Sorafenib

Carcinoma hepatocelular

Sorafenibe^® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular irreseptável (CCH).

Carcinoma de células renais

O sorafenibe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma avançado de células renais (CCR).

Carcinoma da tireóide diferenciado

O sorafenibe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma da tireóide (DTC) localmente recorrente ou metastático, progressivo e diferenciado, refratário ao tratamento radioativo com iodo.

Dose recomendada para carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais e carcinoma tireoidiano diferenciado

A dose diária recomendada de Sorafenib é de 400 mg (2 x 200 mg comprimidos) tomados duas vezes ao dia sem alimentos (pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). O tratamento deve continuar até que o paciente não esteja mais se beneficiando clinicamente da terapia ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Modificações de dose para suspeitas de reações adversas a medicamentos

A interrupção temporária do Sorafenib é recomendada em pacientes submetidos a grandes procedimentos cirúrgicos.

Interrupção temporária ou descontinuação permanente de Sorafenib pode ser necessária para o seguinte:

• Isquemia cardíaca ou infarto:
• Hemorragia que requer intervenção médica
• Hipertensão grave ou persistente, apesar da terapia anti-hipertensiva adequada
• Perfuração gastrointestinal
• Prolongamento do QTc
• Lesão hepática grave induzida por drogas

Modificações de dose para carcinoma hepatocelular e carcinoma de células renais

Quando é necessária uma redução da dose, a dose de Sorafenibe pode ser reduzida para 400 mg uma vez ao dia. Se for necessária uma redução adicional da dose, o sorafenibe pode ser reduzido para uma dose única de 400 mg a cada dois dias.

Modificações sugeridas da dose para toxicidades dermatológicas estão descritas na Tabela 1.

Tabela 1: Modificações de dose sugeridas para toxicidades dermatológicas em pacientes com carcinoma de células hepatocelular ou renal

Modificações de dose para carcinoma da tireóide diferenciado

Tabela 2: Doses recomendadas para pacientes com carcinoma da tireóide diferenciado que requerem redução da dose

Quando a redução da dose for necessária para toxicidades dermatológicas, reduza a dose de Sorafenibe, conforme indicado na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Modificações recomendadas da dose para toxicidades dermatológicas em pacientes com carcinoma tireoidiano diferenciado

Após a melhora da toxicidade dermatológica de Grau 2 ou 3 para Grau 0–1 após pelo menos 28 dias de tratamento com uma dose reduzida de Sorafenibe, a dose de Sorafenibe pode ser aumentada em um nível de dose a partir da dose reduzida. Espera-se que aproximadamente 50% dos pacientes que necessitam de redução da dose para toxicidade dermatológica atendam a esses critérios para retomar a dose mais alta e espera-se que aproximadamente 50% dos pacientes que retomam a dose anterior tolerem a dose mais alta (isto é, manter o nível de dose mais alto sem toxicidade dermatológica recorrente de Grau 2 ou superior).

• O sorafenibe é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade grave conhecida ao sorafenibe ou a qualquer outro componente do sorafenibe.
• O sorafenibe em combinação com carboplatina e paclitaxel é contra-indicado em pacientes com câncer de pulmão de células escamosas.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Risco de isquemia cardíaca e / ou infarto

No estudo do HCC, a incidência de isquemia / infarto cardíaco foi de 2,7% em pacientes tratados com sorafenibe, em comparação com 1,3% no grupo tratado com placebo, no estudo 1 do CCR, a incidência de isquemia / infarto cardíaco foi maior no grupo tratado com Sorafenibe (2,9%) comparado com o grupo tratado com placebo (0,4%) e no estudo DTC, a incidência de isquemia / infarto cardíaco foi de 1,9% no grupo tratado com Sorafenibe, em comparação com 0% no grupo tratado com placebo. Pacientes com doença arterial coronariana instável ou infarto do miocárdio recente foram excluídos deste estudo. A descontinuação temporária ou permanente do Sorafenib deve ser considerada em pacientes que desenvolvem isquemia cardíaca e / ou infarto.

Risco de hemorragia

Pode ocorrer um risco aumentado de sangramento após a administração de Sorafenib. No estudo do HCC, um excesso de sangramento, independentemente da causalidade, não era aparente e a taxa de sangramento das varizes esofágicas era de 2,4% nos pacientes tratados com Sorafenibe e de 4% nos pacientes tratados com placebo. Sangramento com resultado fatal de qualquer local foi relatado em 2,4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 4% em pacientes tratados com placebo. No Estudo 1 do CCR, foi relatado sangramento independentemente da causalidade em 15,3% dos pacientes no grupo tratado com Sorafenibe e 8,2% dos pacientes no grupo tratado com placebo. A incidência de sangramento nas séries 3 e 4 do CTCAE foi de 2% e 0%, respectivamente, em pacientes tratados com Sorafenibe e de 1,3% e 0,2%, respectivamente, em pacientes tratados com placebo. Houve uma hemorragia fatal em cada grupo de tratamento no Estudo 1 do CCR. No estudo DTC, foi relatado sangramento em 17,4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 9,6% dos pacientes tratados com placebo; no entanto, a incidência de sangramento no grau 3 do CTCAE foi de 1% em pacientes tratados com Sorafenibe e 1,4% em pacientes tratados com placebo. Não houve sangramento de Grau 4 relatado e houve uma hemorragia fatal em um paciente tratado com placebo. Se algum sangramento exigir intervenção médica, deve ser considerada a descontinuação permanente do sorafenibe. Devido ao risco potencial de sangramento, a infiltração traqueal, brônquica e esofágica deve ser tratada com terapia local antes da administração de Sorafenib em pacientes com DTC

