Опдиво

Melanoma não ressecável ou metastático

• Опдиво^® como agente único é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma não ressecável ou metastático do tipo selvagem BRAF V600.
• O Опдиво como agente único é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma espessante ou metastático BRAF V600 positivo.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na sobrevida livre de progressão. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico nos ensaios confirmatórios.

• Опдиво, em combinação com ipilimumab, é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irreseptável ou metastático.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na sobrevida livre de progressão. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico nos ensaios confirmatórios.

Tratamento adjuvante do melanoma

Опдиво está indicado no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma com envolvimento de gânglios linfáticos ou doença metastática que foram submetidos a ressecção completa.

Câncer de pulmão de células não pequenas metastáticas

Опдиво está indicado no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NSCLC) com progressão na quimioterapia à base de platina ou após. Pacientes com aberrações tumorais genômicos EGFR ou ALK devem ter progressão da doença na terapia aprovada pela FDA para essas aberrações antes de receber Опдиво.

Carcinoma de células renais

Опдиво está indicado no tratamento de pacientes com carcinoma avançado de células renais (CCR) que receberam terapia anti-angiogênica prévia.

Linfoma clássico de Hodgkin

Опдиво está indicado no tratamento de pacientes adultos com linfoma clássico de Hodgkin (cHL) que recidivou ou progrediu após :

• transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) e beduximab vedotina, ou
• 3 ou mais linhas de terapia sistêmica que incluem HSCT autóloga

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios confirmatórios.

Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço

Опдиво está indicado no tratamento de pacientes com carcinoma espinocelular recorrente ou metastático da cabeça e pescoço (SCCHN) com progressão da doença na terapia à base de platina ou após.

Carcinoma Urotelial

Опдиво (nivolumab) é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que:

• tem progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina
• têm progressão da doença dentro de 12 meses após o tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e na duração da resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios confirmatórios.

Câncer colorretal metastático de alta instabilidade por microssatélites (MSI-H) ou de reparo de incompatibilidade (dMMR)

Опдиво está indicado no tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais com câncer colorretal metastático (CRC) deficiente em instabilidade microssatélite (MSI-H) ou reparo de incompatibilidade (dMMR) que progrediu após o tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral e na duração da resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico em ensaios confirmatórios.

Carcinoma hepatocelular

Опдиво está indicado no tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CIM) que foram previamente tratados com sorafenibe. Esta indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e durabilidade da resposta. A aprovação contínua para esta indicação pode depender da verificação e descrição do benefício clínico nos ensaios confirmatórios.

Dosagem recomendada para melanoma não ressecável ou metastático

A dose recomendada de Опдиво como agente único é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 30 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A dose recomendada de Опдиво é de 1 mg / kg administrada como infusão intravenosa por 30 minutos, seguida de ipilimumab no mesmo dia, a cada 3 semanas por 4 doses. A dose subsequente recomendada de Опдиво, como agente único, é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 30 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Revise as informações completas de prescrição do ipilimumab antes do início.

Dosagem recomendada para tratamento adjuvante do melanoma

A dose recomendada de Опдиво é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 60 minutos a cada 2 semanas, até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável por até 1 ano.

Dosagem recomendada para NSCLC

A dose recomendada de Опдиво é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 30 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para RCC

A dose recomendada de Опдиво é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 30 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para cHL

A dose recomendada de Опдиво é de 3 mg / kg administrada como infusão intravenosa por 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para SCCHN

A dose recomendada de Опдиво é de 3 mg / kg administrada como infusão intravenosa por 30 minutos a cada 2 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para carcinoma urotelial

A dose recomendada de Опдиво é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 30 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para CRC

A dose recomendada de Опдиво é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 60 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dosagem recomendada para HCC

A dose recomendada de Опдиво é de 240 mg, administrada por infusão intravenosa, durante 60 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificações de dose

As recomendações para modificações no quadro 1 são fornecidas na tabela 1. Quando Опдиво é administrado em combinação com ipilimumab, se Опдиво for retido, o ipilimumab também deve ser retido.

Não há modificações recomendadas na dose para hipotireoidismo ou hipertireoidismo.

Interrompa ou diminua a taxa de infusão em pacientes com reações leves ou moderadas à infusão. Interrompa Опдиво em pacientes com reações graves ou com risco de vida.

Tabela 1: Modificações recomendadas de dose para Опдиво

Preparação e administração

Inspecione visualmente a solução de medicamentos quanto a partículas e descoloração antes da administração. Опдиво é uma solução límpida a opalescente, incolor a amarelo pálido. Descarte o frasco para injetáveis se a solução estiver turva, descolorida ou contiver partículas estranhas que não sejam algumas partículas proteicas translúcidas a brancas. Não agite o frasco para injetáveis.

Preparação

• Retire o volume necessário de Опдиво e transfira para um recipiente intravenoso.
• Diluir Опдиво com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou injeção de dextrose a 5%, USP para preparar uma infusão com uma concentração final variando de 1 mg / mL a 10 mg / mL
• Misture a solução diluída por inversão suave. Não agite.
• Descarte os frascos para injetáveis parcialmente utilizados ou os frascos vazios de Опдиво.

Armazenamento de infusão

O produto não contém um conservante.

Após a preparação, armazene a infusão de Опдиво:

• à temperatura ambiente por não mais de 8 horas a partir do momento da preparação. Isso inclui o armazenamento em temperatura ambiente da infusão no recipiente IV e o tempo para administração da infusão ou
• sob refrigeração a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) por não mais de 24 horas a partir do momento da preparação da infusão.

Não congele.

Administração

Administre a infusão através de uma linha intravenosa contendo um filtro em linha estéril, não pirogênico e de baixa ligação às proteínas (tamanho de poro de 0,2 micrômetro a 1,2 micrômetro).

Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha intravenosa.

Lave a linha intravenosa no final da infusão.

Quando administrado em combinação com ipilimumab, o infuso Опдиво é seguido pela primeira vez por ipilimumab no mesmo dia. Use sacos e filtros de infusão separados para cada infusão.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Pneumonite mediada por imunologia

O Опдиво pode causar pneumonite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides e nenhuma etiologia alternativa clara. Casos fatais foram relatados.

