Contraveextended-Release

Kontraveextend salım, kalori azaltılmış bir diyete ek olarak ve başlangıç vücut kitle indeksi (VKİ) olan yetişkinlerde kronik kilo yönetiminde artan fiziksel aktivite olarak endikedir:

• 30 kg / m & sup2; veya daha büyük (obez) veya
• 27 kg / m ve sup2; veya en az bir ağırlığa bağlı komorbid hastalıkta daha fazla (aşırı kilolu) (ör., Yüksek tansiyon, tip 2 diabetes mellitus veya dislipidemi).

Uygulama kısıtlamaları

• kontraveextended salınımın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.
• reçeteli ilaçlar, reçetesiz satılan ilaçlar ve bitkisel preparatlar dahil olmak üzere diğer kilo kaybı ürünleri ile birlikte uzatılmış salınımın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Önerilen doz

Kontraveextend salım dozu aşağıdaki programa göre arttırılmalıdır:

4. haftanın başında günde iki kez 8 mg / 90 mg tablet (32 mg / 360 mg) toplam günlük doza ulaşılır.

Kontraveextend salım sabah ve akşam ağızdan alınmalıdır. Tabletler kesilmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Günde 32 mg / 360 mg'dan fazla günlük dozlar (günde iki kez iki tablet) önerilmez. Klinik çalışmalarda, yemeklerle birlikte uzatılmış salım uygulanmıştır. Bupropion ve naltreksonun sistemik maruziyeti önemli ölçüde arttığından, yüksek yağlı bir yemekle kontraveextend salım alınmamalıdır.

Kontravegontensli salım tedavisi sırasında hastalar artmış kan basıncı veya kalp hızı geliştirebilir; tedavinin ilk üç ayında risk daha yüksek olabilir. Hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncı artışı gelişme riski arttığından, bu hastalar kontraveextend salım tedavisinin başlangıcında bu potansiyel etki açısından izlenmelidir.

Tedaviye yanıt vermek, idame dozunda 12 hafta sonra değerlendirilmelidir. Bir hasta başlangıç vücut ağırlığının en az% 5'ini kaybetmediyse, hastanın tedavi devam ettikçe klinik olarak anlamlı kilo kaybına ulaşması ve devam etmesi muhtemel olmadığından kontraveekstansiyonu durdurun.

BMI, ağırlığın (kg cinsinden) kare yüksekliğine (metre cinsinden) bölünmesiyle hesaplanır. BMI'yı boyut ve ağırlığa göre belirlemek için bir BMI grafiği Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: BMI dönüşüm diyagramı

Doz ayarlaması Böbrek yetmezliği olan hastalarda

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, kontraveextend salımı için önerilen günlük doz iki tablettir (her sabah ve akşam bir tablet). Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda kontraveextend salım önerilmez. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda dozlamayı kontrol etmek için yeterli bilgi eksik.

Doz ayarlaması Karaciğer yetmezliği olan hastalarda

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, önerilen maksimum günlük kontraveextend salım dozu sabah bir tablettir.

Bir hastayı monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) antidepresana veya ondan geçirmek

Depresyon tedavisi için bir MAOI'yi durdurmak ve kontraveksüe salım ile tedaviye başlamak arasında en az 14 gün sürmelidir. Tersine, kontraveextend salınımının kesilmesinden en az 14 gün sonra, bir MAOI antidepresanına izin verilmelidir.

CYP2B6 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

CYP2B6 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında (ör. tiklopidin veya klopidogrel), önerilen günlük kontraveextend salım dozu maksimum iki tablettir (her sabah ve akşam bir tablet).

Kontraveextend salım kontrendikedir

• Kontrolsüz hipertansiyon
• Saldırı bozukluğu veya saldırı geçmişi
• Bupropion içeren diğer ürünlerin kullanımı (WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL ve APLENZIN dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere)
• Nöbet riskini artıran Bulimia veya anoreksiya nervoza
• Kronik opioid veya opiatagonist (E.g., Metadon) veya kısmi agonistler (ör., Buprenorfin) veya akut opiat yoksunluğu
• Alkol, benzodiazepinler, barbitüratlar ve antiepileptiklerin aniden kesilmesi yaşayan hastalar
• Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) eşzamanlı uygulanması. MAOI'nin kesilmesi ile kontrave uzatılmış salım tedavisine başlanması arasında en az 14 gün sürmelidir. MAOI'lerle aynı anda kontravekstansif salım kullanıldığında hipertansif reaksiyon riski artar. Kontraveextend salım, linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi geri dönüşümlü MAOI'lerle tedavi edilen bir hastada da kontrendikedir
• Bupropion, naltrekson veya kontraveextend salımının başka bir bileşenine bilinen alerji. Bupropion ile anafilaktoidler / anafilaktik reaksiyonlar ve Stevens-Johnson sendromu bildirilmiştir
• Gebelik

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İntihar davranışı ve fikri

Kontraveextend salım, depresyon tedavisinde kullanılan bazı ilaçlara benzeyen bupropion, bir dopamin ve norepinefrin geri alım inhibitörünü içerir; bu nedenle, kontraveextend salimli hastaları tedavi ederken bu ürünlerle ilgili aşağıdaki önlemler dikkate alınmalıdır.

Şiddetli depresif bozukluğu olan hastalar, hem yetişkinler hem de çocuklar, depresyonunuzun kötüleşmesi ve / veya intihar düşüncelerinin ve davranışlarının ortaya çıkması yaşayabilir (intihar davranışı) veya olağandışı davranış değişiklikleri, antidepresan alıp almadığınıza bakılmaksızın, ve bu risk önemli bir remisyon meydana gelene kadar devam edebilir. İntihar, bilinen bir depresyon riski ve diğer bazı psikiyatrik bozukluklardır ve bu bozuklukların kendileri intiharın en güçlü yordayıcılarıdır. Antidepresanların, tedavinin erken aşamalarında bazı hastalarda kötüleşen depresyon ve intiharlığa neden olmada rol oynayabileceği konusunda uzun süredir endişe duyulmaktadır.

Yetişkin hastalarda obezite tedavisi için kontrave uzatılmış salım ile yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 56 hafta mg / güne kadar kontrave uzatılmış salimli (360 mg / gün bupropion dozlarına karşılık gelen) çalışmalarda intihar veya intihar girişimi bildirilmemiştir. Aynı çalışmalarda, 1.515 plasebo ile tedavi edilen hastanın 3'ü (% 0.20), kontrave uzatılmış salım ile tedavi edilen 3.239 hastanın 1'ine (% 0.03) kıyasla intihar düşünceleri bildirmiştir.

