Opdivo

Formas e pontos fortes da dosagem

Injeção: 40 mg / 4 mL (10 mg / mL), 100 mg / 10 mL (10 mg / mL) e 240 mg / 24 mL (10 mg / mL) solução límpida a opalescente, incolor a amarelo pálido em um frasco para injetáveis de dose única.

Armazenamento e manuseio

OPDIVO^® (nivolumab) A injeção está disponível da seguinte forma:

Armazene OPDIVO sob refrigeração de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Proteja OPDIVO da luz armazenamento na embalagem original até o momento do uso. Não congele ou agite.

Fabricado por: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 EUA. Revisado: janeiro de 2018

Melanoma não ressecável ou metastático

• OPDIVO^® como agente único é indicado para o tratamento de pacientes com tipo selvagem BRAF V600 melanoma irreseptável ou metastático.
• O OPDIVO como agente único é indicado para o tratamento de pacientes com BRAF V600 mutationpositive melanoma irreseptável ou metastático.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na sobrevida livre de progressão. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição de benefício clínico nos ensaios confirmatórios.

• OPDIVO, em combinação com ipilimumab, é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irreseptável ou metastático.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na sobrevida livre de progressão. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição de benefício clínico nos ensaios confirmatórios.

Tratamento adjuvante do melanoma

OPDIVO está indicado no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma com envolvimento de linfonodos ou doenças metastáticas que foram submetidos a ressecção completa.

Câncer de pulmão de células não pequenas metastáticas

OPDIVO está indicado no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastáticas (NSCLC) com progressão na quimioterapia à base de platina ou após. Pacientes com EGFR ou ALK aberrações genômicas de tumores devem ter progressão da doença na terapia aprovada pela FDA para estes aberrações antes de receber OPDIVO .

Carcinoma de células renais

OPDIVO está indicado no tratamento de pacientes com carcinoma avançado de células renais (CCR) que receberam terapia anti-angiogênica prévia.

Linfoma clássico de Hodgkin

OPDIVO é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma clássico de Hodgkin (cHL) que recaiu ou progrediu após :

• transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) e beduximab vedotina, ou
• 3 ou mais linhas de terapia sistêmica que incluem HSCT autóloga

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral. Continuação a aprovação para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios confirmatórios.

Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço

OPDIVO é indicado para o tratamento de pacientes com células escamosas recorrentes ou metastáticas carcinoma da cabeça e pescoço (SCCHN) com progressão da doença na ou após a platina terapia.

Carcinoma Urotelial

OPDIVO (nivolumab) é indicado para o tratamento de pacientes com avançado ou metastático localmente carcinoma urotelial que:

• tem progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina
• ter progressão da doença dentro de 12 meses após o tratamento neoadjuvante ou adjuvante quimioterapia contendo platina.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e duração de resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios confirmatórios.

Instabilidade por microssatélites - alta (MSI-H) ou deficiente em reparos de incompatibilidade Câncer Colorretal Metastático

OPDIVO está indicado no tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais colorretal metastático com alto teor de instabilidade microssatélite (MSI-H) ou reparo de incompatibilidade (dMMR) câncer (CRC) que progrediu após o tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral e duração de resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios confirmatórios.

Carcinoma hepatocelular

OPDIVO está indicado no tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) que o fizeram foi tratado anteriormente com sorafenibe. Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e durabilidade da resposta. Aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico nos ensaios confirmatórios .

Dosagem recomendada para melanoma não ressecável ou metastático

A dose recomendada de OPDIVO como agente único é de 240 mg, administrada por via intravenosa infusão durante 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose recomendada de OPDIVO é de 1 mg / kg administrada como uma infusão intravenosa 30 minutos, seguido de ipilimumab no mesmo dia, a cada 3 semanas por 4 doses. A dose subsequente recomendada de OPDIVO, como agente único, é de 240 mg administrado como infusão intravenosa por 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Revise as informações completas de prescrição do ipilimumab antes de iniciação.

Dosagem recomendada para tratamento adjuvante do melanoma

A dose recomendada de OPDIVO é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa 60 minutos a cada 2 semanas até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável por até 1 ano.

Dosagem recomendada para NSCLC

A dose recomendada de OPDIVO é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para RCC

A dose recomendada de OPDIVO é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para cHL

A dose recomendada de OPDIVO é de 3 mg / kg, administrada como uma infusão intravenosa 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para SCCHN

A dose recomendada de OPDIVO é de 3 mg / kg, administrada como uma infusão intravenosa 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para carcinoma urotelial

A dose recomendada de OPDIVO é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para CRC

A dose recomendada de OPDIVO é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa 60 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para HCC

A dose recomendada de OPDIVO é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa 60 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificações de dose

Recomendações para modificações do OPDIVO são fornecidas na Tabela 1. Quando OPDIVO é administrado em combinação com ipilimumab, se OPDIVO for retido, o ipilimumab também deve ser retido.

Não há modificações recomendadas na dose para hipotireoidismo ou hipertireoidismo.

Interrompa ou diminua a taxa de infusão em pacientes com reações leves ou moderadas à infusão. Interrompa o OPDIVO em pacientes com reações graves ou com risco de vida.

Tabela 1: Modificações recomendadas de dose para OPDIVO

Preparação e administração

Inspecione visualmente a solução de medicamentos quanto a partículas e descoloração antes administração. O OPDIVO é uma solução límpida a opalescente, incolor a amarelo pálido. Descarte o frasco para injetáveis se a solução estiver turva, descolorida ou contiver partículas estranhas que não sejam algumas partículas proteicas translúcidas em branco. Não agite o frasco para injetáveis.

Preparação

• Retire o volume necessário de OPDIVO e transfira para um recipiente intravenoso.
• Diluir OPDIVO com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou dextrose a 5% Injeção, USP para preparar uma infusão com uma concentração final variando de 1 mg / mL a 10 mg / mL .
• Misture a solução diluída por inversão suave. Não agite.
• Descarte os frascos parcialmente utilizados ou os frascos vazios de OPDIVO

Armazenamento de infusão

O produto não contém um conservante.

Após a preparação, armazene a infusão de OPDIVO:

• à temperatura ambiente por não mais de 8 horas a partir do momento da preparação. Isso inclui armazenamento em temperatura ambiente da infusão no recipiente IV e tempo para administração da infusão ou
• sob refrigeração a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) por não mais de 24 horas a partir do momento de preparação para infusão.

Não congele.

Administração

Administre a infusão através de uma linha intravenosa contendo uma baixa estéril, não pirogênica filtro em linha de ligação às proteínas (tamanho do poro de 0,2 micrômetro a 1,2 micrômetro).

Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha intravenosa.

Lave a linha intravenosa no final da infusão.

Quando administrado em combinação com ipilimumab, infundir OPDIVO primeiro seguido por ipilimumab no mesmo dia. Use sacos e filtros de infusão separados para cada infusão.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Pneumonite mediada por imunologia

O OPDIVO pode causar pneumonite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides e nenhuma etiologia alternativa clara. Casos fatais foram relatados.

Monitore os pacientes quanto a sinais com imagens radiográficas e sintomas de pneumonite. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para moderar (Grau 2) ou pneumonite mais grave (Grau 3-4), seguida de cone de corticosteróide. Permanentemente descontinuar o OPDIVO por pneumonite grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) e reter OPDIVO até a resolução de pneumonite moderada (Grau 2).

OPDIVO Como agente único

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a pneumonite imunomediada ocorreu em 3,1% (61/1994) dos pacientes. O tempo médio para o início da pneumonite imunomediada foi de 3,5 meses (intervalo: 1 dia a 22,3 meses). A pneumonite mediada por imunização levou à descontinuação permanente de OPDIVO em 1,1% e retenção de OPDIVO em 1,3% dos pacientes. Aproximadamente 89% dos pacientes com pneumonite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de prednisona equivalentes por dia) por um período médio de 26 dias (intervalo: 1 dia a 6 meses). Completo a resolução dos sintomas após o atarraxamento dos corticosteróides ocorreu em 67% dos pacientes. Aproximadamente 8% dos pacientes apresentaram recorrência de pneumonite após reinício do OPDIVO

OPDIVO Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab, a pneumonite imunomediada ocorreu em 6% (25/407) dos pacientes. O tempo médio para o início da pneumonite imunomediada foi de 1,6 meses (intervalo: 24 dias a 10,1 meses). A pneumonite mediada por imunização levou à descontinuação permanente ou retenção de OPDIVO com ipilimumab em 2,2% e 3,7% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 84% dos pacientes com pneumonite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 30 dias (intervalo: 5 dias a 11,8 meses). A resolução completa ocorreu em 68% dos pacientes. Aproximadamente 13% dos pacientes tiveram recorrência de pneumonite após reinício de OPDIVO com ipilimumab.