Risco de hipertensão

Monitore a pressão arterial semanalmente durante as primeiras 6 semanas de Sorafenibe. Posteriormente, monitore a pressão arterial e trate a hipertensão, se necessário, de acordo com a prática médica padrão. No estudo HCC, foi relatada hipertensão em aproximadamente 9,4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 4,3% dos pacientes no grupo tratado com placebo. No Estudo 1 do CCR, foi relatada hipertensão em aproximadamente 16,9% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 1,8% dos pacientes no grupo tratado com placebo. No estudo DTC, foi relatada hipertensão em 40,6% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 12,4% dos pacientes tratados com placebo. A hipertensão era geralmente leve a moderada, ocorreu no início do tratamento e foi gerenciada com terapia anti-hipertensiva padrão. Nos casos de hipertensão grave ou persistente, apesar da instituição de terapia anti-hipertensiva, considere a descontinuação temporária ou permanente do sorafenibe. A descontinuação permanente devido à hipertensão ocorreu em 1 dos 297 pacientes tratados com sorafenibe no estudo HCC, 1 dos 451 pacientes tratados com sorafenibe no estudo RCC 1 e 1 dos 207 pacientes tratados com sorafenibe no estudo DTC.

Risco de toxicidades dermatológicas

A reação da pele com as mãos e a erupção cutânea representam as reações adversas mais comuns atribuídas ao sorafenibe. A reação cutânea e mão-pé são geralmente CTCAE Grau 1 e 2 e geralmente aparecem durante as primeiras seis semanas de tratamento com Sorafenib. O tratamento de toxicidades dermatológicas pode incluir terapias tópicas para alívio sintomático, interrupção temporária do tratamento e / ou modificação da dose de Sorafenib, ou em casos graves ou persistentes, descontinuação permanente de Sorafenib. A descontinuação permanente da terapia devido à reação cutânea com os pés à mão ocorreu em 4 (1,3%) dos 297 pacientes tratados com Sorafenibe com HCC, 3 (0,7%) dos 451 pacientes tratados com Sorafenibe com RCC e 11 (5,3%) dos 207 Sorafenibe pacientes tratados com DTC .

Houve relatos de toxicidades dermatológicas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE). Esses casos podem ser fatais. Interrompa Sorafenib se houver suspeita de SJS ou RTE.

Risco de perfuração gastrointestinal

A perfuração gastrointestinal é uma reação adversa incomum e foi relatada em menos de 1% dos pacientes que tomam Sorafenibe. Em alguns casos, isso não foi associado a tumor intra-abdominal aparente. No caso de perfuração gastrointestinal, interrompa o Sorafenibe.

Varfarina

Sangramentos ou elevações pouco frequentes na Proporção Normalizada Internacional (INR) foram relatados em alguns pacientes que tomam varfarina enquanto tomam Sorafenibe. Monitore pacientes que tomam varfarina concomitante regularmente quanto a alterações no tempo de protrombina (PT), INR ou episódios clínicos de sangramento.

Complicações de cura de feridas

Não foram realizados estudos formais sobre o efeito do Sorafenibe na cicatrização de feridas. A interrupção temporária do Sorafenib é recomendada em pacientes submetidos a grandes procedimentos cirúrgicos. Há uma experiência clínica limitada em relação ao momento da reiniciação do sorafenibe após uma grande intervenção cirúrgica. Portanto, a decisão de retomar o Sorafenib após uma grande intervenção cirúrgica deve ser baseada no julgamento clínico da cicatrização adequada das feridas.

Mortalidade aumentada observada com o sorafenibe administrado em combinação com carboplatina / paclitaxel e gencitabina / cisplatina no câncer de pulmão de células escamosas

Em uma análise de subconjunto de dois ensaios clínicos randomizados em pacientes que não recebem quimioterapia com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IIIB-IV, pacientes com carcinoma espinocelular apresentaram maior mortalidade com a adição de Sorafenib em comparação com aqueles tratados apenas com carboplatina / paclitaxel (HR 1.81, IC 95% 1,19–2,74) e gemcitabina / cisplatina sozinha (HR 1.22, IC 95% 0,82-1,80). O uso de Sorafenib em combinação com carboplatina / paclitaxel é contraindicado em pacientes com câncer de pulmão de células escamosas. O sorafenibe em combinação com gencitabina / cisplatina não é recomendado em pacientes com câncer de pulmão de células escamosas. A segurança e eficácia do Sorafenib não foram estabelecidas em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.

Risco de prolongamento do intervalo QT

O sorafenibe pode prolongar o intervalo QT / QTc. O prolongamento do intervalo QT / QTc aumenta o risco de arritmias ventriculares. Evite o sorafenibe em pacientes com síndrome do QT longo congênito. Monitore eletrólitos e eletrocardiogramas em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos de Classe Ia e III. Anormalidades corretas de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio). Interrompa o Sorafenibe se o intervalo QTc for superior a 500 milissegundos ou para um aumento da linha de base de 60 milissegundos ou mais.

