Contrave

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

CONTRAVE uzatılmış salimli üç katmanlı tabletler, 8 mg / 90 mg, mavi, yuvarlak, iki dışbükey, film kaplı ve bir tanesi “NB-890” ile debossed yan.

Depolama ve Taşıma

KATIL 8 mg / 90 mg (naltrekson HC1 8 mg ve bupropion HCl 90 mg) uzatılmış salimli, üç katmanlı tabletler mavi, yuvarlak, iki dışbükeydir film kaplı tabletler bir tarafta “NB-890” ile ayrıştırılmıştır. CONTRAVE tabletleri aşağıdaki gibi kullanılabilir:

NDC 51267-890-99 120 tabletlik şişeler

Depolama

25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° ila 30 ° C'ye izin verilen geziler (59 ° ila 86 ° F).

Dağıtımı: Orexigen Therapeutics, Inc. La Jolla, CA 92037. Revize: Mayıs 2017

CONTRAVE, düşük kalorili bir ek olarak gösterilir yetişkinlerde kronik kilo yönetimi için diyet ve artan fiziksel aktivite başlangıç vücut kitle indeksi (VKİ) ile:

• 30 kg / m² veya daha fazla (obez) veya
• 27 kg / m² veya daha fazla (aşırı kilolu) en az bir ağırlıkla ilişkili komorbid durum (ör., hipertansiyon, tip 2 diabetes mellitus veya dislipidemi).

Kullanım Sınırlamaları

• CONTRAVE'ın kardiyovasküler morbidite ve ölüm oranı belirlenmemiştir.
• CONTRAVE'ın birlikte güvenliği ve etkinliği reçeteli ilaçlar da dahil olmak üzere kilo kaybı amaçlanan diğer ürünlerle reçetesiz satılan ilaçlar ve bitkisel preparatlar oluşturulmamıştır.

Önerilen Dozlama

KATILIM dozlaması, aşağıdaki program:

İki CONTRAVE 8 mg / 90 mg tabletin toplam günlük dozu 4. haftanın başında günde iki kez (32 mg / 360 mg) ulaşılır.

KATILIM sabah ve içeride ağızdan alınmalıdır akşam. Tabletler kesilmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Toplam günlük günde 32 mg / 360 mg'dan daha yüksek dozlar (günde iki kez iki tablet) değildir tavsiye. Klinik çalışmalarda CONTRAVE yemeklerle birlikte uygulandı. Ancak, Bunun sonucunda CONTRAVE yüksek yağlı bir yemekle alınmamalıdır bupropion ve naltrekson sistemik maruziyetinde önemli artış.

Hastalar yüksek kan basıncı veya kalp geliştirebilir CONTRAVE tedavisi sırasında oran; risk başlangıç sırasında daha büyük olabilir üç aylık tedavi. Çünkü hastalar hipertansiyon ile kan basıncı geliştirme riski artabilir yükselmeler, bu tür hastalar ne zaman bu potansiyel etki açısından izlenmelidir CONTRAVE ile tedaviye başlanması .

Tedaviye yanıt 12 hafta sonra değerlendirilmelidir bakım dozu. Bir hasta başlangıç vücudunun en az% 5'ini kaybetmediyse kilo, CONTRAVE'ı bırakın, çünkü hastanın başarması pek olası değildir ve tedaviye devam edilerek klinik olarak anlamlı kilo kaybını sürdürmek.

BMI, ağırlığın (kg cinsinden) yüksekliğe bölünmesiyle hesaplanır (metre cinsinden) kare. Boy ve kiloya göre BMI'yi belirlemek için bir BMI grafiği Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1: BMI Dönüşüm Tablosu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda CONTRAVE için önerilen maksimum günlük doz iki tablettir (her biri bir tablet) sabah ve akşam). CONTRAVE hastalarında kullanılması önerilmez son dönem böbrek yetmezliği. Rehberlik etmek için yeterli bilgi eksikliği vardır hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda dozlama.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum önerilen günlük CONTRAVE dozu sabahları bir tablettir.

Bir Hastayı Monoamin Oksidaza Değiştirme İnhibitör (MAOI) Antidepresan

En az 14 gün, kesilmesi arasında geçmelidir depresyonu tedavi etmeyi ve CONTRAVE ile tedaviye başlamayı amaçlayan bir MAOI . Tersine, daha önce CONTRAVE'ı durdurduktan sonra en az 14 güne izin verilmelidir bir MAOI antidepresan başlatma.

CYP2B6 İnhibitörleri ile Eşzamanlı Kullanım

CYP2B6 inhibitörleri ile birlikte kullanım sırasında (ör., tiklopidin veya klopidogrel), önerilen maksimum günlük CONTRAVE dozu iki tablet (her sabah ve akşam bir tablet).

CONTRAVE kontrendikedir

• Kontrolsüz hipertansiyon
• Nöbet bozukluğu veya nöbet öyküsü
• Bupropion içeren diğer ürünlerin kullanımı (dahil olmak üzere) ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL ve APLENZIN)
• Riski artıran Bulimia veya anoreksiya nervoza nöbet
• Kronik opioid veya opiat agonisti (ör., metadon) veya kısmi agonistler (ör., buprenorfin) kullanımı veya akut opiat yoksunluğu
• Aniden alkol kesilen hastalar benzodiazepinler, barbitüratlar ve antiepileptik ilaçlar
• Monoamin oksidazın birlikte uygulanması inhibitörler (MAOI). En az 14 gün, kesilmesi arasında geçmelidir MAOI ve CONTRAVE ile tedaviye başlanması. Riski artar CONTRAVE MAOI'lerle birlikte kullanıldığında hipertansif reaksiyonlar. Başlıyor Linezolid veya geri dönüşümlü MAOI'lerle tedavi edilen bir hastada KATILIN intravenöz metilen mavisi de kontrendikedir
• Bupropion, naltrekson veya diğerlerine karşı bilinen alerji CONTRAVE bileşeni. Anafilaktoid / anafilaktik reaksiyonlar ve Stevens-Johnson bupropion ile sendrom bildirilmiştir
• Gebelik

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İntihar Davranışı ve Fikri

CONTRAVE bupropion, bir dopamin ve içerir için kullanılan bazı ilaçlara benzer norepinefrin geri alım inhibitörü depresyon tedavisi; bu nedenle, aşağıdaki önlemler CONTRAVE hastalarını tedavi ederken bu ürünler dikkate alınmalıdır

Hem yetişkin hem de majör depresif bozukluğu olan hastalar pediatrik, depresyonlarının kötüleşmesi ve / veya ortaya çıkması görülebilir intihar düşüncesi ve davranışı (intihar) veya davranışta olağandışı değişiklikler antidepresan ilaçlar alıp almadıkları ve bu risk olabilir önemli bir remisyon meydana gelene kadar devam eder. İntihar bilinen bir risktir depresyon ve diğer bazı psikiyatrik bozukluklar ve bu bozukluklar kendileri intiharın en güçlü yordayıcılarıdır. Bir oldu antidepresanların indüklemede rol oynayabileceği konusunda uzun süredir devam eden endişe depresyonun kötüleşmesi ve bazı hastalarda intihar eğilimi ortaya çıkması tedavinin erken aşamalarında.