Antidepresanlar (seçici serotonin geri alım inhibitörleri [SSRI'lar] ve diğerleri) ile yapılan kısa süreli plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, bu ilaçların çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde (18 ila 24 yaşlarında) intihar düşünme ve davranış (intihar) riski oluşturduğunu göstermektedir. yıl) ciddi depresif bozukluklar (MDD bozuklukları) ve diğer psikiyatristlerle. Kısa süreli klinik çalışmalar, 24 yaşın üzerindeki yetişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarla intihar riskinde bir artış göstermedi.

MDD, obsesif kompulsif bozukluk (OKB) veya diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve ergenlerde antidepresanlarla yapılan plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, 4.400'den fazla hastada dokuz antidepresan ile toplam 24 kısa süreli çalışmayı içermiştir. MDB veya diğer psikiyatrik bozuklukları olan yetişkinlerde plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, 77.000'den fazla hastada 11 antidepresan ile toplam 295 kısa süreli çalışmayı (ortalama iki ay) içermiştir. İlaçlarda intihar riski açısından önemli farklılıklar vardı, ancak genç hastaların incelenen hemen hemen tüm ilaçlar için artma eğilimi vardı. MDB insidansı en yüksek olan çeşitli endikasyonlarda mutlak intihar riski açısından farklılıklar vardı. Bununla birlikte, risk farklılıkları (plaseboya karşı ilaç) yaş grupları içinde ve endikasyonlar arasında nispeten stabildir. Bu risk farklılıkları (tedavi edilen 1000 hasta başına intihar vakası sayısında ilaç plasebo farkı) Tablo 2.max'ta listelenmiştir

Antidepresan pediatrik çalışmaların hiçbirinde intihar olmamıştır. Yetişkinlerde antidepresan çalışmalarda intiharlar vardı, ancak sayı ilaçların intihar üzerindeki etkilerini sonuçlandırmak için yetersizdi.

İntihar riskinin uzun süreli kullanıma, D.H.'ye birkaç aydan fazla uzanıp uzanmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, depresyonu olan yetişkinlerde plasebo kontrollü çalışmalardan antidepresan kullanımının depresyonun tekrarını geciktirebileceğine dair önemli kanıtlar vardır.

Her endikasyon için antidepresanlarla tedavi edilen tüm hastalar, özellikle ilaç tedavisinin ilk aylarında veya doz değişikliklerinin arttığı veya azaldığı zamanlarda klinik kötüleşme, intihar ve olağandışı davranış değişiklikleri açısından yeterince izlenmeli ve yakından izlenmelidir. Bu uyarı, bileşenlerinden biri olan bupropion, bir antidepresan sınıfının üyesi olduğu için, uzatılmış salım için geçerlidir.

Yetişkinlerde ve şiddetli depresif bozukluklar ve diğer endikasyonlar için antidepresanlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda aşağıdaki belirtiler, anksiyete, huzursuzluk, panik ataklar, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani bildirilmiştir. psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan. Bu tür semptomların ortaya çıkması ile depresyonun kötüleşmesi ve / veya intihar dürtülerinin ortaya çıkması arasında nedensel bir bağlantı olmamasına rağmen, bu semptomların ortaya çıkan intiharlığın öncüsü olabileceğinden korkulmaktadır.

Dikkate alınmalıdır, terapi rejimini değiştirmek için, muhtemelen ilacı durdurmak da dahil, hastalarda, depresyonu sürekli olarak daha kötü olan veya ortaya çıkan bir intihar veya semptomların ortaya çıktığı yerler, kötüleşen depresyon veya intihar için öncü olabilir, özellikle bu belirtiler ciddi ise, aniden ortaya çıkar veya hastanın semptomlarının bir parçası değildir.

Hastaların aileleri ve bakıcıları, şiddetli depresif bozukluklar veya diğer psikiyatrik ve psikolojik olmayan endikasyonlar için antidepresanlarla tedavi edildi, bilgilendirilmelidir, anksiyete oluşumu olan hastalar, Huzursuz, Sinirlilik, olağandışı davranış değişiklikleri ve yukarıda açıklanan diğer semptomlar, intihar ve bu tür semptomların ortaya çıkmasının izlenmesinin yanı sıra derhal sağlık hizmeti sağlayıcılarına bildirilmelidir.. Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemleri içermelidir. Aşırı doz riskini azaltmak için iyi hasta yönetimine uygun olarak en az miktarda tablet için uzatılmış salım reçeteleri yazılmalıdır.

sigarayı bırakma tedavisinde nöropsikiyatrik yan etkiler ve intihar riski

Sigara bırakma tedavisi için uzatılmış salım onaylanmamıştır, ancak sigarayı bırakma için bupropion alan hastalarda ciddi nöropsikiyatrik yan etkiler bildirilmiştir. Bu pazarlama sonrası raporlar arasında ruh hali değişimleri (depresyon ve mani dahil), psikozlar, halüsinasyonlar, paranoya, sanrılar, cinayet düşünceleri, saldırganlık, düşmanlık, heyecan, korku ve panik ve intihar düşünceleri, intihar girişimi ve intihar düşünceleri yer aldı. Sigarayı bırakan bazı hastalarda depresif bir ruh hali de dahil olmak üzere nikotin yoksunluğu belirtileri görülebilir. İlaçsız sütten kesme girişiminde bulunan sigara içenlerde nadiren intihar düşünceleri de dahil olmak üzere depresyon bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu advers olayların bazıları bupropion alan ve sigara içmeye devam eden hastalarda meydana gelmiştir.

Önceden var olan psikiyatrik bozuklukları olan ve olan hastalarda nöropsikiyatrik yan etkiler meydana geldi; bazı hastalarda psikiyatrik hastalığınız kötüleşti. Hastaların nöropsikiyatrik advers olaylar yaşadıklarını izleyin. Hastalara ve hemşirelere, hastanın tipik olmayan huzursuzluk, depresif ruh hali veya davranış değişiklikleri veya zihniyetleri yaşarsanız veya hastada intihar veya intihar davranışı düşünceleri geliştirirse, hastanın doğum kontrolünden kurtulmayı bırakması ve derhal bir doktora başvurması gerektiğini söyleyin. . Pazarlama sonrası birçok vakada, bupropionun kesilmesinden sonra semptomların düzeldiği bildirilmiştir. Bununla birlikte, bazı durumlarda semptomlar devam etti, bu nedenle semptomlar azalıncaya kadar sürekli izleme ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.

Opioid bağımlılığının tedavisinde Naltrexon ile pazarlama sonrası deneyimde depresyon, intihar, intihar girişimi ve intihar düşünceleri bildirilmiştir. Nedensel bir ilişki kurulmadı.

