırken heparin dozunu değiştirmeleri gerekmemiştir ve heparinin antikoagülan etkisi değişmemiştir. Heparinin eşzamanlı kullanımı trombosit trombosit agregasyonunun baskılanmasını etkilemedi. Belki de klopidogrel ve heparin arasındaki farmakodinamik etkileşim, kanama riskinde bir artışa yol açar. Bu nedenle, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı dikkatli olunmalıdır.

Trombolitik: akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda klopidogrel, fibrinspitik veya fibrinospotsif trombolitik ve heparinin eşzamanlı kullanımının güvenliği değerlendirildi. Klinik olarak anlamlı kanamanın gelişme sıklığı, trombositlerin, heparinin asetilsalisilik asit ile eşzamanlı kullanımı ile sıklıkları ile karşılaştırılabilirdi.

NPVS: sağlıklı gönüllüleri içeren bir klinik çalışmaya göre, klopidogrel ve naproksen eşzamanlı kullanımı gizli gastrointestinal kanamayı arttırdı. Bununla birlikte, şu anda diğer NSAI'lerle etkileşim konusunda araştırma yapılmaması nedeniyle, diğer NSAI'lerle kullanıldığında gastrointestinal kanama gelişme riskinin arttığı bilinmemektedir. Bu nedenle, TSOG-2 inhibitörleri ve klopidogrul dahil olmak üzere NSAF'ın eşzamanlı tedavisi dikkatle yapılmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").

SSRI'lar : trombositlerin aktivasyonunu etkiler ve kanama riskini artırır, bu nedenle SSRI'lar ve klopid ısıları kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Çıkarma inhibitörleri CYP2C19: klopidograll, aktif metabolitinin oluşumundan önce, kısmen CYP2C19 izopurminin etkisi altında metabolize edilir. Bu nedenle, bu izopurmenti inhibe eden ilaçlar, aktif klopidogrel metabolizmasının konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

CYP2C19 izopurminin güçlü veya orta inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. CYP2C19 izoporsement inhibitörleri şunları içerir: omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, varikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, epavireksiyon.

Proton pompası inhibitörleri: omeprazolün klopidogrel ile aynı anda veya iki ilaç almak arasında 12 saatlik bir ara ile günde 1 kez 80 mg'lık bir dozda kullanılması, sisteme maruz kalma değerini azaltmıştır (AUC) aktif fospodoheret metabolitinin% 45'i (yükleme dozu klopidogre aldıktan sonra) ve% 40 oranında (destekleyici bir doz aldıktan sonra. AUC aktif scrapid ısı metabolitindeki azalma, trombosit agregasyonunu inhibe etme derecesinde bir azalma ile ilişkilidir (bir yük klopidogrel dozu aldıktan sonra% 39 ve destekleyici bir klopidogrel dozu aldıktan sonra% 21). Klopidogrelin esomeprazol ile benzer bir etkileşimi olduğu varsayılmaktadır.

Gözlemsel ve klinik çalışmalarda, CCC'nin bu farmakokinetik / farmakodinamik etkileşime ilişkin klinik belirtileri hakkında çelişkili veriler kaydedilmiştir. Omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.

CYP2C19 izoderi üzerinde minimal inhibitör etkisi olan proton pompası inhibitörleri şunları içerir: pantoprazol ve lansoprazol.

Pantoprazolün günde 1 kez 80 mg'lık bir dozda eşzamanlı kullanımı ile, kan plazmasındaki aktif kazınmış ısı metaboliti konsantrasyonunda% 20 azalma gözlenmiştir (klopidogrel yük dozunu aldıktan sonra) ve% 14 oranında (destekleyici bir klopidogrel dozu aldıktan sonra).

Buna trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesinde sırasıyla ortalama% 15 ve 11'lik bir azalma eşlik etti. Bu nedenle, klopidogrelin pantoprazol ile eşzamanlı kullanımı mümkündür. N blokerleri gibi mide asiditesini azaltan diğer ilaçların etkilerinin kanıtı₂-reseptörler veya antasitler, anti-agrega eyleminde klopidogrel yoktur.

