Pravastatin +pharma

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İskelet Kası

Bu sınıftaki pravastatin ve diğer ilaçlarla miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği öyküsü rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu tür hastalar iskelet kası etkileri için daha yakından izlemeyi hak eder.

Pravastatin ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji de bildirilmiştir. Kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinde ULN'nin 10 katından daha fazla artışlarla birlikte kas ağrısı veya kas zayıflığı olarak tanımlanan miyopati, pravastatin klinik çalışmalarında nadirdi (<% 0.1). Yaygın miyaljileri, kas hassasiyeti veya zayıflığı ve / veya belirgin CPK yükselmesi olan herhangi bir hastada miyopati düşünülmelidir. Öngörülen faktörler arasında ileri yaş (≥ 65), kontrolsüz hipotiroidizm ve böbrek yetmezliği bulunur.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve yüksek serum CPK; önemli iltihaplanma ve immünosüpresif ajanlarla iyileşme olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi.

Tüm hastalara, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya Pravastatin + ilaç kesildikten sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik derhal doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse pravastatin tedavisi kesilmelidir. Pravastatin tedavisi, rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

Statinlerle tedavi sırasında miyopati riski, eritromisin, siklosporin, niasin veya fibratlarla eşzamanlı tedavi ile artar. Bununla birlikte, 10 ila 40 mg pravastatin ve siklosporin ile eşzamanlı olarak 2 yıla kadar tedavi edilen toplam 100 nakil sonrası hastayı (24 böbrek ve 76 kardiyak) içeren 3 raporda ne miyopati ne de CPK seviyelerinde önemli artış gözlenmemiştir. Bu hastaların bazılarına başka eşlik eden immünosüpresif tedaviler de verildi. Ayrıca, pravastatin ve niasin ile eşzamanlı olarak tedavi edilen az sayıda hastayı içeren klinik çalışmalarda miyopati bildirilmemiştir. Ayrıca, kombinasyon pravastatin (40 mg / gün) ve gemfibrozil (1200 mg / gün) denemesinde miyopati bildirilmemiştir, ancak kombinasyondaki 75 hastanın 4'ünde plasebo alan 73 hastanın 1'ine karşı belirgin CPK yükselmeleri görülmüştür. Plasebo, gemfibrozil veya pravastatin monoterapi alan gruplarla karşılaştırıldığında kombine tedavi gören grupta kas-iskelet sistemi semptomları nedeniyle daha sık CPK yükselmeleri ve hasta çekilmelerine yönelik bir eğilim vardı. Tek başına fibrat kullanımı bazen miyopati ile ilişkili olabilir. Pravastatin + pharma'nın fibratlarla birlikte kullanılmasıyla lipit seviyelerinde daha fazla değişikliğin yararı, bu kombinasyonun potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları kolşisin ile birlikte uygulanan pravastatin ile bildirilmiştir ve pravastatin kolşisin ile reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer

Statinler, diğer bazı lipit düşürücü tedaviler gibi, karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal anormallikleri ile ilişkilendirilmiştir. 3 uzun süreli (4.8-5.9 yıl), plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (WOS, LIPID, CARE), 19.592 denek (19.768 randomize) pravastatin veya plaseboya maruz bırakıldı. Serum transaminaz değerlerinin analizinde (ALT, AST) pravastatin ve plasebo tedavi grupları arasında belirgin anormallik vakaları karşılaştırıldı; belirgin bir anormallik, ön tedavi değerleri ULN'ye eşit veya daha düşük olan kişiler için tedavi sonrası test değeri ULN'nin 3 katından fazla olarak tanımlandı, veya ön tedavi değerleri ULN'den yüksek ancak ULN'nin 1,5 katından az olan denekler için ön tedavi değerinin 4 katı. Benzer düşük frekansla işaretlenmiş ALT veya AST anormallikleri meydana geldi ( ≤% 1.2) her iki tedavi grubunda. Genel olarak, klinik çalışma deneyimi pravastatin tedavisi sırasında gözlenen karaciğer fonksiyon testi anormalliklerinin genellikle asemptomatik olduğunu, kolestaz ile ilişkili olmadığını ve tedavi süresi ile ilişkili görünmediğini göstermiştir. 320 hasta plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, öncelikle hepatit C veya alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına bağlı olarak kronik (> 6 ay) stabil karaciğer hastalığı olan denekler 9 aya kadar 80 mg pravastatin veya plasebo ile tedavi edildi. . Birincil güvenlik sonlanım noktası, başlangıçta normal ALT (≤ ULN) olanlar için ULN'nin en az bir ALT ≥ 2 katı olan veya başlangıçta yüksek ALT (> ULN) olanlar için taban ALT'sinin iki katına çıkan deneklerin oranıdır. 36. haftaya kadar pravastatin ile tedavi edilen 160 (% 7.5) denekten 12'si, plasebo alan 160 (% 12.5) denekten 20'sine kıyasla önceden belirlenmiş güvenlik ALT uç noktasını karşıladı. Karaciğer güvenliği ile ilgili sonuçlar sınırlıdır, çünkü çalışma ALT yükselme oranlarında gruplar arasında (% 95 güven ile) benzerlik sağlayacak kadar büyük değildi.