Monitore os pacientes quanto a sinais com imagens radiográficas e sintomas de pneumonite. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para pneumonite moderada (Grau 2) ou mais grave (Grau 3-4), seguida de cone de corticosteróide. Interrompa permanentemente Опдиво para pneumonite grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4) e retenha Опдиво até a resolução para pneumonite moderada (Grau 2).

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a pneumonite imunomediada ocorreu em 3,1% (61/1994) dos pacientes. O tempo médio para o início da pneumonite imunomediada foi de 3,5 meses (intervalo: 1 dia a 22,3 meses). A pneumonite mediada por imunologia levou à descontinuação permanente de Опдиво em 1,1% e à retenção de Опдиво em 1,3% dos pacientes. Aproximadamente 89% dos pacientes com pneumonite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 26 dias (intervalo: 1 dia a 6 meses). A resolução completa dos sintomas após o atarraxamento com corticosteróides ocorreu em 67% dos pacientes. Aproximadamente 8% dos pacientes apresentaram recorrência de pneumonite após a reiniciação de Опдиво.

Опдиво Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, a pneumonite imunomediada ocorreu em 6% (25/407) dos pacientes. O tempo médio para o início da pneumonite imunomediada foi de 1,6 meses (intervalo: 24 dias a 10,1 meses). A pneumonite mediada por imunização levou à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 2,2% e 3,7% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 84% dos pacientes com pneumonite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 30 dias (intervalo: 5 dias a 11,8 meses). A resolução completa ocorreu em 68% dos pacientes. Aproximadamente 13% dos pacientes apresentaram recorrência de pneumonite após a reiniciação de Опдиво com ipilimumab.

Colite mediada por imunes

O Опдиво pode causar colite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides sem etiologia alternativa clara.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de colite. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide para colite grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Administre corticosteróides na dose de 0,5 a 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide para colite moderada (Grau 2) com duração superior a 5 dias; se ocorrer piora ou melhora apesar do início dos corticosteróides, aumente a dose para 1 a 2 mg / kg / dia equivalentes de prednisona.

Retenha Опдиво para colite moderada ou grave (Grau 2 ou 3). Interrompa permanentemente Опдиво para risco de vida (Grau 4) ou para colite recorrente após a reiniciação de Опдиво.

Quando administrado em combinação com ipilimumab, retenha Опдиво e ipilimumab para colite moderada (Grau 2). Interrompa permanentemente Опдиво e ipilimumab para colite grave ou com risco de vida (Grau 3 ou 4) ou para colite recorrente.

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a colite imunomediada ocorreu em 2,9% (58/1994) dos pacientes; o tempo médio de início foi de 5,3 meses (intervalo: 2 dias a 20,9 meses). A colite mediada por imunologia levou à descontinuação permanente de Опдиво em 0,7% e à retenção de Опдиво em 1% dos pacientes. Aproximadamente 91% dos pacientes com colite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 23 dias (intervalo: 1 dia a 9,3 meses). Quatro pacientes necessitaram da adição de infliximabe a corticosteróides em altas doses. A resolução completa ocorreu em 74% dos pacientes. Aproximadamente 16% dos pacientes apresentaram recorrência de colite após a reiniciação de Опдиво.

Опдиво Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, a colite imunomediada ocorreu em 26% (107/407) dos pacientes, incluindo três casos fatais. O tempo médio para o início da colite imunomediada foi de 1,6 meses (intervalo: 3 dias a 15,2 meses). A colite mediada por imunização levou à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 16% e 7% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 96% dos pacientes com colite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 1,1 mês (intervalo: 1 dia a 12 meses). Aproximadamente 23% dos pacientes necessitaram da adição de infliximabe a corticosteróides em altas doses. A resolução completa ocorreu em 75% dos pacientes. Aproximadamente 28% dos pacientes apresentaram recorrência de colite após a reiniciação de Опдиво com ipilimumab.

Hepatite mediada por imunologia

O Опдиво pode causar hepatite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides e nenhuma etiologia alternativa clara. Monitore os pacientes quanto a testes hepáticos anormais antes e periodicamente durante o tratamento. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide para elevações graves (Grau 3) ou de transaminases com risco de vida (Grau 4), com ou sem elevação concomitante na bilirrubina total. Administre corticosteróides na dose de 0,5 a 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para elevações moderadas (Grau 2) de transaminase.

Para pacientes sem carcinoma hepatocelular (HCC): retenha Опдиво para hepatite imunomediada moderada (Grau 2) e interrompa permanentemente Опдиво para hepatite imunomediada grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Para pacientes com HCC, interrompa, retenha ou continue permanentemente Опдиво com base na gravidade da hepatite imunomediada e nos níveis basais de AST e ALT, conforme descrito na Tabela 1. Além disso, administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide quando Опдиво for retido ou descontinuado devido à hepatite imunomediada.

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a hepatite imunomediada ocorreu em 1,8% (35/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 3,3 meses (intervalo: 6 dias a 9 meses). A hepatite mediada por imunologia levou à descontinuação permanente de Опдиво em 0,7% e à retenção de Опдиво em 1% dos pacientes. Todos os pacientes com hepatite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes a prednisona) por um período médio de 23 dias (intervalo: 1 dia a 2 meses). Dois pacientes necessitaram da adição de ácido micofenólico a corticosteróides em altas doses. A resolução completa ocorreu em 74% dos pacientes. Aproximadamente 29% dos pacientes apresentaram recorrência da hepatite após a reiniciação de Опдиво.

Опдиво Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, a hepatite imunomediada ocorreu em 13% (51/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,1 meses (intervalo: 15 dias a 11 meses). A hepatite mediada por imunização levou à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 6% e 5% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 92% dos pacientes com hepatite receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 1,1 mês (intervalo: 1 dia a 13,2 meses). A resolução completa ocorreu em 75% dos pacientes. Aproximadamente 11% dos pacientes apresentaram recorrência da hepatite após a reiniciação de Опдиво com ipilimumab.