Diğer ilaçlar

Klopidogrel ve diğer ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimi incelenirken aşağıdakiler ortaya çıkmıştır:

- klinik olarak anlamlı farmakodinamik etkileşimin atenolol ve / veya nifedipin ile klopidogrelin eşzamanlı kullanımı ile;

- fenobarbital, simetidin veya östrojenlerle kullanılırken klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi önemli ölçüde değişmedi;

- digoksin veya teofilin farmakokinetiği değişmemiştir;

- antasit ilaçlar klopidogrüllerin emme derecesini etkilemez;

- fenitoin ve kolbutamid, klopidogrl ile aynı anda güvenle kullanılabilir. Klopidogrelin, fenitoin ve kolbutamid gibi diğer ilaçların yanı sıra CYP2C9 izopurme tarafından metabolize edilen NPV'lerin metabolizmasını etkileyebileceği olası değildir

- CYP2C8 izopitik substratları olan ilaçlar: klopidogrelin sağlıklı gönüllülerde repaglinid maruziyet sistemini arttırdığı gösterilmiştir. Araştırma in vitro repaglinide maruziyetteki artışın CYP2C8 izopuronid metabolit klopidogrhea inhibisyonunun bir sonucu olduğunu gösterdi. CYP2C8 izofermanının katılımıyla esas olarak vücuttan metabolizma ile atılan klopidogrel ve ilaçlar uygulanırken dikkatli olunmalıdır (örn. repaglinid, paklitaksel).

- diüretikler, beta-adrenoblokatörler, APF inhibitörleri, BKK, hipolipidemik ilaçlar, koroner vazodilatörler, hipoglisemik ilaçlar (dah. insülin), antiepileptik ilaçlar, hormon replasman tedavisi için kullanılan ilaçlar ve glikoprotein inhibitörleri IIb / IIIa: klinik çalışmalar klinik olarak anlamlı istenmeyen etkileşimler ortaya koymamıştır.

Kullanımı kanama riski ile ilişkili ilaçlarla: klopidogrul ile potansiyel katkı etkileri nedeniyle kanama riski artar. Tedavi dikkatle yapılmalıdır.

Varfarin ile: klopid almak günde 75 mg ısınmasına rağmen warfarinin farmakokinetiğini değiştirmedi (izoporment CYP2C9 substratı) veya uzun süredir warfarin ile tedavi edilen hastalarda INR, klopidogrelin eşzamanlı kullanımı, kan pıhtılaşması üzerindeki bağımsız ek etkisi nedeniyle kanama riskini artırır.

Bu nedenle, aynı anda warfarin ve klopidogre alırken dikkatli olunmalıdır.

IIb / IIIa reseptörlerinin blokerleri ile: klopidogrel ve IIb / IIIa reseptörlerinin blokerleri arasında farmakodinamik etkileşim olasılığı nedeniyle, eşzamanlı kullanımları, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda (yaralanmalarda ve cerrahi müdahalelerde veya diğer patolojik koşullarda) dikkatli olunmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").

Asetilsalisilik asit (ASK): klopidogrel etkisinin trombositlerinin inhibitör ADF kaynaklı agregasyonunu değiştirmez, ancak klopidogrl, ASK'nın kollajen kaynaklı trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini güçlendirir. Bununla birlikte, ASK'nın bir gün boyunca günde 2 kez 500 mg klopid warl ile eşzamanlı kullanımı, klopidogrelin neden olduğu kanama süresinde önemli bir artışa neden olmamıştır. T.to. klopidogrel ve ASK arasında farmakodinamik etkileşim mümkündür, bu da kanama riskinde bir artışa neden olur. Bu nedenle, birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda, hastalara 1 yıla kadar klopidogr ve ASK (günde bir kez 75-325 mg) ile kombinasyon tedavisi uygulandı.

Heparin : sağlıklı bireylerin katılımıyla yapılan bir klinik çalışmaya göre, klopidogrel alırken heparin dozunun düzeltilmesi gerekli değildi ve antikoagülan etkisi değişmedi. Heparinin eşzamanlı kullanımı, klopidin ısınmasının anti-agrega etkisini etkilemedi. Klopidogrel ve heparin arasında kanama riskini artırabilecek farmakodinamik etkileşim mümkündür, bu nedenle klopidogrel ve heparinin eşzamanlı kullanımı dikkatli olunmalıdır.