Karaciğer fonksiyon testlerinin tedaviye başlamadan önce ve klinik olarak endike olduğunda yapılması önerilir.

Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri pravastatin kullanımına kontrendikasyonlardır. Yakın zamanda (<6 ay) karaciğer hastalığı öyküsü olan, karaciğer hastalığını düşündürebilecek belirtilere sahip olan hastalara pravastatin uygulandığında dikkatli olunmalıdır (örn.açıklanamayan aminotransferaz yükselmeleri, sarılık) veya ağır alkol kullanıcılarıdır.

Pravastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Pravastatin + ilaç tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Pravastatin + pharma'yı yeniden başlatmayın.

Endokrin Fonksiyonu

Statinler kolesterol sentezine ve düşük dolaşımdaki kolesterol seviyelerine müdahale eder ve bu nedenle teorik olarak adrenal veya gonadal steroid hormon üretimini köreltebilir. Erkeklerde ve menopoz sonrası kadınlarda pravastatin ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları, ilacın bazal steroid hormon seviyeleri üzerindeki olası etkileri açısından tutarsızdı. 21 erkek üzerinde yapılan bir çalışmada, insan koryonik gonadotropine ortalama testosteron yanıtı, 40 mg pravastatin ile 16 haftalık tedaviden sonra önemli ölçüde azalmıştır (p <0.004). Bununla birlikte, insan koryonik gonadotropin stimülasyonundan sonra plazma testosteronunda ≥% 50 artış gösteren hastaların yüzdesi, bu hastalarda tedaviden sonra önemli ölçüde değişmemiştir. Statinlerin spermatogenez ve doğurganlık üzerindeki etkileri yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Menopoz öncesi kadınlarda pravastatinin hipofiz-gonadal eksen üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Endokrin disfonksiyonunun klinik kanıtını gösteren pravastatin ile tedavi edilen hastalar uygun şekilde değerlendirilmelidir. Kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan bir statin veya başka bir ajan da diğer ilaçları alan hastalara uygulanırsa da dikkatli olunmalıdır (örn., ketokonazol, spironolakton, simetidin) steroid hormonlarının seviyelerini veya aktivitesini azaltabilir.

HeFH'li 214 pediatrik hastanın plasebo kontrollü bir çalışmasında, bunların 106'sı pravastatin ile tedavi edildi (8-13 yaş arası çocuklarda 20 mg ve 14-18 yaş arası ergenlerde 40 mg) 2 yıl boyunca, endokrin parametrelerin hiçbirinde saptanabilir fark görülmedi (ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [kızlar] veya testosteron [çocuklar] plaseboya göre. Boy ve kilo değişiklikleri, testis hacmi değişiklikleri veya plaseboya göre Tanner skorunda saptanabilir fark yoktu.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Vücut ağırlığının 10, 30 veya 100 mg / kg'lık dozlarda pravastatin ile beslenen sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada, en yüksek dozda erkeklerde hepatosellüler karsinom insidansı artmıştır (p <0.01). Sıçanlarda bu etkiler, vücut yüzey alanına (mg / m²) göre 80 mg'lık insan dozunun (HD) yaklaşık 12 katında ve AUC'ye göre HD'nin yaklaşık 4 katında gözlenmiştir

