Zepatier

Farmasötik formlar ve güçlü yanlar

ZEPATIER, bir tarafında “770” ve diğer tarafında düz bej renkli, oval, film kaplı bir tablet olarak ayrıştırılır. Her tablet 50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevir içerir.

Depolama ve taşıma

Her zepatier tableti 50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevir içerir, bej, oval, film kaplı, bir tarafta “770” ve diğer tarafta seviye ile ayrıştırılır. Tabletler bir kutuda (NDC Toplam 28 tablet için iki (2) 14 kat çocuklara dayanıklı doz paketi içeren 0002-3074-02).

Neme karşı korumak için kullanılana kadar ZEPATIER'ı orijinal blister ambalajında saklayın.

ZEPATIER'ı 20 ° C ila 25 ° C'de (68 ° F ila 77 ° F) alışveriş yapın; 15 ° C ila 30 ° C (59 ° F ila 86 ° F arasında) gezilere izin verilir.

Yapımcı: MSD International GmbH, Ballydine, Clonmel, İrlanda. Revize: Kasım 2017

ZEPATIER_® yetişkinlerde kronik hepatit C virüsü (HCV) genotip 1 veya 4 enfeksiyonunun tedavisi için endikedir.

ZEPATIER, bazı hasta popülasyonlarında ribavirin ile kullanım için endikedir.

Sınav Tedaviye başlamadan önce

HBV enfeksiyonu testi yapın

ZEPATIER ile HCV tedavisine başlamadan önce hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) ve hepatit B çekirdek antikorunu (anti-HBc) ölçerek tüm hastaları mevcut veya önceki HBV enfeksiyonu belirtileri açısından test edin

HCV genotip 1a enfekte hastalarda ns5a direnç testi

HCV genotip 1a enfeksiyonu olan hastaların NS5A dirençle ilişkili polimorfizmli bir virüs varlığı açısından test edilmesi, dozlama programını ve süresini belirlemek için ZEPATIER ile tedaviye başlamadan önce önerilmektedir, Tablo 1. 12 hafta boyunca ZEPATIER alan hastalarda, bir VEYA daha fazla ns5a-dirençle ilişkili polimorfizm ile genotip 1a ile enfekte hastalarda sürekli virolojik yanıt (SVR12) oranları düşük amino asit pozisyonlarının başlangıcındaydı 28, 30, 31 veya 93 , Tablo 11.

Karaciğer laboratuvar testleri

ZEPATIER ile tedavi öncesinde ve sırasında hepatik laboratuvar testleri alın

Yetişkinlerde önerilen doz

ZEPATIER, tek bir tablette 50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevir içeren sabit bir doza sahip iki ilaçlı bir kombinasyon ürünüdür. Önerilen ZEPATIER dozu günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın ağızdan alınır. ZEPATIER, bazı hasta popülasyonlarında ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılır (bakınız Tablo 1). ZEPATIER ile uygulandığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen ribavirin dozu, gıda ile iki bölünmüş dozda ağırlığa bağlıdır. Ribavirin dozajı ve dozlaması hakkında daha fazla bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Tedavi rejimi ve tedavi süresi

Nüks oranları konakçı ve viral başlangıç faktörlerinden etkilenir ve tedavi şemaları ile belirli alt grupların süresi arasında farklılık gösterir.

Tablo 1, hemodiyaliz alan hastalar da dahil olmak üzere sirozlu veya böbrek yetmezliği olan veya olmayan HCV-monoenfekte ve HCV / HIV-1 ile enfekte hastalarda hasta popülasyonuna ve genotipe dayalı olarak önerilen zepatier tedavi rejimini ve önerilen tedavi süresini göstermektedir. maks .
_{& hançer;}amino asit pozisyonlarında 28, 30, 31 veya 93 dirençle ilişkili polimorfizmler. Bkz. Bölüm 2.1 Sınav HCV genotip 1a ile enfekte hastalarda tedavi alt bölümü NS5A direnç testi.
_{& Hançer;}CrCl dakikada 50 mL'den fazla olan hastalarda, önerilen ribavirin dozu ağırlığa bağlıdır (daha az 66 kg = günde 800 mg, günde 66 ila 80 kg = 1000 mg, günde 81 ila 105 kg = günde 1200 mg, 105 kg'dan fazla = Günde 1400 mg) iki bölünmüş dozda yiyecekle. CrCl başına 50 mL'ye eşit veya daha az olan hastalar için Hemodiyaliz alan hastalar da dahil olmak üzere hastalar, doğru reçete hakkında bilgi veren ribavirin tabletine başvururlar ribavirin dozu.
_§optimal zepatier bazlı tedavi rejimi ve PegIFN / RBV / PI deneyimli genotip için tedavi süresi 28, 30, 31 pozisyonlarında bir VEYA daha fazla ns5a-dirençle ilişkili polimorfizması olan 1a ile enfekte hastalar ve 93 bulunamadı.
_{& para;}Pegifn + RBV + HCV NS3 / 4A proteaz inhibitörü (PI) tedavisinde başarısız olan hastalar: boceprevir, simeprevir veya telaprevir.

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz hastaları da dahil olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalarda ZEPATIER'in doz ayarlaması önerilmez. ZEPATIER'ı ribavirin ile veya ribavirin olmadan Tablo 1'de önerildiği gibi uygulayın. CrCl'si dakikada 50 mL'ye eşit veya daha düşük olan hastalar için doğru ribavirin dozlaması hakkında bilgi ribavirin tabletinde bulunabilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A) ZEPATIER doz ayarlaması önerilmez. ZEPATIER, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B veya C) kontrendikedir.

• ZEPATIER, beklenen önemli ölçüde artmış grazoprevir plazma konsantrasyonu ve alanin aminotransferaz (ALT) riskinin artması nedeniyle orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B veya C) olan hastalarda kontrendikedir.
• zepatier, grazoprevir plazma konsantrasyonlarını, güçlü sitokrom P450 3A (CYP3A) ve efavirenz indükleyicilerini önemli ölçüde arttırdığı bilinen veya beklenen organik anyon taşıyan polipeptitlerin 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3) inhibitörleri ile kontrendikedir.
• ZEPATIER ribavirin ile uygulandığında, ribavirin kontrendikasyonları da bu kombinasyon şemasına uygulanır. Ribavirin kontrendikasyonlarının bir listesi ribavirin reçete bilgilerinde bulunabilir.

