Nikron

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı olarak önemli ölçüde artmış aterosklerotik vasküler hastalık riski olan kişilerde çeşitli risk faktörlerine sahip müdahalenin bir parçası olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterol ve diğer farmakolojik olmayan önlemlerle sınırlı bir diyete verilen yanıt yetersizse, ilaç tedavisi bir diyet takviyesi olarak endikedir.

Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi

Nikron (pravastatin sodyum) klinik olarak belirgin koroner arter hastalığı (KKH) olmayan hiperkolesterolemik hastalarda endikedir:

• miyokard enfarktüsü (MI) riskini azaltır.
• miyokardiyal revaskülarizasyon riskini azaltır.
• kardiyovasküler olmayan nedenlerden kaynaklanan ölümü artırmadan kardiyovasküler mortalite riskini azaltmak.

Nikron endikedir: klinik olarak belirgin KHK'sı olan hastalarda

• koroner ölümü azaltarak genel mortalite riskini azaltır.
• MI riskini azaltın.
• miyokardiyal revaskülarizasyon riskini azaltır.
• inme ve inme / geçici iskemik atak (TIA) riskini azaltır.
• koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatır.

Hiperlipidemi

Nikron belirtilir:

• artan toplam kolesterolü (toplam C), lipoprotein kolesterol düşük yoğunluğunu (LDL-C), apolipoprotein B (ApoB) ve trigliserit seviyesini (TG) düşürmek ve lipoprotein kolesterol yüksek yoğunluğunu arttırmak için diyete ek olarak (HDLemia-C) primer hastalarındaFredrickson Tip IIa ve IIb).₁
• serum TG düzeyleri yüksek olan hastaların tedavisi için diyete ek olarak (Fredrickson Tip IV). Ã 'Â
• primer disbetalipoproteinemi hastalarının tedavisi için (Fredrickson Tip III) diyete yeterince cevap vermeyen.
• yeterli bir beslenme çalışmasından sonra aşağıdaki bulgular mevcutsa, 8 yaşından büyük çocuklarda ve ergenlerde heterozigot ailesel hiperkolesteroleminin (HeFH) tedavisi için diyet ve yaşam tarzı modifikasyonuna ek olarak:
  1. LDL-C ≥ 190 mg / dL veya kalır
  2. LDL-C ≥ 160 mg / dL ve: olarak kalır
• ailede erken kardiyovasküler hastalık (CVD) veya pozitif bir öyküsü vardır
• hastada iki veya daha fazla başka CVD risk faktörü vardır.

Kullanım kısıtlamaları

Nikron, ana lipoprotein anomalisinin şilomikronlardaki artış olduğu koşullar altında çalışılmamıştır (Fredrickson Tip I ve V).

Genel dozaj bilgileri

Hasta Nikron almadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete konulmalı ve Nikron alırken bu diyete devam etmelidir.

Yetişkin hastalar

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 40 mg'dır. Günlük 40 mg'lık bir doz istenen kolesterol seviyesine ulaşmazsa, günde bir kez 80 mg önerilir. Nikron, günün herhangi bir saatinde yiyecek olsun veya olmasın tek bir doz olarak oral yoldan uygulanabilir. Belirli bir dozun maksimum etkisi 4 hafta içinde gözlendiğinden, bu noktada periyodik lipit tayinleri yapılmalı ve dozaj hastanın tedaviye verdiği cevaba ve belirtilen tedavi kılavuzlarına göre ayarlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde 10 mg pravastatin başlangıç dozu önerilir. Nikron 10 mg tabletler artık mevcut olmasa da, pravastatin 10 mg tabletler mevcuttur.

Pediatrik hastalar

Çocuklar (8 ila 13 yaş dahil)

8 ila 13 yaş arası çocuklarda önerilen doz günde bir kez 20 mg'dır. Bu hasta popülasyonunda 20 mg'dan fazla dozlar araştırılmamıştır.

Gençler (14 ila 18 yaş)

14 ila 18 yaş arası ergenlerde önerilen başlangıç dozu günde bir kez 40 mg'dır. Bu hasta popülasyonunda 40 mg'dan fazla dozlar araştırılmamıştır.

