REVOLADE

Eltrombopag ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri HMG-CoA redüktaz inhibitörleri İn vitro çalışmalar eltrombopagın organik anyon taşıyıcı polipeptidi OATP1B1 için bir substrat olmadığını ancak bu taşıyıcının bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. İn vitroçalışmalar ayrıca eltrombopagın bir meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratı ve inhibitörü olduğunu göstermiştir. Beş gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatin in 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaks değerini %103 (%90 GA: %82, %126) ve EAA0-değerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statin dozu düşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2). OATP1B1 ve BCRP substratları Eltrombopag ile birlikte OATP1B1 (Örn: metotreksat) ve BCRP (Örn: topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir. Sitokrom P450 substratları İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (100 µM ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için in vitro inhibisyon sergilememiş olup prob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9 için bir inhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratların metabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir. Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (Bkz. bölüm 5.2). Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri Siklosporin İn vitro çalışmalar eltrombopagın bir meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratı ve inhibitörü olduğunu göstermiştir. Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.2). Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag doz ayarlamasına izin verilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporin ile birlikte uygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en az haftada bir kontrol edilmelidir. Trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir. Polivalan katyonlar (şelasyon) Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasidin (1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımı eltrombopag EAA0- değerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA: %62, %76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşün önlenmesi için eltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Gıdalarla etkileşim Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (örn. süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte eltrombopag kullanıldığında plazma eltrombopag EAA0- ve Cmaks değerleri önemli ölçüde düşmüştür. Bunun aksine, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [<50 mg kalsiyum] yedikten 2 saat önce ya da 4 saat sonra eltrombopag uygulanması plazma eltrombopag maruziyetini değiştirecek klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz. bölüm 4.2). Lopinavir/ritonavir Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin (LPV/RTV) birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz eltrombopag 100 mg ile tekrarlı doz günde iki kez LPV/RTV 400/100 mg rejiminin birlikte uygulanımının eltrombopag plazma EAA(0-) değerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA: %6.6, %26.6). Bu nedenle eltrombopag ve LPV/RTV birlikte uygulanırsa dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopag dozunun uygun şekilde korunmasının sağlanması amacıyla trombosit sayısı yakından izlenmelidir. CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metabolize olmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin plazma eltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğer yandan; birden fazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopag konsantrasyonlarını artırma (örn., fluvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyeli vardır. ITP tedavisi için tıbbi ürünler ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazaol, ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) ve anti-D immünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar kombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışına çıkmasının önlenmesi için izlenmelidir (bkz bölüm 4.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon Veri bulunmamaktadır.

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX05. Etki mekanizması Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R nin transmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olan ancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitör hücrelerinden megakaryopoez diferansiasyonunun indüklemektedir. Klinik etkililik ve güvenlilik Klinik çalışmalar Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) çalışmaları Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP li erişkin hastalarda yapılan iki Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAISE [TRA102537] ve [TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325]) değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayılarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalarda eltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28 i  25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53 üne 75 mg dozu verilmiştir. Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubunda hastaların yarısından fazlasında daha önce  3 ITP tedavisi uygulanmış olup hastaların %36 sında splenektomi uygulanmıştı. Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitre değerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca 30.000/mikrolitre değerinin altında kalmıştır. Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımıı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır, p<0.001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundaki hastaların %13 ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve %16 sında yanıt elde edilmiştir. Tablo 3: RAISE çalışmasındaki sekonder etkililik bulguları Eltrombopag N = 135 Plasebo N = 62 Önemli sekonder sonlanma noktaları Trombosit sayımı 50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif sayısı, Ortalama (SS) 11.3 (9.46) 2.4 (5.95) Değerlendirmelerin %75 inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/mikrolitre), n (%) P-değeri a 51 (38) 4 (7) <0.001 6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 1-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a 106 (79) 56 (93) 0.012 6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 2-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a 44 (33) 32 (53) 0.002 Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-değeri a 24 (18) 25 (40) 0.001 Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n) 63 31 Başlangıçtaki tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%)b P-değeri a 37 (59) 10 (32) 0.016 a Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli b Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir. Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70 inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20 den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4) bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Grade 2-4) hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır. TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki<30.000/mikrolitre değerinden 43. günde  50.000/mikrolitre değerine yükselme elde edilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombosit sayısının>200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıt vermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayısı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Tablo 4: TRA100773B çalışmasındaki etkililik bulguları Eltrombopag N = 74 Plasebo N = 38 Önemli primer sonlanma noktaları Etkinlik analizi için uygun, n 73 37 Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar  50.000/mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki<30.000/mikrolitre sayımına kıyasla), n (%) P değeria 43 (59) 6 (16) <0.001 Önemli sekonder sonlanma noktaları 43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n 51 30 Kanama (WHO Grade 1-4) n (%) P değeria 20 (39) 18 (60) 0.029 a Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli Gerek RAISE gerekse TRA100773B de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombosit değerinden ( 15,000/mikrolitre,>15,000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur. RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı  15.000/mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir (>50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43 ünde 6 haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçta trombosit sayısı  15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42 sinde 6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilen hastaların %42 ila %60 ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır. Bir açık, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir. Açık etiketli EXTEND (TRA105325) uzatma çalışmasında eltrombopag 302 hastaya uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve 18 hasta 6 yılı tamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopag uygulamasından önce 19,000/l olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllarındaki medyan başlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla 85,000/l, 85,000/l, 105,000/l, 64,000/l, 75,000/l, 119,000/l ve 76,000/l bulunmuştur. Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn. splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliği göz önünde bulundurulmalıdır. Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası) Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir. TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6 sında  50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısında eltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Gönüllüler en az 1 yıl önce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombosit sayıları<30.000/mikrolitre olmuştur. 92 gönüllü 3 yaş grubu sınıfına göre (2: 1) eltrombopaga (n=63) veya plaseboya (n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir. Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18.0 [%95 CI: 2.3, 140.9] p<0.001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5). Tablo 5: Kronik ITP li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı Eltrombopag n/N (%) [%95 GA] Plasebo n/N (%) [%95 GA] Grup 1 (12 ila 17 yaş) 9/23 (%39) [%20, %61] 1/10 (%10) [%0, %45] Grup 2 (6 ila 11 yaş) 11/26 (%42) [%23, %63] 0/13 (%0) [N/A] Grup 3 (1 ila 5 yaş) 5/14 (%36) [%13, %65] 0/6 (%0) [N/A] Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29], p=0.032). Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71 i ve plasebo grubundakilerin %69 u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12 de herhangi bir kanama bildiren eltrombopag hastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandan hafta 12 de plasebo hastalarının %55 i herhangi bir kanama bildirmiştir. Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53 ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidler olmak üzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş (n=1) ya da bırakabilmiştir (n=7). TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde  50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oranı olmuştur. Hastalar,<30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar 3 yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir. Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4.3. [%95 GA: 1.4, 13.3] p=0.011). PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20 si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15 si süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50 sinde kalıcı yanıt görülmüştür. Şiddetli Aplastik Anemi Eltrombopag, en az bir önceki immün sistemi baskılayıcı tedavi (IST) sonrasında dirençli trombositopenisi olan ve  30.000/mikrolitre trombosit sayısına sahip 43 şiddetli aplastik anemi hastası ile yürütülen tek kolu, tek merkezli, açık etiketli bir çalışmada çalışılmıştır. Olguların büyük kısmında (33 [77%]), herhangi bir sınıfta IST a yeterli yanıtı olmama şeklinde tanımlanan ‘primer refraktör hastalık olduğu kabul edilmiştir. Kalan 10 hastada önceki tedavilere trombosit yanıtı yetersizdir. 10 u da önceden en az 2 IST rejimi ile tedavi edilmiş ve %50 si önceden az 3 IST rejimi almıştır. Fanconi anemisi, uygun tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyon, nötrofillerde %50 paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) klon boyutu tanılarına sahip hastalar çalışma dışında tutulmuştur. Çalışma başlangıcında medyan trombosit sayısı 20.000/mikrolitre, hemoglobin 8.4 g/dL, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 0.58 x 109/L ve mutlak retikülosit sayısı 24.3 x109/L olmuştur. Hastaların %86 sı kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonuna, %91 i ise trombosit transfüzyonuna bağımlıdır. Hastaların büyük kısmı (%84) önceden immün sistemi baskılayıcı en az 2 tedavi görmüştür. Üç hastanın çalışma başlangıcında sitogenetik anormalliklerinin olduğu belirlenmiştir. Birincil sonlanma noktası, 12 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra değerlendirilen hematolojik yanıt olmuştur. Hematolojik yanıt, şu kriterlerden bir veya birkaçının karşılanması olarak tanımlanmıştır: 1) trombosit sayılarında başlangıç değerinin üzerinde 20.000/mikrolitre ye yükselme veya en az 8 hafta süreyle transfüzyon bağımsızlığı ile birlikte stabil trombosit sayımları; 2) hemoglobinde>1.5g/dL artış ya da ardışık 8 hafta boyunca  4 birim kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonunda azalma; 3) %100 mutlak nötrofil sayısı (ANC) artışı veya>0.5 x 109/L ANC artışı. Hematolojik yanıt oranı %40 bulunmuş (17/43 hasta; %95 GA 25, 56), bunların büyük çoğunluğu tek gruba yanıt şeklinde olmuş (13/17, %76), ayrıca hafta 12 de iki gruba 3 yanıt ve üç gruba 1 yanıt tespit edilmiştir. Hematolojik yanıt ya da transfüzyondan bağımsızlık gözlenmediği takdirde 16 hafta sonra eltrombopag kesilmiştir. Yanıt veren hastalar çalışmanın uzatma fazında tedaviye devam etmiştir. Çalışmanın uzatma fazına toplam 14 hasta girmiştir. Bu hastaların 9 u çoklu gruba yanıt elde etmiş, 4/9 u tedavide kalmış ve 5 i aşamalı olarak eltrombopag tedavisini kesmiş ve yanıtını sürdürmüştür (medyan takip: 20.6 ay, aralık: 5.7 ila 22.5 ay). Kalan 5 hasta tedaviden ayrılmıştır; 3 ünde neden, 3.ay uzatma çalışması vizitinde relapstır. Eltrombopag ile tedavi sırasında hastaların %59 u (23/39) trombosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiş (trombosit transfüzyonu olmadan 28 gün) ve %27 si (10/37) RBC transfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir (RBC transfüzyonu olmadan 56 gün). Yanıt vermeyen hastalarda trombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 27 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda trombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 287 gündür (medyan). Yanıt vermeyen hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 29 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 266 gün olmuştur (medyan) Çalışma başlangıcında transfüzyona bağlı olup yanıt veren hastaların %50 den fazlasında hem trombosit hem de RBC transfüzyonu gereksinimlerinde başlangıca göre>%80 azalma olmuştur. Tedaviye dirençli SAA hastaları ile yürütülen devam etmekte olan, randomize olmayan bir faz II, tek kollu, açık etiketli çalışma olan bir destekleyici çalışmanın (Çalışma ELT116826) ön sonuçları tutarlı sonuçlar göstermiştir. Veriler, 6 ayda hastaların %52 si tarafından bildirilen hematolojik yanıtlı planlı 60 hastanın 21 ile sınırlıdır. Birden fazla gruba yanıt hastaların %45 i tarafından bildirilmiştir. Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX05. Etki mekanizması Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R nin transmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olan ancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitör hücrelerinden megakaryopoez diferansiasyonunun indüklemektedir. Klinik etkililik ve güvenlilik Klinik çalışmalar Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) çalışmaları Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP li erişkin hastalarda yapılan iki Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAISE [TRA102537] ve [TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325]) değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayılarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalarda eltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28 i  25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53 üne 75 mg dozu verilmiştir. Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubunda hastaların yarısından fazlasında daha önce  3 ITP tedavisi uygulanmış olup hastaların %36 sında splenektomi uygulanmıştı. Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitre değerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca 30.000/mikrolitre değerinin altında kalmıştır. Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımıı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır, p<0.001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundaki hastaların %13 ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve %16 sında yanıt elde edilmiştir. Tablo 3: RAISE çalışmasındaki sekonder etkililik bulguları Eltrombopag N = 135 Plasebo N = 62 Önemli sekonder sonlanma noktaları Trombosit sayımı 50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif sayısı, Ortalama (SS) 11.3 (9.46) 2.4 (5.95) Değerlendirmelerin %75 inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/mikrolitre), n (%) P-değeri a 51 (38) 4 (7) <0.001 6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 1-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a 106 (79) 56 (93) 0.012 6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 2-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a 44 (33) 32 (53) 0.002 Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-değeri a 24 (18) 25 (40) 0.001 Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n) 63 31 Başlangıçtaki tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%)b P-değeri a 37 (59) 10 (32) 0.016 a Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli b Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir. Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70 inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20 den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4) bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Grade 2-4) hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır. TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki<30.000/mikrolitre değerinden 43. günde  50.000/mikrolitre değerine yükselme elde edilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombosit sayısının>200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıt vermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayısı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Tablo 4: TRA100773B çalışmasındaki etkililik bulguları Eltrombopag N = 74 Plasebo N = 38 Önemli primer sonlanma noktaları Etkinlik analizi için uygun, n 73 37 Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar  50.000/mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki<30.000/mikrolitre sayımına kıyasla), n (%) P değeria 43 (59) 6 (16) <0.001 Önemli sekonder sonlanma noktaları 43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n 51 30 Kanama (WHO Grade 1-4) n (%) P değeria 20 (39) 18 (60) 0.029 a Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli Gerek RAISE gerekse TRA100773B de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombosit değerinden ( 15,000/mikrolitre,>15,000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur. RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı  15.000/mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir (>50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43 ünde 6 haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçta trombosit sayısı  15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42 sinde 6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilen hastaların %42 ila %60 ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır. Bir açık, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir. Açık etiketli EXTEND (TRA105325) uzatma çalışmasında eltrombopag 302 hastaya uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve 18 hasta 6 yılı tamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopag uygulamasından önce 19,000/l olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllarındaki medyan başlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla 85,000/l, 85,000/l, 105,000/l, 64,000/l, 75,000/l, 119,000/l ve 76,000/l bulunmuştur. Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn. splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliği göz önünde bulundurulmalıdır. Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası) Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir. TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6 sında  50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısında eltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Gönüllüler en az 1 yıl önce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombosit sayıları<30.000/mikrolitre olmuştur. 92 gönüllü 3 yaş grubu sınıfına göre (2: 1) eltrombopaga (n=63) veya plaseboya (n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir. Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18.0 [%95 CI: 2.3, 140.9] p<0.001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5). Tablo 5: Kronik ITP li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı Eltrombopag n/N (%) [%95 GA] Plasebo n/N (%) [%95 GA] Grup 1 (12 ila 17 yaş) 9/23 (%39) [%20, %61] 1/10 (%10) [%0, %45] Grup 2 (6 ila 11 yaş) 11/26 (%42) [%23, %63] 0/13 (%0) [N/A] Grup 3 (1 ila 5 yaş) 5/14 (%36) [%13, %65] 0/6 (%0) [N/A] Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29], p=0.032). Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71 i ve plasebo grubundakilerin %69 u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12 de herhangi bir kanama bildiren eltrombopag hastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandan hafta 12 de plasebo hastalarının %55 i herhangi bir kanama bildirmiştir. Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53 ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidler olmak üzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş (n=1) ya da bırakabilmiştir (n=7). TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde  50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oranı olmuştur. Hastalar,<30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar 3 yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir. Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4.3. [%95 GA: 1.4, 13.3] p=0.011). PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20 si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15 si süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50 sinde kalıcı yanıt görülmüştür. Şiddetli Aplastik Anemi Eltrombopag, en az bir önceki immün sistemi baskılayıcı tedavi (IST) sonrasında dirençli trombositopenisi olan ve  30.000/mikrolitre trombosit sayısına sahip 43 şiddetli aplastik anemi hastası ile yürütülen tek kolu, tek merkezli, açık etiketli bir çalışmada çalışılmıştır. Olguların büyük kısmında (33 [77%]), herhangi bir sınıfta IST a yeterli yanıtı olmama şeklinde tanımlanan ‘primer refraktör hastalık olduğu kabul edilmiştir. Kalan 10 hastada önceki tedavilere trombosit yanıtı yetersizdir. 10 u da önceden en az 2 IST rejimi ile tedavi edilmiş ve %50 si önceden az 3 IST rejimi almıştır. Fanconi anemisi, uygun tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyon, nötrofillerde %50 paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) klon boyutu tanılarına sahip hastalar çalışma dışında tutulmuştur. Çalışma başlangıcında medyan trombosit sayısı 20.000/mikrolitre, hemoglobin 8.4 g/dL, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 0.58 x 109/L ve mutlak retikülosit sayısı 24.3 x109/L olmuştur. Hastaların %86 sı kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonuna, %91 i ise trombosit transfüzyonuna bağımlıdır. Hastaların büyük kısmı (%84) önceden immün sistemi baskılayıcı en az 2 tedavi görmüştür. Üç hastanın çalışma başlangıcında sitogenetik anormalliklerinin olduğu belirlenmiştir. Birincil sonlanma noktası, 12 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra değerlendirilen hematolojik yanıt olmuştur. Hematolojik yanıt, şu kriterlerden bir veya birkaçının karşılanması olarak tanımlanmıştır: 1) trombosit sayılarında başlangıç değerinin üzerinde 20.000/mikrolitre ye yükselme veya en az 8 hafta süreyle transfüzyon bağımsızlığı ile birlikte stabil trombosit sayımları; 2) hemoglobinde>1.5g/dL artış ya da ardışık 8 hafta boyunca  4 birim kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonunda azalma; 3) %100 mutlak nötrofil sayısı (ANC) artışı veya>0.5 x 109/L ANC artışı. Hematolojik yanıt oranı %40 bulunmuş (17/43 hasta; %95 GA 25, 56), bunların büyük çoğunluğu tek gruba yanıt şeklinde olmuş (13/17, %76), ayrıca hafta 12 de iki gruba 3 yanıt ve üç gruba 1 yanıt tespit edilmiştir. Hematolojik yanıt ya da transfüzyondan bağımsızlık gözlenmediği takdirde 16 hafta sonra eltrombopag kesilmiştir. Yanıt veren hastalar çalışmanın uzatma fazında tedaviye devam etmiştir. Çalışmanın uzatma fazına toplam 14 hasta girmiştir. Bu hastaların 9 u çoklu gruba yanıt elde etmiş, 4/9 u tedavide kalmış ve 5 i aşamalı olarak eltrombopag tedavisini kesmiş ve yanıtını sürdürmüştür (medyan takip: 20.6 ay, aralık: 5.7 ila 22.5 ay). Kalan 5 hasta tedaviden ayrılmıştır; 3 ünde neden, 3.ay uzatma çalışması vizitinde relapstır. Eltrombopag ile tedavi sırasında hastaların %59 u (23/39) trombosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiş (trombosit transfüzyonu olmadan 28 gün) ve %27 si (10/37) RBC transfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir (RBC transfüzyonu olmadan 56 gün). Yanıt vermeyen hastalarda trombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 27 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda trombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 287 gündür (medyan). Yanıt vermeyen hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 29 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 266 gün olmuştur (medyan) Çalışma başlangıcında transfüzyona bağlı olup yanıt veren hastaların %50 den fazlasında hem trombosit hem de RBC transfüzyonu gereksinimlerinde başlangıca göre>%80 azalma olmuştur. Tedaviye dirençli SAA hastaları ile yürütülen devam etmekte olan, randomize olmayan bir faz II, tek kollu, açık etiketli çalışma olan bir destekleyici çalışmanın (Çalışma ELT116826) ön sonuçları tutarlı sonuçlar göstermiştir. Veriler, 6 ayda hastaların %52 si tarafından bildirilen hematolojik yanıtlı planlı 60 hastanın 21 ile sınırlıdır. Birden fazla gruba yanıt hastaların %45 i tarafından bildirilmiştir.