Tablo 2, ZEPATIER ile kontrendike ilaçları listelemektedir

Tablo 2: ZEPATIER ile kontrendike ilaçlar

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

HCV ve HBV ile enfekte hastalarda hepatit B virüsünün yeniden aktivasyon riski

HCV-doğrudan etkili antivirallerle tedavi görmüş veya tedaviyi tamamlamış ve almayan HCV / HBV ile enfekte hastalarda hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu bildirilmiştir HBV antiviral tedavisi. Bazı vakalar fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölüme yol açmıştır. HBsAg-pozitif HBsAg hastalarında ve ayrıca HBV enfeksiyonunun serolojik tespiti olan hastalarda (i) vakalar bildirilmiştir., HBsAg negatif ve anti-HBc pozitif). Bazı immünosüpresanlar veya kemoterapi ilaçları alan hastalarda HBV reaktivasyonu da bildirilmiştir; bu hastalarda HCV ile doğrudan etkili antivirallerle tedavi ile ilişkili HBV reaktivasyonu riski artabilir.

HBV reaktivasyonu, serumdaki HBV DNA seviyesinde hızlı bir artış ile kendini gösteren HBV replikasyonunda ani bir artış ile karakterizedir. HBsAg, HBV enfeksiyonu olan hastalarda tekrarlayabilir. HBV replikasyonunun yeniden aktivasyonu, aminotransferaz düzeylerinde bir artış ve ciddi vakalarda bilirubin düzeylerinde bir artış, karaciğer yetmezliği ve ölüm ile hepatit D.H. ile ilişkili olabilir.

ZEPATIER ile HCV tedavisine başlamadan önce HBsAg ve anti-HBc ölçerek tüm hastaları mevcut veya önceki HBV enfeksiyonu belirtileri açısından test edin. ZEPATIER ile HCV tedavisi sırasında ve HBV enfeksiyonu serolojik kanıtı olan hastalarda takip tedavisi sırasında hepatit B veya HBV reaktivasyonunun klinik ve laboratuvar belirtilerini izleyin. Klinik olarak belirtildiği gibi HBV enfeksiyonları için uygun hasta yönetimini başlatın.

Artan ALT riski artar

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, deneklerin% 1'i normal seviyelerden normal değerin üst sınırının (ULN) beş katından daha fazla bir ALT artışı yaşadı, genellikle tedavi haftasında veya sonrasında. ALT yükselmeleri genellikle asemptomatikti ve çoğu devam eden veya tedavinin sonu ile çözüldü. Geç ALT artışlarının daha yüksek oranları aşağıdaki alt popülasyonlarda meydana gelmiştir: kadın cinsiyeti (% 2 [10/608]), Asya ırkı (% 2 [4/164]) ve 65 yaş ve üstü (% 2 [3/177]).

Karaciğer laboratuvar testleri tedavi haftası 8'de yapılmalı ve tedaviden önce klinik olarak belirtilmelidir. 16 haftalık tedavi alan hastalarda, tedavi haftasında 12 ek karaciğer laboratuvarı testi yapılmalıdır.

• Yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık, bulantı ve kusma, sarılık veya renksiz dışkı yaşarlarsa hastalara derhal doktorlarına danışmaları söylenmelidir.
• ALT değerleri ULN'nin 10 katından daha kalıcı kalırsa ZEPATIER'ı durdurmayı düşünün
• ALT artışına karaciğer iltihabı belirtileri veya semptomları veya konjuge bilirubin, alkalin fosfataz veya Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) artışı eşlik ediyorsa ZEPATIER'ı durdurun.

Ribavirin kombinasyon tedavisi ile ilişkili riskler

ZEPATIER ribavirin ile uygulandığında, gebeliği önleme uyarısı da dahil olmak üzere ribavirin için uyarılar ve önlemler de bu kombinasyon şemasına uygulanır. Ribavirin için uyarıların ve önlemlerin tam bir listesi ribavirin reçete bilgilerinde bulunabilir.

Yan etkiler riski veya ilaç etkileşimleri nedeniyle terapötik etkilerin azalması

ZEPATIER ve bazı ilaçların birlikte kullanımı, bazıları aşağıdakilere neden olabilecek bilinen veya potansiyel olarak önemli ilaç etkileşimlerine yol açabilir

• ZEPATIER'in eşlik eden ilaçlarına veya bileşenlerine artan maruziyetten kaynaklanan klinik olarak önemli yan etkiler .
• ZEPATIER'in terapötik etkisinin azalmasına ve olası bir direnç gelişimine yol açabilen elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarında önemli azalma.

Tablo 2 ve 6, dozaj önerileri de dahil olmak üzere bilinen veya potansiyel olarak önemli olan bu ilaç etkileşimlerini önlemek veya yönetmek için adımlar göstermektedir.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ ).

Ribavirin ile ZEPATIER alan hastalarda, hastaların ribavirin için FDA onaylı hasta markerini (ilaç talimatları) okumasını önerin.

HCV ve HBV ile enfekte hastalarda hepatit B virüsünün yeniden aktivasyon riski

Hastalara HBV enfeksiyonu sırasında veya sonrasında HBV ile enfekte hastalarda HBV reaktivasyonunun meydana gelebileceğini söyleyin HCV enfeksiyonlarının tedavisi. Geçmişiniz varsa hastalara doktorunuza söylemelerini tavsiye edin hepatit B virüs enfeksiyonu.

ALT riski artar

Hastalara yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık, bulantı ve kusma gibi karaciğer iltihabı belirtileri ve sarılık ve renksiz dışkı gibi erken belirtileri görmelerini söyleyin ve bu tür belirtiler ortaya çıkarsa derhal doktorunuza danışın.

Gebelik

Tedavi sırasında ve ribavirini durdurduktan sonraki 6 ay içinde ZEPATIER alan hastalara ribavirin ile tavsiye edin ve hamile kaldıklarında derhal doktorunuza bildirin.