Endocrinopatias mediadas por imunidades

Hipofisite

Pode causar hipofisite imunomediada. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipofisite. Administre a reposição hormonal como clinicamente indicado e corticosteróides na dose de 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide para hipofisite moderada (Grau 2) ou superior. Retenha Опдиво para moderado (Grau 2) ou grave (Grau 3). Interrompa permanentemente Опдиво para hipofisite com risco de vida (Grau 4).

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a hipofisite ocorreu em 0,6% (12/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 4,9 meses (variação: 1,4 a 11 meses). A hipofisite levou à descontinuação permanente de Опдиво em 0,1% e à retenção de Опдиво em 0,2% dos pacientes. Aproximadamente 67% dos pacientes com hipofisite receberam terapia de reposição hormonal e 33% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 14 dias (variação: 5 a 26 dias).

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, a hipofisite ocorreu em 9% (36/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,7 meses (intervalo: 27 dias a 5,5 meses). A hipofisite levou à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 1,0% e 3,9% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 75% dos pacientes com hipofisite receberam terapia de reposição hormonal e 56% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 19 dias (variação: 1 dia a 2,0 meses).

Insuficiência adrenal

Pode causar insuficiência adrenal mediada por imunologia. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos por um cone de corticosteróide para insuficiência adrenal grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retenha Опдиво para insuficiência adrenal moderada (Grau 2) e descontinue permanentemente Опдиво para insuficiência adrenal grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4).

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a insuficiência adrenal ocorreu em 1% (20/1994) dos pacientes e o tempo médio de início foi de 4,3 meses (intervalo: 15 dias a 21 meses). A insuficiência adrenal levou à descontinuação permanente de Опдиво em 0,1% e à retenção de Опдиво em 0,5% dos pacientes. Aproximadamente 85% dos pacientes com insuficiência adrenal receberam terapia de reposição hormonal e 25% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 11 dias (intervalo: 1 dia a 1 mês).

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, a insuficiência adrenal ocorreu em 5% (21/407) dos pacientes e o tempo médio de início foi de 3,0 meses (intervalo: 21 dias a 9,4 meses). A insuficiência adrenal levou à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 0,5% e 1,7% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 57% dos pacientes com insuficiência adrenal receberam terapia de reposição hormonal e 33% receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 9 dias (variação: 1 dia a 2,7 meses).

Hipotireoidismo e hipertireoidismo

Pode causar distúrbios autoimunes da tireóide. Monitore a função da tireóide antes e periodicamente durante o tratamento com Опдиво. Administre a terapia de reposição hormonal para hipotireoidismo. Iniciar gerenciamento médico para controle do hipertireoidismo. Não há ajustes de dose recomendados de Опдиво para hipotireoidismo ou hipertireoidismo.

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, hipotireoidismo ou tireoidite, resultando em hipotireoidismo, ocorreram em 9% (171/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,9 meses (intervalo: 1 dia a 16,6 meses). Aproximadamente 79% dos pacientes com hipotireoidismo receberam levotiroxina e 4% também necessitaram de corticosteróides. A resolução ocorreu em 35% dos pacientes.

O hipertireoidismo ocorreu em 2,7% (54/1994) dos pacientes que receberam Опдиво como um agente único; o tempo médio para o início foi de 1,5 meses (intervalo: 1 dia a 14,2 meses). Aproximadamente 26% dos pacientes com hipertireoidismo receberam metimazol, 9% receberam carbimazol, 4% receberam propiltiouracil e 9% receberam corticosteróides. A resolução ocorreu em 76% dos pacientes.

Em pacientes recebendo Опдиво com ipilimumab, hipotireoidismo ou tireoidite, resultando em hipotireoidismo, ocorreu em 22% (89/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,1 meses (intervalo: 1 dia a 10,1 meses). Aproximadamente 73% dos pacientes com hipotireoidismo ou tireoidite receberam levotiroxina. A resolução ocorreu em 45% dos pacientes.

O hipertireoidismo ocorreu em 8% (34/407) dos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab: o tempo médio de início foi de 23 dias (intervalo: 3 dias a 3,7 meses). Aproximadamente 29% dos pacientes com hipertireoidismo receberam metimazol e 24% receberam carbimazol. A resolução ocorreu em 94% dos pacientes.

Mellitus de diabetes tipo 1

Pode causar diabetes mellitus tipo 1. Monitore a hiperglicemia. Retenha Опдиво em casos de hiperglicemia grave (Grau 3) até que o controle metabólico seja alcançado. Interrompa permanentemente Опдиво para hiperglicemia com risco de vida (Grau 4).

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, o diabetes ocorreu em 0,9% (17/1994) dos pacientes, incluindo dois casos de cetoacidose diabética. O tempo médio para o início foi de 4,4 meses (intervalo: 15 dias a 22 meses).

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, o diabetes ocorreu em 1,5% (6/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,5 meses (variação: 1,3 a 4,4 meses). O Опдиво com ipilimumab foi retido em um paciente e interrompido permanentemente em um segundo paciente que desenvolveu diabetes.

Nefrite mediada por imunologia e disfunção renal

O Опдиво pode causar nefrite imunomediada, definida como disfunção renal ou ≥ Grau 2 aumento da creatinina, necessidade de corticosteróides e não uma etiologia alternativa clara. Monitore os pacientes quanto à creatinina sérica elevada antes e periodicamente durante o tratamento. Administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos de cone de corticosteróide para aumento da creatinina sérica com risco de vida (Grau 4). Administre corticosteróides na dose de 0,5 a 1 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para aumento da creatinina sérica moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3), se ocorrer piora ou melhora, aumente a dose de corticosteróides para 1 a 2 mg / kg / dia equivalentes de prednisona.

Retenha Опдиво para aumento da creatinina sérica moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3). Interrompa permanentemente Опдиво para aumento da creatinina sérica com risco de vida (Grau 4).

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, nefrite imunomediada e disfunção renal ocorreram em 1,2% (23/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 4,6 meses (intervalo: 23 dias a 12,3 meses). Nefrite mediada por imunologia e disfunção renal levaram à descontinuação permanente de Опдиво em 0,3% e à retenção de Опдиво em 0,8% dos pacientes. Todos os pacientes receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 21 dias (intervalo: 1 dia a 15,4 meses). A resolução completa ocorreu em 48% dos pacientes. Nenhum paciente teve recorrência de nefrite ou disfunção renal após a reiniciação de Опдиво.