Hepatite induzida por drogas

A hepatite induzida pelo sorafenibe é caracterizada por um padrão hepatocelular de dano hepático com aumentos significativos de transaminases que podem resultar em insuficiência hepática e morte. Aumentos na bilirrubina e no INR também podem ocorrer. A incidência de lesão hepática grave induzida por medicamentos, definida como níveis elevados de transaminase acima de 20 vezes o limite superior de elevações normais ou de transaminases com sequelas clínicas significativas (por exemplo, INR elevado, ascite fatal ou transplante), foi de dois dos 3.357 pacientes (0,06%) em um banco de dados global de monoterapia. Monitore os testes de função hepática regularmente. No caso de transaminases significativamente aumentadas sem explicação alternativa, como hepatite viral ou malignidade subjacente progressiva, interrompa o Sorafenibe.

Risco embrionário

Com base em seu mecanismo de ação e achados em animais, o sorafenibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O sorafenibe causou toxicidades embrionárias-féticas em animais em exposições maternas significativamente inferiores às exposições humanas na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia. Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar a evitar engravidar enquanto estiver em Sorafenib devido ao risco potencial para o feto.

Compromisso da supressão hormonal estimulante da tireóide no carcinoma da tireóide diferenciado

O sorafenibe prejudica a supressão exógena da tireóide. No estudo DTC, 99% dos pacientes apresentaram um nível basal de hormônio estimulante da tireóide (TSH) inferior a 0,5 mU / L. Foi observada elevação do nível de TSH acima de 0,5 mU / L em 41% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 16% dos pacientes tratados com placebo. Para pacientes com supressão de TSH prejudicada ao receber Sorafenib, a TSH máxima mediana foi de 1,6 mU / L e 25% apresentaram níveis de TSH superiores a 4,4 mU / L

Monitore os níveis de TSH mensalmente e ajuste os medicamentos de reposição da tireóide conforme necessário em pacientes com DTC

Informações de aconselhamento ao paciente

Consulte Aprovado pela FDA INFORMAÇÃO PATIENTE

Isquemia Cardíaca; Infarto

Discuta com os pacientes que a isquemia cardíaca e / ou infarto foi relatada durante o tratamento com Sorafenibe e que eles devem relatar imediatamente quaisquer episódios de dor no peito ou outros sintomas de isquemia cardíaca.

Sangramento

Informe os pacientes que o Sorafenib pode aumentar o risco de sangramento e que eles devem relatar imediatamente quaisquer episódios de sangramento.

Informe os pacientes que sangramentos ou elevações na Proporção Normalizada Internacional (INR) foram relatados em alguns pacientes que tomam varfarina enquanto tomam Sorafenibe e que seu INR deve ser monitorado regularmente.

Hipertensão

Informe os pacientes que a hipertensão pode se desenvolver durante o tratamento com Sorafenibe, especialmente durante as primeiras seis semanas de terapia, e que a pressão arterial deve ser monitorada regularmente durante o tratamento.

Reações cutâneas

Aconselhe os pacientes sobre a possível ocorrência de reação cutânea com as mãos e as erupções cutâneas durante o tratamento com Sorafenib e contramedidas apropriadas.

Perfuração gastrointestinal

Informe os pacientes que foram relatados casos de perfuração gastrointestinal em pacientes em uso de Sorafenibe.

Complicações de cura de feridas

Informe os pacientes que a interrupção temporária do Sorafenib é recomendada em pacientes submetidos a grandes procedimentos cirúrgicos.

Prolongamento do intervalo QT

Informe os pacientes com histórico de intervalo QT prolongado que o Sorafenib pode piorar a condição.

Hepatite induzida por drogas

Informe os pacientes que o Sorafenib pode causar hepatite, o que pode resultar em insuficiência hepática e morte. Informe os pacientes que os testes de função hepática devem ser monitorados regularmente durante o tratamento e para relatar sinais e sintomas de hepatite.

Defeitos de nascimento e perda fetal

Informe os pacientes que o Sorafenib pode causar defeitos congênitos ou perda fetal. Aconselhe pacientes do sexo masculino e feminino a usar o controle de natalidade eficaz durante o tratamento com Sorafenib e por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento. Informe as pacientes do sexo feminino a entrar em contato com seu médico se engravidarem enquanto estiver tomando Sorafenib.

Mães de enfermagem

Aconselhe as mães a não amamentar enquanto estiver a tomar Sorafenib.

Doses perdidas

Instrua os pacientes que, se uma dose de Sorafenib for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no horário programado regularmente e não dobrar a dose. Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente se tomarem muito Sorafenibe.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sorafenibe. O sorafenibe foi clastogênico quando testado em um in vitro ensaio de células de mamíferos (ovário de hamster chinês) na presença de ativação metabólica. O sorafenibe não era mutagênico no in vitro Ensaio de células bacterianas de Ames ou clastogênico em um in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo. Um intermediário no processo de fabricação, que também está presente na substância final do medicamento (<0,15%), foi positivo para a mutagênese em um in vitro ensaio de células bacterianas (teste de Ames) quando testado de forma independente.