CONTRAVE ile yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yetişkin hastalarda obezite tedavisi, intihar veya intihar girişimi yoktur CONTRAVE ile 56 haftaya kadar olan çalışmalarda bildirilmiştir (eşdeğer 360 mg / gün bupropion dozları). Aynı çalışmalarda intihar düşüncesi vardı plasebo ile tedavi edilen 1.515 hastanın 3'ünde (% 0.20) 1 ile karşılaştırıldığında bildirilmiştir 3.239'un (% 0.03) CONTRAVE ile tedavi edildi

Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri antidepresan ilaçların (seçici serotonin geri alım inhibitörleri [SSRI'lar] ve diğerleri) bu ilaçların intihar düşünme ve davranış riskini artırdığını göstermektedir (suçluluk) çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde (18-24 yaş) majör depresif bozukluk (MDD) ve diğer psikiyatrik bozukluklar. Kısa vadeli klinik çalışmalar intihar riskinde bir artış göstermemiştir 24 yaşın üzerindeki yetişkinlerde plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanlar; vardı bir 65 yaş ve üstü erişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarla azalma daha yaşlı.

Plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış analizleri MDD'li çocuklarda ve ergenlerde antidepresan ilaçlar, obsesif kompulsif bozukluk (OKB) veya diğer psikiyatrik bozukluklar toplamda 24'tür 4.400'den fazla hastada dokuz antidepresan ilacın kısa süreli denemeleri. MDB veya diğer yetişkinlerde plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış analizleri psikiyatrik bozukluklar arasında toplam 295 kısa süreli çalışma (medyan iki aylık süre) 77.000'den fazla hastada 11 antidepresan ilaç. İlaçlar arasında intihar riski açısından önemli farklılıklar vardı, ancak a hemen hemen tüm ilaçlar için genç hastalarda artış eğilimi okudu. Boyunca mutlak intihar riski açısından farklılıklar vardı MDB insidansı en yüksek olan farklı endikasyonlar. Risk farklılıkları (ilaç ve plasebo), yaş katmanları içinde ve genelinde nispeten stabildir endikasyonları. Bu risk farklılıkları (sayıdaki ilaç-plasebo farkı tedavi edilen 1000 hasta başına intihar vakaları) Tablo 2'de verilmektedir.

Tablo 2: Suikidite Sayısındaki Risk Farklılıkları Antidepresanların Toplanmış Plasebo Kontrollü Çalışmalarında Yaş Grubuna Göre Vakalar Çocuk ve Yetişkin Konularda

Antidepresanın hiçbirinde intihar meydana gelmedi pediatrik çalışmalar. Yetişkin antidepresan çalışmalarında intiharlar vardı, ama sayı, ilaç etkisi hakkında herhangi bir sonuca varmak için yeterli değildi intihar.

İntihar riskinin uzanıp uzanmadığı bilinmemektedir uzun süreli kullanım, yani., birkaç aydan fazla. Ancak, önemli bir şey var depresyonu olan yetişkinlerde plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen kanıtlar antidepresanların depresyonun tekrarını geciktirebilir.

Tüm hastalar antidepresanlarla tedavi edilir herhangi bir endikasyon uygun şekilde izlenmeli ve yakından izlenmelidir özellikle klinik kötüleşme, intihar eğilimi ve olağandışı davranış değişiklikleri bir ilaç tedavisi sürecinin ilk birkaç ayında veya doz zamanlarında değişiklikler artar veya azalır. Bu uyarı CONTRAVE için geçerlidir çünkü bileşenlerinden biri olan bupropion, bir antidepresanın üyesidir sınıf.

Aşağıdaki belirtiler, kaygı, ajitasyon, panik saldırılar, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani bildirilmiştir majör için antidepresanlarla tedavi edilen yetişkin ve pediatrik hastalarda depresif bozukluğun yanı sıra hem psikiyatrik hem de psikiyatrik ve diğer endikasyonlar için psikiyatrik olmayan. Her ne kadar bu tür semptomların ortaya çıkması arasında nedensel bir bağlantı olmasına rağmen ve ya depresyonun kötüleşmesi ve / veya intihar dürtülerinin ortaya çıkması belirlenmemiştir, bu tür semptomların temsil edebileceği endişesi vardır ortaya çıkan intiharlığın öncüleri.

Terapötikin değiştirilmesine dikkat edilmelidir ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere rejim, depresyon ısrarla daha kötüdür ya da ortaya çıkan intihar eğilimi yaşayanlar veya kötüleşen depresyon veya intiharlığın öncüsü olabilecek belirtiler özellikle bu semptomlar şiddetli, başlangıçta ani veya bir parçası değilse hastanın belirtileri.

Tedavi gören hastaların aileleri ve bakıcıları majör depresif bozukluk veya diğer endikasyonlar için antidepresanlar psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan, izleme ihtiyacı konusunda uyarılmalıdır anksiyete, ajitasyon, sinirlilik, olağandışı değişikliklerin ortaya çıkması için hastalar davranışta ve yukarıda açıklanan diğer semptomların yanı sıra ortaya çıkması intihar ve bu tür semptomları derhal sağlık hizmetlerine bildirmek sağlayıcıları. Bu izleme aileler tarafından günlük gözlem ve bakıcılar. CONTRAVE için reçeteler en küçüğü için yazılmalıdır azaltmak için iyi hasta yönetimi ile tutarlı tablet miktarı aşırı doz riski.

Nöropsikiyatrik Advers Olaylar ve Sigara İçme İntihar Riski Bırakma Tedavisi

CONTRAVE sigarayı bırakma tedavisi için onaylanmamıştır ancak hastalarda ciddi nöropsikiyatrik advers olaylar bildirilmiştir sigarayı bırakmak için bupropion almak. Bu pazarlama sonrası raporlarda var ruh hali değişiklikleri (depresyon ve mani dahil), psikoz, halüsinasyonlar, paranoya, sanrılar, cinayet düşüncesi, saldırganlık, düşmanlık, ajitasyon, kaygı ve panik, intihar düşüncesi, intihar girişimi ve intiharı tamamladı. Bazı hastalar sigarayı bırakmak nikotin yoksunluğu belirtileri yaşıyor olabilir depresif ruh hali dahil. İntihar düşüncesi de dahil olmak üzere depresyon nadiren vardır sigara bırakma girişiminde bulunan sigara içenlerde bildirilmiştir ilaç. Bununla birlikte, bu advers olayların bazıları hasta alan hastalarda meydana gelmiştir sigara içmeye devam eden bupropion.

Nöropsikiyatrik advers olaylar hastalarda meydana geldi önceden var olan psikiyatrik hastalık olmadan ve bunlarla; bazı hastalar yaşadı psikiyatrik hastalıklarının kötüleşmesi. Oluşum için hastaları gözlemleyin nöropsikiyatrik advers olayların. Hastalara ve bakıcılara bunu tavsiye edin hasta CONTRAVE almayı bırakmalı ve bir sağlık hizmeti sağlayıcısına başvurmalıdır ajitasyon, depresif ruh hali veya davranış veya düşünce değişiklikleri varsa hemen hasta için tipik olmayan veya hasta gelişirse gözlenir intihar düşüncesi veya intihar davranışı. Pazarlama sonrası birçok durumda çözüm bupropionun kesilmesinden sonra semptomların bildirildiği bildirilmiştir. Ancak, semptomlar bazı durumlarda devam etti, bu nedenle sürekli izleme ve destekleyici semptomlar düzelene kadar bakım sağlanmalıdır.

