Zevamab

NHL recidivada ou refratária, de baixo grau ou folicular

O zevamab é indicado para o tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B recidivadas ou refratárias, de baixo grau ou foliculares (NHL).

NHL Folicular Anteriormente Não Traída

O zevamab é indicado para o tratamento da NHL folicular anteriormente não tratada em pacientes que obtêm uma resposta parcial ou completa à quimioterapia de primeira linha.

Horário de dosagem recomendado

• Administre o regime terapêutico de Zevamab, conforme descrito no diagrama.
• Inicie o regime terapêutico de Zevamab após a recuperação da contagem de plaquetas para ≥ 150.000 / mm³ por pelo menos 6 semanas, mas não mais que 12 semanas, após a última dose de quimioterapia de primeira linha.
• Administre apenas Rituxan / Zevamab em instalações onde o acesso imediato a medidas de ressuscitação está disponível.

Visão geral da programação de doses

Dosagem e administração do regime terapêutico de Zevamab

Dia 1

• Pré-medicar com acetaminofeno 650 mg por via oral e difenidramina 50 mg por via oral antes da infusão de rituximabe.
• Administre o rituximabe 250 mg / m² por via intravenosa a uma taxa inicial de 50 mg / h. Na ausência de reações à infusão, aumente a taxa de infusão em incrementos de 50 mg / h a cada 30 minutos para um máximo de 400 mg / h. Não misture ou dilua o rituximabe com outros medicamentos.
• Interrompa imediatamente a infusão de rituximabe para reações graves à infusão e interrompa o regime terapêutico de Zevamab.
• Retarde temporariamente ou interrompa a infusão de rituximabe para reações de infusão menos graves. Se os sintomas melhorarem, continue a infusão na metade da taxa anterior.

Dia 7, 8 ou 9

• Pré-medicar com acetaminofeno 650 mg por via oral e difenidramina 50 mg por via oral antes da infusão de rituximabe.
• Administre o rituximabe 250 mg / m² por via intravenosa a uma taxa inicial de 100 mg / h. Aumente a taxa em incrementos de 100 mg / h em intervalos de 30 minutos, para um máximo de 400 mg / h, conforme tolerado. Se ocorrerem reações à infusão durante a infusão de rituximabe no dia 1 do tratamento, administre o rituximabe a uma taxa inicial de 50 mg / h e aumente a taxa de infusão em incrementos de 50 mg / h a cada 30 minutos para um máximo de 400 mg / h.
• Administre a injeção de Y-90 Zevamab através de uma linha intravenosa de fluxo livre dentro de 4 horas após a conclusão da infusão de rituximabe. Use um filtro em linha de baixa ligação a proteínas de 0,22 mícron entre a seringa e a porta de infusão. Após a injeção, lave a linha com pelo menos 10 mL de solução salina normal.
  • Se contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³, administrar Y-90 Zevamab por 10 minutos como uma injeção intravenosa na dose de Y-90 0,4 mCi por kg (14,8 MBq por kg) de peso corporal real.
  • Se contagem de plaquetas ≥ 100.000, mas ≤ 149.000 / mm³, em pacientes recidivados ou refratários, administre o Y-90 Zevamab por 10 minutos como uma injeção intravenosa na dose de Y-90 0,3 mCi por kg (11,1 MBq por kg) de peso corporal real.
  • Não administre mais de 32 mCi (1184 MBq) da dose de Y-90 Zevamab, independentemente do peso corporal do paciente.
• Monitore os pacientes de perto quanto a evidências de extravasamento durante a injeção de Y-90 Zevamab. Interrompa imediatamente a infusão e reinicie em outro membro se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento.

Instruções para a preparação de doses radiomarcadas de Y-90 Zevamab

É necessário um kit com etiqueta clara para a preparação do ítrio-90 (Y-90) Zevamab. Siga as instruções detalhadas para a preparação do Zevamab radiomarcado.