Nöbetler

Kontravegonte salımın bir bileşeni olan bupropion, nöbetlere neden olabilir. Nöbet riski doza bağlıdır. Klinik çalışmalarda kontraveextend salım alan hastalarda nöbet insidansı, plasebodaki% 0'a kıyasla yaklaşık% 0.1 idi. Kontraveks salınımı ile tedavi sırasında saldırı yaşayan hastalarda kontraveextend salınımı kesilmeli ve yeniden başlatılmamalıdır.

Nöbet riski ayrıca hasta faktörleri, klinik durumlar ve nöbet eşiğini düşüren eşlik eden ilaçlarla da ilişkilidir. Uzatılmış salım tedavisine başlamadan önce bu riskleri dikkate alın. Kontraveextend salım, nöbet bozukluğu, anoreksiya nervoza veya bulimia tanısı veya önceki tanısı veya alkol, benzodiazepinler, barbitüratlar ve antiepileptiklerin aniden kesilmesi olan hastalarda kontrendikedir. Nöbet riskini artırabilecek yatkın faktörleri olan hastalarda kontrendike salım reçete edilirken dikkatli olunmalıdır:

• Copftrauma veya önceki bir nöbet öyküsü, şiddetli inme, arteriyovenöz malformasyon, merkezi sinir sisteminin tümörü veya enfeksiyonu veya metabolik bozukluklar (ör. Hipoglisemi, hiponatremi, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu ve hipoksi)
• aşırı alkol veya yatıştırıcı tüketimi, kokain veya uyarıcılara bağımlılık veya yatıştırıcıların geri çekilmesi
• Hipoglisemiye neden olabilecek insülin ve / veya oral diyabetik ilaçlarla (sülfonilüreler ve meglitinidler) tedavi edilen diyabetli hastalar
• diğer bupropion ürünleri, antipsikotikler, trisiklik antidepresanlar, teofilin, sistemik steroidler dahil olmak üzere nöbet eşiğini düşürebilen ilaçların eşzamanlı uygulanması

Nöbet riskini azaltmak için öneriler

Bupropion ile klinik deneyim, nöbet riskinin, özellikle önerilen dozaj önerileri izlenerek en aza indirilebileceğini düşündürmektedir:

• toplam günlük kontraveextend salım dozu, 360 mg bupropion bileşenini (yani.(günde dört tablet)
• günlük doz bölünmüş dozlarda (günde iki kez) uygulanır
• doz yavaş yavaş artar
• aynı anda en fazla iki tablet alınır
• yüksek yağlı yemeklerle kontrendike salımın eşzamanlı uygulanmasından kaçınılır
• bir doz kaçırılırsa, hasta düzenli dozlama programına devam etmek için bir sonraki planlanan doza kadar beklemelidir

Opioid analjezik alan hastalar

Aşırı dozda opioid için güvenlik açığı

Bir opioid reseptör antagonisti olan naltrekson bileşenine bağlı kronik opioid alan hastalara kontraveextend salım verilmemelidir. Kronik opiat tedavisi gerekiyorsa, kontraveextended salım tedavisi kesilmelidir. Aralıklı opiat tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda, kontraveextended salım tedavisi geçici olarak kesilmeli ve daha düşük opioid dozları gerekebilir. Kontravegontend salım tedavisi kesildikten sonra hastalara opioidlerin daha düşük dozlarda daha duyarlı olabileceği bildirilmelidir.

Bir hastanın büyük miktarlarda eksojen opioid uygulayarak naltrekson opioid blokajının üstesinden gelme girişimi özellikle tehlikelidir ve ölümcül aşırı doz veya hayatı tehdit eden opioid zehirlenmesine yol açabilir (örn. solunum durması, dolaşım çökmesi). Opioid ablukanın üstesinden gelmek için hastalar araştırmanın ciddi sonuçları hakkında bilgilendirilmelidir.

Eğimli opioid treni

Bağımlı bir kişide opioidlerin kesilmesiyle ilişkili spontan opioid yoksunluğu belirtileri rahatsız edicidir, ancak genellikle ciddi olduğunuza veya hastaneye yatmaya ihtiyaç duyduğunuza inanılmaz. Bununla birlikte, yoksunluk ani ise, ortaya çıkan yoksunluk sendromu hastaneye yatmayı gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Bunun opioide bağımlı hastalarda gerekli bir geri çekilme veya mevcut subklinik yoksunluk semptomlarının alevlenmesini önlemek için, alkol bağımlılığı için tedavi edilenler de dahil olmak üzere opioide bağımlı hastalar, kontraveextend ile tedaviye başlamadan önce opioid içermemelidir (tramadol dahil). salım. Daha önce kısa etkili opioidlere bağımlı olan hastalar için en az 7 ila 10 günlük opioid içermeyen bir aralık önerilir ve buprenorfin veya metadondan geçen hastaların iki haftaya kadar ihtiyacı olabilir. Hastalar erken çekilme ile ilişkili risklerden haberdar edilmeli ve son opioid kullanımı hakkında ayrıntılı bir rapor vermeye teşvik edilmelidir.

Kan basıncında ve kalp atış hızında artış

Kontraveextend salım sistolik ve / veya diyastolik kan basıncında bir artışa ve dinlenme sıklığında bir artışa neden olabilir. Bazı durumlarda şiddetli olan ve akut tedavi gerektiren bupropion içeren diğer ürünlerle klinik uygulamada hipertansiyon bildirilmiştir. Kan basıncındaki artışın ve kalp atış hızının klinik önemi, kontraveextend salım ile tedavi sırasında gözlendi, belirsiz, özellikle kalp ve serebrovasküler hastalıkları olan hastalarda, çünkü son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü olan hastalar, hayatı tehdit eden aritmiler veya konjestif kalp yetmezliği, kontrave uzatılmış salimli klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. Kontravegontend salım tedavisine başlamadan önce kan basıncı ve nabız ölçülmeli ve özellikle tedaviden önce kontrollü hipertansiyonu olan hastalarda normal klinik uygulamaya göre düzenli aralıklarla izlenmelidir. Kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalara kontraveextend salım verilmemelidir.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda kontrave uzatılmış salım ile tedavi edilen hastalarda, 4. ve 8. haftalardaki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, 12. haftadaki taban çizgisine benzer şekilde taban çizgisinden yaklaşık 1 mmHg daha yüksekti ve başlangıç çizgisinin yaklaşık 1 mmHg altındaydı. 24 ve 56. haftalar. Buna karşılık, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama kan basıncı, aynı anda taban çizgisinin yaklaşık 2 ila 3 mmHg altındaydı ve bu süre boyunca her değerlendirmede gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklara neden oldu. Gruplar arasındaki en büyük ortalama farklar ilk 12 haftada gözlenmiştir (tedavi farkı +1.8 +2.4 mmHg sistolik, hepsi p <0.001; +1.7 +2.1 mmHg diyastolik, hepsi p <0.001).