Depresyon, intihar, intihar ve intihar girişimi naltrekson ile pazarlama sonrası deneyimde düşünce bildirilmiştir opioid bağımlılığının tedavisinde kullanılır. Nedensel bir ilişki olmadı gösterdi.

Nöbetler

CONTRAVE'ın bir bileşeni olan bupropion, nöbetlere neden olabilir. Nöbet riski doza bağlıdır. Hastalarda nöbet insidansı klinik çalışmalarda CONTRAVE almak plasebo üzerinde yaklaşık% 0.1 vs% 0 idi. CONTRAVE kesilmeli ve a CONTRAVE ile tedavi edilirken nöbet .

Nöbet riski de hasta faktörleri ile ilişkilidir klinik durumlar ve nöbeti azaltan eşlik eden ilaçlar eşik. CONTRAVE ile tedaviye başlamadan önce bu riskleri göz önünde bulundurun CONTRAVE, nöbet bozukluğu olan hastalarda, mevcut veya kontrendikedir anoreksiya nervoza veya bulimia tanısı veya aniden alkol, benzodiazepinler, barbitüratlar ve antiepileptik kesilmesi ilaçlar. Hastalara CONTRAVE reçete edilirken dikkatli olunmalıdır nöbet riskini artırabilecek yatkın faktörler:

• kafa travması veya önceki nöbet öyküsü, şiddetli inme, arteriyovenöz malformasyon, merkezi sinir sistemi tümörü veya enfeksiyonu veya metabolik bozukluklar (ör., hipoglisemi, hiponatremi, şiddetli hepatik bozulma ve hipoksi)
• aşırı alkol veya yatıştırıcı kullanımı, bağımlılığı kokain veya uyarıcılar veya yatıştırıcılardan çekilme
• insülin ve / veya oral ile tedavi edilen diyabetli hastalar neden olabilecek diyabetik ilaçlar (sülfonilüreler ve meglitinidler) hipoglisemi
• azalabilecek ilaçların birlikte uygulanması diğer bupropion ürünleri, antipsikotikler dahil olmak üzere nöbet eşiği trisiklik antidepresanlar, teofilin, sistemik steroidler

Nöbet Riskini Azaltmaya Yönelik Öneriler

Klinik bupropion deneyimi, nöbet riskinin en aza indirilebileceğini düşündürmektedir özellikle önerilen doz önerilerine bağlı kalmak:

• toplam günlük CONTRAVE dozu 360 mg'ı geçmez bupropion bileşeninin (ör., günde dört tablet)
• günlük doz bölünmüş dozlarda uygulanır (iki kez günlük)
• doz kademeli olarak arttırılır
• bir seferde en fazla iki tablet alınır
• CONTRAVE'ın yüksek yağlı yemeklerle birlikte uygulanmasıdır kaçındı
• bir doz kaçırılırsa, hasta bir sonrakine kadar beklemelidir düzenli dozlama programına devam etmek için planlanan doz

Opioid Analjezik Alan Hastalar

Opioid Doz aşımına Karşı Güvenlik Açığı

CONTRAVE alan hastalara uygulanmamalıdır bir opioid reseptörü olan naltrekson bileşenine bağlı kronik opioidler antagonist. Kronik opiat tedavisi ise gerekli, CONTRAVE tedavisi durdurulmalıdır. İhtiyaç duyan hastalarda aralıklı afyon tedavisi, CONTRAVE tedavisi geçici olmalıdır kesilen ve daha düşük dozlarda opioid gerekebilir. Hastalar olmalı daha sonra düşük dozlarda bile opioidlere daha duyarlı olabilecekleri konusunda uyarıldı KATILIM tedavisi kesilir.

Bir hastanın herhangi bir naltrekson opioidin üstesinden gelme girişimi büyük miktarlarda eksojen opioid uygulanarak abluka özellikle tehlikeli ve ölümcül aşırı doz veya hayatı tehdit eden opioide yol açabilir zehirlenme (ör., solunum durması, dolaşım çökmesi). Hastalar yapmalıdır opioid ablukanın üstesinden gelmeye çalışmanın ciddi sonuçları anlatılmalıdır.

Çöktürülmüş Opioid Çekilme

Spontan opioid yoksunluğunun belirtileri bağımlı bir bireyde opioidin kesilmesi ile ilişkilidir rahatsız edici, ancak genellikle şiddetli veya zorunlu olduğuna inanılmıyorlar hastaneye yatış. Bununla birlikte, geri çekilme aniden çöktüğünde, ortaya çıkan yoksunluk sendromu hastaneye yatmayı gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Bağımlı hastalarda çökmüş çekilmenin meydana gelmesini önlemek opioidler veya önceden var olan subklinik yoksunluk semptomlarının alevlenmesi üzerine alkol tedavisi gören hastalar da dahil olmak üzere opioide bağımlı hastalar bağımlılık, CONTRAVE başlamadan önce opioid içermemelidir (tramadol dahil) tedavisi. En az 7 ila 10 günlük opioid içermeyen bir aralık önerilir daha önce kısa etkili opioidlere bağımlı hastalar ve bu hastalar için buprenorfin veya metadondan geçişin iki hafta kadar sürmesi gerekebilir. Hastalar çökeltilmiş ile ilişkili risklerden haberdar edilmelidir geri çekilme ve son opioid kullanımının doğru bir hesabını vermeye teşvik edildi.

Kan Basıncında ve Kalp Hızında Artış

CONTRAVE sistolik ve / veya artışa neden olabilir diyastolik kan basıncı ve dinlenme kalp atış hızında bir artış. İçinde diğer bupropion içeren ürünlerle klinik uygulama, hipertansiyon, içinde şiddetli ve akut tedavi gerektiren bazı vakalar bildirilmiştir. kan basıncı ve kalp atış hızındaki artışların klinik önemi CONTRAVE tedavisi ile gözlenen, özellikle hastalar için belirsizdir kardiyak ve serebrovasküler hastalık, çünkü öyküsü olan hastalar miyokard enfarktüsü veya inme son 6 ayda hayatı tehdit ediyor aritmiler veya konjestif kalp yetmezliği CONTRAVE kliniğinden çıkarıldı denemeler. Tedaviye başlamadan önce kan basıncı ve nabız ölçülmelidir CONTRAVE ile uyumludur ve düzenli aralıklarla izlenmelidir özellikle kontrollü hastalar arasında olağan klinik uygulama tedaviden önce hipertansiyon. Kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalara KATILIM verilmemelidir.

CONTRAVE ile tedavi edilen hastalar arasında plasebo kontrollü klinik çalışmalar, ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı 4. ve 8. Haftalarda taban çizgisinden yaklaşık 1 mmHg daha yüksekti 12. haftada başlangıç ve 24. Haftalar arasında taban çizgisinin yaklaşık 1 mmHg altında ve 56. Buna karşılık, plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında ortalama kan basıncı aynı zaman noktalarında taban çizgisinin yaklaşık 2 ila 3 mmHg altındaydı her grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar ortaya çıkarmak bu dönemde değerlendirme. Gruplar arasındaki en büyük ortalama farklar ilk 12 hafta boyunca gözlendi (tedavi farkı +1.8 ila +2.4 mmHg sistolik, hepsi p <0.001; +1.7 ila +2.1 mmHg diyastolik, hepsi p <0.001).