Опдиво Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, nefrite imunomediada e disfunção renal ocorreram em 2,2% (9/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,7 meses (intervalo: 9 dias a 7,9 meses). Nefrite mediada por imunologia e disfunção renal levaram à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 0,7% e 0,5% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 67% dos pacientes receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 13,5 dias (intervalo: 1 dia a 1,1 meses). A resolução completa ocorreu em todos os pacientes. Dois pacientes retomaram o Опдиво com ipilimumab sem recorrência de nefrite ou disfunção renal.

Reações adversas à pele mediadas imunes

O Опдиво pode causar erupção cutânea mediada por imunologia, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE), alguns casos com resultado fatal. Para sintomas ou sinais de SJS ou RTE, retenha Опдиво e encaminhe o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. Se SJS ou RTE estiver confirmado, interrompa permanentemente Опдиво.

Para erupção cutânea imunomediada, administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona, seguidos por um cone de corticosteróide para erupção cutânea grave (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retenha Опдиво para erupção cutânea grave (Grau 3) e interrompa permanentemente Опдиво para erupção cutânea com risco de vida (Grau 4).

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a erupção cutânea imunomediada ocorreu em 9% (171/1994) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 2,8 meses (intervalo: <1 dia a 25,8 meses). A erupção cutânea imunomemiada levou à descontinuação permanente de Опдиво em 0,3% e à retenção de Опдиво em 0,8% dos pacientes. Aproximadamente 16% dos pacientes com erupção cutânea receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 12 dias (variação: 1 a 8,9 meses) e 85% receberam corticosteróides tópicos. A resolução completa ocorreu em 48% dos pacientes. A recorrência de erupção cutânea ocorreu em 1,4% dos pacientes que retomaram o Опдиво após a resolução da erupção cutânea.

Опдиво Com Ipilimumab

Nos pacientes que receberam Опдиво com ipilimumab, erupção cutânea imunomediada ocorreu em 22,6% (92/407) dos pacientes; o tempo médio para o início foi de 18 dias (intervalo: 1 dia a 9,7 meses). A erupção cutânea imunemediada levou à descontinuação ou retenção permanente de Опдиво com ipilimumab em 0,5% e 3,9% dos pacientes, respectivamente. Aproximadamente 17% dos pacientes com erupção cutânea receberam corticosteróides em altas doses (pelo menos 40 mg de equivalentes de prednisona por dia) por um período médio de 14 dias (intervalo: 2 dias a 4,7 meses). A resolução completa ocorreu em 47% dos pacientes. Aproximadamente 6% dos pacientes que retomaram Опдиво e ipilimumab após a resolução tiveram recorrência de erupção cutânea.

Encefalite mediada por imunes

Pode causar encefalite imunomediada sem etiologia alternativa clara. A avaliação de pacientes com sintomas neurológicos pode incluir, entre outros, consultas com um neurologista, ressonância magnética cerebral e punção lombar.

Retenha Опдиво em pacientes com sinais ou sintomas neurológicos moderados a graves de início novo e avalie para descartar causas infecciosas ou outras de deterioração neurológica moderada a grave. Se outras etiologias forem descartadas, administre corticosteróides na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de equivalentes de prednisona para pacientes com encefalite imunomediada, seguida de cone de corticosteróide. Interrompa permanentemente Опдиво para encefalite imunomediada.

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como agente único, a encefalite ocorreu em 0,2% (3/1994). A encefalite límbica fatal ocorreu em um paciente após 7,2 meses de exposição, apesar da descontinuação de Опдиво e da administração de corticosteróides. Nos outros dois pacientes, a encefalite ocorreu HSCT pós-alogênico

Опдиво Com Ipilimumab

A encefalite ocorreu em um paciente que recebeu Опдиво com ipilimumab (0,2%) após 1,7 meses de exposição.

Outras reações adversas imunomediadas

O Опдиво pode causar outras reações adversas imunomediadas clinicamente significativas e potencialmente fatais. Podem ocorrer reações adversas mediadas imunes após a descontinuação da terapia com Опдиво. Para qualquer suspeita de reação adversa imunomediada, exclua outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, interrompa ou retenha permanentemente Опдиво, administre corticosteróides em altas doses e, se apropriado, inicie a terapia de reposição hormonal. Após a melhora para o grau 1 ou menos, inicie o cone do corticosteróide e continue a diminuir por pelo menos 1 mês. Considere reiniciar o Опдиво após a conclusão do cone de corticosteróide com base na gravidade do evento.

Em ensaios clínicos de Опдиво administrados como um agente único ou em combinação com ipilimumab, as seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas, alguns com resultado fatal, ocorreu em menos de 1,0% dos pacientes que receberam miocardite, rabdomiólise, miosite, uveíte, irite, pancreatite, paresia dos nervos facial e abducens, desmielinização, polimialgia reumática, neuropatia autoimune, Síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, gastrite, duodenite, sarcoidose, linfadenite necrosante histiocítica (Linfadenite por Kikuchi) disfunção motora, vasculite, e síndrome miastênica.

Reações à infusão

O Опдиво pode causar reações graves à infusão, que foram relatadas em menos de 1,0% dos pacientes em ensaios clínicos. Interrompa Опдиво em pacientes com reações graves ou com risco de vida. Interrompa ou diminua a taxa de infusão em pacientes com reações leves ou moderadas à infusão.

Como um agente único

Nos pacientes que receberam Опдиво como infusão intravenosa de 60 minutos, ocorreram reações relacionadas à infusão em 6,4% (127/1994) dos pacientes.

Em um estudo que avaliou a farmacocinética e a segurança de uma infusão mais rápida, na qual os pacientes receberam Опдиво como infusão intravenosa de 60 minutos ou infusão intravenosa de 30 minutos, ocorreram reações relacionadas à infusão em 2,2% (8/368) e 2,7% (10/369) pacientes, respectivamente. Além disso, 0,5% (2/368) e 1,4% (5/369) dos pacientes, respectivamente, apresentaram reações adversas dentro de 48 horas após a infusão que levaram ao atraso da dose, descontinuação permanente ou retenção de Опдиво.