Pravastatin ile tedavi edilen çocuklar ve ergenler yetişkinlikte yeniden değerlendirilmeli ve LDL-C için yetişkin hedeflerine ulaşmak için kolesterol düşürücü rejiminizde değişiklikler yapılmalıdır

Eşzamanlı lipit değiştiren tedavi

Nikron safra asidi reçineleri ile kullanılabilir. Safra asidi bağlayıcı reçine uygulanırken (ör. kolestiramin, kolestipol) ve pravastatin, Nikron reçineden 1 saat önce veya en az 4 saat sonra uygulanmalıdır.

Dozaj Siklosporin alan hastalarda

Pravastatin ile aynı zamanda siklosporin gibi immünosüpresanlar alan hastalarda, tedavi yatmadan önce günde bir kez 10 mg pravastatin sodyum ile başlamalı ve daha yüksek dozlarda titrasyon dikkatle yapılmalıdır. Bu kombinasyonla tedavi edilen hastaların çoğuna günde maksimum 20 mg pravastatin sodyum dozu verildi. Siklosporin alan hastalarda tedavi günde bir kez 20 mg pravastatin sodyum ile sınırlandırılmalıdır. Nikron 10 mg tabletler artık mevcut olmasa da, pravastatin 10 mg tabletler mevcuttur.

Dozaj Klaritromisin alan hastalarda

Klaritromisin alan hastalarda tedavi günde bir kez 40 mg pravastatin sodyum ile sınırlandırılmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Karaciğer

Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında açıklanamayan, kalıcı artışlar.

Gebelik

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi için uzun süreli tedavinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Kolesterol ve diğer kolesterol biyosentezi ürünleri, fetüsün gelişimi için temel bileşenlerdir (steroidlerin ve hücre zarlarının sentezi dahil). Statinler kolesterol sentezini ve muhtemelen biyolojik olarak aktif diğer maddelerin kolesterolden sentezini azalttığından, hamilelik sırasında ve emziren annelerde kontrendikedir. PRAVASTATİN SADECE İLGİLİ YAŞTA ÇERÇEVEYE YÖNETİLMELİDİR, EĞER ÇOK YANLIŞ OLMADIĞINDA, BU SATIŞ HASTALARI HAMİLE VE POTANSİYEL TEHLİKELER HAKKINDA BİLGİ EDİLMİŞTİR. Hasta bu ilaç sınıfını alırken hamile kalırsa, tedavi derhal durdurulmalı ve hasta fetusun potansiyel tehlikesi hakkında bilgilendirilmelidir.

Emzirme

Anne sütünde pravastatin bulunur. Statinlerin emziren bebeklerde ciddi yan etkileri olabileceğinden, Nikron tedavisine ihtiyaç duyan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Skelettmuskel

Seltene Fälle von Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen nach myoglobinurie wurden mit pravastatin und anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet. eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse sein. Solche Patienten verdienen eine genauere überwachung der skelettmuskeleffekte.

Unkomplizierte Myalgie wurde auch bei mit pravastatin behandelten Patienten berichtet. Myopathie, definiert als Muskelschmerzen oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) - Werte auf das mehr als 10-fache des ULN, war selten ( < 0,1%) in klinischen Studien mit pravastatin. Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen myalgien, Muskelkater oder Schwäche und/oder ausgeprägter Erhöhung der CPK in Betracht gezogen werden. Prädisponierende Faktoren sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65), unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörungen.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-CPK, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie, die nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und Verbesserung mit Immunsuppressiva zeigt.

Allen Patienten sollte geraten werden, Ihrem Arzt unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn nach absetzen von Nikron Muskelbeschwerden und-Symptome anhalten.

die Pravastatin-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Pravastatin-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Statinen ist bei gleichzeitiger Therapie mit erythromycin, Cyclosporin, niacin oder fibraten erhöht. In 3 berichten mit insgesamt 100 Patienten nach der Transplantation (24 Nieren-und 76 Herzpatienten), die bis zu 2 Jahre gleichzeitig mit pravastatin 10 bis 40 mg und Cyclosporin behandelt wurden, wurden jedoch weder eine Myopathie noch ein signifikanter Anstieg der CPK-Spiegel beobachtet. Einige dieser Patienten erhielten auch andere begleitende immunsuppressive Therapien. Darüber hinaus gab es in klinischen Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten, die gleichzeitig mit pravastatin und niacin behandelt wurden, keine Berichte über Myopathie. In einer Studie mit der Kombination pravastatin (40 mg/Tag) und gemfibrozil (1200 mg/Tag) wurde keine Myopathie berichtet, obwohl 4 von 75 Patienten in der Kombination deutliche CPK-Erhöhungen gegenüber 1 von 73 Patienten zeigten, die placebo erhielten. Es gab einen trend zu häufigeren CPK-Erhöhungen und patientenentnahmen aufgrund muskuloskeletaler Symptome in der Gruppe, die eine kombinierte Behandlung erhielt, im Vergleich zu den Gruppen, die placebo, gemfibrozil oder pravastatin-Monotherapie erhielten. die Verwendung von fibraten allein kann gelegentlich mit Myopathie in Verbindung gebracht werden. Der nutzen weiterer Veränderungen der lipidspiegel durch die kombinierte Anwendung von Nikron mit fibraten sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombination abgewogen werden.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden mit pravastatin coadministriert mit Colchicin berichtet, und Vorsicht ist geboten, wenn pravastatin mit Colchicin verschrieben wird.

Leber

Statine wurden wie einige andere lipidsenkende Therapien mit biochemischen Anomalien der Leberfunktion in Verbindung gebracht. In 3 langfristig (4.8-5.9 Jahre), placebokontrollierte klinische Studien (WOS, LIPID, CARE), 19.592 Probanden (19.768 randomisiert) wurden pravastatin oder placebo ausgesetzt. Bei einer Analyse der serum-transaminase-Werte (ALT, AST) wurden Inzidenz ausgeprägter Anomalien zwischen den pravastatin-und placebo-Behandlungsgruppen verglichen; eine ausgeprägte Anomalie wurde definiert als ein nachbehandlungstestwert, der größer als das 3-fache des ULN für Probanden mit vorbehandlungswerten ist, die kleiner oder gleich dem ULN sind, oder 4-facher des vorbehandlungswerts für Probanden mit vorbehandlungswerten, die größer als das ULN, aber kleiner als 1-fache des.5 mal die ULN. Deutliche Anomalien von ALT oder AST traten mit ähnlich niedriger Frequenz auf ( ≤ 1.2%) in beiden Behandlungsgruppen. Insgesamt zeigten klinische Studien, dass leberfunktionstestanomalien, die während der pravastatin-Therapie beobachtet wurden, in der Regel asymptomatisch waren, nicht mit Cholestase assoziiert waren und nicht mit der Behandlungsdauer zusammenhängen. In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 320 Patienten mit chronischen (> 6 Monate) stabile Lebererkrankung, hauptsächlich aufgrund von hepatitis C oder alkoholfreier fettlebererkrankung, wurden mit 80 mg pravastatin oder placebo für bis zu 9 Monate behandelt. Der primäre sicherheitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit mindestens einem ALT ≥ 2-fachen des ULN für diejenigen mit normalem ALT ( ≤ ULN) zu Studienbeginn oder eine Verdoppelung des ausgangsalt FÜR diejenigen mit erhöhtem ALT (> ULN) an der Basislinie. Von Woche 36, 12 von 160 (7.5%) mit pravastatin behandelte Probanden erfüllten den vorbestimmten Sicherheits-ALT-Endpunkt im Vergleich zu 20 von 160 (12.5%) Probanden, die placebo erhalten. Die Schlussfolgerungen zur lebersicherheit sind begrenzt, da die Studie nicht groß genug war, um eine ähnlichkeit zwischen Gruppen (mit 95% iger Sicherheit) bei den ALT-erhöhungsraten festzustellen.

es wird empfohlen, leberfunktionstests vor Beginn der Therapie und bei klinischer Indikation durchzuführen.

Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von pravastatin. Vorsicht ist geboten, wenn pravastatin Patienten verabreicht wird, die kürzlich ( < 6 Monate) Vorgeschichte einer Lebererkrankung, Anzeichen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten können (Z. B. ungeklärte Aminotransferase-Erhöhungen, Gelbsucht) oder starke alkoholkonsumenten sind.

Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich pravastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Nikron eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Nikron nicht neu.

Endokrine Funktion

Statine stören die cholesterinsynthese und senken den zirkulierenden Cholesterinspiegel und können theoretisch die Produktion von Nebennieren-oder gonadenhormonen stumpf machen. Die Ergebnisse klinischer Studien mit pravastatin bei Männern und Frauen nach der Menopause waren hinsichtlich möglicher Wirkungen des Arzneimittels auf den basalen steroidhormonspiegel inkonsistent. In einer Studie mit 21 Männern war die mittlere testosteronreaktion auf menschliches Choriongonadotropin signifikant reduziert (p < 0.004) nach 16 Wochen Behandlung mit 40 mg pravastatin. Der Prozentsatz der Patienten, die einen ≥ 50% igen Anstieg des plasmatestosterons nach der stimulation des menschlichen choriongonadotropins zeigten, änderte sich jedoch nach der Therapie bei diesen Patienten nicht signifikant. Die Auswirkungen von Statinen auf Spermatogenese und Fruchtbarkeit wurden bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten nicht untersucht. Die Auswirkungen von pravastatin auf die Hypophysen-Gonaden-Achse bei Frauen vor der Menopause sind, falls vorhanden, unbekannt. Patienten, die mit pravastatin behandelt werden und klinische Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion aufweisen, sollten angemessen bewertet werden. Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten, die auch andere Arzneimittel erhalten, ein statin oder ein anderes Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht wird (e.g. Ketoconazol, Spironolacton, Cimetidin), die den Spiegel oder die Aktivität von steroidhormonen verringern können.

In einer placebokontrollierten Studie an 214 pädiatrischen Patienten mit HeFH, von denen 106 2 Jahre lang mit pravastatin (20 mg bei Kindern im Alter von 8-13 Jahren und 40 mg bei Jugendlichen im Alter von 14-18 Jahren) behandelt wurden, wurden keine nachweisbaren Unterschiede in einem der endokrinen Parameter (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol [Mädchen] oder Testosteron [Jungen]) im Vergleich zu placebo festgestellt. Es wurden keine nachweisbaren Unterschiede bei Höhen-und Gewichtsveränderungen, hodenvolumenänderungen oder gerberwerten im Vergleich zu placebo festgestellt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 2-Jahres-Studie an Ratten, die pravastatin in Dosen von 10, 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern in der höchsten Dosis (p < 0.01). Diese Effekte bei Ratten wurden bei ungefähr 12 mal der menschlichen Dosis (HD) von 80 mg basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²) und bei ungefähr 4 mal der HD, basierend auf AUC, beobachtet.

In einer 2-Jahres-Studie an Mäusen, die pravastatin in Dosen von 250 und 500 mg/kg/Tag erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männern und Frauen bei 250 und 500 mg / kg / Tag (p < 0.0001). Bei diesen Dosen waren lungenadenome bei Frauen erhöht (p=0,013). Diese Wirkungen bei Mäusen wurden bei etwa 15-facher (250 mg/kg/Tag) und 23-facher (500 mg/kg/Tag) HD von 80 mg basierend auf AUC beobachtet. In einer weiteren 2-Jahres-Studie an Mäusen mit Dosen von bis zu 100 mg/kg / Tag (bei arzneimittelexpositionen, die ungefähr das 2-fache der HD von 80 mg auf der Grundlage der AUC erreichten) gab es keine arzneimittelinduzierten Tumoren.

In den folgenden Studien wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro mit oder ohne metabolische Aktivierung von rattenlebern beobachtet: mikrobielle mutagentests unter Verwendung mutierter Stämme von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli; ein vorwärtsmutationstest in l5178y TK + / -Maus - lymphomzellen; ein chromosomenaberrationstest in hamsterzellen; und ein genkonversionstest unter Verwendung von Saccharomyces cerevisiae. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf mutagenität in einem dominanten letalen test bei Mäusen oder einem mikronukleustest bei Mäusen.

In einer fruchtbarkeitsstudie an Erwachsenen Ratten mit täglichen Dosen von bis zu 500 mg/kg hatte pravastatin keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Nikron ist wegen des Potenzials für fetale Schäden bei schwangeren kontraindiziert. Da die Sicherheit bei schwangeren Frauen nicht nachgewiesen wurde und die Therapie mit Nikron während der Schwangerschaft keinen offensichtlichen nutzen hat, sollte Nikron sofort abgebrochen werden, sobald die Schwangerschaft erkannt wird. Begrenzte veröffentlichte Daten zur Anwendung von Nikron bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um das arzneimittelassoziierte Risiko schwerwiegender angeborener Fehlbildungen oder Fehlgeburten zu bestimmen. In tiervermehrungsstudien wurden keine Hinweise auf Missbildungen des Fötus bei Kaninchen oder Ratten beobachtet, die 10-bis 120-mal der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 80 mg/Tag ausgesetzt waren. Fetale skelettanomalien, Nachkommen Mortalität, und Entwicklungsverzögerungen traten auf, wenn schwangere Ratten verabreicht wurden 10 mal bis 12 mal die MRHD während der Organogenese zur Geburt. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Daten

Menschliche Daten

Begrenzte veröffentlichte Daten zu pravastatin haben kein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen oder Fehlgeburten gezeigt.

Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber anderen Statinen erhalten. In einer übersicht₂ von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die simvastatin oder lovastatin ausgesetzt waren, überstiegen die Inzidenz angeborener Anomalien, spontaner Abtreibungen und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung erwartet würde. Die Anzahl der Fälle reicht aus, um eine 3-bis 4-fache Zunahme angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Bei 89% der prospektiv folgenden Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Tierdaten

Die embryofetale und neonatale Mortalität wurde bei Ratten beobachtet, denen pravastatin während der Organogenese oder während der Organogenese während der Entwöhnung verabreicht wurde. Bei schwangeren Ratten mit oralen Dosierungen von 4, 20, 100, 500 und 1000 mg/kg/Tag ab den trächtigkeitstagen 7 bis 17 (Organogenese) wurde bei ≥ 100 mg/kg/Tag eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und eine erhöhte zervikale rippenskelettanomalien beobachtet systemische Exposition, 10-fache der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²).

In anderen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn pravastatin während der Organogenese bei Kaninchen (trächtigkeitstage 6 bis 18) bis zu 50 mg/kg/Tag oder bei Ratten (trächtigkeitstage 7 bis 17) bis zu 1000 mg/kg/Tag oral dosiert wurde. Die Exposition war 10 mal (Kaninchen) oder 120 mal (Ratte) die menschliche Exposition bei 80 mg/Tag MRHD basierend auf Körperoberfläche (mg/m²).

Bei schwangeren Ratten mit oralen Dosierungen von 10, 100 und 1000 mg/kg/Tag von schwangerschaftstag 17 bis laktationstag 21 (Entwöhnung) wurden bei ≥ 100 mg/kg/Tag eine erhöhte Mortalität der Nachkommen und Entwicklungsverzögerungen beobachtet systemische Exposition, entsprechend dem 12-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag MRHD, basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²).

Bei schwangeren Ratten überquert pravastatin die Plazenta und findet sich im fötalen Gewebe bei 30% der mütterlichen Plasmaspiegel nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/Tag oral am Tag der Schwangerschaft 18, was der Exposition entspricht 2 mal die MRHD von 80 mg täglich basierend auf der Körperoberfläche (mg/m²). Bei laktierenden Ratten sind in der Muttermilch bis zu 7-mal höhere pravastatinspiegel vorhanden als im mütterlichen plasma, was der 2-fachen MRHD von 80 mg/Tag entspricht, bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m²).

Laktation

Risikoübersicht

Die Anwendung von Pravastatin ist während des Stillens kontraindiziert. Basierend auf einer laktationsstudie in der veröffentlichten Literatur ist pravastatin in der Muttermilch vorhanden. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass das stillen während der Behandlung mit Nikron nicht empfohlen wird.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Weibchen

Nikron kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Nikron eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nikron bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren wurde in einer placebokontrollierten Studie von 2 Jahren bewertet Dauer. Patienten, die mit pravastatin behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo mit influenza behandelt wurden, und Kopfschmerzen, die Häufig in beiden Behandlungsgruppen berichtet wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. Kinder und Jugendliche Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der pravastatin-Therapie über geeignete Verhütungsmethoden beraten werden. Zur Dosierung Informationen.

Doppelblinde, placebokontrollierte pravastatin-Studien bei Kindern unter 8 Jahren wurden nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Zwei sekundärpräventionsstudien mit pravastatin (CARE und LIPID) umfassten insgesamt 6593 Probanden, die über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit pravastatin 40 mg behandelt wurden. In diesen 2 Studien 36.1% der pravastatin-Probanden waren 65 Jahre und älter und 0.8% waren 75 Jahre und älter. Die positive Wirkung von pravastatin bei älteren Probanden bei der Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse und bei der Modifikation von lipidprofilen war ähnlich wie bei jüngeren Probanden. Das unerwünschte ereignisprofil bei älteren Menschen war ähnlich dem in der Gesamtbevölkerung. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen auf pravastatin zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Die mittleren pravastatin-AUCs sind bei älteren Probanden geringfügig (25% -50%) höher als bei gesunden Jungen Probanden, aber die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ), die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T max) und die Halbwertszeit (t½) sind in beiden Altersgruppen ähnlich und eine erhebliche Akkumulation von pravastatin würde bei älteren Menschen nicht erwartet.

Da das fortgeschrittene Alter (≥ 65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Nikron bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Homozygote Familiäre Hypercholesterinämie

Pravastatin wurde bei Patienten mit seltener homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht untersucht. In dieser Patientengruppe wurde berichtet, dass Statine weniger wirksam sind, da den Patienten funktionelle LDL-Rezeptoren fehlen.

REFERENZEN

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Postmarketing-überwachung der Exposition von lovastatin und simvastatin während der Schwangerschaft. Reprod Toxicol. 1996;10(6):439-446.

Pravastatin genellikle iyi tolere edilir; Yan etkiler genellikle hafif ve geçiciydi. 4 aylık plasebo kontrollü çalışmalarda, pravastatin ile tedavi edilen hastaların% 1.7'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 1.2'si ilaç tedavisine atfedilen olumsuz deneyimler nedeniyle kesilmiştir; bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Olumsuz klinik olaylar

Kısa süreli kontrollü çalışmalar

1313 hastanın Nikron plasebo kontrollü klinik çalışmalar veritabanında (Yaş aralığı 20-76 yıl, % 32.4 kadınlarda, % 93.5 beyaz, % 5 siyah, % 0.9 Hispanikler, % 0.4 Asyalı, Diğerlerinden% 0.2) ortalama tedavi süresi 14 haftadır, nedensellikten bağımsız olarak Nikron hastalarının% 3.3'ü ve plasebo alan hastaların% 1.2'si. Tedavinin kesilmesine yol açan ve plasebodan daha fazla insidansla ortaya çıkan en yaygın yan etkiler şunlardır: karaciğer fonksiyon testi arttı, bulantı, anksiyete / depresyon ve baş dönmesi.

maks.0 4.6 4.8 3.5 4.5 3.4 Dermatolojik   Döküntü 3.0 2.6 6.7 1.2 4.5 1.4 <   Bulantı / kusma 4.0 5.9 10.5 2.3 7.4 7.1 İshal 8.0 8.5 6.5 4.7 6.7 5.6 Şişkinlik 2.0 3.3 4.6 0.0 3.2 4.4 Dispepsi / Sodburn 0.3 genel    Yorgunluk 4.0 1.3 5.2 0.0 3.4 3.9 Göğüs ağrısı 4.0 1.3 3.3 1.2 2.7 1.9 Grip 4.0 2.6 1.9 0.6 2.0 0.7 Kas-iskelet sistemi -   Kas-iskelet ağrısı 13.0 3.9 13.2 5.3 10.1 10.2 Miyalji 1.0 2.6 2.9 1.2 2.3 1.2 Sinir sistemi   Baş ağrısı 5.0 6.5 7.5 3.5 6.3 4.6 Baş dönmesi 4.0 1.3 5.2 0.6 3.5 3.4 <   Farenjit 2.0 4.6 1.5 1.2 2.0 2.7 Üst solunum yolu enfeksiyonu 6.0 9.8 5.2 4.1 5.9 5.8 Rinit 7.0 5.2 3.8 1.2 3.9 4.9 Öksürük 4.0 1.3 3.1 3 <   ALT Artışları 2.0 2.0 4.0 1.2 2.9 1.2 g-GT Artışları 3.0 2.6 2.1 0.6 2.0 1.2 CPK Artışı 5.0 1.3 5.2 2.9 4.1 3.6

Ortalama 8 maruziyet ile 2 kontrollü çalışmada Nikron'un 80 mg'lık bir dozda güvenliği ve tolere edilebilirliği, 6 ay, daha düşük dozlarda Nikron'unkine benziyordu, istisna dışında, 464 hastanın 4'ü, 80 mg pravastatin geliri, 115 hastanın 0'ına kıyasla CK'de ULN'nin 10 katından fazla tek bir artış vardı, 40 mg pravastatini alın.

Uzun süreli kontrollü morbidite ve mortalite çalışmaları

21.483 hastanın Nikron plasebo kontrollü klinik çalışma veritabanında (Yaş grubu 24-75 yaş, % 10.3 kadın, % 52.3 Kafkasyalı, % 0.8 siyah, % 0.5 Hispanikler, % 0.1 Asyalılar, % 0.1 diğer, % 46.1 kaydedilmedi) ortalama tedavi süresi 261 haftadır, Nikron'daki hastaların% 8.1'i ve plasebo alan hastaların% 9.3'ü nedensellikten bağımsız olarak advers olaylar nedeniyle kesildi.

Olumsuz olay verileri 7 çift kör veriden alınmıştır, plasebo kontrollü çalışmalar özetlenmiştir (İskoçya'nın batısında Koroner Önleme Çalışması [WOS] Kolesterol ve Tekrarlayan Olaylar çalışması [BAKIM] İskemik Hastalık çalışmasında pravastatin ile uzun süreli müdahale [LIPID] Koroner Arterler çalışmasında Aterosklerozun Pravastatin Sınırlaması [PLAC I] Pravastatin, Karotis çalışmasında lipitler ve ateroskleroz [PLAC II] Regresyon Büyüme Değerlendirme Statin Çalışması [REGRESS] ve Kuopio Ateroskleroz Önleme Çalışması [KAPS] 40 mg pravastatin ile tedavi edilen toplam 10.764 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 10.719 hasta ile. Pravastatin grubundaki güvenlik ve tolerans profili, plasebo grubuyla karşılaştırılabilir düzeydeydi. Hastalar WOS, PFLEGE ve LIPID'de ortalama 4.0 ila 5.1 yıl ve PLAC I, PLAC II, KAPS ve REGRESS'te 1.9 ila 2.9 yıl pravastatine maruz bırakıldı. Bu uzun süreli çalışmalarda, durmanın en yaygın nedenleri hafif, spesifik olmayan gastrointestinal şikayetlerdi. Birlikte ele alındığında, bu 7 çalışma 47.613 hasta yılı pravastatine maruz kalmayı temsil etmektedir. Bu çalışmalarda pravastatin ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde ortaya çıkan tüm klinik yan etkiler (nedensellikten bağımsız olarak) Tablo 2'de listelenmiştir.

Tablo 2: Uzun süreli plasebo kontrollü çalışmalarda pravastatin 40 mg ile plasebodan daha fazla insidans ile tedavi edilen hastaların%% 2'sinde yan etkiler

Olaylara ek olarak, uzun süreli çalışmalarda pravastatin ile tedavi edilen hastaların <% 2.0'ında meydana gelen ve yukarıda uzun süreli çalışma tablosunda listelenen ilaçla ilgili daha olası, olası veya belirsiz olaylar aşağıdakileri içermektedir:

Dermatolojik: Saç derisinin anormalliği (alopesi dahil), ürtiker.

Endokrin / metabolik: cinsel işlev bozukluğu, libidoyu değiştirin.

genel: Durulayın.

İmmünolojik: Alerji, çorak baş / boyun.

Kas-iskelet sistemi -: Kas zayıflığı.

Sinir sistemi: Baş dönmesi, uykusuzluk, hafıza bozuklukları, nöropati (periferik nöropati dahil).

Özel duyular: tat bozukluğu.

Pazarlama sonrası deneyim

Yukarıda bildirilen olaylara ek olarak, bu sınıftaki diğer ilaçlarda olduğu gibi, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın Nikron ile pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki olaylar bildirilmiştir

Kas-iskelet sistemi hastalıkları: Miyopati, rabdomiyoliz, tendon hastalıkları, polimiyozit.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Sinir sistemi: Bazı beyin sinirlerinin disfonksiyonu (tattaki değişiklik, ekstroküler hareketin bozulması, yüz felci dahil), periferik sinir parezi.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozuklukları, karışıklık) statin kullanımı ile ilgili. Bu bilişsel problemler tüm statinler için bildirilmiştir. Semptomlar (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğü (3 haftalık medyan) kullanılana kadar statinin değişken sürelerle kesilmesinden sonra raporlar genellikle ciddi ve geri dönüşümlü değildir.

Aşırı duyarlılık: Anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematozus benzeri sendrom, polimiyalji romatica, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, artrit, artralji, asteni, ışığa duyarlılık, titreme, ötensizlik, toksik.

Gastrointestinal: Karın ağrısı, kabızlık, pankreatit, hepatit (kronik olarak aktif hepatit dahil), kolestatik sarılık, karaciğerde yağ değişimi, siroz, fulminan karaciğer nekrozu, hepatom, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.

Dermatolojik: çeşitli cilt değişiklikleri (ör. nodüller, renk değişikliği, mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnaklardaki değişiklikler).