Colite mediada por imunes

O OPDIVO pode causar colite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides sem etiologia alternativa clara.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de colite. Administre corticosteróides na dose de 1 a Equivalentes de 2 mg / kg / dia de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide para uso grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) colite. Administre corticosteróides na dose de 0,5 a 1 mg / kg / dia de prednisona equivalentes seguidos de cone corticosteróide para colite moderada (Grau 2) superior a 5 dias duração; se ocorrer piora ou melhora, apesar do início dos corticosteróides, aumente a dose a 1 a 2 mg / kg / dia equivalentes de prednisona.

Retenha o OPDIVO para colite moderada ou grave (Grau 2 ou 3). Interrompa permanentemente OPDIVO para risco de vida (Grau 4) ou para colite recorrente após a reiniciação do OPDIVO

Quando administrado em combinação com ipilimumab, retenha OPDIVO e ipilimumab colite moderada (Grau 2). Interrompa permanentemente o OPDIVO e o ipilimumab para uso grave ou com risco de vida (Grau 3 ou 4) colite ou para colite recorrente.

OPDIVO Como agente único

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a colite imunomediada ocorreu em 2,9% (58/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 5,3 meses (intervalo: 2 dias a 20,9 meses). A colite mediada por imunização levou à descontinuação permanente do OPDIVO em 0,7% e à retenção na fonte de OPDIVO em 1% dos pacientes. Aproximadamente 91% dos pacientes com colite receberam altas doses corticosteróides (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 23 dias (intervalo: 1 dia a 9,3 meses). Quatro pacientes necessitaram de adição de infliximabe a altas doses corticosteróides. A resolução completa ocorreu em 74% dos pacientes. Aproximadamente 16% dos pacientes teve recorrência de colite após reinício do OPDIVO

OPDIVO Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab, a colite imunomediada ocorreu em 26% (107/407) de pacientes, incluindo três casos fatais. O tempo médio para o início da medicina imunológica a colite foi de 1,6 meses (intervalo: 3 dias a 15,2 meses). A colite mediada por imunização levou à permanente descontinuação ou retenção de OPDIVO com ipilimumab em 16% e 7% dos pacientes respectivamente. Aproximadamente 96% dos pacientes com colite receberam corticosteróides em altas doses (em pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 1,1 mês (intervalo: 1 dia a 12 meses). Aproximadamente 23% dos pacientes necessitaram de adição de infliximabe a altas doses corticosteróides. A resolução completa ocorreu em 75% dos pacientes. Aproximadamente 28% dos pacientes teve recorrência de colite após reinício de OPDIVO com ipilimumab.

Hepatite mediada por imunologia

O OPDIVO pode causar hepatite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides e não etiologia alternativa clara. Monitore os pacientes quanto a testes hepáticos anormais antes e periodicamente durante tratamento. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona seguido de cone de corticosteróide para transaminase grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) elevações, com ou sem elevação concomitante, em bilirrubina total. Administre corticosteróides em uma dose de 0,5 a 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para transaminase moderada (Grau 2) elevações.

Para pacientes sem carcinoma hepatocelular (HCC): retenha o OPDIVO para moderado (Grau 2) hepatite imunomediada e descontinuar permanentemente o OPDIVO por gravidade (Grau 3) ou hepatite imunomediada com risco de vida (Grau 4). Para pacientes com HCC, interrompa, retenha ou continue permanentemente OPDIVO com base na gravidade hepatite imunomediada e níveis basais de AST e ALT, conforme descrito na Tabela 1. Além disso, administre corticosteróides na dose de 1 a Equivalentes de 2 mg / kg / dia de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide quando OPDIVO é retido ou descontinuado devido a hepatite imunomediada.

OPDIVO Como agente único

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a hepatite imunomediada ocorreu em 1,8% (35/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 3,3 meses (intervalo: 6 dias a 9 meses). A hepatite mediada por imunização levou à descontinuação permanente do OPDIVO em 0,7% e à retenção na fonte de OPDIVO em 1% dos pacientes. Todos os pacientes com hepatite receberam corticosteróides em altas doses (em pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona) por um período médio de 23 dias (intervalo: 1 dia a 2 meses). Dois pacientes necessitaram da adição de ácido micofenólico a corticosteróides em altas doses. Completo resolução ocorreu em 74% dos pacientes. Aproximadamente 29% dos pacientes tiveram recorrência de hepatite após reinício do OPDIVO .

OPDIVO Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumabe, a hepatite imunomediada ocorreu em 13% (51/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,1 meses (intervalo: 15 dias a 11 meses). A hepatite mediada por imunização levou à descontinuação ou retenção permanente de OPDIVO ipilimumab em 6% e 5% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 92% dos pacientes com hepatite recebeu corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por uma mediana duração de 1,1 mês (intervalo: 1 dia a 13,2 meses). A resolução completa ocorreu em 75% dos pacientes. Aproximadamente 11% dos pacientes apresentaram recorrência da hepatite após a reinício do OPDIVO com ipilimumab.

Endocrinopatias mediadas por imunidades

Hipofisite

O OPDIVO pode causar hipofisite imunomediada. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipofisite. Administre a reposição hormonal como clinicamente indicado e corticosteróides em uma dose de 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguido de cone de corticosteróide para moderado (Grau 2) ou hipofisite maior. Retenha o OPDIVO para moderado (Grau 2) ou grave (Grau 3). Permanentemente descontinuar o OPDIVO por hipofisite com risco de vida (Grau 4).

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a hipofisite ocorreu em 0,6% (12/1994) de pacientes; o tempo médio para o início foi de 4,9 meses (variação: 1,4 a 11 meses). Hipofisite levou a descontinuação permanente do OPDIVO em 0,1% e retenção do OPDIVO em 0,2% dos pacientes. Aproximadamente 67% dos pacientes com hipofisite receberam terapia de reposição hormonal e 33% recebeu corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por uma mediana duração de 14 dias (intervalo: 5 a 26 dias).

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab, a hipofisite ocorreu em 9% (36/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,7 meses (intervalo: 27 dias a 5,5 meses). Hipofisite levou a descontinuação ou retenção permanente de OPDIVO com ipilimumab em 1,0% e 3,9% de pacientes, respectivamente. Aproximadamente 75% dos pacientes com hipofisite receberam hormônio terapia de reposição e 56% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de prednisona equivalentes por dia) por um período médio de 19 dias (intervalo: 1 dia a 2,0 meses).

Insuficiência adrenal

O OPDIVO pode causar insuficiência adrenal mediada pelo sistema imunológico. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia equivalentes de prednisona seguidos por um cone de corticosteróide para graves (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) insuficiência adrenal. Retenha o OPDIVO para moderado (Grau 2) e permanentemente descontinuar o OPDIVO por insuficiência adrenal grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4).

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a insuficiência adrenal ocorreu em 1% (20/1994) dos pacientes e o tempo médio de início foi de 4,3 meses (intervalo: 15 dias a 21 meses). Adrenal a insuficiência levou à descontinuação permanente do OPDIVO em 0,1% e à retenção do OPDIVO em 0,5% dos pacientes. Aproximadamente 85% dos pacientes com insuficiência adrenal receberam hormônio terapia de reposição e 25% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de prednisona equivalentes por dia) por um período médio de 11 dias (intervalo: 1 dia a 1 mês).

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab, a insuficiência adrenal ocorreu em 5% (21/407) de os pacientes e o tempo médio de início foram de 3,0 meses (intervalo: 21 dias a 9,4 meses). Adrenal a insuficiência levou à descontinuação ou retenção permanente de OPDIVO com ipilimumab 0,5% e 1,7% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 57% dos pacientes com insuficiência adrenal recebeu terapia de reposição hormonal e 33% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 9 dias (intervalo: 1 dia a 2,7 meses).

Hipotireoidismo e hipertireoidismo

O OPDIVO pode causar distúrbios autoimunes da tireóide. Monitore a função da tireóide antes e periodicamente durante o tratamento com OPDIVO. Administre a terapia de reposição hormonal para hipotireoidismo. Iniciar gerenciamento médico para controle do hipertireoidismo. Não há ajustes de dose recomendados de OPDIVO para hipotireoidismo ou hipertireoidismo.