Não foram realizados estudos específicos com sorafenibe em animais para avaliar o efeito na fertilidade. No entanto, os resultados dos estudos de toxicidade de dose repetida sugerem que existe um potencial para o sorafenibe prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade. Vários efeitos adversos foram observados em órgãos reprodutivos masculinos e femininos, sendo o rato mais suscetível que camundongos ou cães. Alterações típicas em ratos consistiram em atrofia ou degeneração testicular, degeneração de epidídimo, próstata e vesículas seminais, necrose central dos corpos lúteos e desenvolvimento folicular interrompido. Os efeitos relacionados ao sorafenibe nos órgãos reprodutivos de ratos foram manifestados em doses orais diárias ≥ 5 mg / kg (30 mg / m)²). Esta dose resulta em uma exposição (AUC) que é aproximadamente 0,5 vezes a AUC em pacientes na dose humana recomendada. Os cães mostraram degeneração tubular nos testículos a 30 mg / kg / dia (600 mg / m²/ dia). Esta dose resulta em uma exposição que é aproximadamente 0,3 vezes a AUC na dose humana recomendada. Oligospermia foi observada em cães a 60 mg / kg / dia (1200 mg / m²/ dia) de sorafenibe.

A contracepção adequada deve ser usada durante o tratamento e por pelo menos 2 semanas após a conclusão do tratamento.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D .

Com base em seu mecanismo de ação e achados em animais, o sorafenibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O sorafenibe causou toxicidades embrionárias-féticas em animais em exposições maternas significativamente inferiores às exposições humanas na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando Sorafenib. Informe os pacientes com potencial para engravidar que o Sorafenib pode causar defeitos congênitos ou perda fetal. Instrua homens e mulheres com potencial para engravidar a usar um controle de natalidade eficaz durante o tratamento com Sorafenib e por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento. Aconselhe as pacientes do sexo feminino a entrar em contato com seu médico se engravidar enquanto estiver tomando Sorafenib.

Quando administrado a ratos e coelhos durante o período de organogênese, o sorafenibe foi teratogênico e induziu toxicidade embrião-fetal (incluindo aumento da perda pós-implantação, reabsorções, retardo esquelético e peso fetal retardado). Os efeitos ocorreram em doses consideravelmente abaixo da dose humana recomendada de 400 mg duas vezes ao dia (aproximadamente 500 mg / m²/ dia com base na área da superfície corporal). Efeitos adversos no desenvolvimento intra-uterino foram observados em doses ≥0,2.mg / kg / dia (1,2 mg / m²/ dia) em ratos e 0,3 mg / kg / dia (3,6 mg / m²/ dia) em coelhos. Essas doses resultam em exposições (AUC) aproximadamente 0,008 vezes a AUC observada em pacientes na dose humana recomendada. Um NOAEL (nível de efeito adverso não observado) não foi definido para nenhuma das espécies, uma vez que doses mais baixas não foram testadas.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o sorafenibe é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes do Sorafenib, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Após a administração de sorafenibe radiomarcado em ratos Wistar em lactação, aproximadamente 27% da radioatividade foi secretada no leite. A relação leite / AUC plasmática foi de aproximadamente 5: 1.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Sorafenib em pacientes pediátricos não foram estudadas.

A administração repetida de sorafenibe em cães jovens e em crescimento resultou em espessamento irregular da placa de crescimento femoral em doses diárias de sorafenibe ≥ 600 mg / m² (aproximadamente 0,3 vezes a AUC na dose humana recomendada), hipocelularidade da medula óssea adjacente à placa de crescimento a 200 mg / m²/ dia (aproximadamente 0,1 vezes a AUC na dose humana recomendada) e alterações na composição da dentina em 600 mg / m²/ dia. Efeitos semelhantes não foram observados em cães adultos quando administrados por 4 semanas ou menos.

Uso geriátrico

No total, 59% dos pacientes com HCC tratados com Sorafenib tinham 65 anos ou mais e 19% tinham 75 anos ou mais. No total, 32% dos pacientes com CCR tratados com Sorafenib tinham 65 anos ou mais e 4% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças de segurança ou eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Pacientes com comprometimento hepático

Num ensaio de doentes com CCH com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B), a exposição sistémica (AUC) do sorafenibe estava dentro do intervalo observado em doentes sem compromisso hepático. Noutro estudo em indivíduos sem HCC, a AUC média foi semelhante em indivíduos com compromisso hepático leve (n = 15) e moderado (n = 14) em comparação com indivíduos (n = 15) com função hepática normal. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética do sorafenibe não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C).

Pacientes com deficiência renal

Não foi observada correlação entre a exposição ao sorafenibe e a função renal após a administração de uma dose oral única de Sorafenibe 400 mg a indivíduos com função renal normal e indivíduos com função renal leve (CLcr 50–80 mL / min) moderado (CLcr 30 - <50 mL / min) ou grave (CLcr <30 mL / min) insuficiência renal que não estão em diálise. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave que não estão em diálise. A farmacocinética do sorafenibe não foi estudada em pacientes em diálise.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :

• Isquemia cardíaca, infarto
• Hemorragia
• Hipertensão
• Reação cutânea com as mãos, erupção cutânea, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
• Perfuração gastrointestinal
• Prolongamento do intervalo QT
• Hepatite induzida por drogas
• Compromisso da supressão de TSH no DTC

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos nas seções 6.1, 6.2 e 6.3 refletem a exposição ao Sorafenibe em 955 pacientes que participaram de estudos controlados por placebo em carcinoma hepatocelular (N = 297), carcinoma avançado de células renais (N = 451) ou carcinoma tireoidiano diferenciado (N = 207).