İlaçlarla etkileşim

Hastalara ZEPATIER'in bazı ilaçlarla etkileşime girebileceğini söyleyin; bu nedenle hastalar reçeteli, reçetesiz ilaçların veya bitkisel ürünlerin kullanımını doktorunuza bildirmelerini tavsiye eder.

Depolama

Neme karşı korumak için kullanana kadar hastaya ZEPATIER'ı orijinal ambalajında tutmasını tavsiye edin.

Yönetim

Hastalara düzenli olarak planlanan zamanda her gün ZEPATIER'ı yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz almasını tavsiye edin. Hastalara dozları kaçırmamanın veya atlamamanın ve doktor tarafından önerilen süre boyunca ZEPATIER almanın önemli olduğunu söyleyin.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Kanserojenez ve mutajenez

Elbasvir ve grazoprevir bir dizi idi in vitro - veya in vivo - mikrobiyal mutajenez, Çin hamster yumurta hücrelerinde ve içinde kromozomal sapma dahil deneyler in vivo Sıçan mikronükleus deneyleri, genotoksik değil.

Elbasvir veya grazoprevir ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.

ZEPATIER ribavirin içeren bir rejimde uygulandığında, karsinogenez ve mutajenez üzerine ribavirin bilgisi de bu kombinasyon şeması için geçerlidir. Kanserojenez ve mutajenez hakkında bilgi ribavirin reçete bilgilerinde bulunabilir.

Doğurganlığın bozulması

Test edilen en yüksek doza kadar olan sıçanlarda çiftleşme, kadın veya erkek doğurganlığı veya erken embriyonik gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Elbasvir ve grazoprevir dolandırıcılığına yaklaşık 8 veya sistemik maruziyet (EAA). İnsanlarda önerilen dozda insan maruziyetinin 114 katı.

ZEPATIER ribavirin ile uygulandığında, ribavirin'in doğurganlığı bozması için bilgi de bu kombinasyon şeması için geçerlidir. Doğurganlık bozukluğu hakkında bilgi ribavirin reçete bilgilerinde bulunabilir.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Riske genel bakış

ZEPATIER'in hamilelik sonuçları için bir risk oluşturup oluşturmadığını belirlemek için insanlar hakkında yeterli veri yoktur. Hayvan üreme çalışmalarında, önerilen insan dozunda (RHD) insandakinden daha yüksek maruziyetlerde ZEPATIER (elbasvir veya grazoprevir) bileşenleri ile olumsuz gelişme sonuçları olduğuna dair bir kanıt gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda organogenez sırasında, sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık 10 ve 18 kez (elbasvir için) veya idi. 117 veya. İnsanların RHD'ye 41 kez (grazoprevir için) maruz kalması. Sıçanlarda doğum öncesi / sonrası gelişim çalışmalarında, annelerin (EAA) elbasvir ve grazoprevire sistemik maruziyeti yaklaşık 10 veya idi. İnsanın RHD'ye maruz kalmasının 78 katı .

Belirtilen popülasyon için ciddi doğum kusurları ve düşükleri için arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde ciddi doğum kusurları ve düşükler için tahmini arka plan riski% 2-4'tür veya.

ZEPATIER ribavirin ile uygulandığında, kombinasyon şeması hamile kadınlarda ve partnerleri hamile olan erkeklerde kontrendikedir. Hamilelikte kullanım hakkında daha fazla bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Veri

Hayvan verileri

Elbasvir: Elbasvir, gebelik 6 ila 20 günlerinde hamile sıçanlarda ve tavşanlarda günde 1000 mg / kg'a kadar oral yoldan uygulandı.. Test edilen en yüksek dozda embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sistemik pozlama (AUC) elbasvir dolandırıcılığı yaklaşık 10 kattır (fareler) ve 18 kez (tavşanlar) RHD'ye insan maruziyeti. Her iki türde de, elbasvir'in plasentayı% 0.8'e kadar fetal plazma konsantrasyonları ile geçtiği gösterilmiştir (tavşan) ve% 2.2 (sıçan) gebelikte gözlenen konsantrasyonların oranı.

Grazoprevir : grazoprevir, gebelik günlerinde 6 ila 20 ve hamile sıçanlarda (400 mg / kg / güne kadar oral dozlar) ve tavşanlarda (100 mg / kg / güne kadar intravenöz dozlar) kullanıldı.. Test edilen en yüksek dozda embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sistemik pozlama (AUC) grazoprevir & 78 idi (fareler) ve 41 (tavşan) insanların RHD'ye maruz kalması. Her iki türde de, grazoprevirin plasentayı% 7'ye kadar fetal plazma konsantrasyonları ile geçtiği gösterilmiştir (tavşan) ve% 89 (fareler) hamilelik gününde gözlemlenen annelerin oranı 0.

Emzirme

Riske genel bakış

Anne sütü üretimini etkileyen veya emzirilen çocuk üzerinde etkisi olan anne sütünde ZEPATIER'in bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Emziren sıçanlara uygulandığında, sütte ZEPATIER (elbasvir ve grazoprevir) bileşenleri mevcuttu, emziren yavrularda gözlenen büyüme ve gelişme üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

ZEPATIER'e klinik ihtiyaç ve ZEPATIER'in emzirilen çocuğu veya altta yatan anne durumu üzerindeki olası olumsuz etkiler varsa, emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları anne ile birlikte düşünülmelidir.

ZEPATIER ribavirin ile birlikte uygulandığında, emziren annelere ilişkin ribavirin bilgileri de bu kombinasyon şeması için geçerlidir. Emzirme sırasında kullanım hakkında bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Veri

Elbasvir:

Test edilen en yüksek dozda elbasvir'in emzirme yavrularında büyüme ve doğum sonrası gelişim üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Maternal sistemik maruziyet (auc) elbasvir'e RHD'deki insanlardan yaklaşık on kat daha fazlaydı. Oral uygulamadan sonra (1000 mg / kg / gün), Elbasvir 6. gebelik gününden 14. güne kadar uygulandı. emziren sıçanların sütüne atılan emzirme günü, süt konsantrasyonları, 14. dozdan 2 saat sonra maternal plazma konsantrasyonlarının yaklaşık dört katına ulaşır. emzirme günü gözlendi.