Materiais necessários não fornecidos no kit :

1. Solução estéril de cloreto de ítrio-90
2. Três seringas estéreis de plástico de 1 mL
3. Uma seringa estéril de plástico de 3 mL
4. Duas seringas estéreis de plástico de 10 mL com agulhas de 18 a 20 G
5. Tiras de gel de sílica ITLC
6. Solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9% para o solvente de cromatografia
7. Câmara em desenvolvimento para cromatografia
8. Aparelho adequado para contagem de radioatividade
9. Filtro, 0,22 micrômetro, de baixa ligação às proteínas
10. Blindagem acrílica apropriada para frasco de reação e seringa para Y-90

Método

1. Permita que o conteúdo do kit refrigerado Y-90 Zevamab (frasco para injetáveis Zevamab, frasco para injetáveis de acetato de sódio de 50 mM e frasco para injetáveis de tampão de formulação) atinja a temperatura ambiente.
2. Coloque o frasco de reação vazio em um escudo acrílico apropriado.
3. Determine a quantidade de cada componente necessário :
   • Calcule o volume de cloreto Y-90 equivalente a 40 mCi com base na concentração de atividade do estoque de cloreto Y-90.
   • O volume de solução de acetato de sódio a 50 mM necessário é 1,2 vezes o volume de solução de cloreto Y-90 determinado na etapa 3.a, acima.
   • Calcule o volume do tampão de formulação necessário para elevar o conteúdo do frasco de reação a um volume final de 10 mL
4. Transfira o volume calculado de acetato de sódio a 50 mM para o frasco de reação vazio. Revestir toda a superfície interna do frasco de reação por inversão suave ou rolagem.
5. Transfira 40 mCi de cloreto Y-90 para o frasco de reação usando uma seringa blindada de acrílico. Misture as duas soluções por inversão suave ou rolagem.
6. Transfira 1,3 mL de Zevamab (ibritumomab tiuxetan) para o frasco de reação. Não agite ou agite o conteúdo do frasco para injetáveis.
7. Deixe a reação de rotulagem prosseguir em temperatura ambiente por 5 minutos. Um tempo de reação mais curto ou mais longo pode alterar adversamente o produto final rotulado.
8. Imediatamente após o período de incubação de 5 minutos, transfira o volume calculado do tampão de formulação da etapa 3.c. para o frasco de reação. Adicione suavemente o tampão de formulação na lateral do frasco de reação. Se necessário, retire um volume igual de ar para normalizar a pressão.
9. Meça o produto final para a atividade total usando um sistema de calibração de radioatividade adequado para a medição de Y-90.
10. Usando as etiquetas fornecidas, registre a data e a hora da preparação, a atividade e o volume totais e a data e hora da expiração e afixe essas etiquetas no recipiente do frasco de reação blindado.
11. Dose do paciente: calcule o volume necessário para uma dose de Y-90 Zevamab. Retire o volume necessário do frasco para injetáveis de reação. Ensaie a seringa no calibrador de dose adequado para a medição de Y-90. A dose medida deve estar dentro de 10% da dose prescrita de Y-90 Zevamab e não deve exceder 32 mCi (1184 MBq) Usando os rótulos fornecidos, registre o identificador do paciente, a atividade e o volume totais e a data e hora da expiração e afixe esses rótulos na seringa e no recipiente de dose unitária blindado.
12. Determine a pureza radioquímica.
13. Armazene o ítrio-90 Zevamab a 2-8 ° C (36-46 ° F) até usar e administrar dentro de 8 horas após a marcação radioativa. Imediatamente antes da administração, teste a seringa e o conteúdo usando um sistema de calibração de radioatividade adequado para a medição de Y-90.