Kalp atış hızı için, hem 4. hem de 8. Haftalarda, ortalama kalp atış hızı CONTRAVE grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (2.1 bpm) plasebo grubu ile; 52. haftada gruplar arasındaki fark +1.7 bpm idi (p <0.001).

Ayaktan kan basıncı izleme altyazısında 182 hasta, sistolik kan basıncında başlangıçtan ortalama değişim 52 tedavi haftaları CONTRAVE grubu için -0.2 mmHg ve -2.8 mmHg idi plasebo grubu (tedavi farkı, +2.6 mmHg, p = 0.08); ortalama değişim diyastolik kan basıncı CONTRAVE grubu için +0.8 mmHg ve -2.1 mmHg idi plasebo grubu (tedavi farkı, +2.9 mmHg, p = 0.004).

Deneklerin daha büyük bir yüzdesinde advers reaksiyonlar vardı CONTRAVE grubundaki kan basıncı veya kalp atış hızı ile karşılaştırıldığında plasebo grubu (sırasıyla% 6.3'e karşı% 4.2), öncelikle advers ile ilişkilendirilebilir Hipertansiyon / Kan Basıncı reaksiyonları Arttı (% 5.9'a karşı% 4.0, sırasıyla). Bu olaylar hem olan hem de olmayan hastalarda gözlenmiştir önceden var olan hipertansiyon kanıtı. Bireyleri kaydeden bir duruşmada diyabet, CONTRAVE grubundaki hastaların% 12.0'ı ve plasebo grubundaki hastaların% 6.5'i kan basıncına bağlı advers reaksiyon vardı.

Alerjik Reaksiyonlar

Anafilaktoid / anafilaktik reaksiyonlar ile karakterize edilir kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem ve tıbbi gerektiren dispne gibi semptomlar bupropion ile yapılan klinik çalışmalarda tedavi bildirilmiştir. Ayrıca, eritema multiforme'nin nadir spontan pazarlama sonrası raporları olmuştur Stevens-Johnson sendromu ve bupropion ile ilişkili anafilaktik şok. Hastalara CONTRAVE'ı bırakmalarını ve bir sağlık uzmanına danışmaları için talimat verin alerjik veya anafilaktoid / anafilaktik reaksiyon geliştirirler (ör., cilt döküntü, kaşıntı, kurdeşen, göğüs ağrısı, ödem veya nefes darlığı) tedavisi.

Artralji, kas ağrısı, döküntü ile ateş ve diğer semptomlar gecikmiş aşırı duyarlılık düşündürücü ile ilişkili olarak bildirilmiştir bupropion. Bu semptomlar serum hastalığına benzeyebilir.

Hepatotoksisite

Hepatit ve klinik olarak anlamlı karaciğer vakaları sırasında naltrekson maruziyeti ile ilişkili olarak disfonksiyon gözlenmiştir naltrekson klinik çalışmalarında ve kullanan hastalar için pazarlama sonrası raporlarda naltrekson. Geçici, asemptomatik hepatik transaminaz yükselmeleri de vardı gözlemlenen. Hastalar yüksek transaminazlarla başvurduğunda, sıklıkla vardı dahil olmak üzere diğer potansiyel nedensel veya katkıda bulunan etiyolojiler tanımlanmıştır önceden var olan alkolik karaciğer hastalığı, hepatit B ve / veya C enfeksiyonu ve potansiyel olarak hepatotoksik diğer ilaçların birlikte kullanımı. Klinik olarak olmasına rağmen önemli karaciğer fonksiyon bozukluğu tipik olarak bir tezahürü olarak kabul edilmez opioid yoksunluğu, aniden çökelen opioid yoksunluğu yol açabilir akut karaciğer hasarı dahil sistemik sekeller.

Hastalar hepatik yaralanma riski konusunda uyarılmalıdır ve akut semptomları yaşarlarsa tıbbi yardım almaları önerilir hepatit. Semptom durumunda CONTRAVE kullanımı kesilmelidir ve / veya akut hepatit belirtileri.

CONTRAVE klinik çalışmalarında hiçbir vaka yoktu normalin üst sınırının (ULN) üç katından daha yüksek transaminazlar bilirubinde ULN'nin iki katından daha fazla bir artış ile birlikte .

Mania'nın aktivasyonu

CONTRAVE'ın bir bileşeni olan Bupropion, kullanılan bir ilaçtır depresyon tedavisi. Antidepresan tedavisi manik, çökeltebilir karışık veya hipomanik bölüm. Riskli hastalarda risk artmış gibi görünmektedir bipolar bozukluk veya bipolar bozukluk için risk faktörleri olan. Öncesi CONTRAVE'ı başlatarak, hastaları bipolar bozukluk öyküsü ve bipolar bozukluk için risk faktörlerinin varlığı (ör., bipolar aile öyküsü bozukluk, intihar veya depresyon). CONTRAVE, tedavide kullanım için onaylanmamıştır bipolar depresyon. İçinde mani veya hipomani aktivasyonu bildirilmemiştir obez hastalarda CONTRAVE'ın etkilerini değerlendiren klinik çalışmalar; ancak, antidepresan ilaçlar alan hastalar ve öyküsü olan hastalar bipolar bozukluk veya psikiyatrik hastalık nedeniyle yakın zamanda hastaneye yatış olmuştur CONTRAVE klinik çalışmalarından hariç tutulmuştur.

Açı Kapanışı Glokomu

Birçoğunun kullanımından sonra ortaya çıkan pupiller dilatasyon CONTRAVE'ın bir bileşeni olan bupropion dahil antidepresan ilaçlar tetikleyebilir anatomik olarak dar açıları olan bir hastada açı kapanması saldırısı patent iridektomi yok.

Tip 2 Hastalarda Hipoglisemi Riski Antidiyabetik Terapide Diyabet Mellitus

Kilo kaybı hipoglisemi riskini artırabilir insülin ve / veya insülin ile tedavi edilen tip 2 diabetes mellituslu hastalar sekretagoglar (ör., sülfonilüreler). Daha önce kan şekeri seviyelerinin ölçülmesi CONTRAVE'a başlamak ve CONTRAVE tedavisi sırasında hastalarda önerilmektedir tip 2 diyabetli. Antidiyabetik ilaç dozlarında azalma glikoza bağımlı olmayan ilaçların hafifletildiği düşünülmelidir hipoglisemi riski. Bir hasta başladıktan sonra hipoglisemi geliştirirse KATILIM, antidiyabetik ilaç rejiminde uygun değişiklikler yapılmalıdır.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Bkz. FDA Onaylı Hasta Etiketleme (İlaç Kılavuzu)

Hasta bilgileri bu ekin sonunda yazdırılır. Bu bilgi ve verilen talimatlar İlaç Kılavuzu gerekir hastalarla tartışılmalıdır.

Hastalara CONTRAVE'ı tam olarak almaları tavsiye edilmelidir reçete. Hastalara doz artışını takip etmeleri talimatı verilmelidir programlayın ve önerilen CONTRAVE dozundan daha fazlasını almayın .

Hastalar CONTRAVE'ın aşağıdakileri içerdiğinden haberdar edilmelidir bazı antidepresanlarda ve sigara içerken bulunan aynı aktif bileşen (bupropion) bırakma ürünleri (bunlarla sınırlı olmamak üzere, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN ve ZYBAN) ve CONTRAVE kullanılmamalıdır bupropion içeren diğer ilaçlarla kombinasyon.