Grazoprevir :

Test edilen en yüksek dozda laktating yavrularında grazoprevirin büyüme ve doğum sonrası gelişim üzerine hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Maternal sistemik maruziyet (AUC) grazoprevir, RHD'de insan maruziyetinin yaklaşık 78 katı idi. Grazoprevir oral uygulamadan sonra uygulandı (günde 400 mg / kg'a kadar) gebeliğin 6. gününden emzirmenin 14. gününe kadar emziren sıçanların sütüne atılır, maternal plazma konsantrasyonlarının% 54 ve 87'sinde süt konsantrasyonları gözlenmiştir 2 ve.

Üreme potansiyeli olan kadınlar ve erkekler

ZEPATIER ribavirin ile uygulandığında, ribavirin için gebelik testleri, doğum kontrolü ve infertilite ile ilgili bilgiler de bu kombinasyon şeması için geçerlidir. Daha fazla bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakınız.

Pediatrik kullanım

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik uygulama

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yapılan klinik çalışmalar, 65 yaş ve üstü 187 kişiyi kapsamaktadır. 65 yaş ve üstü deneklerde daha yüksek plazma elbasvir ve grazoprevir konsantrasyonları gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstü deneklerde daha yüksek oranda geç ALT yükselmesi gözlenmiştir. Bununla birlikte, geriatrik hastalarda ZEPATIER doz ayarlaması önerilmez.

Cinsiyet

Kadınlarda erkeklere göre daha yüksek elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Kadınlar klinik çalışmalarda daha yüksek oranda geç ALT artışı yaşamıştır. Bununla birlikte, cinsiyete bağlı olarak ZEPATIER doz ayarlaması önerilmez.

Yarış

Asyalılarda Kafkasyalılara göre daha yüksek elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonları gözlendi. Asyalılar klinik çalışmalarda daha yüksek oranda geç ALT artışı yaşadılar. Bununla birlikte, ırk / etnik kökene dayalı ZEPATIER doz ayarlaması önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz alan hastalar da dahil olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalarda ZEPATIER'in doz ayarlaması önerilmez. ZEPATIER'ı ribavirin ile veya ribavirin olmadan Tablo 1'de önerildiği gibi uygulayın. CrCl'si dakikada 50 mL'den az veya ona eşit olan hastalarda ribavirin böbrek dozunu ayarlamak için ribavirin tabletleri için reçete bilgilerine bakın.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A) ZEPATIER doz ayarlaması önerilmez. ZEPATIER, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalarda kontrendikedir, çünkü HCV ile enfekte Child-Pugh B hastalarında klinik güvenlik ve etkinlik deneyimi yoktur. HCV ile enfekte olmayan Child-Pugh C hastalarında grazoprevir maruziyetinde 12 kat artış nedeniyle ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalar.

ZEPATIER'in güvenliği ve etkinliği, karaciğer nakli bekleyen hastalarda veya karaciğer nakli alıcılarında gösterilmemiştir.

Yan etkiler

Aşağıdaki yan etki aşağıda ve etiketin başka bir yerinde açıklanmaktadır:

• Artan ALT riski artar.

Klinik çalışmalar deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

ZEPATIER ribavirin ile uygulanırsa, ribavirin için reçete bilgisi ribavirin ile ilişkili yan etkilerin bir açıklamasını sağlar.

ZEPATIER'in güvenliği, kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozlu veya sirozsuz) yaklaşık 1700 kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan hastada 2 plasebo kontrollü çalışma ve 7 kontrolsüz faz 2 ve 3 klinik çalışma temelinde değerlendirildi.

Saf hastalarda ZEPATIER ile yan etkiler

C-EDGE TN, 12 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER veya plasebo tablet alan HCV enfeksiyonu olan 421 tedavi saf (TN) denek ile randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışmasıydı. 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların en az% 5'inde C-EDGE TN'de ortaya çıkan yan etkiler (tüm yoğunluk) Tablo 3'te listelenmiştir. ZEPATIER ile tedavi edilen ve bir yan etki bildiren hastalarda% 73'ünün hafif şiddet yan etkileri vardı. Telafi sirozu olan hastalarda yan etkilerin türü ve şiddeti sirozu olmayan hastalar ile karşılaştırılabilirdi. ZEPATIER veya plasebo ile tedavi edilen hiçbir deneğin ciddi yan etkileri yoktu. Yan etkiler nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan ZEPATIER veya plasebo ile tedavi edilen deneklerin oranı her grupta% 1 sahtekarlıktı .

Tablo 3: Yan etkiler (tüm yoğunluk) C-EDGE TN'de 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen HCV ile tedavi naif deneklerin ≥% 5'inde bildirilmiştir

C-EDGE COINFECTION, 12 hafta boyunca günde bir kez bir tablet alan 218 tedavi saf HCV / HIV ile enfekte denek ile yapılan açık faz 3 çalışmasıydı. 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen deneklerin en az% 5'inde C-EDGE COINFECTION'da bildirilen yan etkiler (tüm yoğunluk) yorgunluk (% 7), baş ağrısı (% 7), bulantı (% 5), uykusuzluk (% 5) idi. ve ishal (% 5). Hiçbir denek, yan etkiler nedeniyle ciddi yan etkiler veya tedavinin kesildiğini bildirmemiştir. Plazmada HIV-1 RNA supresyonunun kaybı nedeniyle hiçbir denek antiretroviral rejimini değiştirmedi. CD4 + T hücre sayısındaki mm başına 31 hücre ortalama artışı₃ 12 haftalık tedavinin sonunda gözlendi.