Procedimento para determinar a pureza radioquímica

Use os seguintes procedimentos para radiomarcar o Y-90 Zevamab :

1. Coloque uma pequena gota de Y-90 Zevamab na origem de uma tira de gel de sílica ITLC.
2. Coloque a tira de gel de sílica ITLC em uma câmara de cromatografia com a origem na parte inferior e a frente do solvente na parte superior. Deixe o solvente (0,9% NaCl) migrar pelo menos 5 cm da parte inferior da tira. Retire a tira da câmara e corte a tira ao meio. Conte cada metade da tira de gel de sílica ITLC por um minuto (CPM) com um aparelho de contagem adequado.
3. Calcule a porcentagem de RCP da seguinte maneira:
   

   % RCP =	Metade inferior do CMP	x 100
   	Metade inferior do CPM + metade superior do CPM

4. Repita o procedimento ITLC se a pureza radioquímica for <95%. Se o teste repetido confirmar que a pureza radioquímica é <95%, não administre a dose de Y-90 Zevamab.

Dosimetria de radiação

Durante os ensaios clínicos com Zevamab, foram realizadas estimativas de doses absorvidas por radiação para o Y-90 Zevamab usando imagens sequenciais do corpo inteiro e o programa de software MIRDOSE 3. As doses estimadas de radiação absorvida nos órgãos e medula de um curso do regime terapêutico de Zevamab estão resumidas na Tabela 1. As estimativas de dose absorvida para o intestino grosso inferior, intestino grosso superior e intestino delgado foram modificadas a partir da saída padrão do MIRDOSE 3 para explicar a suposição de que a atividade está dentro da parede do intestino e não o conteúdo do intestino.

Tabela 1: Doses absorvidas por radiação estimadas do Y-90 Zevamab

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações graves de infusão

Veja também a prescrição de informações para o rituximabe.

O rituximabe, isoladamente ou como componente do regime terapêutico do zevamab, pode causar reações graves, incluindo fatais, à infusão. Essas reações geralmente ocorrem durante a primeira infusão de rituximabe, com tempo de início de 30 a 120 minutos. Sinais e sintomas de reações graves à infusão podem incluir urticária, hipotensão, angioedema, hipóxia, broncoespasmo, infiltrados pulmonares, síndrome do desconforto respiratório agudo, infarto do miocárdio, fibrilação ventricular e choque cardiogênico. Retarde temporariamente ou interrompa a infusão de rituximabe para reações de infusão menos graves. Interrompa imediatamente a administração de rituximabe e Y-90 Zevamab para reações graves à infusão. Administre apenas Rituxan / Zevamab em instalações onde o acesso imediato a medidas de ressuscitação está disponível.

Citopenias prolongadas e graves

As citopenias com início tardio e duração prolongada, algumas complicadas por hemorragia e infecção grave, são as reações adversas graves mais comuns do regime terapêutico do Zevamab. Quando usadas de acordo com as doses recomendadas, as incidências de trombocitopenia e neutropenia graves são maiores em pacientes com trombocitopenia basal leve (≥ 100.000, mas ≤ 149.000 / mm³) em comparação com aqueles com contagem plaquetária normal de pré-tratamento. Citopenias graves que persistem mais de 12 semanas após a administração podem ocorrer. Monitore a contagem completa de hemogramas (CBC) e as contagens de plaquetas seguindo o regime terapêutico de Zevamab semanalmente até que os níveis se recuperem ou conforme indicado clinicamente..

Não administre o regime terapêutico de Zevamab a pacientes com envolvimento ≥ 25% da medula linfoma e / ou reserva prejudicada da medula óssea. Monitore pacientes quanto a citopenias e suas complicações (por exemplo,.neutropenia febril, hemorragia) por até 3 meses após o uso do regime terapêutico de Zevamab. Evite usar medicamentos que interfiram na função plaquetária ou na coagulação após o regime terapêutico de Zevamab.

Reações cutâneas e mucocutâneas graves

Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite bolhosa e dermatite esfoliativa, algumas fatais, foram relatadas na experiência pós-comercialização. O tempo para o início dessas reações foi variável, variando de alguns dias a 4 meses após a administração do regime terapêutico de Zevamab. Interrompa o regime terapêutico de Zevamab em pacientes com reação cutânea ou mucocutânea grave.

Biodistribuição alterada

Em um registro pós-comercialização projetado para coletar imagens de biodistribuição e outras informações nos casos relatados de biodistribuição alterada, 12 (1,3%) pacientes relataram ter alterado a biodistribuição entre 953 pacientes registrados.