Hastalara bazı hastaların sahip olduğu bildirilmelidir ruh hali (depresyon ve mani dahil), psikoz, deneyimli değişiklikler halüsinasyonlar, paranoya, sanrılar, cinayet düşüncesi, saldırganlık, düşmanlık, ajitasyon, kaygı ve panik, intihar düşüncesi, intihar girişimi ve bupropion alırken sigarayı bırakmaya çalışırken intiharı tamamladı. Hastalara CONTRAVE'ı bırakmalarını ve bir sağlık uzmanına başvurmalarını söyleyin eğer bu tür belirtiler yaşarlarsa.

Hastalara potansiyel ciddi riskler konusunda bilgi verilmelidir intihar, nöbetler ve dahil olmak üzere CONTRAVE kullanımı ile ilişkili kan basıncında veya kalp atış hızında artış.

Hastalara sağlık uzmanlarını aramaları tavsiye edilmelidir ruh hali, davranış, düşünceler veya duygulardaki yeni veya ani değişiklikleri bildirmek.

Hastalara CONTRAVE almanın neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir duyarlı bireylerde hafif pupiller dilatasyon, açı kapanması glokomu bölümü. Önceden var olan glokom neredeyse her zaman vardır açık açılı glokom çünkü açı kapanması glokomu teşhis edildiğinde olabilir iridektomi ile kesin olarak tedavi edildi. Açık açılı glokom bir risk faktörü değildir açı kapanması glokomu için. Hastalar belirlemek için muayene edilmek isteyebilir açı kapanmasına duyarlı olup olmadıkları ve profilaktik olup olmadıkları prosedür (ör., iridektomi), eğer duyarlılarsa.

Hastalar belirtileri konusunda eğitilmelidir aşırı duyarlılık ve şiddetli alerjisi varsa KATILIMI bırakmak CONTRAVE'a tepki .

Hastalara CONTRAVE olması gerektiği söylenmelidir tedavi sırasında nöbet geçirmeleri durumunda kesilir ve yeniden başlatılmaz.

Hastalara aşırı kullanım veya alkol, benzodiazepinler, antiepileptik ilaçların aniden kesilmesi veya yatıştırıcılar / hipnotikler nöbet riskini artırabilir. Hastalar olmalı alkol kullanımını en aza indirmeniz veya kullanmaktan kaçınmanız önerilir.

Hastalara daha önce kullanıldıklarında tavsiye edilmelidir opioidler, düşük dozlarda opioidlere daha duyarlı olabilirler ve risk altında olabilirler CONTRAVE tedavisi yapıldıktan sonra opioid kullanmaları durumunda yanlışlıkla aşırı doz durdurulur veya geçici olarak kesilir.

Hastalara tavsiye edilmelidir çünkü naltrekson, a CONTRAVE bileşeni, opioidlerin etkilerini engelleyebilir, algılamazlar herhangi bir opioid ilacını küçük dozlarda kendi kendine uygulamaya çalışırlarsa herhangi bir etki CONTRAVE üzerindeyken. Ayrıca hastalara büyük uygulama girişimi konusunda tavsiyelerde bulunun herhangi bir opioid dozu veya CONTRAVE üzerindeyken ablukanın atlanması yol açabilir ciddi yaralanma, koma veya ölüm.

Hastalar en az 7 ila tüm opioidlerden uzak olmalıdır Geri çekilmenin çökmesini önlemek için CONTRAVE'a başlamadan 10 gün önce. Hastalara herhangi bir semptomları varsa CONTRAVE almamaları gerektiğini söyleyin opioid yoksunluğu.

Hastalara sağlık hizmetlerini aramaları tavsiye edilmelidir artan kan basıncı veya kalp atış hızı yaşarlarsa sağlayıcı.

Hastalara sağlık hizmetlerini bildirmeleri tavsiye edilmelidir herhangi bir reçete alıyorlarsa veya almayı planlıyorlarsa sağlayıcı veya reçetesiz satılan ilaçlar. Endişe garanti edilir çünkü CONTRAVE ve diğer ilaçlar birbirlerinin metabolizmasını etkileyebilir.

Hastalara sağlık hizmetlerini bildirmeleri tavsiye edilmelidir sağlayıcı hamile kalırlarsa, hamile kalmayı planlıyorlarsa veya emziriyorlarsa tedavi sırasında.

Antidiyabetik tip 2 diabetes mellituslu hastalar kan şekeri seviyelerini izlemek ve rapor etmek için tedaviye tavsiye edilmelidir sağlık hizmeti sağlayıcılarına hipoglisemi belirtileri.

Hastalara CONTRAVE tabletlerini yutmaları tavsiye edilmelidir böylece serbest bırakma oranı değişmez. Çiğnemeyin, bölmeyin veya ezmeyin tabletler.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenez, mutajenez veya CONTRAVE'daki kombine ürünlerle doğurganlığın bozulması olmamıştır yürütüldü. Aşağıdaki bulgular, bireysel olarak yapılan çalışmalardan alınmıştır naltrekson ve bupropion. Potansiyel kanserojen, mutajenik ve doğurganlık metabolit 6-beta-naltreksolün etkileri bilinmemektedir. Güvenlik marjları vardı vücut ağırlığına göre vücut yüzey alanına maruz kalma (mg / m²) kullanılarak tahmin edilir 100 kg.

Sıçanlarda yapılan iki yıllık karsinojenite çalışmasında naltrekson, testis sayısında küçük artışlar oldu erkeklerde mezotelyomalar ve erkeklerde ve kadınlarda vasküler kökenli tümörler. 100 diyet dozunda naltrekson verilen erkeklerde mezotelyoma insidansı mg / kg / gün (mg / m² bazında önerilen terapötik dozun yaklaşık 50 katı CONTRAVE için naltrekson idame dozu için) a ile karşılaştırıldığında% 6 idi maksimum tarihsel insidans% 4'tür. Erkeklerde vasküler tümör insidansı ve 100 mg / kg / gün diyet dozları verilen kadınlar% 4'tür, ancak sadece insidans kadınlarda maksimum tarihsel kontrol insidansına kıyasla artmıştır % 2. İki yıllık bir diyet çalışmasında kanserojenlik kanıtı yoktu erkek ve dişi farelerde naltrekson ile.

Bupropionun ömür boyu karsinojenisite çalışmaları yapıldı sıçanlarda ve farelerde sırasıyla 300 ve 150 mg / kg / güne kadar dozlarda gerçekleştirilir. Bu dozlar, önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 15 ve 3 katıdır (MRHD), CONTRAVE içindeki bupropion bileşeninin mg / m² bazında. Sıçan çalışmasında nodüler proliferatif lezyonlarda bir artış vardı 100 ila 300 mg / kg / gün dozlarında karaciğer (MRHD'nin yaklaşık 5 ila 15 katı mg / m² bazında CONTRAVE'daki bupropion bileşeni); daha düşük dozlar değildi test edilmiş. Bu lezyonların öncüsü olup olmadığı sorusu karaciğerin neoplazmları şu anda çözülmemiştir. Benzer karaciğer lezyonları yoktu fare çalışmasında görüldü ve karaciğerin malign tümörlerinde artış yok ve her iki çalışmada da başka organlar görülmüştür.