Опдиво Com Ipilimumab

Nos doentes a receber Опдиво como uma perfusão intravenosa de 60 minutos antes da perfusão de ipilimumab, ocorreram reações relacionadas com a perfusão em 2,5% (10/407) dos doentes.

Complicações do HSCT alogênico após Опдиво

Complicações, incluindo eventos fatais, ocorreram em pacientes que receberam HSCT alogênica após Опдиво. Os resultados foram avaliados em 17 pacientes dos ensaios CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039 que foram submetidos ao HSCT alogênico após a interrupção do Опдиво (15 com condicionamento de intensidade reduzida, dois com condicionamento mieloablativo). A idade média no HSCT foi de 33 anos (variação: 18 a 56) e uma mediana de 9 doses de Опдиво foi administrada (variação: 4 a 16). Seis dos 17 pacientes (35%) morreram de complicações do HSCT alogênico após Опдиво. Cinco mortes ocorreram no cenário de GVHD grave ou refratário. GVHD agudo de grau 3 ou superior foi relatado em 5/17 pacientes (29%). O GVHD hiperagudo, definido como GVHD ocorrendo dentro de 14 dias após a infusão de células-tronco, foi relatado em 2 pacientes (20%). Uma síndrome febril exigente com esteróides, sem uma causa infecciosa identificada, foi relatada em seis pacientes (35%) nas primeiras 6 semanas após o transplante, com cinco pacientes respondendo a esteróides. Dois casos de encefalite foram relatados: um caso de encefalite linfocítica de Grau 3 sem uma causa infecciosa identificada, que ocorreu e foi resolvida com esteróides, e um caso de encefalite viral suspeita de Grau 3 que foi resolvida com tratamento antiviral. A doença veno-oclusiva hepática (VOD) ocorreu em um paciente que recebeu HSCT alogênica condicionada de intensidade reduzida e morreu de GVHD e falha de múltiplos órgãos.

Outros casos de DQV hepática após HSCT alogênica condicionada de intensidade reduzida também foram relatados em pacientes com linfoma que receberam um anticorpo bloqueador do receptor PD-1 antes do transplante. Casos de GVHD hiperaguda fatal também foram relatados.

Essas complicações podem ocorrer apesar da terapia intermediária entre o bloqueio do PD-1 e o HSCT alogênico

Siga os pacientes de perto para obter evidências precoces de complicações relacionadas ao transplante, como GVHD hiperagudo, GVHD agudo grave (Grau 3 a 4), síndrome febril que requer esteróides, VOD hepática e outras reações adversas imunomediadas e intervenha imediatamente.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos com animais, o Опдиво pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de nivolumabe a macacos cynomolgus desde o início da organogênese até o parto resultou em aumento do aborto e morte prematura do bebê. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com um regime contendo Опдиво e por pelo menos 5 meses após a última dose de Опдиво.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Informe os pacientes sobre o risco de reações adversas imunomediadas que podem exigir tratamento com corticosteróides e retenção ou descontinuação de Опдиво, incluindo :

• Pneumonite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para obter tosse nova ou agravada, dor no peito ou falta de ar.
• Colite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para diarréia ou dor abdominal intensa.
• Hepatite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seus profissionais de saúde imediatamente para icterícia, náusea ou vômito grave, dor no lado direito do abdômen, letargia ou contusões ou sangramentos fáceis.
• Endocrinopatias: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seus profissionais de saúde imediatamente quanto a sinais ou sintomas de hipofisite, insuficiência adrenal, hipotireoidismo, hipertireoidismo e diabetes mellitus.
• Nefrite e disfunção renal: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seus profissionais de saúde imediatamente para obter sinais ou sintomas de nefrite, incluindo diminuição da produção de urina, sangue na urina, inchaço nos tornozelos, perda de apetite e outros sintomas de disfunção renal.
• Reações adversas à pele: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para obter uma erupção cutânea.
• Encefalite: aconselhe os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente para obter sinais ou sintomas neurológicos de encefalite.
• Reações à infusão: aconselhe os pacientes sobre o risco potencial de reação à infusão.
• Complicações do HSCT alogênico após Опдиво: Aconselhe pacientes com risco potencial de complicações pós-transplante.
• Mulheres com potencial reprodutivo: Aconselhe as mulheres sobre o potencial reprodutivo do risco potencial para um feto e informe o seu médico sobre uma gravidez conhecida ou suspeita. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Опдиво e por pelo menos 5 meses após a última dose de Опдиво.
• Aleitamento: aconselhe as mulheres a não amamentar enquanto estiver a tomar Опдиво.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do nivolumab para carcinogenicidade ou genotoxicidade. Estudos de fertilidade não foram realizados com nivolumabe. Nos estudos toxicológicos de dose repetida de 1 mês e 3 meses em macacos, não houve efeitos notáveis nos órgãos reprodutivos masculino e feminino; no entanto, a maioria dos animais nesses estudos não era sexualmente madura.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos com animais, o Опдиво pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de nivolumabe a macacos cynomolgus desde o início da organogênese até o parto resultou em aumento do aborto e morte prematura do bebê. Sabe-se que a IgG4 humana atravessa a barreira placentária e o nivolumab é uma imunoglobulina G4 (IgG4); portanto, o nivolumab tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. É provável que os efeitos de Опдиво sejam maiores durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Não há dados humanos disponíveis informando o risco associado a medicamentos. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

O risco de fundo de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido; no entanto, o risco de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é de 2% a 4% e de aborto espontâneo é de 15% a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.

Dados

Dados de animais

Uma função central da via PD-1 / PD-L1 é preservar a gravidez, mantendo a tolerância imune materna ao feto. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi demonstrado em modelos murinos de gravidez para interromper a tolerância ao feto e aumentar a perda fetal. Os efeitos do nivolumab no desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em macacos que receberam o nivolumab duas vezes por semana desde o início da organogênese até o parto, a níveis de exposição entre 9 e 42 vezes superiores aos observados na dose clínica de 3 mg / kg de nivolumab (com base na AUC). A administração de nivolumabe resultou em um aumento não relacionado à dose no aborto espontâneo e no aumento da morte neonatal. Com base em seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao nivolumabe pode aumentar o risco de desenvolver distúrbios imunomediados ou alterar a resposta imune normal e distúrbios imunomediados foram relatados em camundongos nocautes PD-1. Em bebês sobreviventes (18 de 32 em comparação com 11 de 16 bebês expostos a veículos) de macacos cinomolgos tratados com nivolumabe, não houve malformações aparentes e efeitos nos parâmetros de patologia neurocomportamental, imunológica ou clínica durante o período pós-natal de 6 meses.