As reações adversas mais comuns (≥20%), consideradas relacionadas ao Sorafenibe, em pacientes com HCC, RCC ou DTC são diarréia, fadiga, infecção, alopecia, reação cutânea com as mãos, erupção cutânea, perda de peso, diminuição do apetite, náusea, dores gastrointestinais e abdominais, hipertensão e hemorragia.

Reações adversas no estudo HCC

A Tabela 4 mostra a porcentagem de pacientes com HCC que apresentaram reações adversas que foram relatadas em pelo menos 10% dos pacientes e em uma taxa mais alta no braço de Sorafenibe do que no braço de placebo. Foram relatadas reações adversas de Grau 3 do CTCAE em 39% dos pacientes que receberam Sorafenib em comparação com 24% dos pacientes que receberam placebo. Foram relatadas reações adversas de Grau 4 do CTCAE em 6% dos pacientes que receberam Sorafenib em comparação com 8% dos pacientes que receberam placebo.

Tabela 4: Reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes e em uma taxa mais alta no braço de Sorafenibe do que no estudo Placebo Arm - HCC

Foi relatada hipertensão em 9% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 4% daqueles tratados com placebo. A hipertensão Grau 3 do CTCAE foi relatada em 4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 1% dos pacientes tratados com placebo. Não foram relatados pacientes com reações de Grau 4 do CTCAE em nenhum dos grupos de tratamento.

Hemorragia / sangramento foi relatada em 18% daqueles que receberam Sorafenibe e 20% dos pacientes tratados com placebo. As taxas de sangramento das séries 3 e 4 do CTCAE também foram maiores no grupo tratado com placebo (Sorafenibe Grau 3 do CTCAE - 3% e Sorafenibe 5% e placebo e Grau 4 do CTCAE - 2% de Sorafenibe e 4% de placebo). Sangramento de varizes esofágicas foi relatado em 2,4% em pacientes tratados com Sorafenibe e em 4% dos pacientes tratados com placebo.

Foi relatada insuficiência renal em <1% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 3% dos pacientes tratados com placebo.

A taxa de reações adversas (incluindo aquelas associadas a doenças progressivas) que resultaram em descontinuação permanente foi semelhante nos grupos tratados com Sorafenibe e placebo (32% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 35% dos pacientes tratados com placebo).

Anormalidades laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais foram observadas em pacientes com HCC :

A hipofosfatemia foi um achado laboratorial comum observado em 35% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 11% dos pacientes tratados com placebo; Hipofosfatemia de Grau 3 da CTCAE (1–2 mg / dL) ocorreu em 11% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 2% dos pacientes no grupo tratado com placebo; houve 1 caso de hipofosfatemia de Grau 4 da CTCAE (<1 mg / dL) relatado no grupo tratado com placebo. A etiologia da hipofosfatemia associada ao sorafenibe não é conhecida.

Lipase elevada foi observada em 40% dos pacientes tratados com Sorafenib em comparação com 37% dos pacientes no grupo tratado com placebo. As elevações da lipase de grau 3 ou 4 da CTCAE ocorreram em 9% dos pacientes em cada grupo. Amilase elevada foi observada em 34% dos pacientes tratados com Sorafenib em comparação com 29% dos pacientes no grupo tratado com placebo. Elevações de amilase de grau 3 ou 4 do CTCAE foram relatadas em 2% dos pacientes em cada grupo. Muitas das elevações da lipase e amilase foram transitórias e, na maioria dos casos, o tratamento com Sorafenibe não foi interrompido. Pancreatite clínica foi relatada em 1 de 297 pacientes tratados com sorafenibe (CTCAE Grau 2).

Elevações nos testes de função hepática foram comparáveis entre os dois braços do estudo. A hipoalbuminemia foi observada em 59% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 47% dos pacientes tratados com placebo; nenhuma hipoalbuminemia de Grau 3 ou 4 do CTCAE foi observada em nenhum dos grupos.

Elevações de INR foram observadas em 42% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 34% dos pacientes tratados com placebo; As elevações de INR grau 3 do CTCAE foram relatadas em 4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 2% dos pacientes tratados com placebo; não houve elevação do INR grau 4 do CTCAE em nenhum dos grupos.

A linfopenia foi observada em 47% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 42% dos pacientes tratados com placebo.

Trombocitopenia foi observada em 46% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 41% dos pacientes tratados com placebo; Foi relatada trombocitopenia Grau 3 ou 4 do CTCAE em 4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e menos de 1% dos pacientes tratados com placebo.

Hipocalcemia foi relatada em 27% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 15% dos pacientes tratados com placebo. Hipocalcemia Grau 3 do CTCAE (6–7 mg / dL) ocorreu em 2% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 1% dos pacientes tratados com placebo. Hipocalcemia Grau 4 do CTCAE (<6 mg / dL) ocorreu em 0,4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em nenhum paciente tratado com placebo.