Kalp atış hızı için, ortalama kalp atış hızı, kontraveextended salım grubunda hem 4. hem de 8. haftalarda (2.1 bpm) plasebo grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti; 52. haftada dolandırıcılık +1.7 bpm grupları arasındaki fark (p <0.001).

182 hastanın ayaktan kan basıncı izleme altyazısında, 52 tedavi haftasından sonra sistolik kan basıncındaki ortalama değişiklik, kontraveextended salım grubu için -0.2 mmHg ve plasebo grubu için -2.8 mmHg idi (tedavi farkı +2,6 mmHg, p = 0.08) diyastolik kan basıncı sahtekarlığındaki ortalama değişim kontraveextended salım grubu için +0.8 mmHg ve plasebo grubu için -2.1 mmHg (tedavi farkı +2,9 mmHg, p = 0.004).

Deneklerin daha büyük bir yüzdesinde, kontraveekstansiyon salım grubunda kan basıncı veya kalp hızı ile ilgili plasebo grubuna göre negatif reaksiyonlar görülmüştür (% 6.3'e karşı. Sırasıyla% 4.2), özellikle yüksek tansiyon / kan basıncının yan etkileri arttı (% 5.9'a karşı. Sırasıyla% 4.0). Bu olaylar, mevcut hipertansiyon belirtileri olan ve olmayan hastalarda gözlenmiştir. Diyabetli kişilerde yapılan bir çalışmada, kontraveextended salım grubundaki hastaların% 12.0'ı ve plasebo grubundaki% 6.5'inin kan basıncına bağlı bir yan etkisi vardı.

Alerjik reaksiyonlar

Bupropion ile yapılan klinik çalışmalarda kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem ve dispne gibi semptomlarla karakterize anafilaktoidler / anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve bupropion ile ilişkili anafilaktik şok hakkında nadir spontan pazarlama sonrası raporlar da vardı. Alerjik veya anafilaktoid / anafilaktik reaksiyon geliştirirseniz hastalara kontrave uzatılmış salınımı durdurmalarını ve bir doktora danışmasını söyleyin (ör. döküntü, kaşıntı, kurdeşen, göğüs ağrısı, ödem veya nefes darlığı) tedavi sırasında.

Bupropion ile artralji, kas ağrısı, döküntü ateşi ve gecikmiş aşırı duyarlılık gösteren diğer semptomlar bildirilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığına benzeyebilir.

Hepatotoksisite

Klinik naltrekson çalışmaları sırasında naltrekson maruziyeti ile birlikte ve naltreksonlu hastalar için pazarlama sonrası raporlarda hepatit ve klinik olarak anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu vakaları gözlenmiştir. Geçici, asemptomatik hepatik transaminaz artışları da gözlenmiştir. Önceden var olan alkolik karaciğer hastalığı, hepatit B ve / veya C enfeksiyonları ve diğer potansiyel hepatotoksik ilaçların birlikte kullanımı da dahil olmak üzere yüksek transaminazları olan hastalarda diğer potansiyel nedensel veya katkıda bulunan etiyolojiler tanımlanmıştır. Klinik olarak anlamlı karaciğer yetmezliği tipik olarak opioid yoksunluğunun bir tezahürü olarak kabul edilmemesine rağmen, ani bir opioid çekme akut karaciğer hasarı da dahil olmak üzere sistemik sonuçlara yol açabilir.

Hastalar karaciğer hasarı riski konusunda uyarılmalı ve akut hepatit belirtileri ortaya çıkarsa doktora görünmeleri tavsiye edilmelidir. Akut hepatit belirtileri ve / veya belirtileri gözlenirse, uzatılmış salım kesilmelidir.

Kontraveksüe edilmiş salım klinik çalışmalarında, hiçbir artmış transaminaz vakası, bilirubinde iki kattan fazla ULN artışı ile birlikte normalin üst sınırının (ULN) üç katından fazla değildi .

Maninin aktivasyonu

Kontraveks salınımın bir bileşeni olan bupropion, depresyonu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Antidepresif tedavi manik, karışık veya hipomanik bir atağı tetikleyebilir. Bipolar bozukluğu olan veya bipolar bozukluk için risk faktörleri olan hastalarda risk artmış gibi görünmektedir. Kontraveksülan salım başlamadan önce, hastaları bipolar bozukluk öyküsü ve bipolar bozukluk için risk faktörlerinin varlığı açısından tarayın (ör., Bipolar bozukluk, intihar veya depresyon aile öyküsü). Kontraveextend salım bipolar depresyon tedavisi için onaylanmamıştır. Klinik çalışmalarda mani veya hipomani aktivasyonu bildirilmemiştir, aşırı kilolu hastalarda kontraveextend salımın etkileri araştırılmıştır; ancak, Hastalar, antidepresanlar aldı, ve bipolar bozukluk öyküsü olan veya psikiyatrik hastalık nedeniyle yakın zamanda hastanede kalış süresi olan hastalar, kontraveks salınımı olan klinik çalışmalardan hariç tutulmuştur.

Açı kapatma glokomu

Kontravegonder salınımın bir bileşeni olan bupropion dahil olmak üzere birçok antidepresan kullanıldıktan sonra ortaya çıkan pupillendilasyon, patent iridektomi olmayan anatomik olarak dar açıları olan bir hastada açısal bir saldırıyı tetikleyebilir.

Antidiyabetik tedavi ile tip 2 diabetes mellituslu hastalarda potansiyel hipoglisemi riski

Kilo kaybı, insülin ve / veya insülin sekresyonları (e) ile tedavi edilen tip 2 diabetes mellituslu hastalarda hipoglisemi riskini artırabilir., sülfonilüreler). Kontraveks salınım başlamadan önce ve kontraveksülan salım tedavisi sırasında kan şekeri seviyelerinin ölçülmesi tip 2 diyabetli hastalarda önerilir. Hipoglisemi riskini azaltmak için glikoza bağımlı olmayan antidiyabetik ilaçlar için ilaç dozlarında bir azalma düşünülmelidir. Bir hasta kontraveextend salınımın başlamasından sonra hipoglisemi geliştirirse, antidiyabetikte uygun değişiklikler yapılmalıdır.