Aleitamento

Resumo do risco

Não se sabe se Опдиво está presente no leite humano. Como muitos medicamentos, incluindo anticorpos, são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Опдиво, aconselhe as mulheres a interromper a amamentação durante o tratamento com Опдиво.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Com base em seu mecanismo de ação, Опдиво pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com Опдиво e por pelo menos 5 meses após a última dose de Опдиво.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Опдиво foram estabelecidas em pacientes pediátricos com 12 anos ou mais de idade com câncer colorretal metastático (mCRC) deficiente em instabilidade microssatélite (MSI-H) ou reparo de incompatibilidade (dMMR) que progrediu após o tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. O uso de Опдиво para esta indicação é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Опдиво em adultos com MSI-H ou dMMR mCRC com dados farmacocinéticos adicionais da população demonstrando que a idade e o peso corporal não tiveram efeito clinicamente significativo na exposição no estado estacionário de nivolumab, essa exposição ao medicamento é geralmente semelhante entre adultos e pacientes pediátricos com 12 anos ou mais para anticorpos monoclonais, e que o curso de MSI-H ou dMMR mCRC é suficientemente semelhante em adultos e pacientes pediátricos para permitir a extrapolação de dados em adultos para pacientes pediátricos. A dose recomendada em pacientes pediátricos com 12 anos ou mais de idade para esta indicação é a mesma que em adultos. A segurança e eficácia de Опдиво não foram estabelecidas (1) em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade com MSI-H ou dMMR mCRC ou (2) em pacientes pediátricos com menos de 18 anos para as outras indicações aprovadas.

Uso geriátrico

Dos 1359 pacientes randomizados para Опдиво de agente único em CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 e CHECKMATE-067, 39% tinham 65 anos ou mais e 9% tinham 75 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

No CHECKMATE-275 (câncer uteliano), 55% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 14% tinham 75 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

No CHECKMATE-238 (Tratamento Adjuvante do Melanoma), 26% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 3% tinham 75 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 e CHECKMATE-142, a

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem.

• Pneumonite mediada por imunologia
• Colite mediada por imunes
• Hepatite mediada por imunologia
• Endocrinopatias mediadas por imunidades
• Nefrite mediada por imunização e disfunção renal
• Reações adversas à pele mediadas imunes
• Encefalite mediada por imunes
• Outras reações adversas imunomediadas
• Reações à infusão
• Complicações do HSCT alogênico após Опдиво

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados na seção Avisos e precauções refletem a exposição ao Опдиво, como agente único, para reações adversas clinicamente significativas em pacientes de 1994 inscritos no agente CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-0. Além disso, as reações adversas clinicamente significativas de Опдиво administradas com ipilimumab foram avaliadas em 407 pacientes com melanoma inscritos no CHECKMATE-067 (n = 313) ou em um estudo randomizado de Fase 2 (n = 94), administrando Опдиво com ipilimumab, complementado por imunemediados relatórios de reação adversa em ensaios clínicos em andamento.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao Опдиво como um agente único no CHECKMATE-037, CHECKMATE-066 e CHECKMATE-067 e ao Опдиво com ipilimumab no CHECKMATE-067, que são ensaios clínicos randomizados e controlados por ativos realizados em pacientes com melanoma não ressecável ou metastático. Também são descritos abaixo os dados de agente único do CHECKMATE-238, um estudo randomizado para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma de estágio IIIB / C e IV completamente ressecado, CHECKMATE-017 e CHECKMATE-057, que são ensaios randomizados em pacientes com CPCN metastática, CHECKMATE-025, que é um estudo randomizado em pacientes com CCR avançado, CHECKMATE-205 e CHECKMATE-039, que são de rótulo aberto, ensaios de coorte múltipla em pacientes com cHL, CHECKMATE-141, um estudo randomizado em pacientes com SCCHN recorrente ou metastático, CHECKMATE-275, que é um estudo de braço único em pacientes com carcinoma urotelial, e CHECKMATE-040, que é um rótulo aberto, estudo de coorte múltipla em pacientes com HCC

Melanoma não ressecável ou metastático

Melanoma Metastático Tratado Anteriormente

A segurança de Опдиво como agente único foi avaliada no CHECKMATE-037, um estudo randomizado e aberto, no qual 370 pacientes com melanoma irressecável ou metastático receberam 3 mg / kg de Опдиво por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 268) ou escolha do investigador de quimioterapia (n = 0 mg² a cada 3 semanas ou a combinação de AUC da carboplatina 6 a cada 3 semanas mais paclitaxel 175 mg / m² a cada 3 semanas. A duração média da exposição foi de 5,3 meses (intervalo: 1 dia a 13,8+ meses) em pacientes tratados com Опдиво e foi de 2 meses (intervalo: 1 dia a 9,6+ meses) em pacientes tratados com quimioterapia. Neste estudo em andamento, 24% dos pacientes receberam Опдиво por mais de 6 meses e 3% dos pacientes receberam Опдиво por mais de 1 ano.

No CHECKMATE-037, os pacientes documentaram a progressão da doença após o tratamento com ipilimumab e, se BRAF V600 tiver uma mutação positiva, um inibidor de BRAF. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune, reações adversas anteriores ao grau 4 relacionadas ao ipilimumab (exceto para endocrinopatias) ou reações adversas relacionadas ao ipilimumabe de Grau 3 que não haviam sido resolvidas ou foram inadequadamente controladas dentro de 12 semanas após o evento inicial, pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico crônico com corticosteróides (> 10 mg diariamente de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores, um teste positivo para hepatite B ou C, e uma história do HIV .