Hipocalemia foi relatada em 9,5% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 5,9% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos relatos de hipocalemia foi de baixo grau (CTCAE Grau 1). A hipocalemia de Grau 3 do CTCAE ocorreu em 0,4% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 0,7% dos pacientes tratados com placebo. Não houve relatos de hipocalemia de grau 4.

Reações adversas no estudo 1 do CCR

A Tabela 5 mostra a porcentagem de pacientes com CCR que apresentaram reações adversas que foram relatadas em pelo menos 10% dos pacientes e em uma taxa mais alta no braço de Sorafenibe do que no braço de placebo. Foram relatadas reações adversas de Grau 3 do CTCAE em 31% dos pacientes que receberam Sorafenib em comparação com 22% dos pacientes que receberam placebo. Foram relatadas reações adversas de Grau 4 do CTCAE em 7% dos pacientes que receberam Sorafenib em comparação com 6% dos pacientes que receberam placebo.

Tabela 5: Reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes e em uma taxa mais alta no braço de Sorafenibe do que no braço de placebo - estudo 1 do CCR

A taxa de reações adversas (incluindo aquelas associadas a doenças progressivas) que resultaram em descontinuação permanente foi semelhante nos grupos tratados com Sorafenibe e placebo (10% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 8% dos pacientes tratados com placebo).

Anormalidades laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais foram observadas em pacientes com CCR no Estudo 1 :

A hipofosfatemia foi um achado laboratorial comum observado em 45% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 11% dos pacientes tratados com placebo. Hipofosfatemia Grau 3 do CTCAE (1–2 mg / dL) ocorreu em 13% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 3% dos pacientes no grupo tratado com placebo. Não houve casos de hipofosfatemia de Grau 4 do CTCAE (<1 mg / dL) relatados em pacientes tratados com Sorafenibe ou placebo. A etiologia da hipofosfatemia associada ao sorafenibe não é conhecida.

Lipase elevada foi observada em 41% dos pacientes tratados com Sorafenib em comparação com 30% dos pacientes no grupo tratado com placebo. As elevações da lipase de Grau 3 ou 4 da CTCAE ocorreram em 12% dos pacientes no grupo tratado com Sorafenibe, em comparação com 7% dos pacientes no grupo tratado com placebo. Amilase elevada foi observada em 30% dos pacientes tratados com Sorafenib em comparação com 23% dos pacientes no grupo tratado com placebo. Elevações de amilase grau 3 ou 4 do CTCAE foram relatadas em 1% dos pacientes no grupo tratado com Sorafenibe, em comparação com 3% dos pacientes no grupo tratado com placebo. Muitas das elevações da lipase e amilase foram transitórias e, na maioria dos casos, o tratamento com Sorafenibe não foi interrompido. Pancreatite clínica foi relatada em 3 de 451 pacientes tratados com Sorafenibe (um CTCAE Grau 2 e dois Grau 4) e 1 de 451 pacientes (CTCAE Grau 2) no grupo tratado com placebo.

A linfopenia foi observada em 23% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 13% dos pacientes tratados com placebo. A linfopenia de Grau 3 ou 4 do CTCAE foi relatada em 13% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 7% dos pacientes tratados com placebo. Neutropenia foi observada em 18% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 10% dos pacientes tratados com placebo. Neutropenia Grau 3 ou 4 do CTCAE foi relatada em 5% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 2% dos pacientes tratados com placebo.

Anemia foi observada em 44% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 49% dos pacientes tratados com placebo. A anemia de Grau 3 ou 4 do CTCAE foi relatada em 2% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 4% dos pacientes tratados com placebo.

Trombocitopenia foi observada em 12% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em 5% dos pacientes tratados com placebo. Foi relatada trombocitopenia Grau 3 ou 4 do CTCAE em 1% dos pacientes tratados com Sorafenibe e em nenhum paciente tratado com placebo.

Hipocalcemia foi relatada em 12% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 8% dos pacientes tratados com placebo. Hipocalcemia Grau 3 do CTCAE (6–7 mg / dL) ocorreu em 1% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 0,2% dos pacientes tratados com placebo, e hipocalcemia Grau 4 do CTCAE (<6 mg / dL) ocorreu em 1% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 0,5% dos pacientes tratados com placebo.

Hipocalemia foi relatada em 5,4% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 0,7% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos relatos de hipocalemia foi de baixo grau (CTCAE Grau 1). A hipocalemia de Grau 3 do CTCAE ocorreu em 1,1% dos pacientes tratados com Sorafenibe e 0,2% dos pacientes tratados com placebo. Não houve relatos de hipocalemia de grau 4.

Reações adversas no estudo DTC

A segurança do Sorafenib foi avaliada em 416 pacientes com tratamento de carcinoma da tireóide (DTC) diferenciado localmente recorrente ou metastático e progressivo refratário ao tratamento com iodo radioativo (RAI) randomizado para receber 400 mg duas vezes ao dia de Sorafenibe (n = 207) ou placebo correspondente (n = 209) até progressão da doença ou toxicidade intolerável em um estudo duplo-cego. Os dados descritos abaixo refletem uma exposição mediana ao Sorafenibe por 46 semanas (variação de 0,3 a 135). A população exposta ao sorafenibe era de 50% do sexo masculino e tinha uma idade média de 63 anos.