Hasta tavsiye bilgileri

Bkz. FDA onaylı hasta etiketi (İlaç kılavuzu)

Hasta bilgileri bu ekin sonunda yazdırılır. Bu bilgi ve talimatlar İlaç kılavuzu hasta ile tartışılmalıdır.

Hastalara tam olarak reçete edildiği gibi kontrendike salım almaları tavsiye edilmelidir. Hastalara doz yükseltme planına uymaları ve önerilen kontravegonte salım dozundan daha fazlasını almamaları talimatı verilmelidir.

Hastalara bu konuda bilgi verilmelidir, bu kontrendike aynı aktif bileşeni serbest bırakır (bupropion) içerir, bazı antidepresanlar ve sigarayı bırakma ürünlerinde bulunur (dahil, ancak WELLBUTRIN ile sınırlı değildir, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN ve ZYBAN) ve bu uzatılmış salım diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır, bupropion içerir.

Hastalara bazı hastaların ruh hali değişimleri (depresyon ve mani dahil), psikozlar, halüsinasyonlar, paranoya, sanrılar, cinayet düşünceleri, saldırganlık, düşmanlık, huzursuzluk, kaygı ve panik yanı sıra intihar düşünceleri, intihar girişimi ve bupropion alırken sigarayı bırakmaya çalışırsanız intihar. Hastalara kontraveextend salınımı bırakmalarını söyleyin ve bu tür semptomlar ortaya çıkarsa bir doktora başvurun.

Hastalara intihar, nöbetler ve kan basıncı artışları veya kalp atış hızı dahil olmak üzere, kontraveextended salım kullanımı ile ilişkili potansiyel ciddi riskler konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalara yeni veya ani ruh hali, davranış, düşünce veya duygu değişiklikleri bildirmek için doktorlarını aramaları tavsiye edilmelidir.

Hastalara, kontraveextend salım almanın hafif öğrenci dilatasyonuna neden olabileceği ve bu da duyarlı bireylerde açı kapanması glokomunun bir atağına yol açabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Önceden var olan glokom neredeyse her zaman açık açılı bir glokomdur, çünkü açı oklüzyon glokomu tanı sırasında kesinlikle iridektomi ile tedavi edilebilir. Açık açılı glokom, dar açılı glokom için bir risk faktörü değildir. Hastalar açısal oklüzyona eğilimli olup olmadıklarını ve profilaktik bir prosedürü olup olmadığını belirlemek için muayene edilmek isteyebilirler (ör. iridektomi) duyarlılarsa.

Hastalar aşırı duyarlılık belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve kontraveekstansiyona karşı ciddi alerjik reaksiyonları varsa kontrave uzatılmış salımı bırakmalıdır.

Hastalar, tedavi sırasında bir saldırı olursa, doğum kontrol süresinin kesilmesi ve yeniden başlatılmaması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalara aşırı alkol kullanımının veya aniden kesilmesinin, benzodiazepinlerin, antiepileptiklerin veya yatıştırıcıların / hipnotiklerin nöbet riskini artırabileceği bildirilmelidir. Hastalara alkol tüketimini en aza indirmeleri veya önlemeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara, daha önce opioid kullandıysanız, düşük opioid dozlarına daha duyarlı olacağınız ve kontrave uzatılmış salım tedavisini durdurduktan veya geçici olarak kesintiye uğrattıktan sonra opioid kullanıyorsanız kazara aşırı doz riski altında olacağınız konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalara, kontraveextended salımın bir bileşeni olan naltreksonun, opioidlerin etkilerini engelleyebileceğinden, kontraveextend salım sırasında küçük bir doz opioid ilacı kendiniz uygulamaya çalışırsanız hiçbir etkiniz olmayacağı konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar ayrıca, kontrave uzatılmış salım sırasında büyük dozlarda opioid veya bypass ablukası uygulamaya çalışmanın ciddi yaralanmalara, komaya veya ölüme yol açabileceğini tavsiye eder.

Hastalar, kontraveextended salım çökelmeyi önlemeye başlamadan en az 7 ila 10 gün önce tüm opioidleri çıkarmalıdır. Herhangi bir opioid yoksunluğu belirtiniz varsa, hastalara kontrave uzatılmış salım almamalıdır.

Hastalara yüksek tansiyon veya kalp atış hızı varsa doktorunuzu aramaları söylenmelidir.

Hastalara reçeteli veya reçetesiz satılan ilaçlar alıyorlarsa veya almak istiyorlarsa doktorunuzu bilgilendirmeleri istenmelidir. Endişe haklı çünkü kontraveextend salım ve diğer ilaçlar birbirlerinin metabolizmasını etkileyebilir.

Hastalara tedavi sırasında hamile, hamile veya emzirmeleri durumunda doktorunuzu bilgilendirmeleri söylenmelidir.

Antidiyabetik tedavi alan tip 2 diabetes mellituslu hastalara kan şekeri düzeyinizi izlemeleri ve hipoglisemi semptomlarını sağlık uzmanlarınıza bildirmeleri söylenmelidir.

Hastalara, salım hızının değişmemesi için, uzatılmış salım tabletlerini yutmaları tavsiye edilmelidir. Tabletleri çiğnemeyin, bölmeyin veya ezmeyin.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Kontravegonder salımda kombine ürünlerle karsinogenez, mutajenez veya doğurganlık bozukluğunu değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır. Aşağıdaki sonuçlar, naltrekson ve bupropion ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardan elde edilmektedir. 6-beta-naltreksol metabolitinin potansiyel kanserojen, mutajenik ve doğurganlık etkileri bilinmemektedir. Güvenlik marjları, vücut ağırlığının (mg / m²) 100 kg vücut ağırlığına göre maruz kalması temelinde tahmin edilmiştir.

Naltreksonlu sıçanlarda yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmasında, erkeklerde testis mezotelyoma sayısında ve erkeklerde ve kadınlarda vasküler kökenli tümörlerde hafif bir artış olmuştur. 100 mg / kg / gün diyet dozunda naltrekson verilen erkeklerde mezotelyoma insidansı (kontraveextend salım için naltrekson idame dozu için mg / m² bazında önerilen terapötik dozun yaklaşık 50 katı) Dolandırıcılık, maksimum% 4'lük tarihsel insidansa kıyasla% 6'dır. 100 mg / kg / gün diyet dozları olan erkek ve kadınlarda vasküler tümör insidansı% 4 idi, ancak maksimum% 2'lik tarihsel kontrol insidansına kıyasla sadece kadınlarda insidans arttı. Erkek ve dişi farelerde naltrekson ile yapılan iki yıllık bir beslenme çalışmasında, kanserojenlik kanıtı yoktu.