Em pacientes que recebem OPDIVO como agente único, resultando em hipotireoidismo ou tireoidite hipotireoidismo ocorreu em 9% (171/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,9 meses (intervalo: 1 dia a 16,6 meses). Aproximadamente 79% dos pacientes com hipotireoidismo receberam levotiroxina e 4% também exigiram corticosteróides. A resolução ocorreu em 35% dos pacientes.

O hipertireoidismo ocorreu em 2,7% (54/1994) dos pacientes que receberam OPDIVO como um único agente; a o tempo médio para o início foi de 1,5 meses (intervalo: 1 dia a 14,2 meses). Aproximadamente 26% dos pacientes com hipertireoidismo receberam metimazol, 9% receberam carbimazol, 4% receberam propiltiouracil e 9% receberam corticosteróides. A resolução ocorreu em 76% dos pacientes.

Em pacientes recebendo OPDIVO com ipilimumab, hipotireoidismo ou tireoidite resultando em hipotireoidismo ocorreu em 22% (89/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,1 meses (intervalo: 1 dia a 10,1 meses). Aproximadamente 73% dos pacientes com hipotireoidismo ou tireoidite recebeu levotiroxina. A resolução ocorreu em 45% dos pacientes.

O hipertireoidismo ocorreu em 8% (34/407) dos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab: o o tempo médio para o início foi de 23 dias (intervalo: 3 dias a 3,7 meses). Aproximadamente 29% dos pacientes com hipertireoidismo recebeu metimazol e 24% receberam carbimazol. A resolução ocorreu em 94% dos pacientes.

Mellitus de diabetes tipo 1

O OPDIVO pode causar diabetes mellitus tipo 1. Monitore a hiperglicemia. Retenha o OPDIVO em casos de hiperglicemia grave (Grau 3) até que o controle metabólico seja alcançado. Permanentemente descontinuar o OPDIVO por hiperglicemia com risco de vida (Grau 4).

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, o diabetes ocorreu em 0,9% (17/1994) dos pacientes incluindo dois casos de cetoacidose diabética. O tempo médio para o início foi de 4,4 meses (intervalo: 15 dias a 22 meses).

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab, o diabetes ocorreu em 1,5% (6/407) dos pacientes; a o tempo médio para o início foi de 2,5 meses (intervalo: 1,3 a 4,4 meses). OPDIVO com ipilimumab foi retido em um paciente e descontinuado permanentemente em um segundo paciente que desenvolveu diabetes.

Nefrite mediada por imunologia e disfunção renal

O OPDIVO pode causar nefrite imunomediada, definida como disfunção renal ou ≥Grade 2 aumento da creatinina, necessidade de corticosteróides e não uma etiologia alternativa clara. Monitor pacientes para creatinina sérica elevada antes e periodicamente durante o tratamento. Administrar corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de corticosteróide o cone para risco de vida (Grau 4) aumentou a creatinina sérica. Administre corticosteróides em a dose de 0,5 a 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3) aumento da creatinina sérica, se ocorrer piora ou melhora, aumente a dose de corticosteróides a 1 a 2 mg / kg / dia equivalentes de prednisona.

Retenha o OPDIVO para aumento da creatinina sérica moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3). Interrompa permanentemente o OPDIVO para aumentar a creatinina sérica com risco de vida (Grau 4).

OPDIVO Como agente único

Em pacientes que recebem OPDIVO como agente único, nefrite imunomediada e disfunção renal ocorreu em 1,2% (23/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 4,6 meses (intervalo: 23 dias a 12,3 meses). Nefrite mediada por imunologia e disfunção renal levaram a permanente descontinuação do OPDIVO em 0,3% e retenção do OPDIVO em 0,8% dos pacientes. Todos os pacientes recebeu corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por uma mediana duração de 21 dias (intervalo: 1 dia a 15,4 meses). A resolução completa ocorreu em 48% dos pacientes. Nenhum paciente teve recorrência de nefrite ou disfunção renal após reinício de OPDIVO .

OPDIVO Com Ipilimumab

Em pacientes recebendo OPDIVO com ipilimumab, nefrite imunomediada e disfunção renal ocorreu em 2,2% (9/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,7 meses (intervalo: 9 dias para 7,9 meses). Nefrite mediada por imunologia e disfunção renal levaram à descontinuação permanente ou retenção de OPDIVO com ipilimumab em 0,7% e 0,5% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 67% dos pacientes receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de prednisona equivalentes por dia) por um período médio de 13,5 dias (intervalo: 1 dia a 1,1 meses). Completo resolução ocorreu em todos os pacientes. Dois pacientes retomaram o OPDIVO com ipilimumab sem recorrência de nefrite ou disfunção renal.

Reações adversas à pele mediadas imunes

O OPDIVO pode causar erupção cutânea imunomediada, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e tóxica necrólise epidérmica (RTE), alguns casos com resultado fatal. Para sintomas ou sinais de SJS ou RTE, retenha o OPDIVO e encaminhe o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. E se SJS ou RTE é confirmado, interrompa permanentemente o OPDIVO

Para erupção cutânea imunomediada, administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona equivalentes seguidos de um cone de corticosteróide para uso grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) erupção cutânea. Retenha o OPDIVO para erupção cutânea grave (Grau 3) e interrompa permanentemente o OPDIVO para risco de vida (Grau 4) erupção cutânea.

OPDIVO Como agente único

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a erupção cutânea imunomediada ocorreu em 9% (171/1994) de pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,8 meses (intervalo: <1 dia a 25,8 meses). Imunemediado erupção cutânea levou à descontinuação permanente do OPDIVO em 0,3% e à retenção do OPDIVO em 0,8% dos pacientes. Aproximadamente 16% dos pacientes com erupção cutânea receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 12 dias (intervalo: 1 dias a 8,9 meses) e 85% receberam corticosteróides tópicos. A resolução completa ocorreu em 48% dos pacientes. A recorrência de erupção cutânea ocorreu em 1,4% dos pacientes que retomaram o OPDIVO após a resolução de erupção cutânea.

OPDIVO Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam OPDIVO com ipilimumab, erupção cutânea imunomediada ocorreu em 22,6% (92/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 18 dias (intervalo: 1 dia a 9,7 meses). Imunemediado erupção cutânea levou à descontinuação ou retenção permanente de OPDIVO com ipilimumab 0,5% e 3,9% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 17% dos pacientes com erupção cutânea receberam altas doses corticosteróides (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 14 dias (intervalo: 2 dias a 4,7 meses). A resolução completa ocorreu em 47% dos pacientes. Aproximadamente 6% dos pacientes que retomaram o OPDIVO e o ipilimumab após a resolução recorrência de erupção cutânea.

Encefalite mediada por imunes

O OPDIVO pode causar encefalite imunomediada sem etiologia alternativa clara. Avaliação de pacientes com sintomas neurológicos podem incluir, entre outros, consultas com a neurologista, ressonância magnética cerebral e punção lombar.

Retenha o OPDIVO em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos moderados a graves de início novo e avaliar para descartar causas infecciosas ou outras de deterioração neurológica moderada a grave. Se outras etiologias forem descartadas, administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona equivalentes para pacientes com encefalite imunomediada, seguidos de cone de corticosteróide. Interrompa permanentemente o OPDIVO para encefalite imunomediada.

OPDIVO Como agente único

Nos pacientes que receberam OPDIVO como agente único, a encefalite ocorreu em 0,2% (3/1994). Fatal encefalite límbica ocorreu em um paciente após 7,2 meses de exposição, apesar da descontinuação OPDIVO e administração de corticosteróides. Nos outros dois pacientes, ocorreu encefalite HSCT pós-alogênico .

OPDIVO Com Ipilimumab

A encefalite ocorreu em um paciente que recebeu OPDIVO com ipilimumabe (0,2%) após 1,7 meses de exposição.

Outras reações adversas imunomediadas

O OPDIVO pode causar outros adversos imunomediados clinicamente significativos e potencialmente fatais reações. Reações adversas imunomediadas podem ocorrer após a descontinuação do OPDIVO terapia. Para qualquer suspeita de reação adversa imunomediada, exclua outras causas. Baseado em a gravidade da reação adversa, descontinuar ou reter permanentemente o OPDIVO, administrar corticosteróides em altas doses e, se apropriado, inicie a terapia de reposição hormonal. Em melhora para o grau 1 ou menos, inicie o cone do corticosteróide e continue a diminuir em pelo menos 1 mês. Considere reiniciar o OPDIVO após a conclusão do cone de corticosteróide com base na gravidade do evento.