Interrupções de dose para reações adversas foram necessárias em 66% dos pacientes que receberam Sorafenib e 64% dos pacientes tiveram sua dose reduzida. Foram relatadas reações adversas relacionadas a medicamentos que resultaram na descontinuação do tratamento em 14% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 1,4% dos pacientes tratados com placebo.

A Tabela 6 mostra a porcentagem de pacientes com DTC que apresentam reações adversas a uma taxa mais alta em pacientes tratados com Sorafenibe do que pacientes tratados com placebo na fase duplo-cega do estudo com DTC. As reações adversas de Grau 3 do CTCAE ocorreram em 53% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 23% dos pacientes tratados com placebo. As reações adversas de Grau 4 do CTCAE ocorreram em 12% dos pacientes tratados com Sorafenibe, em comparação com 7% dos pacientes tratados com placebo.

Tabela 6: Incidência por paciente de reações adversas selecionadas que ocorrem em uma incidência mais alta em pacientes tratados com sorafenibe [entre a diferença de braço de ≥ 5% (todas as séries)¹ ou ≥ 2% (séries 3 e 4)]

Anormalidades laboratoriais

Níveis elevados de TSH são discutidos em outras partes da rotulagem. O aumento relativo para as seguintes anormalidades laboratoriais observadas em pacientes com DTC tratados com Sorafenibe em comparação com pacientes tratados com placebo é semelhante ao observado nos estudos de RCC e HCC: lipase, amilase, hipocalemia, hipofosfatemia, neutropenia, linfopenia, anemia e trombocitopenia.

Elevações séricas de ALT e AST foram observadas em 59% e 54% dos pacientes tratados com Sorafenib, em comparação com 24% e 15% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente. Elevações de alto grau (≥ 3) ALT e AST foram observadas em 4% e 2%, respectivamente, nos pacientes tratados com Sorafenib em comparação com nenhum dos pacientes tratados com placebo.

A hipocalcemia foi mais frequente e mais grave em pacientes com DTC, especialmente aqueles com histórico de hipoparatireoidismo, comparado a pacientes com CCR ou HCC. Hipocalcemia foi observada em 36% dos pacientes com DTC que receberam Sorafenibe (com 10% ≥ grau 3) em comparação com 11% dos pacientes tratados com placebo (3% ≥ Grau 3). No estudo DTC, os níveis séricos de cálcio foram monitorados mensalmente.

Dados adicionais de vários ensaios clínicos

As seguintes reações adversas adicionais relacionadas a medicamentos e anormalidades laboratoriais foram relatadas em ensaios clínicos de Sorafenibe (muito comum 10% ou mais comum 1 a menos de 10% incomum 0,1% a menos de 1%, raros menos de 0,1%) :

Cardiovascular: Comum: insuficiência cardíaca congestiva *^† isquemia miocárdica e / ou infarto Incomum: crise hipertensiva * Raro: prolongamento do intervalo QT *

Dermatológico: Muito comum: eritema Comum: dermatite esfoliativa, acne, rubor, foliculite, hiperqueratose Incomum: eczema, eritema multiforme

Digestivo:Muito comum: aumento da lipase, aumento da amilase Comum: mucosite, estomatite (incluindo boca seca e glossodinia), dispepsia, disfagia, refluxo gastrointestinal Incomum: pancreatite, gastrite, perfurações gastrointestinais *, colecistite, colangite

Observe que as elevações da lipase são muito comuns (41%, veja abaixo); um diagnóstico de pancreatite não deve ser feito apenas com base em valores laboratoriais anormais

Distúrbios gerais : Muito comum: infecção, hemorragia (incluindo vias gastrointestinal * e respiratória * e casos incomuns de hemorragia cerebral *), astenia, dor (incluindo dor na boca, osso e tumor), pirexia, diminuição do apetite Comum: doença semelhante à gripe

Hematológico: Muito comum: leucopenia, linfopenia Comum: anemia, neutropenia, trombocitopenia Incomum: INR anormal

Distúrbios hepatobiliares: Raro: hepatite induzida por drogas (incluindo insuficiência hepática e morte)

Metabólico e Nutricional : Muito comum: hipofosfatemia Comum: aumentos transitórios nas transaminases, hipocalcemia, hipocalemia, hiponatremia, hipotireoidismo Incomum: desidratação, aumentos transitórios da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina (incluindo icterícia), hipertireoidismo

Músculo-esquelético: Muito comum: artralgia Comum: mialgia, espasmos musculares

Sistema nervoso e psiquiátrico : Comum: depressão, disgeusia Incomum: zumbido, leucoencefalopatia posterior reversível *

Renal e Geniturinário : Comum: insuficiência renal, proteinúria Raro: síndrome nefrótica

Reprodutivo: Comum: disfunção erétil Incomum: ginecomastia

Respiratório: Comum: rinorreia Incomum: eventos intersticiais semelhantes a doenças pulmonares (inclui relatos de pneumonite, pneumonite por radiação, dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial, pneumite pulmonar e inflamação pulmonar)

Além disso, as seguintes reações adversas medicamente significativas foram incomuns durante os ensaios clínicos de Sorafenibe: ataque isquêmico transitório, arritmia e tromboembolismo. Para essas reações adversas, a relação causal com o Sorafenib não foi estabelecida.

