Olysio

Daha önce tedavi görmemiş veya daha önce tedavi görmüş (interferon (pigilasyonlu veya piegilasyonsuz) olan kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil) olan yetişkin hastalarda genotip 1'in kronik hepatit C'sinin peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde tedavisi veya ribavirin olmadan) etkisizdi. Olysio monoterapi olarak kullanılamaz.

İçeride, yerken. Önerilen Olysio dozu 1 kapaktır. (150 mg) günde 1 kez. Yiyecek türü simprevirin farmakokinetik parametrelerini etkilemez. Kapsüller bütünüyle yutulmalıdır.

Olysio monoterapi olarak kullanılamaz. Olysio, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Peginterferon alfa ve ribavirin kullanım yöntemi ve dozları hakkında bilgi, ilgili kullanım talimatlarında verilmiştir.

Tablo 1

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde önerilen Olysio tedavisi süresi

¹ Ribavirin ile veya ribavirin olmadan interferon (pagilated veya pegilasyonsuz) ile önceki tedaviden sonra nüksetme.

² Tedavinin kaldırılması gerekmemesi koşuluyla önerilen tedavi süresi.

³ Ribavirin ile veya ribavirin olmadan interferon (pagilated veya süljilatsız) ile veya prefecting tedavi.

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ile tedavi gören hastalarda tedaviyi iptal etme kuralları tablo 2'de açıklanmaktadır.

Tedavi sırasında virüsolojik yanıtı yetersiz olan hastalarda tedavinin iptali

Tedavi sırasında viralolojik yanıtı yetersiz olan hastalarda sürdürülebilir bir virolojik yanıt (UVO) elde etmek olası değildir. Bu nedenle, bu gibi hastalarda tedaviyi iptal etmeniz önerilir.

Tablo 2, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ilacını alan hastalarda tedavinin kaldırılmasının temeli olan hepatit C virüsünün RNA seviyeleri için eşik değerleri göstermektedir.

Tablo 2

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ilacını alan hastalarda tedaviye yetersiz virolojik yanıt veren tedaviyi durdurma kuralları

Hepatit C virüsünün RNA seviyesi, önceden kaydedilmemiş tespit edilemeyen seviyeden sonra en az 25 ME / ml belirlenirse, tedaviyi iptal etmeye karar vermeden önce elde edilen değerleri doğrulamak için hepatit C virüsünün RNA seviyesinin yeniden tanımlanması önerilir.

Peginterferon alfa veya ribavirin herhangi bir nedenle iptal edilirse, Olysio ilaç tedavisi de kaldırılmalıdır.

Dozun düzeltilmesi veya tedavinin askıya alınması

Tedavinin verimsizliğini önlemek için, dozun düşürülmesine veya Olysio ilacı ile tedaviyi askıya almasına izin verilmez. İstenmeyen reaksiyonlar veya yetersiz virolojik yanıt nedeniyle Olysio ilacı ile tedavinin iptal edilmesi durumunda, bu ilaçla tedavinin yeniden başlatılmasına izin verilmez.

Peginterferon alfa veya ribavirin ile potansiyel olarak ilişkili istenmeyen reaksiyonların gelişmesi ve bu ilaçların herhangi biri tarafından dozun düzeltilmesi veya tedavinin askıya alınması gerektiğinde, uygun ilacın kullanımı için talimatlarda belirtilen talimatlarla yönlendirilmelidir.

Dozun geçmesi

Olysio ilacını almadaki gecikme 12 saatten azsa, kaçırılan doz mümkün olan en kısa sürede yiyecekle birlikte alınmalı ve normal dozlama moduna devam edilmelidir.

Olysio ilacını almadaki gecikme 12 saatten fazla ise, kaçırılan doz alınmamalıdır; bir sonraki doz normal zamanlarda alınır.

Özel hasta grupları

Çocuklar ve ergenler (18 yaş altı). Çocuklarda ve ergenlerde Olysio ilacının güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır.