Em ensaios clínicos de OPDIVO administrado como um agente único ou em combinação com ipilimumab, as seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas, algumas com resultado fatal ocorreu em menos de 1,0% dos pacientes que receberam OPDIVO: miocardite rabdomiólise, miosite, uveíte, irite, pancreatite, paresia dos nervos facial e abducente desmielinização, polimialgia reumática, neuropatia autoimune, síndrome de Guillain-Barré hipopituitarismo, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, gastrite, duodenite, sarcoidose linfadenite necrosante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), disfunção motora, vasculite e síndrome miastênica.

Reações à infusão

O OPDIVO pode causar reações graves à infusão, que foram relatadas em menos de 1,0% da pacientes em ensaios clínicos. Interrompa o OPDIVO em pacientes com infusão grave ou com risco de vida reações. Interrompa ou diminua a taxa de infusão em pacientes com reações leves ou moderadas à infusão .

OPDIVO Como agente único

Em pacientes que recebem OPDIVO como infusão intravenosa de 60 minutos, reações relacionadas à infusão ocorreu em 6,4% (127/1994) dos pacientes.

Num estudo que avaliou a farmacocinética e a segurança de uma infusão mais rápida, na qual os pacientes recebeu OPDIVO como uma infusão intravenosa de 60 minutos ou uma infusão intravenosa de 30 minutos reações relacionadas à infusão ocorreram em 2,2% (8/368) e 2,7% (10/369) pacientes, respectivamente. Além disso, 0,5% (2/368) e 1,4% (5/369) dos pacientes, respectivamente, apresentaram efeitos adversos reações dentro de 48 horas após a infusão que levaram a atraso na dose, descontinuação permanente ou retenção de OPDIVO .

OPDIVO Com Ipilimumab

Em pacientes que receberam OPDIVO como uma infusão intravenosa de 60 minutos antes da infusão de ipilimumab, reações relacionadas à infusão ocorreram em 2,5% (10/407) dos pacientes.

Complicações do HSCT alogênico após OPDIVO

Complicações, incluindo eventos fatais, ocorreram em pacientes que receberam HSCT alogênica após OPDIVO. Os resultados foram avaliados em 17 pacientes do CHECKMATE-205 e Os ensaios CHECKMATE-039 foram submetidos à HSCT alogênica após a interrupção do OPDIVO (15 com condicionamento de intensidade reduzida, dois com condicionamento mieloablativo). A idade média no HSCT era 33 (intervalo: 18 a 56) e uma mediana de 9 doses de OPDIVO havia sido administrada (intervalo: 4 a 16). Seis dos 17 pacientes (35%) morreram de complicações da HSCT alogênica após OPDIVO. Cinco mortes ocorreram no cenário de GVHD grave ou refratário. GVHD agudo grau 3 ou superior foi relatado em 5/17 pacientes (29%). GVHD hiperagudo, definido como GVHD ocorrendo dentro de 14 dias após infusão de células-tronco, foi relatado em 2 pacientes (20%). Uma síndrome febril que requer esteróides sem uma causa infecciosa identificada, foi relatado em seis pacientes (35%) nas primeiras 6 semanas pós-transplante, com cinco pacientes respondendo a esteróides. Dois casos de encefalite foram relatado: um caso de encefalite linfocítica de grau 3 sem uma causa infecciosa identificada que ocorreu e foi resolvido com esteróides, e um caso de encefalite viral suspeita de grau 3 que foi resolvido com tratamento antiviral. Ocorreu doença veno-oclusiva hepática (VOD) um paciente que recebeu HSCT alogênico condicionado de intensidade reduzida e morreu de GVHD e falha de múltiplos órgãos.

Outros casos de DV hepática após HSCT alogênica condicionada de intensidade reduzida também foram relatado em pacientes com linfoma que receberam um anticorpo bloqueador do receptor PD-1 antes transplante. Casos de GVHD hiperaguda fatal também foram relatados.

Essas complicações podem ocorrer apesar da terapia intermediária entre o bloqueio do PD-1 e a alogênica HSCT .

Siga os pacientes de perto para obter evidências precoces de complicações relacionadas ao transplante, como hiperaguda GVHD, GVHD agudo grave (Grau 3 a 4), síndrome febril exigida por esteróides, VOD hepático e outras reações adversas imunomediadas e intervenham prontamente.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos com animais, o OPDIVO pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, administração de o nivolumab aos macacos cynomolgus desde o início da organogênese até o parto resultou aumento do aborto e morte prematura do bebê. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para a feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com um regime contendo OPDIVO e por pelo menos 5 meses após a última dose de OPDIVO

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Informe os pacientes sobre o risco de reações adversas imunomediadas que podem exigir corticosteróides tratamento e retenção ou descontinuação de OPDIVO, incluindo:

• Pneumonite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para qualquer tosse nova ou agravada, dor no peito ou falta de ar.
• Colite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para diarréia ou dor abdominal intensa.
• Hepatite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para icterícia náusea ou vômito graves, dor no lado direito do abdômen, letargia ou contusões fáceis ou sangrando.
• Endocrinopatias: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente sinais ou sintomas de hipofisite, insuficiência adrenal, hipotireoidismo hipertireoidismo e diabetes mellitus.
• Nefrite e disfunção renal: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para sinais ou sintomas de nefrite, incluindo diminuição da produção de urina, sangue na urina, inchaço nos tornozelos, perda de apetite e quaisquer outros sintomas de disfunção renal .
• Reações adversas à pele: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para erupção cutânea.
• Encefalite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente sinais ou sintomas neurológicos de encefalite.
• Reações à infusão: aconselhe os pacientes sobre o risco potencial de reação à infusão.
• Complicações do HSCT alogênico após OPDIVO: Aconselhe pacientes com risco potencial de complicações pós-transplante.
• Mulheres com potencial reprodutivo: aconselhe as fêmeas sobre o potencial reprodutivo da risco potencial para um feto e informar seu médico sobre um conhecido ou suspeito gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com OPDIVO e por pelo menos 5 meses após a última dose de OPDIVO
• Aleitamento: aconselhe as mulheres a não amamentar enquanto estiver a tomar OPDIVO

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do nivolumab para carcinogenicidade ou genotoxicidade. Estudos de fertilidade não foram realizados com nivolumabe. Em 1 mês e 3 meses estudos toxicológicos de dose repetida em macacos, não houve efeitos notáveis no homem e na mulher órgãos reprodutivos; no entanto, a maioria dos animais nesses estudos não era sexualmente madura.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos com animais, o OPDIVO pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em animal estudos de reprodução, administração de nivolumab a macacos cynomolgus desde o início de a organogênese através do parto resultou em aumento do aborto e morte prematura do bebê. Sabe-se que a IgG4 humana atravessa a barreira placentária e o nivolumab é uma imunoglobulina G4 (IgG4); portanto, o nivolumab tem o potencial de ser transmitido da mãe para o desenvolvimento de feto. É provável que os efeitos do OPDIVO sejam maiores durante o segundo e o terceiro trimestre de gravidez. Não há dados humanos disponíveis informando o risco associado a medicamentos. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

O risco de fundo de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido; no entanto, o risco de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é 2% a 4% e o aborto espontâneo é de 15% a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.

Dados

Dados de animais

Uma função central do caminho PD-1 / PD-L1 é preservar a gravidez mantendo a maternidade tolerância imune ao feto. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi mostrado em modelos murinos de gravidez para interromper a tolerância ao feto e aumentar a perda fetal. Os efeitos do nivolumab o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em macacos que receberam o nivolumabe duas vezes semanalmente desde o início da organogênese até o parto, em níveis de exposição entre 9 e 42 vezes superior às observadas na dose clínica de 3 mg / kg de nivolumab (com base na AUC). A administração de nivolumabe resultou em um aumento não relacionado à dose no aborto espontâneo e aumento da morte neonatal. Com base em seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao nivolumab pode aumentar o risco de desenvolver distúrbios imunomediados ou alterar o sistema imunológico normal resposta e distúrbios imunomediados foram relatados em camundongos nocautes PD-1. Em sobreviver lactentes (18 de 32 em comparação com 11 de 16 lactentes expostos a veículos) de macacos cynomolgus tratados com o nivolumab, não houve malformações aparentes nem efeitos no neurocomportamental parâmetros de patologia imunológica ou clínica ao longo do período pós-natal de 6 meses.

Aleitamento

Resumo do risco

Não se sabe se o OPDIVO está presente no leite humano. Porque muitas drogas, incluindo anticorpos, são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes da OPDIVO, aconselhe as mulheres a interromper a amamentação durante o tratamento com OPDIVO .