* reações adversas podem ter um resultado fatal ou com risco de vida.
^†relatado em 1,9% dos pacientes tratados com Sorafenibe (N = 2276).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas a medicamentos foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Sorafenib. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Dermatológico: Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (RTE)

Hipersensibilidade: Angioedema

Músculo-esquelético: Rabdomiólise, osteonecrose da mandíbula

Respiratório: Eventos intersticiais semelhantes a doenças pulmonares (que podem ter um resultado fatal ou com risco de vida)

Não existe tratamento específico para a sobredosagem com Sorafenibe.

A dose mais alta de Sorafenib estudada clinicamente é de 800 mg duas vezes ao dia. As reações adversas observadas nesta dose foram principalmente diarréia e dermatologia. Não há informações disponíveis sobre os sintomas de sobredosagem aguda em animais devido à saturação da absorção em estudos de toxicidade aguda por via oral realizados em animais.

Em casos de suspeita de sobredosagem, o Sorafenib deve ser retido e instituídos cuidados de suporte.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito do Sorafenib 400 mg duas vezes ao dia no intervalo QTc foi avaliado em um estudo multicêntrico, aberto e não randomizado em 53 pacientes com câncer avançado. Nenhuma grande alteração nos intervalos médios de QTc (ou seja,> 20 ms) da linha de base foi detectada no estudo. Após um ciclo de tratamento de 28 dias, a maior alteração média do intervalo QTc de 8,5 ms (limite superior do intervalo de confiança de 90% nos dois lados, 13,3 ms) foi observada 6 horas após a dose no dia 1 do ciclo 2.

A meia-vida média de eliminação do sorafenibe foi de aproximadamente 25 a 48 horas. Várias doses de Sorafenib por 7 dias resultaram em um acúmulo de 2,5 a 7 vezes em comparação com uma dose única. As concentrações plasmáticas de sorafenibe no estado estacionário foram atingidas em 7 dias, com uma razão pico / calha de concentrações médias inferiores a 2.

As concentrações no estado estacionário de sorafenibe após a administração de 400 mg de Sorafenibe duas vezes ao dia foram avaliadas em pacientes com DTC, RCC e HCC. Pacientes com DTC têm concentrações médias no estado estacionário 1,8 vezes maiores que pacientes com HCC e 2,3 vezes maiores que aquelas com RCC. O motivo para o aumento das concentrações de sorafenibe em pacientes com DTC é desconhecido.

Absorção e distribuição

Após a administração de Sorafenib comprimidos, a biodisponibilidade relativa média foi de 38 a 49% quando comparada a uma solução oral. Após administração oral, o sorafenibe atingiu níveis plasmáticos máximos em aproximadamente 3 horas. Com uma refeição com gordura moderada (30% de gordura; 700 calorias), a biodisponibilidade foi semelhante à do estado de jejum. Com uma refeição rica em gordura (50% de gordura; 900 calorias), a biodisponibilidade foi reduzida em 29% em comparação com a do estado de jejum. Recomenda-se que o Sorafenib seja administrado sem alimentos.

A Cmax média e a AUC aumentaram menos que proporcionalmente além das doses orais de 400 mg administradas duas vezes ao dia. In vitro a ligação do sorafenibe às proteínas plasmáticas humanas foi de 99,5%.

Metabolismo e eliminação

O sorafenibe sofre metabolismo oxidativo pelo CYP3A4 hepático, bem como a glucuronidação pelo UGT1A9. Os indutores da atividade do CYP3A4 podem diminuir a exposição sistêmica do sorafenibe.

O sorafenibe representou aproximadamente 70-85% dos analitos circulantes no plasma no estado estacionário. Oito metabólitos do sorafenibe foram identificados, dos quais 5 foram detectados no plasma. O principal metabólito circulante do sorafenibe, o N-óxido de piridina que compreende aproximadamente 9 a 16% dos analitos circulantes no estado estacionário, mostrou in vitro potência semelhante à do sorafenibe.

Após administração oral de uma dose de 100 mg de uma formulação em solução de sorafenibe, 96% da dose foi recuperada em 14 dias, com 77% da dose excretada nas fezes e 19% da dose excretada na urina como metabólitos glucuronidados. O sorafenibe inalterado, responsável por 51% da dose, foi encontrado nas fezes, mas não na urina.

Efeitos da idade, gênero e raça

Um estudo da farmacocinética do sorafenibe indicou que a AUC média do sorafenibe nos asiáticos (N = 78) era 30% menor do que nos caucasianos (N = 40). Sexo e idade não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do sorafenibe.

Compromisso renal

Compromisso renal leve (CLcr 50-80 mL / min), moderado (CLcr 30 - <50 mL / min) e grave (CLcr <30 mL / min) não afeta a farmacocinética do sorafenibe. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Compromisso hepático

A insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B) não afeta a farmacocinética do sorafenibe. Nenhum ajuste de dose é necessário.