Böbrekler: Üriner anormallikler (dizüri, sıklık, niktüri dahil).

Solunum yolu: Dispne, interstisyel akciğer hastalığı.

Psikiyatri: Kabus.

Üreme : Jinekomasti.

Laboratuvar anomalileri: karaciğer fonksiyon testi anormallikleri, tiroid fonksiyon anormallikleri.

Laboratuvar tenekeleri

ALT, AST ve CPK değerlerinde artış gözlenmiştir.

Geçici asemptomatik eozinofili bildirilmiştir. Eozinofilik sayılar tedaviye devam edilmesine rağmen genellikle normale döner. Statinlerle anemi, trombositopeni ve lökopeni bildirilmiştir.

Pediatrik hastalar

HeFH'li 100 erkek ve 114 kız ile 2 yıllık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (n = 214; yaş grubu 8-18, 5 yıl,% 53 kadın,% 95 Kafkas, <% 1 siyah, 3 % Asya,% 1 Diğer), prav'ın güvenlik ve tolerans profili benzerdi.

şimdiye kadar aşırı dozda pravastatin ile sınırlı deneyim olmuştur. Doz aşımı meydana gelirse, laboratuvar gözetimi ve gerektiğinde destekleyici önlemler ile semptomatik olarak tedavi edilmelidir.

genel

Emilim: Nikron oral olarak aktif formda uygulanır. İnsan çalışmalarında, en yüksek plazma-pravastatin konsantrasyonları oral uygulamadan 1 ila 1.5 saat sonra meydana geldi. Radyoaktif işaretli ilacın tamamının idrarda restorasyonuna dayanarak, pravastatinin ortalama oral emilimi% 34 ve mutlak biyoyararlanım% 17'dir. Gastrointestinal sistemde yiyecek varlığı sistemik biyoyararlanımı azaltırken, ilacın lipit düşürücü etkileri, yemeklerle birlikte veya 1 saat önce alınmasına bakılmaksızın benzerdir.

Konsantrasyon - zaman eğrisi (AUC), Cmax ve kararlı durum-minimum (Cmin) altındaki alan dahil olmak üzere pravastatin plazma konsantrasyonları, uygulanan dozla doğru orantılıdır. Yatmadan önce bir dozdan sonra uygulanan pravastatinin sistemik biyoyararlanımı, bir AM dozuna kıyasla% 60 azaltıldı. Sistemik biyoyararlanımdaki bu azalmaya rağmen, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, akşamları günde bir kez uygulanan pravastatinin etkinliği, sabah dozundan sonra biraz daha etkiliydi.

Denekler arası değişkenliğe dayanan varyasyon katsayısı (CV), AUC için% 50 ila% 60 arasındaydı. Ayık halde 20 mg'lık bir dozdan sonra pravastatin C max ve AUC'nin geometrik ortalaması 26.5 ng / mL veya idi.

Kararlı durumdaki aucların plazma konsantrasyonları, Cmaks ve C min, günlük bir veya iki Nikron tableti uygulamasından sonra pravastatin birikimi belirtisi göstermedi.

Dağıtım: Dolaşımdaki ilacın yaklaşık% 50'si plazma proteinlerine bağlıdır.

Metabolizma: pravastatin için ana biyotransformasyon yolları şunlardır: (a) 6-epi pravastatine izomerizasyon ve pravastatinin 3a-hidroksiizomeri (SQ 31,906) ve (b) SQ 31,945'e enzimatik halka hidroksilasyonu. 3 ve alfa; -hidroksiizomerik metabolit (SQ 31.906), ana bileşiğin HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin 1/10 ila 1/40'ına sahiptir. Pravastatin karaciğerde geniş birinci geçiş ekstraksiyonuna tabi tutulur (ekstraksiyon oranı 0, 66).

Eliminasyon: Radyoaktif işaretli oral dozun yaklaşık% 20'si idrarla ve% 70'i dışkıyla atılır. Radyoaktif işaretli pravastatinin normal gönüllüye intravenöz uygulanmasından sonra, toplam vücut klerensinin yaklaşık% 47'si böbrek atılımı ve% 53'ü böbrek dışı nedeniyle (D.H. safra atılımı ve biyotransformasyonu) idi.

Tek bir oral uygulamadan sonra ₁₄C-pravastatin radyoaktif eliminasyon t & frac12'dir; insanlarda pravastatin için 1.8 saat.