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Com base em seu mecanismo de ação, o OPDIVO pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida mulher. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a serem usadas contracepção eficaz durante o tratamento com OPDIVO e durante pelo menos 5 meses após o último dose de OPDIVO .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do OPDIVO foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 12 anos e mais velho com alto nível de instabilidade microssatélite (MSI-H) ou deficiente em reparo de incompatibilidade (dMMR) câncer colorretal metastático (mCRC) que progrediu após o tratamento com a fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. O uso do OPDIVO para esta indicação é suportado por evidência de estudos adequados e bem controlados de OPDIVO em adultos com MSI-H ou dMMR mCRC com dados farmacocinéticos adicionais da população demonstrando essa idade e peso corporal não teve efeito clinicamente significativo na exposição em estado estacionário do nivolumab, essa exposição a medicamentos é geralmente semelhante entre adultos e pacientes pediátricos com 12 anos ou mais para monoclonal anticorpos e que o curso de MSI-H ou dMMR mCRC é suficientemente semelhante em adultos e pacientes pediátricos para permitir a extrapolação de dados em adultos para pacientes pediátricos. O recomendado a dose em pacientes pediátricos com 12 anos ou mais de idade para esta indicação é a mesma que em adultos . A segurança e eficácia do OPDIVO não foram estabelecidas (1) em pacientes pediátricos menos 12 anos de idade com MSI-H ou dMMR mCRC ou (2) em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade para as outras indicações aprovadas.

Uso geriátrico

Dos 1359 pacientes randomizados para OPDIVO de agente único no CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 e CHECKMATE-067, 39% tinham 65 anos ou mais e 9% tinham 75 anos ou mais. Não há diferenças gerais de segurança ou eficácia foi relatada entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

No CHECKMATE-275 (câncer uteliano), 55% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 14% eram 75 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos pacientes e pacientes mais jovens.

No CHECKMATE-238 (Tratamento Adjuvante do Melanoma), 26% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 3% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença geral de segurança ou eficácia foi relatada entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 e CHECKMATE-142, a

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem.

• Pneumonite mediada por imunologia
• Colite mediada por imunes
• Hepatite mediada por imunologia
• Endocrinopatias mediadas por imunidades
• Nefrite mediada por imunização e disfunção renal
• Reações adversas à pele mediadas imunes
• Encefalite mediada por imunes
• Outras reações adversas imunomediadas
• Reações à infusão
• Complicações do HSCT alogênico após OPDIVO

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reação adversa observado nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados na seção Avisos e precauções refletem a exposição ao OPDIVO, como um agente único para reações adversas clinicamente significativas em 1994 pacientes inscritos no CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 ensaios ou um ensaio de braço único em NSCLC (n = 117) administrando OPDIVO como um agente único. No além disso, foram realizadas reações adversas clinicamente significativas do OPDIVO administradas com ipilimumab avaliado em 407 pacientes com melanoma inscritos no CHECKMATE-067 (n = 313) ou na Fase 2 estudo randomizado (n = 94), administrando OPDIVO com ipilimumab, complementado por imunemediado relatórios de reações adversas em ensaios clínicos em andamento.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao OPDIVO como um agente único no CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 e CHECKMATE-067 e OPDIVO com ipilimumab in CHECKMATE-067, que são ensaios clínicos randomizados e controlados por ativos, realizados em pacientes com melanoma irreseptável ou metastático. Também são descritos abaixo os dados OPDIVO de agente único de CHECKMATE-238, um estudo randomizado para o tratamento adjuvante de pacientes com completamente melanoma de estágio IIIB / C e IV ressecado, CHECKMATE-017 e CHECKMATE-057, que são ensaios randomizados em pacientes com NSCLC metastático, CHECKMATE-025, que é randomizado estudo em pacientes com CCR avançado, CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039, que são ensaios abertos e de coorte múltipla em pacientes com cHL, CHECKMATE-141, um estudo randomizado em pacientes com SCCHN recorrente ou metastático, CHECKMATE-275, que é um estudo de braço único pacientes com carcinoma urotelial e CHECKMATE-040, que é um rótulo aberto e com vários tipos de coorte estudo em pacientes com HCC .

Melanoma não ressecável ou metastático

Melanoma Metastático Tratado Anteriormente

A segurança do OPDIVO como agente único foi avaliada em CHECKMATE-037, um randomizado estudo aberto em que 370 pacientes com melanoma irresecível ou metastático receberam 3 mg / kg OPDIVO por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 268) ou escolha do investigador quimioterapia (n = 102), dacarbazina 1000 mg / m² a cada 3 semanas ou a combinação de AUC da carboplatina 6 a cada 3 semanas mais paclitaxel 175 mg / m² a cada 3 semanas. A duração média da exposição foi de 5,3 meses (intervalo: 1 dia a 13,8+ meses) em Pacientes tratados com OPDIVO e foi de 2 meses (intervalo: 1 dia a 9,6+ meses) em quimioterapia tratada pacientes. Neste estudo em andamento, 24% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 6 meses e 3% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 1 ano.

No CHECKMATE-037, os pacientes documentaram a progressão da doença após o tratamento ipilimumab e, se BRAF V600 mutação positiva, um inibidor de BRAF. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune, reações adversas anteriores à classe 4 relacionadas ao ipilimumab (exceto endocrinopatias) ou reações adversas relacionadas ao ipilimumabe de grau 3 que não haviam sido resolvidas ou foram inadequadamente controlado dentro de 12 semanas após o evento inicial, pacientes com uma condição necessária tratamento sistêmico crônico com corticosteróides (> 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outro medicamentos imunossupressores, um teste positivo para hepatite B ou C e uma história de HIV

As características da população experimental no grupo OPDIVO e no grupo de quimioterapia foram semelhante: 66% masculino, idade média 59,5 anos, 98% branco, Oncologia Cooperativa Oriental de linha de base Status de desempenho do grupo (ECOG) 0 (59%) ou 1 (41%), 74% com doença do estágio M1c, 73% com melanoma cutâneo, 11% com melanoma mucoso, 73% receberam duas ou mais terapias anteriores doença avançada ou metastática e 18% apresentavam metástase cerebral. Havia mais pacientes no Grupo OPDIVO com LDH elevado na linha de base (51% vs. 38%).

OPDIVO foi descontinuado por reações adversas em 9% dos pacientes. 26% dos pacientes o recebimento de OPDIVO teve um atraso no medicamento para uma reação adversa. Ocorreram reações adversas graves em 41% dos pacientes que receberam OPDIVO. As reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 42% dos pacientes recebendo OPDIVO. As reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em 2% a menos de 5% dos pacientes que receberam OPDIVO foram dor abdominal, hiponatremia, aumento do aspartato aminotransferase e aumento da lipase.

A Tabela 2 resume as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-037. A reação adversa mais comum (relatada em pelo menos 20% dos pacientes) foi precipitado.

Tabela 2: Reações adversas que ocorrem em ≥10% do tratamento com OPDIVO Pacientes e com maior incidência do que no braço de quimioterapia (Entre a diferença de braço de ≥5% [Todas as séries] ou ≥2% [séries 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-037 foram :

Distúrbios cardíacos: arritmia ventricular

Distúrbios oculares : iridociclite

Distúrbios gerais e condições do local de administração: reações relacionadas à infusão

Investigações: aumento da amilase, aumento da lipase

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, neuropatia periférica e sensorial

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : dermatite esfoliativa, eritema multiforme, vitiligo psoríase

Tabela 3: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO e com uma incidência mais alta que no braço de quimioterapia (entre a diferença de braço de ≥5% [Todos Notas] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-037)

Melanoma metastático anteriormente não tratado

CHECKMATE-066

A segurança do OPDIVO também foi avaliada em CHECKMATE-066, um randomizado, duplo-cego estudo controlado por ativos, no qual 411 pacientes não tratados anteriormente com o tipo selvagem BRAF V600 melanoma irreseptável ou metastático recebeu 3 mg / kg de OPDIVO por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 206) ou dacarbazina 1000 mg / m² a cada 3 semanas (n = 205). A duração média da exposição foi de 6,5 meses (intervalo: 1 dia a 16,6 meses) no tratamento com OPDIV pacientes. Neste estudo, 47% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 6 meses e 12% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 1 ano.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune e pacientes que necessitam de sistema sistêmico crônico tratamento com corticosteróides (> 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outros imunossupressores medicamentos.

As características da população experimental no grupo OPDIVO e no grupo dacarbazina: 59% do sexo masculino idade média 65 anos, 99,5% branca, 61% com doença do estágio M1c, 74% com melanoma cutâneo 11% com melanoma mucoso, 4% com metástase cerebral e 37% com LDH elevado no início do estudo. Havia mais pacientes no grupo OPDIVO com status de desempenho ECOG 0 (71% vs. 59%).

As reações adversas levaram à descontinuação permanente do OPDIVO em 7% dos pacientes e à dose interrupção em 26% dos pacientes; nenhum tipo único de reação adversa foi responsável pela maioria Descontinuações do OPDIVO. Reações adversas graves ocorreram em 36% dos pacientes que receberam OPDIVO. As reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 41% dos pacientes que receberam OPDIVO. O reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em pelo menos 2% dos pacientes que recebem OPDIVO foi aumento da gama-glutamiltransferase (3,9%) e diarréia (3,4%).

A Tabela 4 resume as reações adversas selecionadas que ocorreram em pelo menos 10% dos tratados com OPDIVO pacientes. As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes e em um nível superior) incidência do que no braço dacarbazina) foram fadiga, dor músculo-esquelética, erupção cutânea e prurido.

Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em ≥10% do tratamento com OPDIVO Pacientes e com maior incidência do que no braço da da dacarbazina (Entre a diferença de braço de ≥5% [Todas as séries] ou ≥2% [séries 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-066 foram :

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica

Tabela 5: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO e com uma incidência mais alta que no braço da da dacarbazina (entre a diferença do braço de ≥5% [Todos Notas] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

A segurança do OPDIVO, administrada com ipilimumab ou como agente único, foi avaliada CHECKMATE-067, um estudo randomizado (1: 1: 1), duplo-cego em que 937 pacientes com melanoma não tratado, irresecível ou metastático anteriormente receberam :

• OPDIVO 1 mg / kg com ipilimumab 3 mg / kg a cada 3 semanas para 4 doses seguidas por OPDIVO 3 mg / kg como agente único a cada 2 semanas (OPDIVO mais braço de ipilimumab; n = 313)
• OPDIVO 3 mg / kg a cada 2 semanas (braço OPDIVO; n = 313) ou
• Ipilimumab 3 mg / kg a cada 3 semanas por até 4 doses (braço de ipilimumab; n = 311).

A duração média da exposição ao OPDIVO foi de 2,8 meses (intervalo: 1 dia a 18,8 meses) o braço OPDIVO mais ipilimumab e 6,6 meses (intervalo: 1 dia a 17,3 meses) para o OPDIVO braço. No braço OPDIVO mais ipilimumab, 39% foram expostos ao OPDIVO por ≥6 meses e 24% exposto por> 1 ano. No braço OPDIVO, 53% foram expostos por ≥6 meses e 32% por> 1 ano.

CHECKMATE-067 excluiu pacientes com doença autoimune, uma condição médica que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (mais de 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outro medicação imunossupressora dentro de 14 dias após o início da terapia do estudo, um resultado positivo no teste para hepatite B ou C, ou um histórico de HIV

As características da população experimental foram: 65% masculino, idade média 61 anos, 97% branco, linha de base Status de desempenho ECOG 0 (73%) ou 1 (27%), 93% com doença do estágio IV da AJCC, 58% com M1c doença de estágio; 36% com LDH elevado no início do estudo, 4% com histórico de metástase cerebral e 22% recebeu terapia adjuvante.

No CHECKMATE-067, reações adversas graves (73% e 37%), reações adversas que levam descontinuação permanente (43% e 14%) ou atrasos na dosagem (55% e 28%) e Grau 3 ou 4 reações adversas (72% e 44%) ocorreram com mais frequência no OPDIVO mais ipilimumab braço em relação ao braço OPDIVO.

As reações adversas graves mais frequentes (≥10%) no braço OPDIVO mais ipilimumab e no O braço OPDIVO, respectivamente, foram diarréia (13% e 2,6%), colite (10% e 1,6%) e pirexia (10% e 0,6%). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação de ambos os medicamentos o braço OPDIVO mais ipilimumab e OPDIVO no braço OPDIVO, respectivamente, eram diarréia (8% e 1,9%), colite (8% e 0,6%), aumento da ALT (4,8% e 1,3%), aumento da AST (4,5% e 0,6%) e pneumonite (1,9% e 0,3%). As reações adversas mais comuns (≥20%) no braço OPDIVO mais ipilimumab estavam fadiga, erupção cutânea, diarréia, náusea, pirexia, vômito e dispnéia. As reações adversas mais comuns (≥20%) no braço OPDIVO foram fadiga, erupção cutânea diarréia e náusea. A Tabela 6 resume a incidência de reações adversas que ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço contendo OPDIVO em CHECKMATE-067.

Tabela 6: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes no OPDIVO mais Ipilimumab Arm ou OPDIVO Arm e em um Higher Incidência do que no braço de Ipilimumab (entre a diferença de braço de ≥5% [Todas as séries] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-067)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com ambos O OPDIVO com ipilimumab ou OPDIVO de agente único em CHECKMATE-067 foram :

Distúrbios gastrointestinais : estomatite, perfuração intestinal

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : vitiligo

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : miopatia, síndrome de Sjogren espondiloartropatia

Distúrbios do sistema nervoso: neurite, paralisia do nervo peroneal

Tabela 7: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥20% dos pacientes tratados com OPDIVO com Ipilimumab ou OPDIVO de agente único e com uma incidência mais alta do que na Braço de Ipilimumab (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-067)

Tratamento adjuvante do melanoma

A segurança do OPDIVO como agente único foi avaliada em CHECKMATE-238, um randomizado (1: 1) estudo duplo-cego no qual 905 pacientes com estágio IIIB / C ou estágio IV completamente ressecados o melanoma recebeu 3 mg / kg de OPDIVO por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 452) ou 10 mg / kg de ipilimumab (n = 453), por infusão intravenosa a cada 3 semanas por 4 doses e depois a cada 12 semanas começando na semana 24 por até 1 ano. A duração média de a exposição foi de 11,5 meses em pacientes tratados com OPDIVO e foi de 2,7 meses em tratados com ipilimumab pacientes. Neste estudo em andamento, 74% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 6 meses.

A terapia do estudo foi descontinuada por reações adversas em 9% dos pacientes tratados com OPDIVO e 42% de pacientes tratados com ipilimumabe. Vinte e oito por cento dos pacientes tratados com OPDIVO tinham pelo menos um dose omitida para uma reação adversa. As reações adversas de grau 3 ou 4 ocorreram em 25% dos tratados com OPDIV pacientes. As reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em pelo menos 2% dos Pacientes tratados com OPDIVO foram diarréia e aumento da lipase e amilase. Adverso grave reações ocorreram em 18% dos pacientes tratados com OPDIVO.

As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes tratados com OPDIVO) foram fadiga, diarréia, erupção cutânea, dor músculo-esquelética, prurido, dor de cabeça, náusea, respiratória superior infecção e dor abdominal. As reações adversas imunomediadas mais comuns foram erupção cutânea (16%), diarréia / colite (6%) e hepatite (3%).

A Tabela 8 resume as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-238.

Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO (CHECKMATE-238)

Tabela 9: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO (CHECKMATE-238)

Resumo do risco

Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos com animais, o OPDIVO pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em animal estudos de reprodução, administração de nivolumab a macacos cynomolgus desde o início de a organogênese através do parto resultou em aumento do aborto e morte prematura do bebê. Sabe-se que a IgG4 humana atravessa a barreira placentária e o nivolumab é uma imunoglobulina G4 (IgG4); portanto, o nivolumab tem o potencial de ser transmitido da mãe para o desenvolvimento de feto. É provável que os efeitos do OPDIVO sejam maiores durante o segundo e o terceiro trimestre de gravidez. Não há dados humanos disponíveis informando o risco associado a medicamentos. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

O risco de fundo de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido; no entanto, o risco de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é 2% a 4% e o aborto espontâneo é de 15% a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.