Pravastatin ile beslenen farelerde 250 ve 500 mg / kg / gün dozlarında yapılan 2 yıllık bir çalışmada, hem 250 hem de 500 mg / kg / gün erkeklerde ve kadınlarda hepatoselüler karsinom insidansı artmıştır (p <0.0001). Bu dozlarda, kadınlarda akciğer adenomları artmıştır (p = 0.013). Farelerde bu etkiler yaklaşık 15 kez gözlenmiştir (250 mg / kg / gün) ve 23 kez (500 mg / kg / gün) 80 mg HD, EAA'ya dayalı. 100 mg / kg / gün'e kadar dozları olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada (ilaç üretimi 80 mg HD'nin yaklaşık 2 katıdır, AUC tabanlı) ilaca bağlı tümörler yoktu.

Mutajenite kanıtı gözlenmedi in vitrosıçan-karaciğer metabolik aktivasyonu olsun veya olmasın, aşağıdaki çalışmalarda: mutant suşları kullanılarak mikrobiyal mutajen testleri Salmonella typhimurium veya Escherichia coli; L5178Y TK +/- fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon deneyi; hamster hücrelerinde kromozomal sapma testi; ve bir gen dönüşüm deneyi kullanılarak Saccharomyces cerevisiae Ek olarak, farelerde baskın ölümcül testte veya farelerde mikronükleus testinde mutajenite kanıtı yoktu.

Günlük dozları 500 mg / kg'a kadar olan yetişkin sıçanlarda yapılan bir doğurganlık çalışmasında pravastatin, doğurganlık veya genel üreme performansı üzerinde herhangi bir olumsuz etki üretmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Pravastatin + ilaç, fetal zarar potansiyeli nedeniyle hamile kadınlarda kullanım için kontrendikedir. Gebe kadınlarda güvenlik belirlenmediğinden ve hamilelik sırasında Pravastatin + ilaç tedavisinin belirgin bir yararı olmadığından, Pravastatin + ilaç hamilelik fark edilir edilmez derhal kesilmelidir. Hamile kadınlarda Pravastatin + ilaç kullanımına ilişkin sınırlı yayınlanmış veriler, ilaca bağlı büyük konjenital malformasyon veya düşük yapma riskini belirlemek için yetersizdir. Hayvan üreme çalışmalarında, sırasıyla 10 ila 120 kez maruz kalan tavşanlarda veya sıçanlarda, önerilen maksimum insan dozu (MRHD) 80 mg / gün'e kadar fetal malformasyon kanıtı görülmemiştir. Fetal iskelet anormallikleri, yavru mortalitesi ve gelişimsel gecikmeler, gebe sıçanlara doğum sırasında organogenez sırasında MRHD'nin 10 kat ila 12 katı uygulandığında meydana geldi. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Veri

İnsan Verileri

Pravastatin ile ilgili yayınlanmış sınırlı veriler, majör konjenital malformasyon veya düşük yapma riskinin arttığını göstermemiştir.

Diğer statinlere intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bir incelemede² simvastatin veya lovastatine maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelikten, konjenital anomaliler, spontan düşükler ve fetal ölümler / ölü doğumlar insidansı genel popülasyonda beklenenleri aşmadı. Olgu sayısı, arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde ≥ 3 ila 4 kat artış sağlamak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Hayvan Verileri

Organogenez döneminde veya sütten kesilmeye devam eden organogenez sırasında pravastatin verilen sıçanlarda embriyofetal ve yenidoğan mortalitesi gözlenmiştir. Gebe sıçanlarda 4 oral gavaj dozu verildi, 20, 100, 500, ve 7 ila 17 gebelik günlerinden 1000 mg / kg / gün (organogenez) ≥ 100 mg / kg / gün sistemik maruziyette yavruların mortalitesinde artış ve servikal kaburga iskelet anomalilerinde artış gözlenmiştir, Vücut yüzey alanına göre 80 mg / gün MRHD'de insan maruziyetinin 10 katı (mg / m²).