Bupropionda yaşam boyu karsinojenite çalışmaları, sıçanlarda ve farelerde 300 veya daha yüksek dozlarda gerçekleştirilmiştir.. Bu dozlar, mg / m & sup2'de kontrendike salımda bupropion bileşeninin önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) yaklaşık 15 ve 3 katıdır; - temel. Sıçan çalışmasında, 100 ila 300 mg / kg / gün dozlarında karaciğerin nodüler proliferatif lezyonlarında bir artış vardı (mg / m & sup2'ye kontrave uzatılmış salım içinde bupropion bileşeninin MRHD'sinin yaklaşık 5 ila 15 katı; temeli) daha düşük dozlar test edilmemiştir. Bu lezyonların karaciğer neoplazmlarının öncüsü olup olamayacağı sorusu şu anda çözülmemiştir. Fare çalışmasında benzer karaciğer lezyonları gözlenmedi ve çalışmaların hiçbirinde karaciğer ve diğer organların malign tümörlerinde artış gözlenmedi.

Bir memeli hücre hattında bir gen mutasyon testinde, Drosophila resesif ölümcül testinde ve E. coli ile spesifik olmayan DNA onarım testlerinde naltreksonun zayıf genotoksik etkilerine dair sınırlı kanıt vardı. Bazılarında in vitro - bakteri, maya veya ikinci bir memeli hücre hattında gen mutasyonu üzerine testler, bir kromozomal sapma testi ve insan hücrelerinde DNA hasarı için bir test dahil olmak üzere testler, genotoksik potansiyel kanıtı gözlenmemiştir. Naltrekson, bir in vivo fare mikronükleus testinde klastojenite göstermedi.

Bupropion, Ames bakteriyel mutajenite testindeki beş suştan ikisinde pozitif reaksiyon (iki ila üç kontrol mutasyon oranı) ve üçte birinde kromozomal anormalliklerde bir artış üretti in vivo sıçanın kemik iliğinde sitogenetik çalışmalar.

Sıçanlara oral yoldan uygulanan naltrekson, 100 mg / kg / gün sıçanlarda psödopregnitede önemli bir artışa ve gebelik oranlarında bir azalmaya neden olmuştur (mg / m² bazında kontrave uzatılmış salımda naltrekson bileşeninin MRHD'sinin yaklaşık 50 katı). Bu doz seviyesinde erkek doğurganlığı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu gözlemlerin insan doğurganlığıyla ilgisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda 300 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda (mg / m² bazında uzatılmış salımın aksine bupropion bileşeninin MRHD'sinin yaklaşık 15 katı) bupropion üzerinde yapılan bir doğurganlık çalışması, doğurganlığın bozulduğuna dair bir kanıt göstermemiştir.

Aşağıdaki yan etkiler etiketin diğer bölümlerinde tartışılmıştır:

• İntihar davranışı ve fikri
• Nöropsikiyatrik yan etkiler
• Nöbetler
• Kan basıncında ve kalp atış hızında artış
• Alerjik reaksiyonlar
• Açı kapatma glokomu

Klinik çalışmaları gösterin

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Kontraveextend salım, 4.754 aşırı kilolu veya obez hasta ile yapılan beş çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (kontraveextend salım ile tedavi edilen 3.239 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 1.515 hasta) 56 haftaya kadar bir tedavi süresi boyunca güvenlik açısından test edildi. Hastaların çoğu, toplam günlük 32 mg / 360 mg doz kontrave uzatılmış salım ile tedavi edildi. Ek olarak, bazı hastalar 50 mg'a kadar naltrekson ve 400 mg'a kadar bupropion dahil olmak üzere diğer günlük kombinasyon dozlarıyla tedavi edildi. Tüm deneklere diyet ve eğitim tavsiyesine ek olarak bir ilaç verildi. Bir çalışma (N = 793) yoğun bir davranışsal modifikasyon programına katılan hastaları, bir başka çalışma (N = 505) tip 2 diyabetli hastaları incelemiştir. Bu randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda, 2.545 hastaya ortalama 36 haftalık bir tedavi süresi (ortanca, 56 hafta) için 32 mg / 360 mg kontraveekstansiyon salımı verildi. Temel hasta özellikleri arasında ortalama 46 yaş,% 82 kadın,% 78 beyaz,% 25 yüksek tansiyon,% 13 tip 2 diyabet,% 56 dislipidemi,% 25 BMI 40 kg / m²'den fazla ve koroner arter hastalığı ile% 2'den az. Dozaj başlatıldı ve 4 hafta içinde idame dozuna ulaşmak için haftalık olarak arttırıldı.

Klinik çalışmalarda Kontraveksülan salım ile kontravekstansiyon alan hastaların% 24'ü ve plasebo alan hastaların% 12'si advers olay nedeniyle tedaviyi bıraktı. Kontraveksülan salım ile kesilmeye neden olan en yaygın yan etkiler bulantı (% 6.3), baş ağrısı (% 1.7) ve kusmadır (% 1.1).

Yaygın yan etkiler

Plaseboya kıyasla kontraveekstansiyonu olan hastalarda hastaların% 2'sinden fazla veya buna eşit olarak bildirilen ve daha sık bildirilen yan etkiler Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3: Kontraveksülan salım ile tedavi edilen hastalarda ve plasebodan daha sık görülme sıklığı (%) olan obez veya aşırı kilolu hastalar tarafından bildirilen yan etkiler

Diğer yan etkiler

Kontraveksülan salım ile tedavi edilen hastaların% 2'sinden azında, ancak plasebodan en az iki kat daha az insidansla aşağıdaki ek yan etkiler bildirilmiştir:

Kalp hastalığı: Taşikardi, miyokard enfarktüsü

Kulak ve iç kulak hastalıkları: Baş dönmesi, hareket hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, geğirme, dudak şişmesi, hematokesi, fıtık

Uygulama bölgesindeki genel bozukluklar ve durumlar: Sinirlilik, anormal his, asteni, susuzluk, sıcak his

Hepatobiliyer hastalıklar: Kolesistit

Enfeksiyonlar ve istila : Zatürree, stafilokok enfeksiyonu, böbrek enfeksiyonu

Soruşturmalar: artan kan kreatinin, artan karaciğer enzimleri, azalmış hematokrit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Dehidrasyon

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları: şerit disk çıkıntısı, çene ağrısı

Sinir sistemi bozuklukları: Dikkat bozuklukları, uyuşukluk, önek titremeleri, denge bozuklukları, hafıza bozuklukları, amnezi, zihinsel bozukluk, presenkoplar