Trombolitik: akut IM hastalarında klopidogrüller, fibrinspesifik veya fibrinospik trombolitik ajanların ve heparinin ortak kullanımının güvenliği araştırıldı

Klinik olarak anlamlı kanamanın sıklığı, trombolitik ajanların ve heparinin ASK ile birlikte kullanılması durumunda gözlenene benzerdi

NPVP: sağlıklı gönüllülerle yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel ve naproksen kullanımı gastrointestinal sistem yoluyla gizli kan kaybını arttırmıştır.

Bununla birlikte, klopidogrüllerin diğer NVPI'larla etkileşimi üzerine araştırma eksikliği nedeniyle, diğer NIPP'lerle birlikte klopidogrel alırken gastrointestinal kanama riskinin artmış olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. Bu nedenle, NIP'lerin kullanımı, h. Klopidogrul ile kombinasyon halinde COG-2 inhibitörleri dikkatle yapılmalıdır (bkz. "Özel talimatlar").

SSRI'lar : SSRI'lar trombosit aktivasyonunu ihlal ettiğinden ve kanama riskini artırdığından, klopidogrul ile klopidoserin eşzamanlı kullanımı dikkatle yapılmalıdır.

İzopurme CYP2C9'un güçlü ve orta inhibitörleri Klopidograll, kısmen CYP2C19 izopilement kullanılarak aktif metabolitinin oluşumundan önce metabolize olduğundan, bu izopurmenti inhibe eden ilaçların kullanımı aktif klopidogrel metabolitinin oluşumunda bir azalmaya yol açabilir. Bu etkileşimin klinik değeri belirlenmemiştir. Önlem olarak, klopidogrel ve güçlü veya orta derecede CYP2C9 izopermik inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. CYP2C9'un güçlü ve orta inhibitörleri omprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, varikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetdin, karbamazepin, oscarbazepin, kloramfeniktir.

CYP2C19 izoporsementinin güçlü veya orta inhibitörleri olan klopidogrullu proton pompası inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı (ör. omeprazol, esomeprazol) kaçınılmalıdır (bkz. Farmakokinetik, alt bölüm Farmakogenetik, "Özel talimatlar"). Proton pompası inhibitörleri klopidogrul ile aynı anda alınmalıysa, pantoprazol ve lansoprazol gibi CYP2C19 izoporbiyumunun en az inhibisyonu olan proton pompası inhibitörü alınmalıdır. Klopidokurl ve aynı anda kullanılan diğer ilaçlarla, aşağıdakileri gösteren olası farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri incelemek için bir dizi klinik çalışma yapılmıştır

- atenolol ve / veya nifedipin ile klopidogrelin eşzamanlı kullanımı ile klinik olarak anlamlı farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir;

- fenobarbital ve östrojenin eşzamanlı kullanımı klopidogrelin farmakodinamiğini önemli ölçüde etkilemedi;

- klopidogrl ile birlikte kullanıldığında digoksin ve teofilin farmakokinetik göstergeleri değişmedi;

- antasit ilaçlar klopidogrel emilimini azaltmadı;

- fenitoin ve kolbutamid, klopidogrul ile aynı anda güvenle kullanılabilir (çalışma CAPRIE). Klopidogrelin, sitokrom P450'nin CYP2C9 izodermi kullanılarak metabolize edilen fenitoin ve kolbutamid gibi diğer ilaçların yanı sıra NPVP'lerin metabolizmasını etkileyebileceği olası değildir;

- APF inhibitörleri, diüretikler, beta-adrenoblokatörler, BCC, hipolipidemik ilaçlar, koroner vazodilatörler, hipoglisemik ilaçlar (dah. insülin), antiepileptik ajanlar, hormon replasman tedavisi ve GPIIb / IIIa reseptör blokerleri: klinik çalışmalar klinik olarak anlamlı istenmeyen etkileşimler ortaya koymadı.

CYP2C8 izopurjunun substratları olan ilaçlar. Klopidogrelin sağlıklı gönüllülerde repaglinidin sistemik maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir. Araştırma in vitro repaglinidin sistemik maruziyetindeki bir artışın CYP2C8 izopuronid hurda metalinin inhibisyonunun bir sonucu olduğunu gösterdi. Klopidogrel ve CYP2C8 izopurmiyum kullanılarak metabolize edilen ilaçlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır (ör. repaglinid, paklitaksel) plazma konsantrasyonlarını artırma riski nedeniyle.