Diğer çalışmalarda, 50 mg / kg / güne kadar tavşanlarda (6 ila 18 gebelik günleri) veya 1000 mg / kg / gün'e kadar sıçanlarda (7 ila 17 gebelik günleri) organogenez sırasında pravastatin oral yoldan verildiğinde teratojenik etki gözlenmemiştir. gün. Maruziyetler, vücut yüzey alanına (mg / m²) bağlı olarak 80 mg / gün MRHD'de insan maruziyetinin 10 katı (tavşan) veya 120 katı (sıçan) idi.

Gebe sıçanlarda 10 oral gavaj dozu verildi, 100, ve gebelik gününden 21. güne kadar 1000 mg / kg / gün (sütten kesme) ≥ 100 mg / kg / gün sistemik maruziyette yavruların mortalitesinde artış ve gelişimsel gecikmeler gözlenmiştir, 80 mg / gün MRHD'de insan maruziyetinin 12 katına karşılık gelir, vücut yüzey alanına göre (mg / m²).

Hamile sıçanlarda, pravastatin plasentayı geçer ve gebelik gününde oral olarak 20 mg / gün'lük tek bir dozun uygulanmasını takiben maternal plazma seviyelerinin% 30'unda fetal dokuda bulunur, vücut yüzey alanına göre günde 80 mg MRHD'nin 2 katına maruz kalmaya karşılık gelir (mg / m²). Emziren sıçanlarda, anne sütünde anne plazmasından 7 kat daha fazla pravastatin bulunur, bu da vücut yüzey alanına (mg / m²) bağlı olarak 80 mg / gün MRHD'nin 2 katına maruz kalmaya karşılık gelir.

Emzirme

Risk Özeti

Pravastatin kullanımı emzirme sırasında kontrendikedir. Yayınlanmış literatürdeki bir laktasyon çalışmasına dayanarak, anne sütünde pravastatin bulunur. İlacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında mevcut bilgi yoktur. Emzirilen bir bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, hastalara Pravastatin + ilaç tedavisi sırasında emzirmenin önerilmediğini bildirin.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Dişiler

Pravastatin + ilaç hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara Pravastatin + ilaç tedavisi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.

Pediatrik Kullanım

Pravastatin + pharma'nın 8 ila 18 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği, 2 yıllık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Pravastatin ile tedavi edilen hastalarda, her iki tedavi grubunda yaygın olarak bildirilen influenza ve baş ağrısı ile plasebo ile tedavi edilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili vardı. Bu popülasyonda 40 mg'dan daha büyük dozlar araştırılmamıştır. Çocuk doğurma potansiyeli olan çocuklar ve ergen kadınlara pravastatin tedavisi sırasında uygun kontraseptif yöntemler konusunda danışmanlık yapılmalıdır. Dozlama bilgileri için.

8 yaşından küçük çocuklarda çift kör, plasebo kontrollü pravastatin çalışmaları yapılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Pravastatin (CARE ve LIPID) ile yapılan iki ikincil önleme çalışması, 6 yıla kadar süreler boyunca 40 mg pravastatin ile tedavi edilen toplam 6593 kişiyi içermiştir. Bu 2 çalışmada pravastatin deneklerin% 36.1'i 65 yaş ve üstü ve% 0.8'i 75 yaş ve üzerindeydi. Pravastatinin yaşlı kişilerde kardiyovasküler olayların azaltılmasında ve lipit profillerinin değiştirilmesinde yararlı etkisi, genç deneklerde görülene benzerdi. Yaşlılardaki advers olay profili, genel popülasyondakine benzerdi. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki pravastatine verilen yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir.

Ortalama pravastatin EAA'ları hafiftir (% 25 -% 50) yaşlılarda sağlıklı genç deneklere göre daha yüksektir, ancak ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax ) maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre (T maks ) ve yarılanma ömrü (t½) değerler her iki yaş grubunda da benzerdir ve yaşlılarda önemli miktarda pravastatin birikimi beklenmez.

İleri yaş (≥ 65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, Pravastatin + ilaç yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Pravastatin, nadir homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubunda, hastaların fonksiyonel LDL reseptörlerinden yoksun olduğu için statinlerin daha az etkili olduğu bildirilmiştir.

REFERANSLAR

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Hamilelik sırasında lovastatin ve simvastatin maruziyetinin pazarlama sonrası gözetimi. Reprod Toxicol. 1996; 10 (6): 439-446.