Psikiyatrik bozukluklar: anormal rüyalar, sinirlilik, ayrışma (uzaylı hissetme), gerginlik, heyecan, ruh hali değişimleri

Böbrek ve idrar hastalıkları: Micturition aciliyeti

Üreme sistemi ve meme hastalıkları: vajinal kanama, düzensiz adet kanaması, erektil disfonksiyon, vulvovajinal kuruluk

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Alopesi

Psikiyatrik ve uyku bozuklukları

Kontraveksüe edilmiş salimli bir yıllık kontrollü çalışmalarda, psikiyatrik ve uyku bozuklukları ile ilgili bir veya daha fazla yan etki bildiren hastaların oranı, kontraveekstansiyonlu salım 32/360 mg grubunda plasebo grubuna göre daha yüksekti (% 22.2 ve% 15.5) , sırasıyla.). Bu olaylar ayrıca uyku bozuklukları (% 13.8 kontraveextended salım% 8.4 plasebo), depresyon (% 6.3 kontraveextend versiyon,% 5.9 plasebo) ve anksiyete (% 6.1 kontraveextend versiyon,% 4.4 plasebo) olarak ayrıldı. 65 yaş ve üstü hastalar, kontraveekstredasyon salım grubunda (28) psikiyatrik ve uyku bozuklukları ile daha fazla yan etki yaşamıştır. Plasebo (% 6.3) ile karşılaştırıldığında, bu alt gruptaki örnek büyüklüğü küçük olmasına rağmen (56 Kontraveextended salım, 32 plasebo) bu olayların çoğu uykusuzluk (% 10.7 kontraveextend salım,% 3.1 plasebo) ve depresyon (% 7.1) idi. kontraveextend salım,% 3.1 plasebo).

Nörobilişsel yan etkiler

Dikkat, baş dönmesi ve senkop ile advers reaksiyonlar, 32/360 mg grubunu uzun süreli salınımla kontrast haline getirmek için randomize edilen kişilerde plaseboya göre daha yaygındı (sırasıyla% 15.0 ve% 5.5).). En yaygın bilişsel yan etkiler dikkat bozukluklarıydı (% 2.5 kontraveextend salım,% 0.6 plasebo). Baş dönmesi ve senkop ile yan etkiler, kontraveekstredasyonlu salım (% 10.6) ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara (% 3.6) göre daha yaygındı; Baş dönmesi bildirilen bu olayların neredeyse tamamını oluşturmuştur (% 10.4 kontraveekstansiyon,% 3.4 plasebo). Baş dönmesi, kontrave uzatılmış salımdaki hastaların% 0.9 ve% 0.3'ünde sütten kesmenin ana nedeniydi..

Serum kreatininini arttırır

Kontraveksüe edilmiş salimli bir yıllık kontrollü çalışmalarda, kontraveekstansiyon salım grubunda plasebo grubuna kıyasla serum kreatinininde çalışmanın başlangıç noktasından bitiş noktasına daha büyük ortalama artışlar gözlenmiştir (0). 07 mg / dL ve 0.01 mg / dL) ve takip sırasında taban çizgisinden maksimum değere (0.15 mg ve.). Normal değer üst sınırını aşan ve taban çizgisinden% 50 daha yüksek veya buna eşit olan serum kreatinin artışları, plasebo alan% 0.1'e kıyasla kontrave uzatılmış salım alan deneklerin% 0.6'sında meydana geldi. Ain vitro ilaç etkileşimi çalışması, bupropion ve metabolitlerinin tübüler kreatinin sekresyonunda yer alan organik katyon taşıyıcı 2'yi (OCT2) inhibe ettiğini gösterdi, bu da serum kreatinininde gözlenen artışın OCT2 inhibisyonunun bir sonucu olabileceğini düşündürdü.

Dayalı in vitro - İlaç etkileşimi çalışmaları için sonuçlar ve FDA kılavuzları, bupropion ve hidroksibupropiyonun serbest (bağlanmamış) Cmax ve IC50 değerlerinin oranları 0.1'in oldukça altındadır, bu da kontraveekstantlanmış salım ve OCT2 substratı arasındaki ilaç etkileşiminin bupropion ve hidroksibupropiyon nedeniyle olası olmadığını gösterir. Treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion metabolit karışımı Fraud 0.29 oranı, bu da kontraveekstanslı salım ve OCT2 arasındaki etkileşimin treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion nedeniyle mümkün olduğunu gösterir.

Pazarlama sonrası deneyim

Onaydan sonra uzatılmış salım kullanılırken ek yan etkiler bulundu. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

• Bilinçsizlik, halsizlik

İnsan deneyimi

Kontravegonder salım ile aşırı dozda klinik deneyim yoktur. Klinik çalışmalarda uygulanan maksimum günlük kontraveextend salım dozu 50 mg naltrekson ve 400 mg bupropionu içermiştir. Kontravegonder salım ile aşırı dozun en ciddi klinik etkileri muhtemelen aşırı dozda bupropion ile ilişkili olanlardır.

30 gram veya daha fazla bupropiona kadar aşırı dozlar (önerilen günlük kontrave uzatılmış salım dozunun 83 katı 32 mg / 360 mg) bildirilmiştir. Tüm vakaların yaklaşık üçte birinde nöbet bildirilmiştir. Sadece bupropion doz aşımı ile bildirilen diğer ciddi reaksiyonlar arasında halüsinasyonlar, bilinç kaybı, sinüs taşikardi ve çizgi bozuklukları (QRS uzaması dahil) veya aritmiler gibi EKG değişiklikleri vardı. Ateş, kas sertliği, rabdomiyoliz, hipotansiyon, stupor, koma ve solunum yetmezliği esas olarak bupropion birkaç aşırı dozda bir parçası olduğunda bildirilmiştir.

Çoğu hasta sonuçsuz iyileşmiş olsa da, sadece yüksek dozda ilacı olan hastalarda bupropion doz aşımı ile ilgili ölümler bildirilmiştir. Bu hastalarda kontrolsüz birkaç nöbet, bradikardi, kalp yetmezliği ve ölümden önce kalp durması bildirilmiştir.

İnsanlarda naltrekson monoterapisi üzerinde aşırı dozda deneyim sınırlıdır. Bir çalışmada, bir haftaya kadar günde 800 mg naltrekson alan denekler (önerilen günlük kontrave uzatılmış salım 32 mg / 360 mg dozunun 25 katına eşdeğer) toksisite kanıtı göstermedi.