Zayıf genotoksik etkisinin sınırlı kanıtı vardı bir memeli hücre hattında bir gen mutasyon testinde naltrekson Drosophila resesif ölümcül test ve E ile spesifik olmayan DNA onarım testlerinde . coli. Bununla birlikte, bir dizi genotoksik potansiyel kanıtı gözlenmemiştir diğer in vitro bakteri, maya veya gen mutasyonu için deneyler dahil testler ikinci bir memeli hücre çizgisinde, bir kromozomal sapma deneyi ve bir test insan hücrelerinde DNA hasarı için. Naltrekson bir in içinde klastojenisite göstermedi vivo fare mikronükleus testi.

Bupropion olumlu bir yanıt verdi (iki ila üç zamanlar mutasyon oranını kontrol eder) Ames bakteriyel mutajenitesindeki beş suştan ikisinde test ve üçünden birinde kromozomal anormalliklerde artış in vivo sıçan kemik iliği sitogenetik çalışmaları.

Sıçanlara oral yoldan uygulanan naltrekson a psödoprenjide önemli artış ve gebelik oranlarında azalma 100 mg / kg / gün sıçanlarda (naltreksonun MRHD'sinin yaklaşık 50 katı bileşen mg / m² bazında CONTRAVE). Erkek doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu bu doz seviyesinde. Bu gözlemlerin insan doğurganlığıyla ilgisi bilinmiyor.

300'e kadar dozlarda sıçanlarda bupropionun doğurganlık çalışması mg / kg / gün (bupropion bileşeninin MRHD'sinin yaklaşık 15 katı mg / m² bazında CONTRAVE) doğurganlığın azaldığına dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

İlaç Etkileşimlerinin Vitro Değerlendirilmesi

Terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda, naltrekson ve 6-beta-naltreksol, CYP izoformlarının CYP1A2, CYP2B6'nın ana inhibitörleri değildir CYP2C8, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4. Hem naltrekson hem de 6-beta-naltreksol, CYP izoformlarının CYP1A2, CYP2B6 veya 'nın ana indükleyicileri değildir CYP3A4.

Bupropion ve metabolitleri (hidroksibupropion, eritrohidrobupropion, treohidrobupropion) CYP2D6'nın inhibitörleridir.

İn vitro çalışmalar paroksetin, sertralin, norfluoksetin, fluvoksamin ve nelfinavir, hidroksilasyonunu inhibe eder bupropion.

Bupropion (IC50 9.3 mcM) ve metabolitleri, hidroksibupropion (IC50 82 mcM) ve treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion (1: 1 karışım; IC50 7.8 mcM), renal organik taşıyıcı OCT2'yi a klinik olarak anlamlı seviye. Substrat ilaçların sistemik konsantrasyonları OCT2 ile taşınan böbrek klerensinin azalması nedeniyle artacaktır CONTRAVE ile birlikte uygulandığında .

Naltrekson / Bupropion'un Diğer İlaçların Farmakokinetiği

CONTRAVE ve CYP2D6 substratları arasındaki ilaç etkileşimi (metoprolol) veya diğer ilaçlar (atorvastatin, gliburid, lisinopril, nifedipin, valsartan) değerlendirildi. Ek olarak, bupropion arasındaki ilaç etkileşimi, CONTRAVE ve CYP2D6 substratlarının (desipramin) veya diğer ilaçların bir bileşeni (citalopram, lamotrijin) de değerlendirilmiştir.

Tablo 5: Naltrekson / Bupropion'un Etkisi Diğer İlaçların Sistemik Maruz Kalması Üzerine Birlikte Yönetim

Digoksin: Literatür verileri digoksinin olduğunu gösterdi 0.5 mg digoksin tek bir oral doz olduğunda maruziyet azalmıştır 150 mg'lık tek bir oral dozdan 24 saat sonra uygulanır sağlıklı gönüllülerde bupropion.

Diğer İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri Naltrekson / Bupropion

CYP2B6 inhibitörleri (tiklopidin, arasındaki ilaç etkileşimleri klopidogrel, prasugrel), CYP2B6 indükleyicileri (ritonavir, lopinavir) ve bupropion (CONTRAVE bileşenlerinden biri) veya diğer ilaçlar (atorvastatin, gliburid, metoprolol, lisinopril, nifedipin, valsartan) ve CONTRAVE vardır değerlendirildi. Sistematik olarak incelenmese de, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin bupropion metabolizmasını indükleyebilir.

Tablo 6: Birlikte Uygulanan İlaçların Sistemik Üzerindeki Etkisi Naltrekson / Bupropion'a maruz kalma

Aşağıdaki advers reaksiyonlar diğerinde tartışılmaktadır etiketlemenin bölümleri :

• İntihar Davranışı ve Fikri
• Nöropsikiyatrik Advers Olaylar
• Nöbetler
• Kan Basıncında ve Kalp Hızında Artış
• Alerjik Reaksiyonlar
• Açı Kapanışı Glokomu

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz başka bir ilaçtır ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

CONTRAVE beş çift kör güvenlik açısından değerlendirildi 4.754 aşırı kilolu veya obez hastada (3.239 hasta) plasebo kontrollü çalışmalar CONTRAVE ve plasebo ile tedavi edilen 1.515 hasta ile tedavi edildi) 56 haftaya kadar süre. Hastaların çoğu CONTRAVE 32 ile tedavi edildi mg / 360 mg toplam günlük doz. Ek olarak, bazı hastalar diğerleriyle tedavi edildi 50 mg'a kadar naltrekson ve bupropion dahil günlük günlük dozlar 400 mg. Tüm deneklere diyet ve egzersize ek olarak çalışma ilacı verildi Danışmanlık. Bir çalışma (N = 793) yoğun bir hastaya katılan hastaları değerlendirmiştir davranışsal modifikasyon programı ve başka bir çalışma (N = 505) hastaları değerlendirdi tip 2 diyabetli. Bu randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda 2.545 hastalara ortalama 36 tedavi süresi için 32 mg / 360 mg CONTRAVE verildi haftalar (medyan, 56 hafta). Temel hasta özellikleri ortalama bir yaş içeriyordu 46 yaş,% 82 kadın,% 78 beyaz,% 25 hipertansiyon,% 13 tip 2 diyabet, Dislipidemi ile% 56, BMI ile% 25 40 kg / m²'den fazla ve% 2'den az koroner arter hastalığı ile. Dozlama başlatıldı ve haftalık olarak arttırıldı 4 hafta içinde idame dozuna ulaşır.

CONTRAVE klinik çalışmalarında, deneklerin% 24'ü almaktadır CONTRAVE ve plasebo alan deneklerin% 12'si tedaviyi bıraktı çünkü olumsuz bir olay. En sık görülen advers reaksiyonlar CONTRAVE ile kesilme bulantı (% 6.3), baş ağrısı (% 1.7) ve kusma idi (% 1.1).

Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar

Daha büyük veya daha büyük bildirilen advers reaksiyonlar hastaların% 2'sine eşittir ve tedavi edilen hastalar tarafından daha sık bildirilmiştir CONTRAVE ile plaseboya kıyasla, Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3: Obez veya Tarafından Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar Tedavi Edilen Hastalar Arasında İnsidansı (%) En Az% 2 olan Kilolu Hastalar CONTRAVE ve Plasebo'dan daha yaygın

Diğer Olumsuz Reaksiyonlar

Aşağıdaki ek advers reaksiyonlar bildirilmiştir CONTRAVE ile tedavi edilen ancak insidansı olan hastaların% 2'sinden azında plasebodan en az iki kat daha fazla :

Kardiyak Bozukluklar: taşikardi, miyokardiyal enfarktüs

Kulak ve Labirent Bozuklukları : baş dönmesi, hareket hastalık

Gastrointestinal Hastalıklar : alt karın ağrısı, erütasyon, dudak şişmesi, hematochezia, fıtık

Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları : gerginlik, anormal hissetme, asteni, susuzluk, sıcak hissetme

Hepatobiliyer Bozukluklar : cholecystitis

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar : zatürree, stafilokok enfeksiyonu, böbrek enfeksiyonu

Soruşturmalar: artmış kan kreatinin, arttı hepatik enzimler, azalmış hematokrit

Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları : dehidrasyon

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : intervertebral disk çıkıntısı, çene ağrısı

Sinir Sistemi Bozuklukları : rahatsızlık dikkat, uyuşukluk, niyet titremesi, denge bozukluğu, hafıza bozukluğu, amnezi, zihinsel bozukluk, presenkop

Psikiyatrik Bozukluklar: anormal rüyalar, sinirlilik, ayrışma (uzaylı hissetme), gerginlik, ajitasyon, ruh hali değişimleri

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : işeme aciliyeti

Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları : vajinal kanama, düzensiz adet kanaması, erektil disfonksiyon, vulvovajinal kuruluk

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: alopesi

Psikiyatrik ve Uyku Bozuklukları

CONTRAVE'ın bir yıllık kontrollü çalışmalarında bu oran psikiyatrik ve bir veya daha fazla advers reaksiyon bildiren hastaların uyku bozuklukları CONTRAVE 32/360 mg grubunda plasebodan daha yüksekti grup (sırasıyla% 22.2 ve% 15.5). Bu olaylar daha da kategorize edildi uyku bozuklukları (% 13.8 KATILIM,% 8.4 plasebo), depresyon (% 6.3 KATILIM, % 5.9 plasebo) ve anksiyete (% 6.1 KATILIM,% 4.4 plasebo). 65 yaşında hastalar yaş ve üstü daha fazla psikiyatrik ve uyku bozukluğu yaşadı Bununla birlikte, CONTRAVE grubundaki reaksiyonlar (% 28.6) plaseboya (% 6.3) kıyasla bu alt gruptaki örneklem büyüklüğü küçüktü (56 CONTRAVE, 32 plasebo); bu olayların çoğu uykusuzluk (% 10.7 CONTRAVE,% 3.1 plasebo) ve idi depresyon (% 7.1 KATILIM,% 3.1 plasebo).

Nörobilişsel Olumsuz Reaksiyonlar

Dikkat, baş dönmesi ve senkop 32/360 mg CONTRAVE'a randomize bireylerde daha sık meydana geldi plasebo ile karşılaştırıldığında grup (sırasıyla% 15.0 ve% 5.5). En yaygın bilişsel ilişkili advers reaksiyonlar dikkat bozukluklarıydı (% 2.5 CONTRAVE, % 0.6 plasebo). Baş dönmesi ve senkop içeren advers reaksiyonlar daha fazlaydı CONTRAVE ile tedavi edilen hastalarda (% 10.6) plasebo ile tedavi edilenden daha yaygındır hastalar (% 3.6); baş dönmesi bildirilen bu olayların neredeyse tamamını oluşturmuştur (% 10.4 KATILIM,% 3.4 plasebo). Baş dönmesi, kesilmenin birincil nedeniydi CONTRAVE ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla% 0.9 ve% 0.3'ü için.

Serum Kreatinininde Artış

CONTRAVE'ın bir yıllık kontrollü çalışmalarında daha büyük başlangıçtan deneme son noktasına kadar serum kreatinininde ortalama artışlar olmuştur CONTRAVE grubunda plasebo grubuna göre gözlenir (0.07 mg / dL ve Sırasıyla 0.01 mg / dL) ve taban çizgisinden maksimum değere takip (sırasıyla 0.15 mg / dL ve 0.07 mg / dL). Serumda artış normalin üst sınırını aşan ve aynı zamanda daha büyük olan kreatinin veya alan deneklerin% 0.6'sında taban çizgisinden% 50 daha yüksek bir oranda meydana geldi Plasebo alan% 0.1 ile karşılaştırıldığında KATILIN. Bir in vitro ilaç-ilaç etkileşimi çalışma, bupropion ve metabolitlerinin organik katyonu inhibe ettiğini göstermiştir kreatinin tübüler sekresyonunda yer alan taşıyıcı 2 (OCT2), serum kreatinininde gözlenen artışın sonucu olabileceğini düşündürmektedir OCT2 inhibisyonu.

Dayalı in vitro sonuçları ve İlaç için FDA rehberliği Etkileşim Çalışmaları, serbest (bağlanmamış) Cmax ve IC50 değerinin oranları bupropion ve hidroksibupropion, bir ilaç ilacı düşündüren 0.1'in oldukça altındaydı bupropion ve nedeniyle CONTRAVE ve OCT2 substratı arasındaki etkileşim hidroksibupropiyon olası değildir. Treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion metabolit karışımı 0.29 idi ve bu da bir ilaç ilacı düşündürdü treohidrobupropion ve nedeniyle CONTRAVE ve OCT2 arasındaki etkileşim eritrohidrobupropion mümkündür.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Sırasında ilave advers reaksiyonlar tespit edilmiştir CONTRAVE onay sonrası kullanımı. Çünkü bu reaksiyonlar gönüllü olarak rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan, genellikle güvenilir bir şekilde mümkün değildir sıklıklarını tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak.

• Bilinç kaybı, halsizlik

İnsan Deneyimi

Doz aşımı ile klinik deneyim yoktur KATILIM. Klinik çalışmalarda uygulanan maksimum günlük CONTRAVE dozu 50 mg naltrekson ve 400 mg bupropion içeriyordu. En ciddi klinik çıkarımlar CONTRAVE doz aşımı muhtemelen bupropion doz aşımı ile ilgili olanlardır.

30 gram veya daha fazla bupropion aşırı dozları (önerilen günlük CONTRAVE 32 mg / 360 dozunun 83 katına eşdeğerdir mg) bildirilmiştir. Nöbet yaklaşık üçte birinde rapor edilmiştir vakalar. Sadece aşırı dozda bupropion ile bildirilen diğer ciddi reaksiyonlar halüsinasyonlar, bilinç kaybı, sinüs taşikardi ve EKG dahil iletim bozuklukları (QRS uzaması dahil) veya aritmiler gibi değişiklikler. Ateş, kas sertliği, rabdomiyoliz, hipotansiyon, stupor, koma ve solunum yetmezliği esas olarak bupropionun bir parçası olduğu zaman bildirilmiştir çoklu ilaç aşırı dozları.

Çoğu hasta sekel olmadan iyileşmesine rağmen, ölümler sadece bupropion doz aşımı ile ilişkili hastalarda bildirilmiştir ilacın büyük dozlarını almak. Çoklu kontrolsüz nöbetler, bradikardi, kalp yetmezliği ve ölümden önce kalp durması bildirilmiştir hastalar.