As características da população experimental no grupo Опдиво e no grupo de quimioterapia foram semelhantes: 66% do sexo masculino, idade média 59,5 anos, 98% branco, Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental de linha de base (ECOG) status de desempenho 0 (59%) ou 1 (41%) 74% com doença do estágio M1c, 73% com melanoma cutâneo, 11% com melanoma da mucosa, 73% receberam duas ou mais terapias anteriores para doenças avançadas ou metastáticas, e 18% tiveram metástase cerebral. Havia mais pacientes no grupo Опдиво com LDH elevado no início do estudo (51% vs. 38%).

O Опдиво foi descontinuado por reações adversas em 9% dos pacientes. Vinte e seis por cento dos pacientes que receberam Опдиво tiveram um atraso no medicamento para uma reação adversa. Reações adversas graves ocorreram em 41% dos pacientes que receberam Опдиво. As reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 42% dos pacientes que receberam Опдиво. As reações adversas de Grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em 2% a menos de 5% dos pacientes que receberam Опдиво foram dor abdominal, hiponatremia, aumento do aspartato aminotransferase e aumento da lipase.

A Tabela 2 resume as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com Опдиво em CHECKMATE-037. A reação adversa mais comum (relatada em pelo menos 20% dos pacientes) foi erupção cutânea.

Tabela 2: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com Опдиво e com uma incidência mais alta do que no braço de quimioterapia (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [séries 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com Опдиво em CHECKMATE-037 foram:

Distúrbios cardíacos: arritmia ventricular

Distúrbios oculares : iridociclite

Distúrbios gerais e condições do local de administração: reações relacionadas à infusão

Investigações: aumento da amilase, aumento da lipase

Distúrbios do sistema nervoso: tontura, neuropatia periférica e sensorial

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : dermatite esfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoríase

Tabela 3: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com Опдиво e com uma incidência mais alta do que no braço de quimioterapia (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-037)

Melanoma metastático anteriormente não tratado

CHECKMATE-066

A segurança de Опдиво também foi avaliada em CHECKMATE-066, um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por ativos, no qual 411 pacientes anteriormente não tratados com melanoma irressecável ou metastático do tipo selvagem BRAF V600 receberam 3 mg / kg de Опдиво por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 0azina) ou² a cada 3 semanas (n = 205). A duração média da exposição foi de 6,5 meses (intervalo: 1 dia a 16,6 meses) em pacientes tratados com Опдиво. Neste estudo, 47% dos pacientes receberam Опдиво por mais de 6 meses e 12% dos pacientes receberam Опдиво por mais de 1 ano.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune e pacientes que necessitam de tratamento sistêmico crônico com corticosteróides (> 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores.

As características da população experimental no grupo Опдиво e na dacarbazina: 59% masculino, idade média de 65 anos, 99,5% branco, 61% com doença do estágio M1c, 74% com melanoma cutâneo, 11% com melanoma mucoso, 4% com metástase cerebral e 37% com LDH elevado na linha de base. Havia mais pacientes no grupo Опдиво com status de desempenho ECOG 0 (71% vs. 59%).

As reações adversas levaram à descontinuação permanente de Опдиво em 7% dos pacientes e à interrupção da dose em 26% dos pacientes; nenhum tipo único de reação adversa foi responsável pela maioria das descontinuações de Опдиво. Reações adversas graves ocorreram em 36% dos pacientes que receberam Опдиво. As reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 41% dos pacientes que receberam Опдиво. As reações adversas de Grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em pelo menos 2% dos pacientes que receberam Опдиво foram aumento da gama-glutamiltransferase (3,9%) e diarréia (3,4%).

A Tabela 4 resume as reações adversas selecionadas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com Опдиво. As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes e com uma incidência mais alta do que no braço da dacarbazina) foram fadiga, dor músculo-esquelética, erupção cutânea e prurido.

Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com Опдиво e com uma incidência mais alta do que no braço da da dacarbazina (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [séries 3- 4]) (CHECKMATE- 066)

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com Опдиво em CHECKMATE-066 foram:

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica

Tabela 5: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com Опдиво e com uma incidência mais alta do que no braço da da dacarbazina (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [séries 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

A segurança do Опдиво, administrada com ipilimumab ou como agente único, foi avaliada em CHECKMATE-067, um estudo randomizado (1: 1: 1), duplo-cego, no qual 937 pacientes com melanoma não tratado, irresecível ou metastático anteriormente recebido :

• 1 mg / kg com ipilimumab 3 mg / kg a cada 3 semanas para 4 doses seguidas por Опдиво 3 mg / kg como agente único a cada 2 semanas (Опдиво mais braço ipilimumab; n = 313)
• 3 mg / kg a cada 2 semanas (braço de n = 313) ou
• Ipilimumab 3 mg / kg a cada 3 semanas por até 4 doses (braço de ipilimumab; n = 311).

A duração média da exposição ao Опдиво foi de 2,8 meses (intervalo: 1 dia a 18,8 meses) para o braço Опдиво mais ipilimumab e 6,6 meses (intervalo: 1 dia a 17,3 meses) para o braço Опдиво. No braço Опдиво mais ipilimumab, 39% foram expostos a Опдиво por ≥6 meses e 24% expostos por> 1 ano. No braço Опдиво, 53% foram expostos por ≥6 meses e 32% por> 1 ano.

CHECKMATE-067 excluiu pacientes com doença autoimune, uma condição médica que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (mais de 10 mg diariamente equivalente a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início da terapia do estudo, um resultado positivo para hepatite B ou C , ou uma história de HIV .

As características da população experimental foram: 65% do sexo masculino, idade média 61 anos, 97% branco, status de desempenho inicial do ECOG 0 (73%) ou 1 (27%) 93% com doença do estágio IV do AJCC, 58% com doença do estágio M1c; 36% com LDH elevado na linha de base, 4% com histórico de metástase cerebral, e 22% receberam terapia adjuvante.

No CHECKMATE-067, reações adversas graves (73% e 37%), reações adversas que levam à descontinuação permanente (43% e 14%) ou a atrasos na dosagem (55% e 28%) e reações adversas de grau 3 ou 4 %) ocorreram com mais frequência no braço relativo a mais.