ZEPATIER ile yan etkiler Tedavi edilen hastalarda ribavirin ile veya ribavirin olmadan

C-EDGE TE, tedavi deneyimi (TE) olan hastalarla randomize, açık faz 3 bir çalışmadır . 12 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER 1 tablet veya 16 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER 1 tablet ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde C-EDGE TE'de bildirilen orta veya şiddetli yan etkiler, Tablo 4'te verilmiştir. 12 hafta boyunca ribavirin olmadan ZEPATIER ile tedavi edilen hiçbir hastada ciddi yan etkiler bildirilmemiştir veya yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmiştir. 16 hafta boyunca ribavirin ile zEPATIER ile tedavi edilen deneklerin oranı ciddi yan etki sahtekarlığı% 1'dir. 16 hafta boyunca ZEPATIER ile ribavirin ile tedavi edilen ve yan etkiler nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak durduran deneklerin oranı% 3'tür. Sirozlu hastalarda yan etkilerin türü ve şiddeti sirozu olmayan hastalar ile karşılaştırılabilirdi

HCV / HIV koenfeksiyonu olan 10 tedavi edilen hastada ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yan etkilerin doğası ve şiddeti, HIV ko-enfeksiyonu olmayan kişilerde bildirilenlerle karşılaştırılabilirdi. CD4 + T hücre sayısında ortalama 32 hücre / mm artış₃ 12 haftalık ZEPATIER tedavisinin sonunda tek başına gözlenmiştir. 16 hafta boyunca ribavirin ile zEPATIER ile tedavi edilen hastalarda, CD4 + T hücre sayıları mm başına 135 hücre medyanıyla azalmıştır₃ tedavinin sonunda. Plazmada HIV-1 RNA supresyonunun kaybı nedeniyle hiçbir denek antiretroviral rejimini değiştirmedi. Hiçbir denek AIDS ile ilişkili fırsatçı bir enfeksiyon yaşamamıştır.

C-SALVAGE, 79 PegIFN / RBV / PI deneyimli denekte faz 2 açık etiketli bir çalışmadır. 12 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER ile ribavirin ile tedavi edilen deneklerin en az% 2'sinde C-SALVAGE'de bildirilen orta veya şiddetli yoğunluk yan etkileri yorgunluk (% 3) ve uykusuzluktur (% 3). Hiçbir denek, yan etkiler nedeniyle ciddi yan etkiler veya tedavinin kesildiğini bildirmemiştir.

Hemodiyaliz hastaları da dahil olmak üzere şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZEPATIER ile yan etkiler

Şiddetli böbrek yetmezliği (hemodiyaliz dahil evre 4 veya 5'te kronik böbrek hastalığı) ve kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz) olan kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan hastalarda plaseboya kıyasla elbasvir ve grazoprevir'in güvenliği gösterilmiştir ( C-SURFER). 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların en az% 5'inde ortaya çıkan yan etkiler (tüm yoğunluk) Tablo 5'te listelenmiştir. % 76'sının ZEPATIER ile tedavi edilen ve yan etkileri bildiren hastalarda hafif yan etkileri vardı. Ciddi yan etkileri olan ZEPATIER veya plasebo ile tedavi edilen deneklerin oranı Her düşük tedavide% 1'den az ve her düşük tedavi tedavisinde% 1'den az dolandırıcılık veya..Maks

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tedavi süresine bakılmaksızın, deneklerin% 1'inde (12/1599), ALT'da normal seviyelerden ULN'nin 5 katından fazla, genellikle tedavi haftası 8 sırasında veya sonrasında artış görülmüştür ( ortalama başlangıç süresi 10 hafta, aralık 6-12 hafta). Bu geç ALT yükselmeleri tipik olarak asemptomatikti. Çoğu geç ALT yüksekliği devam eden ZEPATIER tedavisi ile veya tedavi tamamlandıktan sonra çözülmüştür. Grazoprevir plazma konsantrasyonları yüksek olanlarda geç ALT artışlarının sıklığı daha yüksekti. Geç ALT yükselme insidansı tedavi süresinden etkilenmedi. Siroz geç ALT artışları için bir risk faktörü değildi.

Serum bilirubin yükselmeleri

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tedavi süresine bakılmaksızın, ribavirin ile ZEPATIER alan hastaların% 6'sı, sadece ZEPATIER alan hastalarda bilirubinde% 1'den daha az ULN artışı gözlemledi. Bu bilirubin artışları ağırlıklı olarak dolaylıdır ve genellikle ribavirinin eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı olarak gözlenmiştir. Bilirubin yükselmeleri tipik olarak serum ALT yükselmeleri ile ilişkili değildi.

Hemoglobin azaldı

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile klinik çalışmalar sırasında, deneklerde hemoglobin düzeylerindeki ortalama değişiklik olmuştur, 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilenler, başlangıç değeri –0.3 g ve 16 hafta boyunca ribavirin ile ZEPATIER ile dL başına yaklaşık 2.2 g idi. Hemoglobin tedavinin ilk 8 haftasında azalmıştır, tedavinin geri kalanında düşük kaldı ve bakım sonrası dönemde başlangıç seviyesine normalleşti. Ribavirin ile zepatier ile tedavi edilen deneklerin% 1'inden daha azında, tedavi sırasında hemoglobin düzeylerinde dL başına 8.5 g'ın altına düşmüştür. Sadece ZEPATIER ile tedavi edilen hiçbir deneğin hemoglobin seviyesi dL başına 8.5 g'dan az değildi .

TIBBİ ÜRÜNLER ile Etkileşimler

İlaç etkileşimleri potansiyeli

Grazoprevir, OATP1B1 / 3 taşıyıcılarının bir substratıdır. ZEPATIER'in grazoprevir plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde arttırdığı bilinen veya beklenen OATP1B1 / 3 inhibitörleri ile birlikte uygulanması kontrendikedir ve Tablo 2.

Elbasvir ve grazoprevir, CYP3A ve P-gp'nin substratlarıdır, ancak elbasvir ve grazoprevir emiliminde bağırsak P-gp'nin rolü minimal görünmektedir. Orta veya güçlü cyp3a indükleyicilerinin ZEPATIER ile birlikte uygulanması, elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir, bu da ZEPATIER'in terapötik etkisinin azalmasına neden olur. ZEPATIER'in güçlü CYP3A indükleyicileri veya efavirenz ile birlikte uygulanması kontrendikedir ve Tablo 2. ZEPATIER'in orta CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmez ve Tablo 6. ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygulanması elbasvir ve grazoprevir konsantrasyonlarını artırabilir. ZEPATIER'in bazı güçlü CYP3A inhibitörleri ile birlikte uygulanması önerilmez ve Tablo 6.

ZEPATIER tedavisi de dahil olmak üzere HCV tedavisi ile aynı zamanda varfarin alan hastalarda INR düzeylerinde dalgalanmalar meydana gelebilir. Tedavi sırasında ve tedaviden sonra INR seviyelerinin sık sık izlenmesi önerilir.

Yerleşik ve potansiyel olarak önemli diğer ilaç etkileşimleri

ZEPATIER tedavisine bağlı olarak eşlik eden ilaçlarda doz ayarlamaları yapılırsa, dozlar ZEPATIER uygulandıktan sonra ayarlanmalıdır.

Tablo 6, yerleşik veya potansiyel olarak klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerini listelemektedir. Açıklanan ilaç etkileşimleri, ZEPATIER, ZEPATIER (elbasvir [EBR] ve grazoprevir [GZR]) bileşenleri ile tek tek maddeler olarak yapılan çalışmalara veya ZEPATIER ile oluşabilecek tahmini ilaç etkileşimlerine dayanmaktadır

Tablo 6: Tıbbi ürünlerle potansiyel olarak önemli etkileşimler: bir doz değişikliği Tıbbi ürünlerle etkileşim veya öngörülen etkileşimler * ile ilgili çalışmaların sonuçlarına dayanarak önerilebilir

Kliniksiz İlaçlar ZEPATIER ile önemli etkileşimler

ZEPATIER bileşenleri arasındaki etkileşim (elbasvir veya grazoprevir) veya ZEPATIER ve aşağıdaki ilaçlar klinik çalışmalarda incelenmiştir, ve doz ayarlaması gerekmez, ZEPATIER aşağıdaki ilaçlarla ayrı ayrı kullanılıyorsa: asit azaltıcı ajanlar (Proton pompası inhibitörü, H2 engelleyici, Antazida) Buprenorfin / nalokson, digoksin, dolutegravir, Metadon, mikofenolat mofetil, oral kontraseptifler, fosfat bağlayıcı, pitavastatin, pravastatin, Prednizon, raltegravir, Ribavirin, rilpivirin, TENOFOVIR disoproksil fumarat ve sofosbuvir.

ZEPATIER abakavir, emtrisitabin, entekavir ve lamivudin ile birlikte kullanıldığında, ilaç ve ilaç arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmez.

Riske genel bakış

ZEPATIER'in hamilelik sonuçları için bir risk oluşturup oluşturmadığını belirlemek için insanlar hakkında yeterli veri yoktur. Hayvan üreme çalışmalarında, önerilen insan dozunda (RHD) insandakinden daha yüksek maruziyetlerde ZEPATIER (elbasvir veya grazoprevir) bileşenleri ile olumsuz gelişme sonuçları olduğuna dair bir kanıt gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda organogenez sırasında, sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık 10 ve 18 kez (elbasvir için) veya idi. 117 veya. İnsanların RHD'ye 41 kez (grazoprevir için) maruz kalması. Sıçanlarda doğum öncesi / sonrası gelişim çalışmalarında, annelerin (EAA) elbasvir ve grazoprevire sistemik maruziyeti yaklaşık 10 veya idi. İnsanın RHD'ye maruz kalmasının 78 katı .

Belirtilen popülasyon için ciddi doğum kusurları ve düşükleri için arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde ciddi doğum kusurları ve düşükler için tahmini arka plan riski% 2-4'tür veya.

ZEPATIER ribavirin ile uygulandığında, kombinasyon şeması hamile kadınlarda ve partnerleri hamile olan erkeklerde kontrendikedir. Hamilelikte kullanım hakkında daha fazla bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Veri

Hayvan verileri

Elbasvir: Elbasvir, gebelik 6 ila 20 günlerinde hamile sıçanlarda ve tavşanlarda günde 1000 mg / kg'a kadar oral yoldan uygulandı.. Test edilen en yüksek dozda embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sistemik pozlama (AUC) elbasvir dolandırıcılığı yaklaşık 10 kattır (fareler) ve 18 kez (tavşanlar) RHD'ye insan maruziyeti. Her iki türde de, elbasvir'in plasentayı% 0.8'e kadar fetal plazma konsantrasyonları ile geçtiği gösterilmiştir (tavşan) ve% 2.2 (sıçan) gebelikte gözlenen konsantrasyonların oranı.

Grazoprevir : grazoprevir, gebelik günlerinde 6 ila 20 ve hamile sıçanlarda (400 mg / kg / güne kadar oral dozlar) ve tavşanlarda (100 mg / kg / güne kadar intravenöz dozlar) kullanıldı.. Test edilen en yüksek dozda embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sistemik pozlama (AUC) grazoprevir & 78 idi (fareler) ve 41 (tavşan) insanların RHD'ye maruz kalması. Her iki türde de, grazoprevirin plasentayı% 7'ye kadar fetal plazma konsantrasyonları ile geçtiği gösterilmiştir (tavşan) ve% 89 (fareler) hamilelik gününde gözlemlenen annelerin oranı 0.

Aşağıdaki yan etki aşağıda ve etiketin başka bir yerinde açıklanmaktadır:

• Artan ALT riski artar.

Klinik çalışmalar deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

ZEPATIER ribavirin ile uygulanırsa, ribavirin için reçete bilgisi ribavirin ile ilişkili yan etkilerin bir açıklamasını sağlar.

ZEPATIER'in güvenliği, kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozlu veya sirozsuz) yaklaşık 1700 kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan hastada 2 plasebo kontrollü çalışma ve 7 kontrolsüz faz 2 ve 3 klinik çalışma temelinde değerlendirildi.

Saf hastalarda ZEPATIER ile yan etkiler

C-EDGE TN, 12 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER veya plasebo tablet alan HCV enfeksiyonu olan 421 tedavi saf (TN) denek ile randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışmasıydı. 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların en az% 5'inde C-EDGE TN'de ortaya çıkan yan etkiler (tüm yoğunluk) Tablo 3'te listelenmiştir. ZEPATIER ile tedavi edilen ve bir yan etki bildiren hastalarda% 73'ünün hafif şiddet yan etkileri vardı. Telafi sirozu olan hastalarda yan etkilerin türü ve şiddeti sirozu olmayan hastalar ile karşılaştırılabilirdi. ZEPATIER veya plasebo ile tedavi edilen hiçbir deneğin ciddi yan etkileri yoktu. Yan etkiler nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan ZEPATIER veya plasebo ile tedavi edilen deneklerin oranı her grupta% 1 sahtekarlıktı .