Aşırı dozda naltrekson ile ilgili sınırlı deneyim vardır insanlarda monoterapi. Bir çalışmada, 800 mg naltrekson alan denekler günlük (önerilen günlük CONTRAVE 32 mg / 360 dozunun 25 katına eşdeğer) mg) bir haftaya kadar toksisite kanıtı göstermedi.

Hayvan Deneyimi

Fare, sıçan ve kobayda oral LD50'ler naltrekson 1.100 ila 1.550 mg / kg idi; 1.450 mg / kg; ve 1.490 mg / kg; sırasıyla. Yüksek dozlarda naltrekson (genellikle daha büyük veya ona eşit) 1.000 mg / kg) tükürük salgısı, depresyon / azalmış aktivite, titreme ve konvülsiyonlar. Yüksek doz naltrekson uygulaması nedeniyle hayvanlarda ölüm oranı genellikle klonik-tonik konvülsiyonlar ve / veya solunum yetmezliğinden kaynaklanırdı.

Doz aşımı Yönetimi

Aşırı maruz kalma meydana gelirse, zehir kontrol merkezinizi arayın 1-800-222-1222'de. CONTRAVE için bilinen bir panzehir yoktur. Bir durumda aşırı doz, yakın tıbbi gözetim dahil destekleyici bakım sağlamak ve izleme. Çoklu ilaç doz aşımı olasılığını düşünün. Emin olun yeterli hava yolu, oksijenasyon ve havalandırma. Kardiyak ritmi ve hayati izleyin işaretleri. Kusmanın indüksiyonu önerilmez.

Kombine olarak, bupropion ve naltrekson ateşlemeyi arttırdı hipotalamik pro-opiomelanokortin (POMC) nöronlarının oranı in vitro, hangisi iştahın düzenlenmesi ile ilişkili. Bupropion ve naltrekson ayrıca doğrudan ventral içine enjekte edildiğinde gıda alımını azaltmıştır farelerde mezolimbik devrenin tegmental alanı, ilişkili bir alan ödül yollarının düzenlenmesi.

Emilim

Naltrekson

CONTRAVE'ın tek oral uygulamasını takiben (iki 8 mg naltrekson / 90 mg bupropion tabletleri) sağlıklı deneklere ortalama zirve naltrekson konsantrasyonu (Cmax) 1.4 ng / mL, pik konsantrasyona kadar geçen süre (Tmax) idi 2 saatti ve maruz kalma derecesi (AUC0-inf) 8.4 ng • saat / mL idi

Bupropion

CONTRAVE'ın tek oral uygulamasını takiben (iki 8 mg naltrekson / 90 mg bupropion tabletleri) sağlıklı deneklere, ortalama pik bupropion konsantrasyon (Cmax) 168 ng / mL, pik konsantrasyona (Tmax) kadar geçen süre üçtü saatler ve maruz kalma derecesi (AUC0-inf) 1.607 ng • saat / mL idi

Emilim Üzerine Gıda Etkisi

CONTRAVE yüksek yağlı bir yemekle uygulandığında, Naltrekson için AUC ve Cmax sırasıyla 2.1 kat ve 3.7 kat arttı ve bupropion için AUC ve Cmax sırasıyla 1.4 kat ve 1.8 kat arttı. Kararlı durumda, gıda etkisi naltrekson için AUC ve Cmax'ı arttırdı Sırasıyla 1.7 kat ve 1.9 kat ve bupropion için AUC ve Cmax arttı sırasıyla 1.1 kat ve 1.3 kat. Bu nedenle, CONTRAVE ile birlikte alınmamalıdır yüksek yağlı yemekler, bupropion ve naltrekson sistemik maruziyeti.

Dağıtım

Naltrekson

Naltrekson% 21 plazma proteinine bağlıdır. Ortalama görünür naltrekson (Vss / F) için kararlı durumda dağılım hacmi 5.697 litredir.

Bupropion

Bupropion% 84 plazma proteinine bağlıdır. Ortalama görünür bupropion (Vss / F) için kararlı durumda dağılım hacmi 880 litredir.

Metabolizma ve Boşaltım

Naltrekson

Naltreksonun ana metaboliti 6-beta-naltreksoldür. Naltrekson aktivitesinin hem ebeveynin hem de ebeveynin sonucu olduğuna inanılmaktadır 6-beta-naltreksol metaboliti. Daha az güçlü olmasına rağmen, 6-beta-naltreksol daha yavaş elimine edilir ve böylece çok daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşır naltrekson. Naltrekson ve 6-beta-naltreksol sitokrom tarafından metabolize edilmez P450 enzimleri ve in vitro çalışmalar için bir potansiyel olmadığını göstermektedir önemli izozimlerin inhibisyonu veya indüksiyonu.

Naltrekson ve metabolitleri öncelikle atılır böbrek (dozun% 53 ila% 79'u). Değişmemiş naltreksonun idrarla atılımı oral dozun% 2'sinden daha azını oluşturur. Değişmemiş ve idrar atılımı konjuge 6-beta-naltreksol oral dozun% 43'ünü oluşturur. Böbrek naltrekson için klerens 30 ila 127 mL / dak arasında değişir, bu da renal olduğunu gösterir eliminasyon öncelikle glomerüler filtrasyon ile yapılır. Böbrek klerensi 6-beta-naltreksol, ilave bir böbrek olduğunu gösteren 230 ila 369 mL / dakika arasında değişir boru şeklindeki salgı mekanizması. Dışkı atılımı küçük bir eliminasyon yoludur.

CONTRAVE tabletlerinin tek oral uygulamasını takiben sağlıklı deneklere ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (T½) yaklaşık 5 idi naltrekson için saat. Günde iki kez CONTRAVE uygulamasını takiben, naltrekson birikmedi ve kinetiği doğrusal görünüyordu. Ancak, içinde naltrekson ile karşılaştırıldığında, 6-beta-naltreksol daha büyük ölçüde birikir (birikim oranı ~ 3).

Bupropion

Bupropion, üç aktif ile yoğun bir şekilde metabolize edilir metabolitler: hidroksibupropion, treohidrobupropion ve eritrohidrobupropion. Metabolitler, bupropion ve daha uzun eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir daha fazla birikir. Bupropion uygulamasını takiben, daha fazlası Maruz kalmanın% 90'ı metabolitlerin bir sonucudur. İn vitro bulgular bunu gösteriyor CYP2B6, hidroksibupropiyon oluşumunda rol oynayan başlıca izozimdir sitokrom P450 izozimleri diğerinin oluşumunda yer almaz aktif metabolitler. Bupropion ve metabolitleri CYP2D6'yı inhibe eder. Plazma hidroksibupropiyonun protein bağlanması bupropionunkine benzer (% 84) diğer iki metabolit bağlamanın yaklaşık yarısına sahiptir.

200 mg oral uygulamadan sonra ¹⁴C-bupropion insanlarda, radyoaktif dozun% 87 ve% 10'u idrarda geri kazanıldı ve dışkı, sırasıyla. Oral bupropion dozunun fraksiyonu atılır değişmeyen% 0.5 idi, bu da geniş metabolizması ile tutarlı bir bulgu bupropion.

CONTRAVE tabletlerinin tek oral uygulamasını takiben sağlıklı denekler, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (T½) yaklaşık 21 saattir bupropion için. Günde iki kez CONTRAVE uygulamasını takiben metabolitleri bupropion ve daha az ölçüde değişmemiş bupropion, birikir ve ulaşır yaklaşık bir hafta içinde kararlı durum konsantrasyonları.