As reações adversas graves mais frequentes (≥10%) no braço Опдиво mais ipilimumab e no braço Опдиво, respectivamente, foram diarréia (13% e 2,6%), colite (10% e 1,6%) e pirexia (10% e 0,6%). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação de ambos os medicamentos no braço Опдиво mais ipilimumab e de Опдиво no braço Опдиво, respectivamente, estavam com diarréia (8% e 1,9%) colite (8% e 0,6%) aumento da ALT (4,8% e 1,3%) aumento de AST (4,5% e 0,6%) e pneumonite (1,9% e 0,3%). As reações adversas mais comuns (≥20%) no braço Опдиво mais ipilimumab foram fadiga, erupção cutânea, diarréia, náusea, pirexia, vômito e dispnéia. As reações adversas mais comuns (≥20%) no braço Опдиво foram fadiga, erupção cutânea, diarréia e náusea. A Tabela 6 resume a incidência de reações adversas que ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes em qualquer braço contendo Опдиво em CHECKMATE-067.

Tabela 6: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes no braço Опдиво mais Ipilimumab ou no braço Опдиво e em uma incidência mais alta do que no braço Ipilimumab (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [ séries 3-4]) 0 CHECKM

Outras reações adversas clinicamente importantes em menos de 10% dos pacientes tratados com Опдиво com ipilimumab ou Опдиво de agente único em CHECKMATE-067 foram:

Distúrbios gastrointestinais : estomatite, perfuração intestinal

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : vitiligo

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : miopatia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatia

Distúrbios do sistema nervoso: neurite, paralisia do nervo peroneal

Tabela 7: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem em ≥20% dos pacientes tratados com Опдиво com Ipilimumab ou Опдиво de agente único e com uma incidência mais alta do que no braço Ipilimumab (entre a diferença de braço de ≥5% [todas as séries] ou ≥2% [CH0

Tratamento adjuvante do melanoma

A segurança de Опдиво como agente único foi avaliada em CHECKMATE-238, um randomizado (1: 1) estudo duplo-cego em que 905 pacientes com melanoma de estágio IIIB / C ou estágio IV completamente ressecado receberam 3 mg / kg de Опдиво por infusão intravenosa a cada 2 semanas (n = 452) ou 10 mg / kg de ipilimumab (n = 453) por infusão intravenosa a cada 3 semanas por 4 doses e a cada 12 semanas a partir da semana 24 por até 1 ano. A duração média da exposição foi de 11,5 meses em pacientes tratados com Опдиво e foi de 2,7 meses em pacientes tratados com ipilimumab. Neste estudo em andamento, 74% dos pacientes receberam Опдиво por mais de 6 meses.

A terapia do estudo foi descontinuada por reações adversas em 9% dos pacientes tratados com Опдиво e 42% dos pacientes tratados com ipilimumab. Vinte e oito por cento dos pacientes tratados com Опдиво apresentaram pelo menos uma dose omitida para uma reação adversa. Reações adversas de grau 3 ou 4 ocorreram em 25% dos pacientes tratados com Опдиво. As reações adversas de grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Опдиво foram diarréia e aumento da lipase e amilase. Reações adversas graves ocorreram em 18% dos pacientes tratados com Опдиво.

As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes tratados com Опдиво) foram fadiga, diarréia, erupção cutânea, dor músculo-esquelética, prurido, dor de cabeça, náusea, infecção respiratória superior e dor abdominal. As reações adversas imunomediadas mais comuns foram erupção cutânea (16%), diarréia / colite (6%) e hepatite (3%).

A Tabela 8 resume as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes tratados com Опдиво no CHECKMATE-238.

Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com Опдиво (CHECKMATE-238)

Tabela 9: Anormalidades laboratoriais que pioram da linha de base que ocorrem em ≥10% dos pacientes tratados com Опдиво (CHECKMATE-238)

Não há informações sobre superdosagem com Опдиво.

Com base nas relações de eficácia e segurança da dose / exposição, não há diferenças clinicamente significativas na segurança e eficácia entre uma dose de 240 mg ou 3 mg / kg a cada 2 semanas em pacientes com melanoma, NSCLC, RCC, carcinoma urotelial, MSI-H CRC e HCC .

A farmacocinética do nivolumabe (PK) foi avaliada usando uma abordagem farmacocinética da população para Опдиво de agente único e Опдиво com ipilimumab.

Como um agente único

O PK do nivolumab de agente único foi estudado em pacientes com um intervalo de doses de 0,1 a 20 mg / kg, administrado em dose única ou em doses múltiplas de Опдиво como infusão intravenosa de 60 minutos a cada 2 ou 3 semanas. A depuração do nivolumabe diminui com o tempo, com uma redução máxima média (% coeficiente de variação [CV%] a partir de valores basais de 24,5% (47,6%) resultando em uma depuração média geométrica do estado estacionário (CLss) (CV%) de 8,2 mL / h (53,9%) em pacientes com tumores metastáticos; a diminuição do CLss não é considerada clinicamente relevante. A depuração do nivolumabe não diminui ao longo do tempo em pacientes com melanoma completamente ressecado, pois a depuração média geométrica da população é 24% menor nessa população de pacientes em comparação com pacientes com melanoma metastático no estado estacionário. O volume médio geométrico de distribuição no estado estacionário (Vss) (% CV) é de 6,8 L (27,3%) e a meia-vida média geométrica de eliminação (t1 / 2) é de 25 dias (77,5%). As concentrações no estado estacionário de nivolumab foram atingidas em 12 semanas quando administradas a 3 mg / kg a cada 2 semanas e o acúmulo sistêmico foi de 3,7 vezes. A exposição ao nivolumab aumenta a dose proporcionalmente no intervalo de doses de 0,1 a 10 mg / kg administrado a cada 2 semanas. A exposição prevista ao nivolumab após uma infusão de 30 minutos é comparável à observada com uma infusão de 60 minutos.

Опдиво Com Ipilimumab

A média geométrica (% CV) CL, Vss e meia-vida terminal do nivolumab foram 10,0 mL / h (50,3%), 7,92 L (30,1%) e 24,8 dias (94,3%), respectivamente. Quando administrado em combinação, o CL do nivolumab aumentou 24%, enquanto não houve efeito na depuração do ipilimumab.

Quando administrada em combinação, a depuração do nivolumab aumentou 42% na presença de anticorpos anti-nivolumabe. Não houve efeito de anticorpos anti-ipilimumabe na depuração do ipilimumab.