Tablo 3: Yan etkiler (tüm yoğunluk) C-EDGE TN'de 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen HCV ile tedavi naif deneklerin ≥% 5'inde bildirilmiştir

C-EDGE COINFECTION, 12 hafta boyunca günde bir kez bir tablet alan 218 tedavi saf HCV / HIV ile enfekte denek ile yapılan açık faz 3 çalışmasıydı. 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen deneklerin en az% 5'inde C-EDGE COINFECTION'da bildirilen yan etkiler (tüm yoğunluk) yorgunluk (% 7), baş ağrısı (% 7), bulantı (% 5), uykusuzluk (% 5) idi. ve ishal (% 5). Hiçbir denek, yan etkiler nedeniyle ciddi yan etkiler veya tedavinin kesildiğini bildirmemiştir. Plazmada HIV-1 RNA supresyonunun kaybı nedeniyle hiçbir denek antiretroviral rejimini değiştirmedi. CD4 + T hücre sayısındaki mm başına 31 hücre ortalama artışı₃ 12 haftalık tedavinin sonunda gözlendi.

ZEPATIER ile yan etkiler Tedavi edilen hastalarda ribavirin ile veya ribavirin olmadan

C-EDGE TE, tedavi deneyimi (TE) olan hastalarla randomize, açık faz 3 bir çalışmadır . 12 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER 1 tablet veya 16 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER 1 tablet ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde C-EDGE TE'de bildirilen orta veya şiddetli yan etkiler, Tablo 4'te verilmiştir. 12 hafta boyunca ribavirin olmadan ZEPATIER ile tedavi edilen hiçbir hastada ciddi yan etkiler bildirilmemiştir veya yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmiştir. 16 hafta boyunca ribavirin ile zEPATIER ile tedavi edilen deneklerin oranı ciddi yan etki sahtekarlığı% 1'dir. 16 hafta boyunca ZEPATIER ile ribavirin ile tedavi edilen ve yan etkiler nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak durduran deneklerin oranı% 3'tür. Sirozlu hastalarda yan etkilerin türü ve şiddeti sirozu olmayan hastalar ile karşılaştırılabilirdi

HCV / HIV koenfeksiyonu olan 10 tedavi edilen hastada ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yan etkilerin doğası ve şiddeti, HIV ko-enfeksiyonu olmayan kişilerde bildirilenlerle karşılaştırılabilirdi. CD4 + T hücre sayısında ortalama 32 hücre / mm artış₃ 12 haftalık ZEPATIER tedavisinin sonunda tek başına gözlenmiştir. 16 hafta boyunca ribavirin ile zEPATIER ile tedavi edilen hastalarda, CD4 + T hücre sayıları mm başına 135 hücre medyanıyla azalmıştır₃ tedavinin sonunda. Plazmada HIV-1 RNA supresyonunun kaybı nedeniyle hiçbir denek antiretroviral rejimini değiştirmedi. Hiçbir denek AIDS ile ilişkili fırsatçı bir enfeksiyon yaşamamıştır.

C-SALVAGE, 79 PegIFN / RBV / PI deneyimli denekte faz 2 açık etiketli bir çalışmadır. 12 hafta boyunca günde bir kez ZEPATIER ile ribavirin ile tedavi edilen deneklerin en az% 2'sinde C-SALVAGE'de bildirilen orta veya şiddetli yoğunluk yan etkileri yorgunluk (% 3) ve uykusuzluktur (% 3). Hiçbir denek, yan etkiler nedeniyle ciddi yan etkiler veya tedavinin kesildiğini bildirmemiştir.

Hemodiyaliz hastaları da dahil olmak üzere şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZEPATIER ile yan etkiler

Şiddetli böbrek yetmezliği (hemodiyaliz dahil evre 4 veya 5'te kronik böbrek hastalığı) ve kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz) olan kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan hastalarda plaseboya kıyasla elbasvir ve grazoprevir'in güvenliği gösterilmiştir ( C-SURFER). 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların en az% 5'inde ortaya çıkan yan etkiler (tüm yoğunluk) Tablo 5'te listelenmiştir. % 76'sının ZEPATIER ile tedavi edilen ve yan etkileri bildiren hastalarda hafif yan etkileri vardı. Ciddi yan etkileri olan ZEPATIER veya plasebo ile tedavi edilen deneklerin oranı Her düşük tedavide% 1'den az ve her düşük tedavi tedavisinde% 1'den az dolandırıcılık veya..Maks

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tedavi süresine bakılmaksızın, deneklerin% 1'inde (12/1599), ALT'da normal seviyelerden ULN'nin 5 katından fazla, genellikle tedavi haftası 8 sırasında veya sonrasında artış görülmüştür ( ortalama başlangıç süresi 10 hafta, aralık 6-12 hafta). Bu geç ALT yükselmeleri tipik olarak asemptomatikti. Çoğu geç ALT yüksekliği devam eden ZEPATIER tedavisi ile veya tedavi tamamlandıktan sonra çözülmüştür. Grazoprevir plazma konsantrasyonları yüksek olanlarda geç ALT artışlarının sıklığı daha yüksekti. Geç ALT yükselme insidansı tedavi süresinden etkilenmedi. Siroz geç ALT artışları için bir risk faktörü değildi.

Serum bilirubin yükselmeleri

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tedavi süresine bakılmaksızın, ribavirin ile ZEPATIER alan hastaların% 6'sı, sadece ZEPATIER alan hastalarda bilirubinde% 1'den daha az ULN artışı gözlemledi. Bu bilirubin artışları ağırlıklı olarak dolaylıdır ve genellikle ribavirinin eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı olarak gözlenmiştir. Bilirubin yükselmeleri tipik olarak serum ALT yükselmeleri ile ilişkili değildi.