Dados

Dados de animais

Uma função central do caminho PD-1 / PD-L1 é preservar a gravidez mantendo a maternidade tolerância imune ao feto. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi mostrado em modelos murinos de gravidez para interromper a tolerância ao feto e aumentar a perda fetal. Os efeitos do nivolumab o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em macacos que receberam o nivolumabe duas vezes semanalmente desde o início da organogênese até o parto, em níveis de exposição entre 9 e 42 vezes superior às observadas na dose clínica de 3 mg / kg de nivolumab (com base na AUC). A administração de nivolumabe resultou em um aumento não relacionado à dose no aborto espontâneo e aumento da morte neonatal. Com base em seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao nivolumab pode aumentar o risco de desenvolver distúrbios imunomediados ou alterar o sistema imunológico normal resposta e distúrbios imunomediados foram relatados em camundongos nocautes PD-1. Em sobreviver lactentes (18 de 32 em comparação com 11 de 16 lactentes expostos a veículos) de macacos cynomolgus tratados com o nivolumab, não houve malformações aparentes nem efeitos no neurocomportamental parâmetros de patologia imunológica ou clínica ao longo do período pós-natal de 6 meses.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem.

• Pneumonite mediada por imunologia
• Colite mediada por imunes
• Hepatite mediada por imunologia
• Endocrinopatias mediadas por imunidades
• Nefrite mediada por imunização e disfunção renal
• Reações adversas à pele mediadas imunes
• Encefalite mediada por imunes
• Outras reações adversas imunomediadas
• Reações à infusão
• Complicações do HSCT alogênico após OPDIVO

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reação adversa observado nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados na seção Avisos e precauções refletem a exposição ao OPDIVO, como um agente único para reações adversas clinicamente significativas em 1994 pacientes inscritos no CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 ensaios ou um ensaio de braço único em NSCLC (n = 117) administrando OPDIVO como um agente único. No além disso, foram realizadas reações adversas clinicamente significativas do OPDIVO administradas com ipilimumab avaliado em 407 pacientes com melanoma inscritos no CHECKMATE-067 (n = 313) ou na Fase 2 estudo randomizado (n = 94), administrando OPDIVO com ipilimumab, complementado por imunemediado relatórios de reações adversas em ensaios clínicos em andamento.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao OPDIVO como um agente único no CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 e CHECKMATE-067 e OPDIVO com ipilimumab in CHECKMATE-067, que são ensaios clínicos randomizados e controlados por ativos, realizados em pacientes com melanoma irreseptável ou metastático. Também são descritos abaixo os dados OPDIVO de agente único de CHECKMATE-238, um estudo randomizado para o tratamento adjuvante de pacientes com completamente melanoma de estágio IIIB / C e IV ressecado, CHECKMATE-017 e CHECKMATE-057, que são ensaios randomizados em pacientes com NSCLC metastático, CHECKMATE-025, que é randomizado estudo em pacientes com CCR avançado, CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039, que são ensaios abertos e de coorte múltipla em pacientes com cHL, CHECKMATE-141, um estudo randomizado em pacientes com SCCHN recorrente ou metastático, CHECKMATE-275, que é um estudo de braço único pacientes com carcinoma urotelial e CHECKMATE-040, que é um rótulo aberto e com vários tipos de coorte estudo em pacientes com HCC .

Melanoma não ressecável ou metastático

Melanoma Metastático Tratado Anteriormente

A segurança do OPDIVO como agente único foi avaliada em CHECKMATE-037, um randomizado estudo aberto em que 370 pacientes com melanoma irresecível ou metastático receberam 3 mg / kg OPDIVO por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 268) ou escolha do investigador quimioterapia (n = 102), dacarbazina 1000 mg / m² a cada 3 semanas ou a combinação de AUC da carboplatina 6 a cada 3 semanas mais paclitaxel 175 mg / m² a cada 3 semanas. A duração média da exposição foi de 5,3 meses (intervalo: 1 dia a 13,8+ meses) em Pacientes tratados com OPDIVO e foi de 2 meses (intervalo: 1 dia a 9,6+ meses) em quimioterapia tratada pacientes. Neste estudo em andamento, 24% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 6 meses e 3% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 1 ano.

No CHECKMATE-037, os pacientes documentaram a progressão da doença após o tratamento ipilimumab e, se BRAF V600 mutação positiva, um inibidor de BRAF. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune, reações adversas anteriores à classe 4 relacionadas ao ipilimumab (exceto endocrinopatias) ou reações adversas relacionadas ao ipilimumabe de grau 3 que não haviam sido resolvidas ou foram inadequadamente controlado dentro de 12 semanas após o evento inicial, pacientes com uma condição necessária tratamento sistêmico crônico com corticosteróides (> 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outro medicamentos imunossupressores, um teste positivo para hepatite B ou C e uma história de HIV

As características da população experimental no grupo OPDIVO e no grupo de quimioterapia foram semelhante: 66% masculino, idade média 59,5 anos, 98% branco, Oncologia Cooperativa Oriental de linha de base Status de desempenho do grupo (ECOG) 0 (59%) ou 1 (41%), 74% com doença do estágio M1c, 73% com melanoma cutâneo, 11% com melanoma mucoso, 73% receberam duas ou mais terapias anteriores doença avançada ou metastática e 18% apresentavam metástase cerebral. Havia mais pacientes no Grupo OPDIVO com LDH elevado na linha de base (51% vs. 38%).

OPDIVO foi descontinuado por reações adversas em 9% dos pacientes. 26% dos pacientes o recebimento de OPDIVO teve um atraso no medicamento para uma reação adversa. Ocorreram reações adversas graves em 41% dos pacientes que receberam OPDIVO. As reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 42% dos pacientes recebendo OPDIVO. As reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em 2% a menos de 5% dos pacientes que receberam OPDIVO foram dor abdominal, hiponatremia, aumento do aspartato aminotransferase e aumento da lipase.

A Tabela 2 resume as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-037. A reação adversa mais comum (relatada em pelo menos 20% dos pacientes) foi precipitado.

Tabela 2: Reações adversas que ocorrem em ≥10% do tratamento com OPDIVO Pacientes e com maior incidência do que no braço de quimioterapia (Entre a diferença de braço de ≥5% [Todas as séries] ou ≥2% [séries 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-037 foram :

Distúrbios cardíacos: arritmia ventricular

Distúrbios oculares : iridociclite

Distúrbios gerais e condições do local de administração: reações relacionadas à infusão

Investigações: aumento da amilase, aumento da lipase

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, neuropatia periférica e sensorial

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : dermatite esfoliativa, eritema multiforme, vitiligo psoríase

Tabela 3: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO e com uma incidência mais alta que no braço de quimioterapia (entre a diferença de braço de ≥5% [Todos Notas] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-037)

Melanoma metastático anteriormente não tratado

CHECKMATE-066

A segurança do OPDIVO também foi avaliada em CHECKMATE-066, um randomizado, duplo-cego estudo controlado por ativos, no qual 411 pacientes não tratados anteriormente com o tipo selvagem BRAF V600 melanoma irreseptável ou metastático recebeu 3 mg / kg de OPDIVO por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 206) ou dacarbazina 1000 mg / m² a cada 3 semanas (n = 205). A duração média da exposição foi de 6,5 meses (intervalo: 1 dia a 16,6 meses) no tratamento com OPDIV pacientes. Neste estudo, 47% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 6 meses e 12% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 1 ano.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune e pacientes que necessitam de sistema sistêmico crônico tratamento com corticosteróides (> 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outros imunossupressores medicamentos.

As características da população experimental no grupo OPDIVO e no grupo dacarbazina: 59% do sexo masculino idade média 65 anos, 99,5% branca, 61% com doença do estágio M1c, 74% com melanoma cutâneo 11% com melanoma mucoso, 4% com metástase cerebral e 37% com LDH elevado no início do estudo. Havia mais pacientes no grupo OPDIVO com status de desempenho ECOG 0 (71% vs. 59%).

As reações adversas levaram à descontinuação permanente do OPDIVO em 7% dos pacientes e à dose interrupção em 26% dos pacientes; nenhum tipo único de reação adversa foi responsável pela maioria Descontinuações do OPDIVO. Reações adversas graves ocorreram em 36% dos pacientes que receberam OPDIVO. As reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 41% dos pacientes que receberam OPDIVO. O reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em pelo menos 2% dos pacientes que recebem OPDIVO foi aumento da gama-glutamiltransferase (3,9%) e diarréia (3,4%).

A Tabela 4 resume as reações adversas selecionadas que ocorreram em pelo menos 10% dos tratados com OPDIVO pacientes. As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes e em um nível superior) incidência do que no braço dacarbazina) foram fadiga, dor músculo-esquelética, erupção cutânea e prurido.

Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em ≥10% do tratamento com OPDIVO Pacientes e com maior incidência do que no braço da da dacarbazina (Entre a diferença de braço de ≥5% [Todas as séries] ou ≥2% [séries 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-066 foram :

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica

Tabela 5: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO e com uma incidência mais alta que no braço da da dacarbazina (entre a diferença do braço de ≥5% [Todos Notas] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

A segurança do OPDIVO, administrada com ipilimumab ou como agente único, foi avaliada CHECKMATE-067, um estudo randomizado (1: 1: 1), duplo-cego em que 937 pacientes com melanoma não tratado, irresecível ou metastático anteriormente receberam :

• OPDIVO 1 mg / kg com ipilimumab 3 mg / kg a cada 3 semanas para 4 doses seguidas por OPDIVO 3 mg / kg como agente único a cada 2 semanas (OPDIVO mais braço de ipilimumab; n = 313)
• OPDIVO 3 mg / kg a cada 2 semanas (braço OPDIVO; n = 313) ou
• Ipilimumab 3 mg / kg a cada 3 semanas por até 4 doses (braço de ipilimumab; n = 311).

A duração média da exposição ao OPDIVO foi de 2,8 meses (intervalo: 1 dia a 18,8 meses) o braço OPDIVO mais ipilimumab e 6,6 meses (intervalo: 1 dia a 17,3 meses) para o OPDIVO braço. No braço OPDIVO mais ipilimumab, 39% foram expostos ao OPDIVO por ≥6 meses e 24% exposto por> 1 ano. No braço OPDIVO, 53% foram expostos por ≥6 meses e 32% por> 1 ano.

CHECKMATE-067 excluiu pacientes com doença autoimune, uma condição médica que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (mais de 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outro medicação imunossupressora dentro de 14 dias após o início da terapia do estudo, um resultado positivo no teste para hepatite B ou C, ou um histórico de HIV

As características da população experimental foram: 65% masculino, idade média 61 anos, 97% branco, linha de base Status de desempenho ECOG 0 (73%) ou 1 (27%), 93% com doença do estágio IV da AJCC, 58% com M1c doença de estágio; 36% com LDH elevado no início do estudo, 4% com histórico de metástase cerebral e 22% recebeu terapia adjuvante.

No CHECKMATE-067, reações adversas graves (73% e 37%), reações adversas que levam descontinuação permanente (43% e 14%) ou atrasos na dosagem (55% e 28%) e Grau 3 ou 4 reações adversas (72% e 44%) ocorreram com mais frequência no OPDIVO mais ipilimumab braço em relação ao braço OPDIVO.

As reações adversas graves mais frequentes (≥10%) no braço OPDIVO mais ipilimumab e no O braço OPDIVO, respectivamente, foram diarréia (13% e 2,6%), colite (10% e 1,6%) e pirexia (10% e 0,6%). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação de ambos os medicamentos o braço OPDIVO mais ipilimumab e OPDIVO no braço OPDIVO, respectivamente, eram diarréia (8% e 1,9%), colite (8% e 0,6%), aumento da ALT (4,8% e 1,3%), aumento da AST (4,5% e 0,6%) e pneumonite (1,9% e 0,3%). As reações adversas mais comuns (≥20%) no braço OPDIVO mais ipilimumab estavam fadiga, erupção cutânea, diarréia, náusea, pirexia, vômito e dispnéia. As reações adversas mais comuns (≥20%) no braço OPDIVO foram fadiga, erupção cutânea diarréia e náusea. A Tabela 6 resume a incidência de reações adversas que ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço contendo OPDIVO em CHECKMATE-067.

Tabela 6: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes no OPDIVO mais Ipilimumab Arm ou OPDIVO Arm e em um Higher Incidência do que no braço de Ipilimumab (entre a diferença de braço de ≥5% [Todas as séries] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-067)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com ambos O OPDIVO com ipilimumab ou OPDIVO de agente único em CHECKMATE-067 foram :

Distúrbios gastrointestinais : estomatite, perfuração intestinal

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : vitiligo

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : miopatia, síndrome de Sjogren espondiloartropatia

Distúrbios do sistema nervoso: neurite, paralisia do nervo peroneal

Tabela 7: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥20% dos pacientes tratados com OPDIVO com Ipilimumab ou OPDIVO de agente único e com uma incidência mais alta do que na Braço de Ipilimumab (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-067)

Tratamento adjuvante do melanoma

A segurança do OPDIVO como agente único foi avaliada em CHECKMATE-238, um randomizado (1: 1) estudo duplo-cego no qual 905 pacientes com estágio IIIB / C ou estágio IV completamente ressecados o melanoma recebeu 3 mg / kg de OPDIVO por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 452) ou 10 mg / kg de ipilimumab (n = 453), por infusão intravenosa a cada 3 semanas por 4 doses e depois a cada 12 semanas começando na semana 24 por até 1 ano. A duração média de a exposição foi de 11,5 meses em pacientes tratados com OPDIVO e foi de 2,7 meses em tratados com ipilimumab pacientes. Neste estudo em andamento, 74% dos pacientes receberam OPDIVO por mais de 6 meses.

A terapia do estudo foi descontinuada por reações adversas em 9% dos pacientes tratados com OPDIVO e 42% de pacientes tratados com ipilimumabe. Vinte e oito por cento dos pacientes tratados com OPDIVO tinham pelo menos um dose omitida para uma reação adversa. As reações adversas de grau 3 ou 4 ocorreram em 25% dos tratados com OPDIV pacientes. As reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em pelo menos 2% dos Pacientes tratados com OPDIVO foram diarréia e aumento da lipase e amilase. Adverso grave reações ocorreram em 18% dos pacientes tratados com OPDIVO.

As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes tratados com OPDIVO) foram fadiga, diarréia, erupção cutânea, dor músculo-esquelética, prurido, dor de cabeça, náusea, respiratória superior infecção e dor abdominal. As reações adversas imunomediadas mais comuns foram erupção cutânea (16%), diarréia / colite (6%) e hepatite (3%).

A Tabela 8 resume as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com OPDIVO em CHECKMATE-238.

Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO (CHECKMATE-238)

Tabela 9: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem ≥10% dos pacientes tratados com OPDIVO (CHECKMATE-238)

Não há informações sobre superdosagem com OPDIVO

Com base nas relações de eficácia e segurança da dose / exposição, não há clinicamente significativo diferenças de segurança e eficácia entre uma dose de 240 mg ou 3 mg / kg de nivolumabe a cada 2 semanas em pacientes com melanoma, NSCLC, RCC, carcinoma urotelial, MSI-H CRC e HCC

A farmacocinética do nivolumabe (PK) foi avaliada usando uma abordagem de farmacocinética populacional para ambos OPDIVO e OPDIVO de agente único com ipilimumab.

OPDIVO Como agente único

O PK do nivolumab de agente único foi estudado em pacientes com uma dose intervalo de 0,1 a 20 mg / kg administrado em dose única ou em doses múltiplas de OPDIVO como 60- infusão intravenosa minuciosa a cada 2 ou 3 semanas. A depuração do nivolumabe diminui com o tempo, com a redução máxima média (% de coeficiente de variação [CV%]) dos valores basais de 24,5% (47,6%), resultando em uma depuração média geométrica do estado estacionário (CLss) (% CV) de 8,2 mL / h (53,9%) em pacientes com tumores metastáticos; a diminuição do CLss não é considerada clinicamente relevante. A depuração do nivolumabe não diminui ao longo do tempo em pacientes com melanoma completamente ressecado como a depuração média geométrica da população é 24% menor nessa população de pacientes em comparação com pacientes com melanoma metastático em estado estacionário. O volume médio geométrico de distribuição em estado estacionário (Vss) (% CV) é de 6,8 L (27,3%) e a meia-vida média geométrica de eliminação (t1 / 2) é de 25 dias (77,5%). As concentrações no estado estacionário de nivolumab foram atingidas em 12 semanas quando administrado a 3 mg / kg a cada 2 semanas e o acúmulo sistêmico foi de 3,7 vezes. A exposição a o nivolumab aumenta a dose proporcionalmente ao intervalo de doses de 0,1 a 10 mg / kg administrado a cada 2 semanas. A exposição prevista de nivolumab após uma infusão de 30 minutos é comparável a essa observado com uma infusão de 60 minutos.

OPDIVO Com Ipilimumab

A média geométrica (CV%) CL, Vss e meia-vida terminal de o nivolumab foi de 10,0 mL / h (50,3%), 7,92 L (30,1%) e 24,8 dias (94,3%), respectivamente. Quando administrado em combinação, o CL do nivolumab foi aumentado em 24%, enquanto não houve efeito na depuração do ipilimumab.

Quando administrada em combinação, a depuração do nivolumab aumentou 42% na presença de anticorpos anti-nivolumabe. Não houve efeito de anticorpos anti-ipilimumabe na depuração de ipilimumab.