Risco de desenvolver síndrome mielodisplásica, leucemia e outras doenças malignas

A dose de radiação resultante da exposição terapêutica ao Zevamab radiomarcado Y-90 pode resultar em neoplasias secundárias.

Síndrome mielodisplásica (SMD) e / ou leucemia mielóide aguda (LMA) foram relatadas em 5,2% (11/211) dos pacientes com LNH recidivada ou refratária inscritos em estudos clínicos e 1,5% (8/535) dos pacientes incluídos no estudo de acesso expandido, com acompanhamento médio de 6,5 e 4,4 anos, respectivamente. Entre os 19 casos relatados, o tempo médio para o diagnóstico de MDS ou LBC foi de 1,9 anos após o tratamento com o regime terapêutico de Zevamab; no entanto, a incidência cumulativa continua a aumentar.

Entre 204 pacientes que receberam Y-90 Zevamab após quimioterapia de primeira linha, 26 (12,7%) pacientes no braço Zevamab desenvolveram uma segunda malignidade primária em comparação com 14 (6,8%) dos pacientes no braço controle. Sete pacientes (3,4%, 7/204) foram diagnosticados com MDS / LMA após receber Zevamab, em comparação com um paciente (0,5%, 1/205) no braço controle, com um acompanhamento médio de 7,3 anos. As mortes por malignidade primária incluíram 8 (3,9%) pacientes no braço Zevamab, em comparação com 3 (1,5%) pacientes no braço controle. As mortes por MDS / AML incluíram cinco (2,5%) pacientes no braço Zevamab, em comparação com nenhum paciente no braço controle.

Extravasação

Monitore os pacientes de perto quanto a evidências de extravasamento durante a infusão de Zevamab. Interrompa imediatamente a infusão se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento e reinicie em outro membro.

Riscos de imunização

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após o regime terapêutico de Zevamab não foi estudada. Não administre vacinas virais vivas a pacientes que receberam Zevamab recentemente. A capacidade de gerar uma resposta imune a qualquer vacina após o regime terapêutico de Zevamab não foi estudada.

Precauções de radionuclídeos

Durante e após a marcação radioativa do Zevamab com o Y-90, minimize a exposição à radiação nos pacientes e no pessoal médico, consistente com as boas práticas institucionais de segurança contra radiação e os procedimentos de gerenciamento do paciente.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base em sua radioatividade, o Y-90 Zevamab pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se o regime terapêutico de Zevamab for administrado durante a gravidez, o paciente deve ser informado do risco potencial para um feto. Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar a usar métodos contraceptivos adequados por um período mínimo de doze meses.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutogenicidade. No entanto, a radiação é um potencial carcinogênio e mutagênico.

Não foram realizados estudos em animais para determinar os efeitos do Zevamab na fertilidade em homens ou mulheres. Em estudos clínicos, o regime terapêutico de Zevamab resulta em uma dose significativa de radiação para os testículos: a dose de radiação para os ovários não foi estabelecida. Existe um risco potencial de que o regime terapêutico de Zevamab possa causar efeitos tóxicos nas gônadas masculina e feminina. Métodos contraceptivos eficazes devem ser utilizados durante o tratamento e por até 12 meses após o regime terapêutico de Zevamab.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

Resumo do risco

Com base em sua radioatividade, o Y-90 Zevamab pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.

Sabe-se que as imunoglobulinas atravessam a placenta. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de toxicologia reprodutiva em animais de Zevamab.

Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar a usar métodos contraceptivos adequados por um período mínimo de doze meses. Informe as mulheres que engravidam enquanto recebem Zevamab sobre os riscos fetais em potencial.

Mães de enfermagem

Como a IgG humana é excretada no leite humano, espera-se que o zevamab esteja presente no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas em lactentes do Y-90 Zevamab, deve-se tomar uma decisão para interromper a amamentação ou não administrar o regime terapêutico do Zevamab, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Zevamab não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Dos 349 pacientes com LNH recidivada / refratária tratados com o regime terapêutico de Zevamab em estudos clínicos, 38% (132 pacientes) tinham 65 anos ou mais, enquanto 12% (41 pacientes) tinham 75 anos ou mais.

Dos 414 pacientes inscritos no Estudo 4 (Zevamab após quimioterapia de primeira linha), 206 pacientes receberam Zevamab. Desses pacientes, 14% (29 pacientes) tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% (4 pacientes) tinham 75 anos ou mais. No braço de controle, 10% (21 pacientes) tinham 65 anos ou mais e 0% (0 pacientes) tinham 75 anos ou mais.

Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Reações graves de infusão.
• Citopenias prolongadas e graves.
• Reações cutâneas e mucocutâneas graves.
• Leucemia e Síndrome Mielodisplásica.

As reações adversas mais comuns do zevamab são citopenias, fadiga, nasofaringite, náusea, dor abdominal, astenia, tosse, diarréia e pirexia.

As reações adversas mais graves do Zevamab são citopenias prolongadas e graves (trombocitopenia, anemia, linfopenia, neutropenia) e malignidades secundárias.

Como o regime terapêutico do Zevamab inclui o uso de rituximabe, consulte a prescrição de informações para o rituximabe.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados de segurança relatados refletem a exposição ao Zevamab em 349 pacientes com recidiva ou refratária, baixa qualidade, NHL folicular ou transformada em 5 ensaios (4 braço único e 1 randomizado) e em 206 pacientes com NHL folicular não tratada anteriormente em um estudo randomizado (Estudo 4) que recebeu qualquer parte do regime terapêutico de Zevamab. Os dados de segurança refletem a exposição ao Zevamab em 270 pacientes com NHL recidivada ou refratária com contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³ que receberam 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) do Y-90 Zevamab (Grupo 1 na Tabela 4) 65 pacientes com NHL recidivada ou refratária com contagem de plaquetas ≥ 100.000, mas ≤ 149.000 / mm³ que receberam 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) do Y-90 Zevamab (Grupo 2 na Tabela 4) e 204 pacientes com NHL não tratada anteriormente com contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³ que receberam 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) do Y-90 Zevamab; todos os pacientes receberam um único curso de Zevamab.

A Tabela 2 exibe taxas de incidência de reação adversa selecionadas em pacientes que receberam qualquer porção do regime terapêutico de Zevamab (n = 206) ou nenhuma terapia adicional (n = 203) após quimioterapia de primeira linha (Estudo 4).

Tabela 2: Incidência por paciente (%) de reações adversas selecionadas que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes com NHL folicular anteriormente não tratada tratados tratados tratados com o regime terapêutico de Zevamab

A Tabela 3 mostra toxicidades hematológicas em 349 pacientes tratados com zevamabe com LNH de células B recidivadas ou refratárias, de baixo grau, foliculares ou transformadas. Toxicidade hematológica de grau 2-4 ocorreu em 86% dos pacientes tratados com Zevamab.

Tabela 3: Incidência por paciente (%) de reações adversas hematológicas em pacientes com LNH de células B recidivadas ou refratárias de baixo grau, foliculares ou transformadas^a (N = 349)

Citopenias prolongadas e graves

Pacientes em estudos clínicos não foram autorizados a receber fatores de crescimento hematopoiéticos a partir de 2 semanas antes da administração do regime terapêutico de Zevamab.

A incidência e duração da toxicidade hematológica grave em pacientes com NHL tratados anteriormente (N = 335) e em pacientes não tratados anteriormente (Estudo 4) que recebem Y-90 Zevamab são mostradas na Tabela 4.

Tabela 4: Toxicidade hematológica grave em pacientes que recebem zevamabe

As citopenias foram mais graves e mais prolongadas entre onze (5%) pacientes que receberam Zevamab após fludarabina de primeira linha ou um regime de quimioterapia contendo fludarabina em comparação com pacientes que receberam regimes não contendo fludarabina. Entre esses onze pacientes, o nadir plaquetário médio foi de 13.000 / mm³, com uma duração média de plaquetas abaixo de 50.000 / mm³ de 56 dias e o tempo médio para recuperação plaquetária do nadir à toxicidade ou linha de base do grau 1 foi de 35 dias. O ANC médio foi de 355 / mm³, com uma duração média de ANC abaixo de 1.000 / mm³ de 37 dias e o tempo médio para recuperação do ANC da toxicidade ou linha de base do nadir para o Grau 1 foi de 20 dias.

O tempo médio para a citopenia foi semelhante em pacientes com LNH recidivada / refratária e naqueles que concluíram a quimioterapia de primeira linha, com Nadir ANC mediano em 61-62 dias, nadir plaquetário em 49-53 dias e nadir hemoglobina em 68-69 dias após Y -90-Zevamab administração.

As informações sobre o uso do fator de crescimento hematopoiético e transfusões de plaquetas são baseadas em 211 pacientes com NHL recidivada / refratária e 206 pacientes após quimioterapia de primeira linha. Filgrastim foi administrado a 13% dos pacientes e eritropoietina a 8% com doença recidivada ou refratária; 14% dos pacientes que receberam Zevamab após quimioterapia de primeira linha receberam fatores estimuladores de colônias de granulócitos e 5% receberam agentes estimuladores de eritótopoiese. Transfusões de plaquetas foram administradas a aproximadamente 22% de todos os pacientes tratados com Zevamab. Transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas a 20% dos pacientes com NHL recidivada ou refratária e 2% dos pacientes que receberam Zevamab após quimioterapia de primeira linha.

Infecções

Em pacientes com NHL recidivados ou refratários, ocorreram infecções em 29% dos 349 pacientes durante os primeiros 3 meses após o início do regime terapêutico com Zevamab e 3% desenvolveram infecções graves (infecção do trato urinário, neutropenia febril, sepse, pneumonia, celulite, colite, diarréia, osteomielite). infecção do trato respiratório superior). Infecções com risco de vida foram relatadas em 2% (sepse, empyema, pneumonia, neutropenia febril, febre e colangite associada a stent biliar). De 3 meses a 4 anos após o tratamento com Zevamab, 6% dos pacientes desenvolveram infecções; 2% eram graves (infecção do trato urinário, pneumonia bacteriana ou viral, neutropenia febril, infiltrado periilar, pericardite e hepatite viral associada a medicamentos intravenosos) e 1% eram infecções com risco de vida (pneumonia bacteriana, doença respiratória e sepse).

Quando administradas após quimioterapia de primeira linha (Tabela 2), ocorreram infecções de Grau 3-4 em 8% dos pacientes tratados com Zevamab e em 2% dos controles e incluíram sepse neutropênica (1%), bronquite, sepse de cateter, diverticulite, zoster de herpes, influenza, infecção do trato respiratório inferior, sinusite e infecção do trato respiratório superior.

Leucemia e Síndrome Mielodisplásica

Entre 746 pacientes com LNH recidivada / refratária, 19 (2,6%) pacientes desenvolveram MDS / LMA com um acompanhamento médio de 4,4 anos. A incidência geral de MDS / AML entre os 211 pacientes incluídos nos estudos clínicos foi de 5,2% (11/211), com acompanhamento médio de 6,5 anos e tempo médio para o desenvolvimento de MDS / AML de 2,9 anos. A incidência cumulativa de Kaplan-Meier estimada de MDS / leucemia secundária nessa população de pacientes foi de 2,2% em 2 anos e 5,9% em 5 anos. A incidência de MDS / AML entre os 535 pacientes nos programas de acesso expandido foi de 1,5% (8/535), com um acompanhamento médio de 4,4 anos e tempo médio para o desenvolvimento de MDS / AML de 1,5 anos. Anormalidades citogenéticas múltiplas foram descritas, mais comumente envolvendo cromossomos 5 e / ou 7. O risco de MDS / AML não foi associado ao número de tratamentos anteriores (0-1 versus 2-10).

Entre 204 pacientes que receberam Y-90-Zevamab após tratamento de primeira linha, 7 (3%) pacientes desenvolveram MDS / LMA entre aproximadamente 2 a 7 anos após a administração de Zevamab.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do regime terapêutico de Zevamab em neoplasias hematológicas. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. As decisões para incluir essas reações na rotulagem geralmente são baseadas em um ou mais dos seguintes fatores: (1) gravidade da reação, (2) frequência da notificação ou (3) força da conexão causal ao regime terapêutico de Zevamab.

• Reações cutâneas e mucocutâneas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite bolhosa e dermatite esfoliativa.
• Eritema no local da infusão e ulceração após extravasamento.
• Lesão por radiação nos tecidos perto de áreas de envolvimento linfomatoso dentro de um mês após a administração de Zevamab.

Imunogenicidade

Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade. A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, comparações da incidência de HAMA / HACA no regime terapêutico de Zevamab com a incidência de anticorpos para outros produtos podem ser enganosas.

Estão disponíveis dados de resposta ao HAMA e HACA em 446 pacientes de 8 estudos clínicos realizados durante um período de 10 anos. No geral, 11/446 (2,5%) apresentou evidências de formação de HAMA (N = 8) ou formação de HACA (N = 4). Seis desses pacientes desenvolveram HAMA / HACA após o tratamento com Zevamab e 5 foram positivos para HAMA / HACA no início do estudo. Dos 6 que foram positivos para HAMA / HACA, apenas um foi positivo para ambos. Além disso, em 6 dos 11 pacientes, o HAMA / HACA voltou a ser negativo em 2 semanas a 3 meses. Nenhum paciente apresentou níveis crescentes de HAMA / HACA no final dos estudos.

Apenas 6/446 pacientes (1,3%) desenvolveram evidências de formação de anticorpos após o tratamento com Zevamab e, destes, muitos voltaram ao negativo ou diminuíram com o tempo. Esses dados demonstram que o HAMA / HACA se desenvolve com pouca frequência, geralmente são transitórios e não aumentam com o tempo.

Citopenias graves que podem exigir suporte a células-tronco ocorreram em doses superiores à dose total máxima recomendada de 32 mCi (1184 MBq).

Em estudos clínicos, a administração do regime terapêutico de Zevamab resultou em depleção sustentada das células B circulantes. Em quatro semanas, o número médio de células B circulantes era zero (variação de 0-1084 / mm³). A recuperação das células B começou aproximadamente 12 semanas após o tratamento, e o nível médio das células B estava dentro da faixa normal (32 a 341 / mm³) em 9 meses após o tratamento. Os níveis séricos medianos de IgG e IgA permaneceram dentro da faixa normal durante o período de depleção de células B. Os níveis séricos medianos de IgM caíram abaixo do normal (mediana 49 mg / dL, faixa de 13 a 3990 mg / dL) após o tratamento e se recuperaram para valores normais em 6 meses após a terapia.

Estudos farmacocinéticos e de biodistribuição foram realizados usando o In-111 Zevamab (5 mCi [185 MBq] In-111, 1,6 mg de ibritumomab tiuxetan). Em um estudo inicial desenvolvido para avaliar a necessidade de pré-administração de anticorpos não rotulados, apenas 18% dos locais conhecidos da doença foram fotografados quando o In-111 Zevamab foi administrado sem ibritumomab não rotulado. Quando precedido pelo ibritumomab não rotulado (1,0 mg / kg ou 2,5 mg / kg), o In-111 Zevamab detectou 56% e 92% dos locais de doenças conhecidos, respectivamente. Esses estudos foram conduzidos com um regime terapêutico de zevamab que incluía ibritumomab não rotulado.

Nos estudos farmacocinéticos de pacientes que receberam o regime terapêutico de Zevamab, a meia-vida média efetiva da atividade do Y-90 no sangue foi de 30 horas e a área média sob a fração da atividade injetada (FIA) vs. a curva de tempo no sangue foi de 39 horas. Durante 7 dias, uma mediana de 7,2% da atividade injetada foi excretada na urina.