Yaşlı hastalar (65 yaş üstü). 65 yaşın üzerindeki hastalarda Olysio ilaçlarının güvenliği ve etkinliği sınırlıdır. Yaşlı hastalarda dozun düzeltilmesi gerekli değildir.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Olysio ilacının dozunun düzeltilmesi hafif ve orta derecede gerekli değildir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin <30 ml / dak) olan hastalarda veya hemodiyalize giren hastalar da dahil olmak üzere böbrek yetmezliğinin terminal aşamasında Olysio ilacının güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Simeprevir, kan plazma proteinlerinin yüksek derecede bağlanması ile karakterizedir. Bu nedenle, yüksek derecede olasılığa sahip hemodiyaliz, simprevirin önemli ölçüde geri çekilmesine yol açmayacaktır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin kullanımı hakkında bilgi, ilgili kullanım talimatlarında verilmiştir.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Daha yüksek kan simprevir konsantrasyonları nedeniyle orta ve şiddetli derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Çocuk Pew için B veya C sınıfı) doz düzeltmesi için herhangi bir öneri sunmak mümkün değildir. Klinik çalışmalarda, bu tür hastalarda kan simprevir konsantrasyonlarındaki artış, döküntü ve ışığa duyarlılık dahil olmak üzere yan etkilerin sıklığında bir artışa neden olmuştur. Olysio ilacının etkinliği ve güvenliği, hepatit C ve orta ve şiddetli derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Çocuk Pew için B veya C sınıfı) araştırılmamıştır. Peginterferon alfa ve ribavirin kombinasyonunun kullanımı, karaciğerin dekompanse sirozu (karaciğerin orta ve şiddetli kısmının fonksiyon bozukluğu) olan hastalarda kontrendikedir. Orta ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmadan önce Olysio ilacının potansiyel faydaları ve kullanım riski dikkatle değerlendirilmelidir.

Tip 1 HIV sikkesi (HIV-1). Hepatit C ve HIV-1 sikkesi olan hastalarda, Olysio ilacının doz düzeltmesi gerekli değildir.

Olysio peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılırsa, önceki hepatit C tedavisinin sonucuna bakılmaksızın hepatit C sikke ve HIV-1 hastaları, sikkesi olmayan hastalarla aynı süre boyunca tedavi görmelidir. Sikke enfeksiyonu olan bir hastada karaciğer sirozu varsa, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ile 12 haftalık tedaviyi tamamladıktan sonra, 36 hafta boyunca peginterferon alfa ve ribavirin ile tedaviye devam etmek gerekir (toplam tedavi süresi 48 haftadır) ).

Yarış. Doğu Asya kökenli hastalarda, kan plazmasındaki simprevirin daha yüksek konsantrasyonları bulunur. Klinik çalışmalarda, daha yüksek kan simprevir konsantrasyonları, döküntü ve ışığa duyarlılık dahil olmak üzere yan etkilerin sıklığında bir artışa neden olmuştur. Mevcut güvenlik verileri, Doğu Asya kökenli hastalar için herhangi bir öneri sağlamak için yetersizdir. Olysio ilacını kullanma potansiyel faydaları ve riski, Doğu Asya kökenli hastalarda kullanılmadan önce dikkatle değerlendirilmelidir.

simprevire veya ilacın herhangi bir yardımcı bileşenine aşırı duyarlılık;

laktaz eksikliği;

laktoz intoleransı;

glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu;

CYP3A izopurmentinin orta veya güçlü indüktörleri veya inhibitörleri olan ilaçlarla eşzamanlı olarak alınması: antikonvülsan ilaçlar (karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin), H blokerleri₁-histaminikler (astemisol, terfenadin), antibiyotikler (eritromisin, klaritromisin, telitromisin), yutma için antifungal ilaçlar (etrakonazol, ketokonazol, periconazole, vorikonazol), anti-tüberküloz ilaçlar (rifampisinam (Silybum marianum), şımarık delikli (Hypericum perforatum)HIV ilaçları (kobicistat içeren; ters transkripsiyon için proleklusid olmayan inhibitörler: epavireksiyon, delavirdin, etravirin, nevirapin; proteaz inhibitörleri: Darunavir / ritonavir kombinasyonu, atazanavir, fosamprenavir

hamilelik, h. peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ile tedavi gören bir adamın ortağı;

emzirme dönemi;

18 yaşına kadar çocukluk.

Peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi için kontrendikasyonlar, Olysio ilacı ile kombinasyon tedavisi için de geçerlidir: bozulmuş böbrek fonksiyonu (Cl kreatinin <50 ml / dak), karaciğerin dekompanse sirozu, orta ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (B ve C sınıfları Çocuk Pew). Peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi için kontrendikasyonların tam bir listesi ilgili kullanım talimatlarında verilmiştir.

Dikkatle: böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Cl kreatinin <30 ml / dak) yaşlı hastalar (65 yaş üstü) ilaçlarla eşzamanlı alma, esas olarak CYP3A4 izoporiği tarafından metabolize edilir, yanı sıra ilaçlarla, P-glikoproteinin substratları: anti-aritmik ilaçlar (amiodaron, disopiramidler, flekainid, lidokain (sistematik) meksik, propafenon, Chinidin) BKK (amlodipin, beyazlatılmış, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil) yatıştırıcı ilaçlar / anksiyolitikler (midazolam, triazolam).

Gebe kadınlarda simeprevir'in tam kontrollü klinik çalışmaları yapılmamıştır. Hayvan çalışmaları simprevirin üreme fonksiyonu üzerindeki etkisini göstermiştir.

Sovriad ilacının peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanımı hamilelik sırasında kontrendikedir. H. hamilelik sırasında, ribavirin kullanılırken embriyoların önemli teratojenik ve / veya ölümünün gözlenmesi nedeniyle tedavi gören adamın ortağı. Tedavi gören kadınlarda ve tedavi gören erkeklerin partnerlerinde hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır. Doğum yapabilen hastalar ve çocuk doğurabilen partnerleri olan hastalar, ribavirin'i sadece tedavi boyunca ve bitiminden sonraki 6 ay içinde iki etkili kontraseptif kombinasyonu kullandıklarında almaya başlamalıdır.

Emzirme döneminde kullanım hakkında bilgi, peginterferon alfa ve ribavirin kullanımı ile ilgili talimatlarda verilmiştir.

Simeprevir ve insanlarda anne sütü ile metabolitlerinin öne çıkıp çıkmadığı bilinmemektedir. Emzirme döneminde sıçanlarda kullanıldığında, muhtemelen anne sütü ile bir simprevirin atılmasına bağlı olan emzirilen sıçanların plazmasında simeprevir tespit edildi. Sovriad ilacının bebekler üzerindeki olası olumsuz etkileri nedeniyle, emzirmenin durdurulmasına veya Sovriad ilacı ile tedavinin kaldırılmasına / reddedilmesine karar vermek gerekir, emzirmenin çocuk için yararlarını ve tedavinin annedeki olumlu etkilerini dikkate alarak.

Doklinik araştırma verileri. Şu anda simprevirin insanlarda doğurganlıkla ilişkili etkileri hakkında veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir etki bulunamamıştır. Sıçanlarda ve farelerde dozlarda, günlük önerilen ortalamayı (150 mg) aşan 0.5 kez (sıçanlarda) ve 6 kez (farelerde) yapılan çalışmalarda timeprevira teratojenisitesi gözlenmemiştir.

1000 mg / kg'a kadar dozlarda farelerde yapılan embriyofetal çalışmalarda, simeprevir embriyoların erken ve geç ölümüne neden oldu uterodozlarda erken maternal mortalitenin yanı sıra, önerilen günlük dozdan yaklaşık 6 kat daha yüksektir. Önerilen günlük dozdan yaklaşık 4 kat daha yüksek dozlar alırken fetüsün kütlesinde önemli bir azalma ve kemik değişikliği sayısında bir artış gözlenmiştir.

Doğum öncesi ve sonrası çalışmalarda, sıçanlara gebelik sırasında ve emzirme döneminde 1000 mg / kg / güne kadar dozlarda bir simprevir verildi. Gebe sıçanlarda simeprevir, 1000 mg / kg / gün dozunda alındığında erken mortaliteye neden oldu.

500 mg / kg / gün doz alırken kilo alma hızında önemli bir azalma gözlenmiştir. Hamilelik veya emzirme döneminde simprevir dozları alan sıçanların yavrularının gelişimi ile, önerilen günlük doza yaklaşık olarak eşittir, vücut ağırlığında bir azalma ve büyüme üzerinde olumsuz etkiler vardı (fiziksel gelişimde gecikme ve vücut büyüklüğünde azalma) ve gelişme (motor aktivitesinde azalma). Sonraki hayatta kalma, davranış ve yavruları yeniden üretme yeteneği değişmedi.

Olysio ilacı peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır. Peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavide gözlenen istenmeyen reaksiyonlar, ilgili kullanım talimatlarında açıklanmaktadır.

Genotip 1 hepatit C hastalarında peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında Olysio ilacının kombinasyonu için genel bir güvenlik profili, daha önce tedavi almamış veya ribavirin ile veya ribavirin olmadan interferona dayalı önceki tedavinin verimsizliği ile, iki IIb klinik çalışmadan elde edilen özet verilere dayanmaktadır (Araştırma C205 ve C206) ve III fazının 3 klinik çalışması (araştırma C208, C216 ve HPC3007). Faz IIb ve III çalışmalarından elde edilen özet veriler 1.486 hasta hakkında bilgi içermektedir, peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte simprevir almak (Bunlardan, 924 hasta 12 hafta boyunca günde bir kez 150 mg'lık bir dozda simeprevir aldı) ve 540 hasta, peginterferon alfa ve ribavirin ile plasebo almak.

Tablo 3, en az orta şiddette istenmeyen reaksiyonları listelemektedir (ör. derece ≥2), faz III çalışmalardan elde edilen özet verilere göre günde bir kez 150 mg dozunda Olysio ilacı veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde plasebo ile 12 haftalık tedavi sırasında kaydedilen (araştırma) C208, C216 ve HPC3007). Bu yan etkiler sistem-organik sınıflara ve sıklığa göre listelenmiştir. Diğer klinik çalışmalarda başka hiçbir yan etki bildirilmemiştir.

Faz III çalışmalarının güvenlik özetinde, Olysio ilacı ile 12 haftalık tedavi sırasında bildirilen istenmeyen reaksiyonların çoğu derece 1 veya 2 şiddettedir. Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ilacı alan hastaların% 2.8'inde ve peginterferon alfa ve ribavirin içeren plasebo grubundaki hastaların% 0.5'inde derece 3 veya 4'ün yan etkileri kaydedildi.

Simeprevir alan hastaların% 0.3'ünde ciddi yan etkiler kaydedilirken, peginterferon alfa ve ribavirin içeren plasebo grubunda böyle bir reaksiyon görülmemiştir. İstenmeyen reaksiyonlar nedeniyle Olysio ilacının veya plasebo'nun kaldırılması, peginterferon alfa ve ribavirin ile simprevir veya peginterferon alfa ve ribavirin ile plasebo alan hastaların sırasıyla% 0.9 ve 0.3'ünde gerekliydi.

Olysio ilacının güvenlik profili, genotip 4 (n = 107) ve genotip 1 hepatit C hastalarında karşılaştırılabilir.

Tablo 3

Yan etkiler, en azından orta şiddette (ör. derece 2-4¹) genotip 1'in hepatit C'si olan yetişkin hastalarda (faz III çalışmalarının sonuçlarına göre) kayıtlıdır C208, C216 ve HPC3007; tedavinin ilk 12 haftası; reçete edilen tedaviye uygun analiz)

¹ DSÖ toksisite değerlendirme ölçeğine uygun olarak.

² “Kabızlık” grup terimi, tercih edilen “kabızlık” terimini içerir.

³ Kandaki bilirubin seviyesinin “arttığı” grup terimi aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir: “konjuge bilirubin konsantrasyonunun artması”, “kandaki bilirubin konsantrasyonunun artması”, “konjuge olmayan bilirubin konsantrasyonunun artması” ve “ hiperbilirubinemi ”.

⁴ “İçecek” grup terimi aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir: “göz kırpma”, “tıbbi dermatit."," Eritoma "," Eritima yüzyıl."," eksfolyatif döküntü."," Genel ödem."," nokta "," Ladon eritemi."," Dadula "," pembe liken."," hafif polimorfik döküntüler."," içki "," Eritmatostik döküntü."," Foliküler döküntü."," Genel döküntü."," Makuloz döküntüsü."," Makulopapüler döküntü."," olası döküntü."," Saçma döküntü."," kaşıntılı bir döküntü."," Çok büyük döküntü."," Skrotumun Eritomu."," topuk cildi."," Kırık cilt."," cilt reaksiyonu "," toksik cilt döküntüleri."," Poop eritem "ve" vaskülit döküntüsü.".

⁵ “Diş” grup terimi şu tercih edilen terimleri içerir: “yüzyılın dişi”, “pururigo”, “diş” ve “genel kaşıntı”.

⁶ “Fotoğraf duyarlılığı yanıtı” grup terimi aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir: “fotodermatoz”, “Fotoğraf duyarlılığı yanıtı”, “güneş dermatiti” ve “güneş yanıkları”.

⁷ “Lunches” grup terimi, tercih edilen “lun” ve “fiziksel eforda güler” terimlerini içerir.

Döküntü ve kaşıntı

Olysio ile 12 haftalık tedavi boyunca, peginterferon alfa ve ribavirin içeren plasebo grubundaki hastaların sırasıyla% 16.6 ve 14.6'sına kıyasla, simeprevir alan hastaların% 21.8 ve 21.9'unda döküntü ve kaşıntı kaydedildi. Olysio ilacını alan hastalarda döküntü ve kaşıntı belirtilerinin çoğu hafif veya orta derecedeydi (derece 1 veya 2). Derece 3'teki döküntü veya kaşıntı, simeprevir alan hastaların sırasıyla% 0.5 ve% 0.1'inde kaydedildi. 4 döküntü veya kaşıntı raporu kaydedilmemiştir.

Peginterferon alfa ve ribavirin içeren plasebo grubundan hastaların sırasıyla% 0.3 ve 0'ına kıyasla, simeprevir kullanan hastaların% 0.8 ve 0.1'inde Olysio ilacı ile tedavinin kesilmesi gerekiyordu.

Nefes darlığı

12 haftalık tedavi sırasında, plasebo grubundaki müşterilerin% 8'ine kıyasla, Olysio ilacını alan grubun hastalarının% 12'sinde nefes darlığı gözlendi. Olysio alan hastalarda tüm nefes darlığı vakaları hafif veya orta derecedeydi (1. ve 2. derece). 3. veya 4. derecenin nefes darlığı meydana gelmedi. Ek olarak, tek bir hasta nefes darlığı nedeniyle tedaviyi bırakmadı. Olysio ile tedavinin ilk 4 haftasında tüm nefes darlığı vakalarının% 61'i not edildi.

Bilirubin konsantrasyonunun artması

Olysio ilacı ile 12 haftalık tedavi boyunca, peginterferon alfa ve ribavirin ile plasebo alan hastaların% 2.8'ine kıyasla, simeprevir alan hastaların% 7.4'ünde kan bilirubin konsantrasyonunda bir artış kaydedildi. Olysio ilacını alan hastaların sırasıyla% 2 ve% 0.3'ünde (faz II çalışmalarının sonuçlarına göre) 3 veya 4 derece kandaki bilirubin konsantrasyonunda bir artış kaydedildi. Kandaki bilirubin konsantrasyonundaki bir artış nedeniyle tedavinin bir simprevir ile kesilmesi nadiren gerekliydi (% 0.1; n = 1).

Doğrudan ve dolaylı bilirubindeki artış ağırlıklı olarak hafif veya orta düzeydeydi ve geri dönüşümlüdür. Bilirubin konsantrasyonundaki artışlara genellikle karaciğerin transaminaz seviyesinde bir artış eşlik etmedi ve a'nın etkisi altında OATP1B1 ve MRP2'nin taşıma proteinlerinin inhibisyonu nedeniyle bilirubinin ortadan kaldırılmasındaki bir azalmaya bağlıydı simprevir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmez.

Işığa duyarlılık reaksiyonları

Olysio ilacı ile 12 haftalık tedavi sırasında, peginterferon alfa ve ribavirin içeren plasebo grubundaki hastaların% 0.8'ine kıyasla, simprevir grubundaki hastaların% 4.7'sinde ışığa duyarlılık reaksiyonları kaydedildi. Olysio ilacını alan hastalarda ışığa duyarlılık reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta derecedeydi (derece 1 veya 2); simprevir alan hastaların% 0.1'inde derece 3 reaksiyon verisi kaydedildi. Derece 4'te ışığa duyarlılık reaksiyonu kaydedilmedi. Hastaların hiçbiri ışığa duyarlılık reaksiyonları nedeniyle tedaviyi bırakmadı.

Laboratuvar göstergelerinden sapmalar

Hemoglobin seviyesindeki farklılıklar veya gruplar arasındaki nötrofil ve trombosit sayısı kaydedilmez. Plasebo'nun peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonuna kıyasla Olysio ilacı ile tedavide daha yüksek bir sıklıkta kaydedilen laboratuvar göstergelerinden sapmalar tablo 4'te gösterilmiştir.

Tablo 4

Tedaviden kaynaklanan anormallikler (DSÖ ölçeğinde 1'den 4'e kadar en yüksek toksisite derecesine sahiptir) Olysio ilacı ile tedavide daha yüksek bir sıklıkta kaydedildi (faz III C208 çalışmalarına dayanmaktadır, C216 ve HPC3007; ilk 12 ilaçsız; reçete edilen tedaviye uygun analiz)

Özel hasta grupları hakkında ek bilgi

HIV-1 sikkesi olan hastalar. HIV-1 (N = 106) sikkesi olan ve genotip 1 hepatit C hastalarında paginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde Olysio ilaç güvenlik profili karşılaştırılabilir.

Belirtiler : insanlarda aşırı dozda simprevir hakkında bilgi sınırlıdır. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde 600 mg'a kadar dozlarda tek bir simprevir alımı veya 5 gün boyunca günde bir kez 400 mg'a kadar çoklu dozlarla, ve bu ilaç hepatit C'li yetişkin hastalarda 4 hafta boyunca günde bir kez 200 mg'lık bir dozda, genellikle, iyi katlanmış.

Tedavi: spesifik panzehir bilinmemektedir. Doz aşımı durumunda, idame tedavisi yapılması ve hastanın durumunu izlemeniz önerilir.

Simeprevir, kan plazmasının proteinlerle yüksek derecede bağlanması ile karakterizedir, bu nedenle yüksek derecede olasılığa sahip hemodiyaliz, simprevirin önemli ölçüde geri çekilmesine yol açmayacaktır.

Etki mekanizması. Simeprevir, virüsün çoğaltılmasında önemli bir rol oynayan hepatit C virüsü proteaz inhibitörüdür. Biyokimyasal kan testinin sonuçlarına göre, simprevir, hepatit C virüsü 1a ve 1b NS3 / 4A'nın rekombinant protezinin proteolitik aktivitesini medyan değerleri K ile inhibe etti_i Sırasıyla 0.5 ve 1.4 nmol / l.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного приема препарата в дозах от 75 до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2–3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание. Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приема дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62%. C_max в плазме обычно достигаются через 4–6 ч после приема препарата. Исследования in vitro на культуре клеток Caco-2 человека показали, что симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Влияние приема пищи на биодоступность симепревира. По сравнению с приемом натощак, при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 ч соответственно.

Распределение. Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени — с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс — 29:1).

Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP находится в разделе «Взаимодействие».

После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть — метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение. Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы — почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10–13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C, — 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети (младше 18 лет). Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пожилые пациенты. Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Olysio у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18–73 года) не оказывал клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек. Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С и с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови не требуется коррекция дозы препарата Olysio у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Olysio не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С и с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени при терапии лекарственным препаратом Olysio в дозе 150 мг 1 раз в сутки Cl креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимое влияние нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени. Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекция дозы препарата Olysio не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Olysio должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Olysio, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Пол, масса тела или индекс массы тела. Коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Olysio, эти характеристики не оказывают клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса. По результатам исследований пациентов без гепатита С и с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях III фазы при приеме препарата Olysio в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения препарата Olysio должны тщательно оцениваться перед назначением препарата пациентам восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

• Antivirüs [Görünür (HIV hariç) anlamına gelir]