Hayvan deneyimi

Fare, sıçan ve kobayda, naltrekson için oral LD50 1.100 ila 1.550 mg / kg idi; 1.450 mg / kg; ve 1.490 mg / kg; sırasıyla. Yüksek dozlarda naltrekson (genellikle 1.000 mg / kg'a eşit veya daha büyük) tükürük salgısı, depresyon / azalmış aktivite, titreme ve kramplarla sonuçlandı. Yüksek doz naltrekson uygulaması nedeniyle hayvanlarda ölüm oranı genellikle klonik-tonik kramplara ve / veya solunum yetmezliğine bağlıydı.

Doz aşımı yönetimi

Aşırı pozlama görünümü varsa, 1-800-222-1222 numaralı telefondan hediye kontrol merkezinizi arayın. Kontravegonte salım için hiçbir antidot bilinmemektedir. Doz aşımı durumunda, yakın tıbbi izleme ve izleme dahil destekleyici bakım. Birden fazla ilaçta aşırı doz alma olasılığını düşünün. Yeterli hava yolları, oksijen kaynağı ve havalandırma sağlayın. Kalp ritmini ve hayati fonksiyonları izleyin. Kusmanın indüksiyonu önerilmez.

Hipotalamik proopiomelanokortin (POMC) nöronlarının ateşleme oranını arttıran bupropion ve naltreksonu birleştirir in vitroiştahı düzenlemekle ilişkili. Bupropion ve naltrekson kombinasyonu, ödül yollarının düzenlenmesi ile ilişkili bir alan olan farelerde mezolimbik dolaşımın ventral tegmental alanına doğrudan enjekte edildiğinde gıda alımını da azalttı.

Emilim

Naltrexon

Sağlıklı gönüllülere tek bir oral kontraveextend salım (iki 8 mg naltrekson / 90 mg bupropion tablet) uygulandıktan sonra, naltreksonun (Cmax) ortalama pik konsantrasyonu 1.4 ng / mL, pik konsantrasyon süresi (Tmax) 2 saat ve maruziyet derecesi (AUC0-inf) dolandırıcılığı 8.4

Bupropion

Sağlıklı gönüllülere tek bir oral kontraveextend salım (iki 8 mg naltrekson / 90 mg bupropion tablet) uygulamasından sonra, ortalama pik bupropion konsantrasyonu (Cmax) 168 ng / mL, pik konsantrasyon süresi (Tmax) üç saat ve maruziyet (AUC0-inf) sahtekarlığının kapsamı 1.607 ng

Gıdaların emilim üzerindeki etkisi

Yüksek yağlı bir yemekle kontrendike salım verildiğinde, naltrekson için AUC ve Cmax 2.1 veya arttı. 3.7 kez ve AUC ve Cmax bupropion için 1.4 veya. Kararlı durumda, naltrekson için gıda etkisi AUC ve Cmax 1.7 kat arttı veya. 1.9 kat ve bupropion için AUC ve Cmax'ı 1.1 kat arttırdı veya. 1.3 kez. Bu nedenle, bupropion ve naltreksona sistemik maruziyette önemli bir artış nedeniyle yüksek yağlı yemeklerle kontrendike salım alınmamalıdır.

Dağıtım

Naltrexon

Naltrekson% 21 plazma proteinine bağlıdır. Naltrekson (Vss / F) için kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi 5.697 litredir.

Bupropion

Bupropion% 84 plazma proteinine bağlıdır. Bupropion (Vss / F) için kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi 880 litredir.

Metabolizma ve atılım

Naltrexon

Naltreksonun ana metaboliti 6-beta-naltreksoldür. Naltrekson aktivitesinin hem ebeveyn hem de 6 beta naltreksol metabolitinin sonucu olduğuna inanılmaktadır. Daha az güçlü olmasına rağmen, 6-beta-naltreksol daha yavaş elimine edilir ve böylece naltreksondan çok daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşır. Naltrekson ve 6-beta-naltreksol sitokrom P450 enzimleri ve tarafından metabolize edilmez in vitro Çalışmalar, önemli izozimleri inhibe etme veya indükleme potansiyeli olmadığını göstermektedir.

Naltrekson ve metabolitleri esas olarak böbreğe atılır (dozun% 53 ila% 79'u). Değişmemiş naltreksonun idrarla atılımı, oral dozun% 2'sinden daha azını oluşturur. Değişmemiş ve konjuge 6-beta-naltreksolün idrarla atılımı oral dozun% 43'ünü oluşturur. Naltrekson için renal klerens 30 ila 127 mL / dak arasındadır, bu da renal eliminasyonun esas olarak glomerüler filtrasyondan kaynaklandığını gösterir. 6-beta-naltreksol için renal klerens 230 ila 369 mL / dakika arasında değişir, bu da ek bir renal tübüler sekresyon mekanizmasını gösterir. Dışkı atılımı küçük bir eliminasyon yoludur.

Kontravekslenmiş salım tabletlerinin sağlıklı gönüllülere tek oral yoldan verilmesinden sonra, naltrekson için ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (T½) yaklaşık 5 saattir. Günde iki kez kontraveextend salım uygulamasından sonra, naltrekson birikmedi ve kinetiği doğrusal görünüyordu. Bununla birlikte, naltrekson ile karşılaştırıldığında, 6-beta-naltreksol daha fazla birikir (birikim oranı ~ 3).

Bupropion

Bupropion büyük ölçüde üç aktif metabolit ile metabolize edilir: hidroksibupropion, treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion. Metabolitler, bupropiondan daha uzun eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir ve daha fazla birikir. Bupropion uygulamasından sonra, maruziyetin% 90'ından fazlası metabolitlerden kaynaklanır. in vitro Bulgular, CYP2B6'nın hidroksibupropiyon oluşumunda yer alan en önemli izozim olduğunu gösterirken, sitokrom P450 izozimleri diğer aktif metabolitlerin oluşumunda yer almaz. Bupropion ve metabolitleri CYP2D6'yı inhibe eder. Hidroksibupropiyonun plazma proteinlerine bağlanması bupropionunkine (% 84) benzerken, diğer iki metabolit bağlamanın yaklaşık yarısına sahiptir.

200 mg oral uygulamadan sonra ₁₄İnsanlarda C-bupropion, idrardaki radyoaktif dozun% 87 ve% 10'u idi. Değişmeden atılan oral bupropion dozunun fraksiyonu% 0.5 idi, bu da bupropionun geniş metabolizmasına karşılık gelen bir bulgu.

Kontraveksülan salım tabletlerinin sağlıklı gönüllülere tek bir oral uygulamasından sonra, bupropion için ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (T½) yaklaşık 21 saattir. Günde iki kez kontraveextend salım uygulamasından sonra, bupropion metabolitleri birikir ve daha az ölçüde değişmemiş bupropion ve yaklaşık bir hafta içinde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşır.