Liplat

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riski önemli ölçüde artan bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin sadece bir bileşeni olmalıdır. İlaç tedavisi, doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ve sadece diğer farmakolojik olmayan önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda diyete ek olarak endikedir.

Kardiyovasküler Hastalığın Önlenmesi

Klinik olarak belirgin koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan hiperkolesterolemik hastalarda Liplat (pravastatin sodyum):

• miyokard enfarktüsü (MI) riskini azaltır.
• miyokard revaskülarizasyon prosedürlerine girme riskini azaltmak.
• kardiyovasküler olmayan nedenlerden ötürü ölüm artışı olmadan kardiyovasküler mortalite riskini azaltmak.

Klinik olarak belirgin KKH'si olan hastalarda Liplat'ın:

• koroner ölümü azaltarak toplam mortalite riskini azaltır.
• MI riskini azaltmak .
• miyokard revaskülarizasyon prosedürlerine girme riskini azaltmak.
• inme ve inme / geçici iskemik atak (TIA) riskini azaltır.
• koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatır.

Hiperlipidemi

Liplat belirtilir :

• yüksek toplam kolesterol (Total-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (ApoB) ve trigliserit (TG) seviyelerini azaltmak ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL- C) primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemili olan hastalarda (Fredrickson Tip IIa ve IIb).¹
• serum TG düzeyleri yüksek olan hastaların tedavisi için diyete ek olarak (Fredrickson Tip IV). ÂÂ
• primer disbetalipoproteinemi hastalarının tedavisi için (Fredrickson Tip III) diyete yeterince cevap vermeyenler.
• yeterli bir diyet denemesinden sonra aşağıdaki bulgular mevcutsa, 8 yaş ve üstü çocuklarda ve ergen hastalarda heterozigot ailesel hiperkolesteroleminin (HeFH) tedavisi için diyet ve yaşam tarzı modifikasyonuna ek olarak:
  1. LDL-C ≥ 190 mg / dL veya kalır
  2. LDL-C ≥ 160 mg / dL kalır ve:
• ailede erken kardiyovasküler hastalık (CVD) veya pozitif bir öyküsü vardır
• hastada iki veya daha fazla başka CVD risk faktörü vardır.

Kullanım Sınırlamaları

Liplat, majör lipoprotein anormalliğinin şilomikronların yükselmesi olduğu durumlarda çalışılmamıştır (Fredrickson Tip I ve V).

Genel Dozlama Bilgileri

Hasta Liplat almadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete konulmalı ve Liplat tedavisi sırasında bu diyete devam etmelidir.

Yetişkin Hastalar

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 40 mg'dır. Günlük 40 mg'lık bir doz istenen kolesterol seviyelerine ulaşmazsa, günde bir kez 80 mg önerilir. Liplat, günün herhangi bir saatinde, yiyecek olsun veya olmasın, tek bir doz olarak oral yoldan uygulanabilir. Belirli bir dozun maksimum etkisi 4 hafta içinde görüldüğünden, şu anda periyodik lipit tayinleri yapılmalı ve dozaj hastanın tedaviye cevabına ve belirlenen tedavi kılavuzlarına göre ayarlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, günde 10 mg pravastatin başlangıç dozu önerilir. Liplat 10 mg tabletler artık mevcut olmasa da, pravastatin 10 mg tabletler mevcuttur.

Pediatrik Hastalar

Çocuklar (8 ila 13 Yaş, Dahil)

8 ila 13 yaş arası çocuklarda önerilen doz günde bir kez 20 mg'dır. Bu hasta popülasyonunda 20 mg'dan daha yüksek dozlar araştırılmamıştır.

Ergenler (14-18 Yaş)

14 ila 18 yaş arası ergenlerde önerilen başlangıç dozu günde bir kez 40 mg'dır. Bu hasta popülasyonunda 40 mg'dan daha yüksek dozlar araştırılmamıştır.

Pravastatin ile tedavi edilen çocuklar ve ergenler, yetişkinlikte yeniden değerlendirilmeli ve LDL-C için yetişkin hedeflerine ulaşmak için kolesterol düşürücü rejimlerinde uygun değişiklikler yapılmalıdır

Eşzamanlı Lipid Değiştirici Terapi

Liplat safra asidi reçineleri ile kullanılabilir. Safra asidi bağlayıcı bir reçine uygulanırken (ör., kolestiramin, kolestipol) ve pravastatin, Liplat reçineden 1 saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir.

Siklosporin Alan Hastalarda Dozaj

Pravastatin ile birlikte siklosporin gibi immünosüpresif ilaçlar alan hastalarda, tedavi yatmadan önce günde bir kez 10 mg pravastatin sodyum ile başlamalı ve daha yüksek dozlara titrasyon dikkatle yapılmalıdır. Bu kombinasyonla tedavi edilen hastaların çoğuna maksimum 20 mg / gün pravastatin sodyum dozu verildi. Siklosporin alan hastalarda tedavi günde bir kez 20 mg pravastatin sodyum ile sınırlandırılmalıdır. Liplat 10 mg tabletler artık mevcut olmasa da, pravastatin 10 mg tabletler mevcuttur.

Klaritromisin Alan Hastalarda Dozaj

Klaritromisin alan hastalarda, tedavi günde bir kez 40 mg pravastatin sodyum ile sınırlandırılmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Karaciğer

Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan, kalıcı serum transaminaz yükselmeleri.

Gebelik

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Kolesterol ve diğer kolesterol biyosentezi ürünleri, fetal gelişim için temel bileşenlerdir (steroidlerin ve hücre zarlarının sentezi dahil). Statinler kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türetilen biyolojik olarak aktif diğer maddelerin sentezini azalttığından, hamilelik sırasında ve emziren annelerde kontrendikedir. PRAVASTATİN, SADECE BU HASTALARIN KAVRAMLI OLMAMASI VE POTANSİYEL TEHLİKELERDEN BİLGİLENMESİ durumunda, ÇOCUK YAŞININ KADINLARINA YÖNETİLMELİDİR. Hasta bu ilaç sınıfını alırken hamile kalırsa, tedavi derhal kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Emzirme

Pravastatin anne sütünde bulunur. Statinler emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeline sahip olduğundan, Liplat tedavisi gerektiren kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İskelet Kası

Bu sınıftaki pravastatin ve diğer ilaçlarla miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği öyküsü rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu tür hastalar iskelet kası etkileri için daha yakından izlemeyi hak eder.

Pravastatin ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji de bildirilmiştir. Kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinde ULN'nin 10 katından daha fazla artışlarla birlikte kas ağrısı veya kas zayıflığı olarak tanımlanan miyopati, pravastatin klinik çalışmalarında nadirdi (<% 0.1). Yaygın miyaljileri, kas hassasiyeti veya zayıflığı ve / veya belirgin CPK yükselmesi olan herhangi bir hastada miyopati düşünülmelidir. Öngörülen faktörler arasında ileri yaş (≥ 65), kontrolsüz hipotiroidizm ve böbrek yetmezliği bulunur.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve yüksek serum CPK; önemli iltihaplanma ve immünosüpresif ajanlarla iyileşme olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi.

Tüm hastalara, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya Liplat'ı bıraktıktan sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik derhal doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse pravastatin tedavisi kesilmelidir. Pravastatin tedavisi, rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

Statinlerle tedavi sırasında miyopati riski, eritromisin, siklosporin, niasin veya fibratlarla eşzamanlı tedavi ile artar. Bununla birlikte, 10 ila 40 mg pravastatin ve siklosporin ile eşzamanlı olarak 2 yıla kadar tedavi edilen toplam 100 nakil sonrası hastayı (24 böbrek ve 76 kardiyak) içeren 3 raporda ne miyopati ne de CPK seviyelerinde önemli artış gözlenmemiştir. Bu hastaların bazılarına başka eşlik eden immünosüpresif tedaviler de verildi. Ayrıca, pravastatin ve niasin ile eşzamanlı olarak tedavi edilen az sayıda hastayı içeren klinik çalışmalarda miyopati bildirilmemiştir. Ayrıca, kombinasyon pravastatin (40 mg / gün) ve gemfibrozil (1200 mg / gün) denemesinde miyopati bildirilmemiştir, ancak kombinasyondaki 75 hastanın 4'ünde plasebo alan 73 hastanın 1'ine karşı belirgin CPK yükselmeleri görülmüştür. Plasebo, gemfibrozil veya pravastatin monoterapi alan gruplarla karşılaştırıldığında kombine tedavi gören grupta kas-iskelet sistemi semptomları nedeniyle daha sık CPK yükselmeleri ve hasta çekilmelerine yönelik bir eğilim vardı. Tek başına fibrat kullanımı bazen miyopati ile ilişkili olabilir. Liplat'ın fibratlarla birlikte kullanılmasıyla lipit seviyelerinde daha fazla değişikliğin yararı, bu kombinasyonun potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları kolşisin ile birlikte uygulanan pravastatin ile bildirilmiştir ve pravastatin kolşisin ile reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer

Statinler, diğer bazı lipit düşürücü tedaviler gibi, karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal anormallikleri ile ilişkilendirilmiştir. 3 uzun süreli (4.8-5.9 yıl), plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (WOS, LIPID, CARE), 19.592 denek (19.768 randomize) pravastatin veya plaseboya maruz bırakıldı. Serum transaminaz değerlerinin analizinde (ALT, AST) pravastatin ve plasebo tedavi grupları arasında belirgin anormallik vakaları karşılaştırıldı; belirgin bir anormallik, ön tedavi değerleri ULN'ye eşit veya daha düşük olan kişiler için tedavi sonrası test değeri ULN'nin 3 katından fazla olarak tanımlandı, veya ön tedavi değerleri ULN'den yüksek ancak ULN'nin 1,5 katından az olan denekler için ön tedavi değerinin 4 katı. Benzer düşük frekansla işaretlenmiş ALT veya AST anormallikleri meydana geldi ( ≤% 1.2) her iki tedavi grubunda. Genel olarak, klinik çalışma deneyimi pravastatin tedavisi sırasında gözlenen karaciğer fonksiyon testi anormalliklerinin genellikle asemptomatik olduğunu, kolestaz ile ilişkili olmadığını ve tedavi süresi ile ilişkili görünmediğini göstermiştir. 320 hasta plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, öncelikle hepatit C veya alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına bağlı olarak kronik (> 6 ay) stabil karaciğer hastalığı olan denekler 9 aya kadar 80 mg pravastatin veya plasebo ile tedavi edildi. . Birincil güvenlik sonlanım noktası, başlangıçta normal ALT (≤ ULN) olanlar için ULN'nin en az bir ALT ≥ 2 katı olan veya başlangıçta yüksek ALT (> ULN) olanlar için taban ALT'sinin iki katına çıkan deneklerin oranıdır. 36. haftaya kadar pravastatin ile tedavi edilen 160 (% 7.5) denekten 12'si, plasebo alan 160 (% 12.5) denekten 20'sine kıyasla önceden belirlenmiş güvenlik ALT uç noktasını karşıladı. Karaciğer güvenliği ile ilgili sonuçlar sınırlıdır, çünkü çalışma ALT yükselme oranlarında gruplar arasında (% 95 güven ile) benzerlik sağlayacak kadar büyük değildi.

Karaciğer fonksiyon testlerinin tedaviye başlamadan önce ve klinik olarak endike olduğunda yapılması önerilir.

Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri pravastatin kullanımına kontrendikasyonlardır. Yakın zamanda (<6 ay) karaciğer hastalığı öyküsü olan, karaciğer hastalığını düşündürebilecek belirtilere sahip olan hastalara pravastatin uygulandığında dikkatli olunmalıdır (örn.açıklanamayan aminotransferaz yükselmeleri, sarılık) veya ağır alkol kullanıcılarıdır.

Pravastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Liplat tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Liplat'ı yeniden başlatmayın.

Endokrin Fonksiyonu

Statinler kolesterol sentezine ve düşük dolaşımdaki kolesterol seviyelerine müdahale eder ve bu nedenle teorik olarak adrenal veya gonadal steroid hormon üretimini köreltebilir. Erkeklerde ve menopoz sonrası kadınlarda pravastatin ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları, ilacın bazal steroid hormon seviyeleri üzerindeki olası etkileri açısından tutarsızdı. 21 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada, insan koryonik gonadotropine ortalama testosteron yanıtı, 40 mg pravastatin ile 16 haftalık tedaviden sonra önemli ölçüde azalmıştır (p <0.004). Bununla birlikte, insan koryonik gonadotropin stimülasyonundan sonra plazma testosteronunda ≥% 50 artış gösteren hastaların yüzdesi, bu hastalarda tedaviden sonra önemli ölçüde değişmemiştir. Statinlerin spermatogenez ve doğurganlık üzerindeki etkileri yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Menopoz öncesi kadınlarda pravastatinin hipofiz-gonadal eksen üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Endokrin disfonksiyonunun klinik kanıtını gösteren pravastatin ile tedavi edilen hastalar uygun şekilde değerlendirilmelidir. Kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan bir statin veya başka bir ajan da diğer ilaçları alan hastalara uygulanırsa da dikkatli olunmalıdır (örn., ketokonazol, spironolakton, simetidin) steroid hormonlarının seviyelerini veya aktivitesini azaltabilir.

HeFH'li 214 pediatrik hastanın plasebo kontrollü bir çalışmasında, bunların 106'sı pravastatin ile tedavi edildi (8-13 yaş arası çocuklarda 20 mg ve 14-18 yaş arası ergenlerde 40 mg) 2 yıl boyunca, endokrin parametrelerin hiçbirinde saptanabilir fark görülmedi (ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [kızlar] veya testosteron [çocuklar] plaseboya göre. Boy ve kilo değişiklikleri, testis hacmi değişiklikleri veya plaseboya göre Tanner skorunda saptanabilir fark yoktu.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Vücut ağırlığının 10, 30 veya 100 mg / kg'lık dozlarda pravastatin ile beslenen sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada, en yüksek dozda erkeklerde hepatosellüler karsinom insidansı artmıştır (p <0.01). Sıçanlarda bu etkiler, vücut yüzey alanına (mg / m²) göre 80 mg'lık insan dozunun (HD) yaklaşık 12 katında ve AUC'ye göre HD'nin yaklaşık 4 katında gözlenmiştir

Pravastatin ile beslenen farelerde 250 ve 500 mg / kg / gün dozlarında yapılan 2 yıllık bir çalışmada, hem 250 hem de 500 mg / kg / gün erkeklerde ve kadınlarda hepatoselüler karsinom insidansı artmıştır (p <0.0001). Bu dozlarda, kadınlarda akciğer adenomları artmıştır (p = 0.013). Farelerde bu etkiler yaklaşık 15 kez gözlenmiştir (250 mg / kg / gün) ve 23 kez (500 mg / kg / gün) 80 mg HD, EAA'ya dayalı. 100 mg / kg / gün'e kadar dozları olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada (ilaç üretimi 80 mg HD'nin yaklaşık 2 katıdır, AUC tabanlı) ilaca bağlı tümörler yoktu.

Mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitrosıçan-karaciğer metabolik aktivasyonu olsun veya olmasın, aşağıdaki çalışmalarda: mutant suşları kullanılarak mikrobiyal mutajen testleri Salmonella typhimurium veya Escherichia coli; L5178Y TK +/- fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon deneyi; hamster hücrelerinde kromozomal sapma testi; ve bir gen dönüşüm deneyi kullanılarak Saccharomyces cerevisiae Ek olarak, farelerde baskın ölümcül testte veya farelerde mikronükleus testinde mutajenite kanıtı yoktu.

Günlük dozları 500 mg / kg'a kadar olan yetişkin sıçanlarda yapılan bir doğurganlık çalışmasında pravastatin, doğurganlık veya genel üreme performansı üzerinde herhangi bir olumsuz etki üretmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Liplat, fetal zarar potansiyeli nedeniyle hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir. Gebe kadınlarda güvenlik belirlenmediğinden ve hamilelik sırasında Liplat tedavisine belirgin bir fayda olmadığından, hamilelik fark edilir edilmez Liplat derhal kesilmelidir. Hamile kadınlarda Liplat kullanımına ilişkin sınırlı yayınlanmış veriler, ilaca bağlı büyük konjenital malformasyon veya düşük yapma riskini belirlemek için yetersizdir. Hayvan üreme çalışmalarında, sırasıyla 10 ila 120 kez maruz kalan tavşanlarda veya sıçanlarda, önerilen maksimum insan dozu (MRHD) 80 mg / gün'e kadar fetal malformasyon kanıtı görülmemiştir. Fetal iskelet anormallikleri, yavru mortalitesi ve gelişimsel gecikmeler, gebe sıçanlara doğum sırasında organogenez sırasında MRHD'nin 10 kat ila 12 katı uygulandığında meydana geldi. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Veri

İnsan Verileri

Pravastatin ile ilgili yayınlanmış sınırlı veriler, majör konjenital malformasyon veya düşük yapma riskinin arttığını göstermemiştir.

Diğer statinlere intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bir incelemede² simvastatin veya lovastatine maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelikten, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal ölümler / ölü doğumlar insidansı genel popülasyonda beklenenleri aşmadı. Olgu sayısı, arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde ≥ 3 ila 4 kat artış sağlamak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Hayvan Verileri

Organogenez döneminde veya sütten kesilmeye devam eden organogenez sırasında pravastatin verilen sıçanlarda embriyofetal ve yenidoğan mortalitesi gözlenmiştir. Gebe sıçanlarda 4 oral gavaj dozu verildi, 20, 100, 500, ve 7 ila 17 gebelik günlerinden 1000 mg / kg / gün (organogenez) ≥ 100 mg / kg / gün sistemik maruziyette yavruların mortalitesinde artış ve servikal kaburga iskelet anomalilerinde artış gözlenmiştir, Vücut yüzey alanına göre 80 mg / gün MRHD'de insan maruziyetinin 10 katı (mg / m²).

Diğer çalışmalarda, 50 mg / kg / güne kadar tavşanlarda (6 ila 18 gebelik günleri) veya 1000 mg / kg / gün'e kadar sıçanlarda (7 ila 17 gebelik günleri) organogenez sırasında pravastatin oral yoldan verildiğinde teratojenik etki gözlenmemiştir. gün. Maruziyetler, vücut yüzey alanına (mg / m²) bağlı olarak 80 mg / gün MRHD'de insan maruziyetinin 10 katı (tavşan) veya 120 katı (sıçan) idi.

Gebe sıçanlarda 10 oral gavaj dozu verildi, 100, ve gebelik gününden 21. güne kadar 1000 mg / kg / gün (sütten kesme) ≥ 100 mg / kg / gün sistemik maruziyette yavruların mortalitesinde artış ve gelişimsel gecikmeler gözlenmiştir, 80 mg / gün MRHD'de insan maruziyetinin 12 katına karşılık gelir, vücut yüzey alanına göre (mg / m²).

Hamile sıçanlarda, pravastatin plasentayı geçer ve gebelik gününde oral olarak 20 mg / gün'lük tek bir dozun uygulanmasını takiben maternal plazma seviyelerinin% 30'unda fetal dokuda bulunur, vücut yüzey alanına göre günde 80 mg MRHD'nin 2 katına maruz kalmaya karşılık gelir (mg / m²). Emziren sıçanlarda, anne sütünde anne plazmasından 7 kat daha fazla pravastatin bulunur, bu da vücut yüzey alanına (mg / m²) bağlı olarak 80 mg / gün MRHD'nin 2 katına maruz kalmaya karşılık gelir.

Emzirme

Risk Özeti

Pravastatin kullanımı emzirme sırasında kontrendikedir. Yayınlanmış literatürdeki bir laktasyon çalışmasına dayanarak, anne sütünde pravastatin bulunur. İlacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında mevcut bilgi yoktur. Emzirilen bir bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, hastalara Liplat tedavisi sırasında emzirmenin önerilmediğini bildirin.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Dişiler

Liplat hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara Liplat tedavisi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.

Pediatrik Kullanım

8 ila 18 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde Liplat'ın güvenliği ve etkinliği, 2 yıllık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Pravastatin ile tedavi edilen hastalarda, her iki tedavi grubunda yaygın olarak bildirilen influenza ve baş ağrısı ile plasebo ile tedavi edilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili vardı. Bu popülasyonda 40 mg'dan daha büyük dozlar araştırılmamıştır. Çocuk doğurma potansiyeli olan çocuklar ve ergen kadınlara pravastatin tedavisi sırasında uygun kontraseptif yöntemler konusunda danışmanlık yapılmalıdır. Dozlama bilgileri için.

8 yaşından küçük çocuklarda çift kör, plasebo kontrollü pravastatin çalışmaları yapılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Pravastatin (CARE ve LIPID) ile yapılan iki ikincil önleme çalışması, 6 yıla kadar süreler boyunca 40 mg pravastatin ile tedavi edilen toplam 6593 kişiyi içermiştir. Bu 2 çalışmada pravastatin deneklerin% 36.1'i 65 yaş ve üstü ve% 0.8'i 75 yaş ve üzerindeydi. Pravastatinin yaşlı kişilerde kardiyovasküler olayların azaltılmasında ve lipit profillerinin değiştirilmesinde yararlı etkisi, genç deneklerde görülene benzerdi. Yaşlılardaki advers olay profili, genel popülasyondakine benzerdi. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki pravastatine verilen yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir.

Ortalama pravastatin EAA'ları hafiftir (% 25 -% 50) yaşlılarda sağlıklı genç deneklere göre daha yüksektir, ancak ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax ) maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre (T maks ) ve yarılanma ömrü (t½) değerler her iki yaş grubunda da benzerdir ve yaşlılarda önemli miktarda pravastatin birikimi beklenmez.

İleri yaş (≥ 65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, Liplat yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Pravastatin, nadir homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubunda, hastaların fonksiyonel LDL reseptörlerinden yoksun olduğu için statinlerin daha az etkili olduğu bildirilmiştir.

REFERANSLAR

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Hamilelik sırasında lovastatin ve simvastatin maruziyetinin pazarlama sonrası gözetimi. Reprod Toxicol. 1996; 10 (6): 439-446.

Pravastatin genellikle iyi tolere edilir; advers reaksiyonlar genellikle hafif ve geçicidir. 4 aylık plasebo kontrollü çalışmalarda, pravastatin ile tedavi edilen hastaların% 1.7'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1.2'si, çalışma ilaç tedavisine atfedilen olumsuz deneyimler nedeniyle tedaviden kesilmiştir; bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Olumsuz Klinik Olaylar

Kısa Süreli Kontrollü Denemeler

1313 hastanın Liplat plasebo kontrollü klinik çalışmalar veritabanında (yaş aralığı 20-76 yıl, % 32.4 kadın, % 93.5 Kafkasyalılar, % 5 Siyah, % 0.9 Hispanikler, % 0.4 Asyalılar, % 0.2 Diğerleri) ortalama tedavi süresi 14 haftadır, Liplat hastalarının% 3.3'ü ve plasebo alan hastaların% 1.2'si nedensellikten bağımsız olarak advers olaylar nedeniyle kesilmiştir. Tedavinin kesilmesine yol açan ve plasebodan daha yüksek bir insidansta meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır: karaciğer fonksiyon testi arttı, bulantı, anksiyete / depresyon ve baş dönmesi.

8 aya kadar plasebo kontrollü çalışmalarda pravastatin ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde bildirilen tüm advers klinik olaylar (nedensellik ne olursa olsun) Tablo 1'de tanımlanmıştır:

Tablo 1: Pravastatin 5 ila 40 mg ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde ve Kısa Süreli Plasebo Kontrollü Çalışmalarda (hastaların yüzdesi) Plasebodan Daha Büyük Bir İnsidansta Olumsuz Olaylar

Ortalama 8.6 aylık maruziyet ile 2 kontrollü çalışmada 80 mg'lık bir dozda Liplat'ın güvenliği ve tolere edilebilirliği, 80 mg pravastatin alan 464 hastanın 4'ünün tek bir CK yükselmesine sahip olması dışında, daha düşük dozlarda Liplat'ınkine benzerdi. 40 mg pravastatin alan 115 hastanın 0'ına kıyasla> 10 kat ULN.

Uzun Süreli Kontrollü Morbidite ve Ölüm Denemeleri

21.483 hastanın Liplat plasebo kontrollü klinik çalışmalar veritabanında (yaş aralığı 24-75 yıl, % 10.3 kadın, % 52.3 Kafkasyalılar, % 0.8 Siyahlar, % 0.5 Hispanikler, % 0.1 Asyalılar, % 0.1 Diğerleri, % 46.1 Kaydedilmedi) ortalama tedavi süresi 261 haftadır, Liplat hastalarının% 8.1'i ve plasebo alan hastaların% 9.3'ü nedensellikten bağımsız olarak advers olaylar nedeniyle kesildi.

Olumsuz olay verileri 7 çift körden toplanmıştır, plasebo kontrollü çalışmalar (İskoçya'nın batısında Koroner Önleme Çalışması [WOS] Kolesterol ve Tekrarlayan Olaylar çalışması [BAKIM] İskemik Hastalık çalışmasında Pravastatin ile uzun süreli müdahale [LIPID] Koroner Arterler çalışmasında Pravastatin Aterosklerozun Sınırlandırılması [PLAC I] Pravastatin, Karotis çalışmasında lipitler ve ateroskleroz [PLAC II] Regresyon Büyüme Değerlendirme Statin Çalışması [REGRESS] ve Kuopio Ateroskleroz Önleme Çalışması [KAPS] 40 mg pravastatin ile tedavi edilen toplam 10.764 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 10.719 hasta dahil. Pravastatin grubundaki güvenlik ve tolere edilebilirlik profili, plasebo grubununkiyle karşılaştırılabilir düzeydeydi. Hastalar WOS, CARE ve LIPID'de ortalama 4.0 ila 5.1 yıl ve PLAC I, PLAC II, KAPS ve REGRESS'te 1.9 ila 2.9 yıl pravastatine maruz bırakıldı. Bu uzun süreli çalışmalarda, kesilmenin en yaygın nedenleri hafif, spesifik olmayan gastrointestinal şikayetlerdi. Toplu olarak, bu 7 çalışma 47.613 hasta yılı pravastatine maruz kalmayı temsil etmektedir. Bu çalışmalarda pravastatin ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde meydana gelen tüm klinik advers olaylar (nedensellikten bağımsız olarak) Tablo 2'de tanımlanmıştır.

Tablo 2: 40 mg Pravastatin ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde ve Uzun Süreli Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Plasebodan Daha Büyük Bir İnsidansta Olumsuz Olaylar

Yukarıda uzun süreli denemeler tablosunda listelenen olaylara ek olarak, uzun süreli çalışmalarda pravastatin ile tedavi edilen hastaların <% 2.0'ında meydana gelen çalışma ilacı ile olası, olası veya belirsiz ilişki olayları aşağıdakileri içermiştir:

Dermatolojik: kafa derisi saç anormalliği (alopesi dahil), ürtiker.

Endokrin / Metabolik : cinsel işlev bozukluğu, libido değişimi.

Genel: kızarma.

İmmünolojik: alerji, ödem başı / boynu.

Kas-iskelet sistemi: kas güçsüzlüğü.

Sinir Sistemi: vertigo, uykusuzluk, hafıza bozukluğu, nöropati (periferik nöropati dahil).

Özel Duyular: tat bozukluğu.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Yukarıda bildirilen olaylara ek olarak, bu sınıftaki diğer ilaçlarda olduğu gibi, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın Liplat ile pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki olaylar bildirilmiştir:

Kas-iskelet sistemi: miyopati, rabdomiyoliz, tendon bozukluğu, polimiyozit.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Sinir Sistemi: bazı kranial sinirlerin disfonksiyonu (tat değişikliği, ekstroküler hareketin bozulması, yüz parezi dahil), periferik sinir felci.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Aşırı duyarlılık: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematozus benzeri sendrom, polimiyalji romatica, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, artrit, artralji, asteni, ışığa duyarlılık, titreme, halsizlik, toksik epidermal nekroliz, eritem.

Gastrointestinal : karın ağrısı, kabızlık, pankreatit, hepatit (kronik aktif hepatit dahil), kolestatik sarılık, karaciğerde yağ değişimi, siroz, fulminan hepatik nekroz, hepatom, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.

Dermatolojik: çeşitli cilt değişiklikleri (ör., nodüller, renk değişikliği, mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnaklarda değişiklikler).

Böbrek: idrar anormalliği (dizüri, sıklık, noktüri dahil).

Solunum: dispne, interstisyel akciğer hastalığı.

Psikiyatrik: kabus.

Üreme: jinekomasti.

Laboratuvar Anormallikleri: karaciğer fonksiyon testi anormallikleri, tiroid fonksiyon anormallikleri.

Laboratuvar Test Anormallikleri

ALT, AST değerleri ve CPK'da artış gözlenmiştir.

Geçici, asemptomatik eozinofili bildirilmiştir. Eozinofil sayıları tedaviye devam edilmesine rağmen genellikle normale döner. Statinlerle anemi, trombositopeni ve lökopeni bildirilmiştir.

Pediatrik Hastalar

HeFH'li 100 erkek ve 114 kız içeren 2 yıllık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (n = 214; yaş aralığı 8-18.5 yıl,% 53 kadın,% 95 Kafkasyalı, <% 1 Siyah,% 3 Asyalı ,% 1 Diğer), pravastatinin güvenlik ve tolere edilebilirlik profili genellikle.

Bugüne kadar, pravastatinin aşırı dozda deneyimi sınırlıydı. Doz aşımı meydana gelirse, laboratuvar izleme ile semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır.

Genel

Emilim: Liplat oral olarak aktif formda uygulanır. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, oral uygulamadan sonra pik plazma pravastatin konsantrasyonları 1 ila 1.5 saat arasında meydana geldi. Toplam radyoaktif işaretli ilacın idrarla geri kazanılmasına dayanarak, pravastatinin ortalama oral emilimi% 34 ve mutlak biyoyararlanım% 17'dir. Gastrointestinal sistemde yiyecek varlığı sistemik biyoyararlanımı azaltırken, ilacın lipit düşürücü etkileri yemeklerle birlikte veya 1 saat önce alınsa da benzerdir.

Konsantrasyon-zaman eğrisi (AUC), Cmax ve kararlı durum minimum (Cmin) altındaki alan dahil olmak üzere pravastatin plazma konsantrasyonları, uygulanan dozla doğru orantılıdır. Yatmadan önce uygulanan pravastatinin sistemik biyoyararlanımı, AM dozundan sonraki sisteme göre% 60 azalmıştır. Sistemik biyoyararlanımdaki bu azalmaya rağmen, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, akşamları günde bir kez uygulanan pravastatinin etkinliği, sabah dozundan sonra marjinal olarak daha etkiliydi.

Konu arasındaki değişkenliğe dayanan varyasyon katsayısı (CV), AUC için% 50 ila% 60 idi. Açlık durumunda 20 mg'lık bir dozun ardından pravastatin C max ve AUC'nin geometrik araçları sırasıyla 26.5 ng / mL ve 59.8 ng * saat / mL idi.

Kararlı durum EAA'ları, Cmaks ve C min plazma konsantrasyonları, günde bir veya iki kez Liplat tabletlerinin uygulanmasını takiben pravastatin birikimi kanıtı göstermemiştir.

Dağıtım: Dolaşımdaki ilacın yaklaşık% 50'si plazma proteinlerine bağlıdır.

Metabolizma: Pravastatin için başlıca biyotransformasyon yolları şunlardır: (a) 6-epi pravastatine izomerizasyon ve pravastatinin 3a-hidroksiizomeri (SQ 31,906) ve (b) SQ 31,945'e enzimatik halka hidroksilasyonu. 3a-hidroksiizomerik metabolit (SQ 31,906), ana bileşiğin HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin 1/10 ila 1/40'ına sahiptir. Pravastatin karaciğerde geniş bir ilk geçiş ekstraksiyonuna uğrar (ekstraksiyon oranı 0.66).

Boşaltım: Radyoaktif işaretli oral dozun yaklaşık% 20'si idrarla ve% 70'i dışkıyla atılır. Radyoaktif işaretli pravastatinin normal gönüllülere intravenöz uygulanmasından sonra, toplam vücut klerensinin yaklaşık% 47'si böbrek atılımı ve% 53'ü böbrek dışı yollarla (yani., biliyer atılım ve biyotransformasyon).

Tek doz oral uygulamadan sonra ¹⁴C-pravastatin, pravastatin için radyoaktif eliminasyon t½ insanlarda 1.8 saattir.