Hemoglobin azaldı

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan ZEPATIER ile klinik çalışmalar sırasında, deneklerde hemoglobin düzeylerindeki ortalama değişiklik olmuştur, 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilenler, dL başına -0.3 g başlangıç değeri ve 16 hafta boyunca ribavirin ile ZEPATIER ile dL başına yaklaşık 2.2 g idi. Hemoglobin tedavinin ilk 8 haftasında azalmıştır, tedavinin geri kalanında düşük kaldı ve bakım sonrası dönemde başlangıç seviyesine normalleşti. ZEPATIER ile ribavirin ile tedavi edilen deneklerin% 1'inden azında, hemoglobin seviyesi tedavi sırasında dL başına 8.5 g'ın altına düşmüştür. Sadece ZEPATIER ile tedavi edilen hiçbir deneğin hemoglobin seviyesi dL başına 8.5 g'dan az değildi .

ZEPATIER doz aşımı ile insan deneyimi sınırlıdır. ZEPATIER ile aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, hastaların yan etki belirtileri veya semptomları ve uygun semptomatik tedavi açısından izlenmesi önerilir.

hemodiyaliz elbasvir veya grazoprevir'i çıkarmaz, çünkü elbasvir ve grazoprevir plazma proteinine güçlü bir şekilde bağlanır.

Kardiyak elektrofizyoloji

Elbasvir ve grazoprevir için kapsamlı QT çalışmaları yapılmıştır.

Elbasvir 700 mg'ın QTc aralığı üzerindeki etkisi, randomize, tek doz, plasebo ile araştırıldı ve 42 sağlıklı gönüllüde aktif olarak kontrol edilen (moksifloksasin 400 mg) 3 dönemli çapraz Qt çalışması yapıldı. Terapötik konsantrasyonun 3 ila 4 kat konsantrasyonunda, elbasvir QTc'yi klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Grazoprevir 1600 mg'ın (onaylanan dozun 16 katı) QTc aralığı üzerindeki etkisi randomize, tek doz, plasebo ve aktif olarak kontrol edilen (moksifloksasin 400 mg) 3 dönemli çapraz Qt çalışmasında 41 sağlıklı gönüllüde incelenmiştir. Terapötik konsantrasyonun 40 katı konsantrasyonda, grazoprevir QTc'yi klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Elbasvir ve grazoprevirin farmakokinetik özellikleri, HCV ile enfekte olmayan yetişkinlerde ve HCV ile enfekte olan hastalarda araştırılmıştır. Elbasvir'in farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde ve HCV ile enfekte kişilerde benzerdi ve günde bir kez 5-100 mg aralığında yaklaşık doz orantılıdır. Grazoprevir oral maruziyet HCV ile enfekte kişilerde sağlıklı deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. Grazoprevirin farmakokinetiği, HCV ile enfekte kişilerde günde bir kez 10-800 mg aralığında orantılı olarak dozdan daha fazla artmıştır. Ribavirinin ZEPATIER ile birlikte uygulanmasının, tek ZEPATIER uygulamasına kıyasla elbasvir ve grazoprevirin plazma AUC ve Cmax'ı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Zirotik olmayan HCV ile enfekte kişilerde elbasvir ve grazoprevir için geometrik ortalama farmakokinetik kararlı durum parametre değerleri verilmiştir. HCV ile enfekte olmuş deneklere günlük tek bir ZEPATIER uygulamasından sonra, elbasvir ve grazoprevir yaklaşık 6 gün içinde stabil bir duruma ulaştı.

Tablo 7: Elbasvir ve Grazoprevir kararlı durumu için geometrik ortalama (% 90 güven aralığı) Sirotik olmayan HCV ile enfekte olmuş kişilerde farmakokinetik parametre değerleri Tahmini Esas alınmıştır Nüfus farmakokinetik modellemesi

Emilim

ZEPATIER'in HCV ile enfekte olmuş kişilere uygulanmasından sonra, elbasvir pik konsantrasyonları ortalama 3 saatlik Tmax'ta (3 ila 6 saat aralığında) ortaya çıkar; grazoprevir pik konsantrasyonları ortalama 2 saatlik Tmax'ta (30 dakika ila 3 saat arasında) ortaya çıkar. Elbasvir'in mutlak biyoyararlanımının% 32 ve grazoprevir'in% 27 olduğu tahmin edilmektedir.

Yiyeceklerin etkisi

Açlık koşullarına göre, sağlıklı gönüllülere yüksek yağlı bir yemekle (900 kcal, yağdan 500 kcal) tek bir doz ZEPATIER uygulanması, elbasvir AUC0-inf ve Cmax'ta yaklaşık% 11 veya azalmaya yol açtı. Elbasvir ve grazoprevir maruziyetindeki bu farklılıklar klinik olarak anlamlı değildir; bu nedenle ZEPATIER gıdadan bağımsız olarak alınabilir.

Dağıtım

Elbasvir ve grazoprevir büyük ölçüde insan plazma proteinlerine bağlıdır (% 99.9'dan fazla ve. Hem elbasvir hem de grazoprevir insan serum albüminine ve alfa'ya bağlanır; 1-asit glikoprotein. Elbasvir ve grazoprevir'in tahmini görünür dağılım hacmi yaklaşık 680 L veya'dir. Farmakokinetik popülasyon modellemesine dayanan 1250 L.

Klinik öncesi dağılım çalışmalarında elbasvir, karaciğer dahil çoğu dokuda dağıtılır; grazoprevir ağırlıklı olarak karaciğere dağıtılır, bu da DEN yulaf1b1 / 3 karaciğer taşıyıcı tarafından aktif taşıma ile kolaylaştırılır.

Eliminasyon

Elbasvir (50 mg) ve grazoprevir (100 mg) için geometrik ortalama görünür terminal yarılanma ömrü yaklaşık 24 veya HCV ile enfekte kişilerde bulunur.

Metabolizma

Elbasvir ve grazoprevir, oksidatif metabolizma, özellikle CYP3A tarafından kısmen elimine edilir. insan plazmasında dolaşan elbasvir veya grazoprevir metabolitleri tespit edilmemiştir.

Eliminasyon

Elbasvir ve grazoprevir'i ortadan kaldırmanın birincil yolu, idrarda% 1'den daha azına kıyasla dışkıda radyoaktif işaretli dozun neredeyse tamamı (% 90'dan fazla) olan dışkıdır.