Zevalin

Formas e pontos fortes da dosagem

3,2 mg de ibritumomab tiuxetano por 2 mL em uso único frasco.

Armazenamento e manuseio

Um kit é usado para preparar Zevalin radiomarcado Y-90 (NDC 68152-103-03). O conteúdo de todos os frascos para injetáveis é estéril, livre de pirogênio, contém sem conservantes e não são radioativos. O kit contém quatro identificações etiquetas e os quatro frascos seguintes :

1. Um (1) frasco para injetáveis de Zevalin contendo 3,2 mg de ibritumomab tiuxetano em cloreto de sódio a 2 mL a 0,9% como uma solução límpida e incolor.
2. Um (1) frasco para injetáveis de acetato de sódio a 50 mM contendo 13,6 mg Acetato de sódio tri-hidratado em 2 mL de água para injeção, USP como uma clara solução incolor.
3. Um (1) frasco tampão de formulação contendo 750 mg de albumina (Humano), 76 mg de cloreto de sódio, 28 mg de fosfato de sódio dibásico do dodeca-hidratado, 4 mg de ácido pentético, 2 mg de fosfato de potássio monobásico e 2 mg de cloreto de potássio em 10 mL de água para injeção, pH 7,1 como um amarelo claro a âmbar solução.
4. Um (1) frasco de reação vazio.

A solução estéril de cloreto de ítrio-90 é enviada diretamente do fornecedor após a colocação de um pedido para o kit Y-90 Zevalin.

Armazenamento

Armazene o kit a 2-8 ° C (36-46 ° F). Não congele.

Fabricado para: Spectrum Pharmaceuticals, Inc.157 Technology Drive, Irvine, CA 92618. Revisado: agosto de 2013.

NHL recidivada ou refratária, de baixo grau ou folicular

Zevalin é indicado para o tratamento de recidivada ou linfoma não-Hodgkin refratário, de baixa ou folicular de células B (NHL).

NHL Folicular Anteriormente Não Traída

Zevalin é indicado para o tratamento de anteriormente NHL folicular não tratada em pacientes que obtêm uma resposta parcial ou completa quimioterapia de primeira linha.

Horário de dosagem recomendado

• Administre o regime terapêutico de Zevalin, conforme descrito em no diagrama.
• Inicie o regime terapêutico de Zevalin a seguir recuperação da contagem de plaquetas para ≥ 150.000 / mm³ por pelo menos 6 semanas, mas não mais 12 semanas, após a última dose de quimioterapia de primeira linha.
• Administre apenas Rituxan / Zevalin em instalações onde acesso imediato a medidas ressuscitativas está disponível.

Visão geral da programação de doses

Dosagem e administração do regime terapêutico de Zevalin

Dia 1

• Pré-medicar com acetaminofeno 650 mg por via oral e difenidramina 50 mg por via oral antes da infusão de rituximabe.
• Administre o rituximabe 250 mg / m² por via intravenosa em um taxa inicial de 50 mg / h. Na ausência de reações à infusão, aumente o taxa de infusão em incrementos de 50 mg / h a cada 30 minutos, até um máximo de 400 mg / h. Não misture ou dilua o rituximabe com outros medicamentos.
• Interrompa imediatamente a infusão de rituximabe por gravidade reações à infusão e descontinuar o regime terapêutico de Zevalin.
• Retarde temporariamente ou interrompa a infusão de rituximabe por reações de infusão menos graves. Se os sintomas melhorarem, continue a infusão em metade da taxa anterior.

Dia 7, 8 ou 9

• Pré-medicar com acetaminofeno 650 mg por via oral e difenidramina 50 mg por via oral antes da infusão de rituximabe.
• Administre o rituximabe 250 mg / m² por via intravenosa em um taxa inicial de 100 mg / h. Aumente a taxa em incrementos de 100 mg / h em 30 minutos intervalos, até um máximo de 400 mg / h, conforme tolerado. Se reações à infusão ocorreu durante a infusão de rituximabe no dia 1 do tratamento, administrar rituximabe a uma taxa inicial de 50 mg / h e aumente a taxa de infusão em 50 mg / h incrementa a cada 30 minutos para um máximo de 400 mg / h.
• Administre a injeção de Zevalin Y-90 através de um fluxo livre linha intravenosa dentro de 4 horas após a conclusão da infusão de rituximabe. Usar um filtro em linha de baixa ligação a proteínas de 0,22 mícron entre a seringa e o porta de infusão. Após a injeção, lave a linha com pelo menos 10 mL de solução salina normal.
  • Se contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³, administrar Y-90 Zevalin durante 10 minutos como injeção intravenosa na dose de Y-90 0,4 mCi por kg (14,8 MBq por kg) de peso corporal real.
  • Se contagem de plaquetas ≥ 100.000, mas ≤ 149.000 / mm³, em pacientes recidivados ou refratários, administre o Y-90 Zevalin mais de 10 minutos como injeção intravenosa na dose de Y-90 0,3 mCi por kg (11,1 MBq por kg) peso corporal real.
  • Não administre mais de 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Dose de Zevalin, independentemente do peso corporal do paciente.
• Monitore os pacientes de perto quanto a evidências de extravasamento durante a injeção de Y-90 Zevalin. Pare imediatamente a infusão e reinicie outro membro se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento.

Instruções para a preparação de Zevalin Y-90 radiomarcado Doses

É necessário um kit claramente rotulado para a preparação de Ítrio-90 (Y-90) Zevalin. Siga as instruções detalhadas para a preparação de Zevalin radiomarcado.

Materiais necessários não fornecidos no kit :

1. Solução estéril de cloreto de ítrio-90
2. Três seringas estéreis de plástico de 1 mL
3. Uma seringa estéril de plástico de 3 mL
4. Duas seringas estéreis de plástico de 10 mL com agulhas de 18 a 20 G
5. Tiras de gel de sílica ITLC
6. Solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9% para o solvente de cromatografia
7. Câmara em desenvolvimento para cromatografia
8. Aparelho adequado para contagem de radioatividade
9. Filtro, 0,22 micrômetro, de baixa ligação às proteínas
10. Blindagem acrílica apropriada para o frasco de reação e seringa para Y-90

Método

1. Deixe o conteúdo do kit refrigerado Y-90 Zevalin (Frasco de Zevalin, frasco para injetáveis de acetato de sódio a 50 mM e frasco para injetáveis de tampão de formulação) a alcançar temperatura ambiente.
2. Coloque o frasco de reação vazio em um apropriado escudo acrílico.
3. Determine a quantidade de cada componente necessário :
   • Calcule o volume de cloreto Y-90 equivalente a 40 mCi com base na concentração de atividade do estoque de cloreto Y-90.
   • O volume de solução de acetato de sódio a 50 mM necessário é 1,2 vezes o volume da solução de cloreto Y-90 determinado na etapa 3.a, acima.
   • Calcule o volume do buffer de formulação necessário levar o conteúdo do frasco para injetáveis de reação a um volume final de 10 mL
4. Transfira o volume calculado de 50 mM de acetato de sódio para o frasco de reação vazio. Revestir toda a superfície interna do frasco de reação por inversão suave ou rolagem.
5. Transfira 40 mCi de cloreto Y-90 para o frasco de reação usando uma seringa blindada de acrílico. Misture as duas soluções por inversão suave ou rolando.
6. Transfira 1,3 mL de Zevalin (ibritumomab tiuxetan) para o frasco de reação. Não agite ou agite o conteúdo do frasco para injetáveis.
7. Permita que a reação de rotulagem continue na sala temperatura por 5 minutos. Um tempo de reação mais curto ou mais longo pode ser adverso altere o produto final rotulado.
8. Imediatamente após o período de incubação de 5 minutos transferir o volume calculado do buffer de formulação da etapa 3.c. para o frasco de reação. Adicione suavemente o tampão de formulação no lado da reação frasco. Se necessário, retire um volume igual de ar para normalizar a pressão.
9. Meça o produto final para a atividade total usando a sistema de calibração de radioatividade adequado para a medição de Y-90.
10. Usando as etiquetas fornecidas, registre a data e a hora de preparação, a atividade e o volume totais e a data e hora de expiração e afixe esses rótulos no recipiente do frasco de reação blindado.
11. Dose do paciente: calcule o volume necessário para a Y-90 dose de Zevalin. Retire o necessário volume do frasco de reação. Ensaie a seringa no calibrador de dose adequado para a medição de Y-90. A dose medida deve estar dentro de 10% a dose prescrita de Y-90 Zevalin e não deve exceder 32 mCi (1184 MBq). Usando os rótulos fornecidos, registre o identificador do paciente, atividade total e volume e data e hora da expiração e afixe esses rótulos no seringa e recipiente de dose unitária blindado.
12. Determine a pureza radioquímica.
13. Armazene o ítrio-90 Zevalin a 2-8 ° C (36-46 ° F) até o uso e administrar dentro de 8 horas após a marcação radioativa. Imediatamente antes de administração, ensaio a seringa e o conteúdo usando uma radioatividade sistema de calibração adequado para a medição de Y-90.

Procedimento para determinar a pureza radioquímica

Use os seguintes procedimentos para radiomarcar o Y-90 Zevalin :

1. Coloque uma pequena gota de Y-90 Zevalin na origem de um ITLC tira de gel de sílica.
2. Coloque a tira de gel de sílica ITLC em uma cromatografia câmara com a origem na parte inferior e a frente do solvente na parte superior. Permitir o solvente (0,9% NaCl) para migrar pelo menos 5 cm da parte inferior da tira. Retire a tira da câmara e corte a tira ao meio. Conte cada metade de a tira de gel de sílica ITLC por um minuto (CPM) com uma contagem adequada aparelho.
3. Calcule a porcentagem de RCP da seguinte maneira:
   

   % RCP =	Metade inferior do CMP	x 100
   	Metade inferior do CPM + metade superior do CPM

4. Repita o procedimento ITLC se a pureza radioquímica é <95%. Se o teste repetido confirmar que a pureza radioquímica é <95%, faça não administrar a dose de Y-90 Zevalin.

Dosimetria de radiação

Durante os ensaios clínicos com Zevalin, estimativas de doses absorvidas por radiação para Y-90 Zevalin foram realizadas usando todo seqüencial imagens corporais e o programa de software MIRDOSE 3. A radiação estimada absorveu doses para órgãos e medula de um curso terapêutico de Zevalin O regime está resumido na Tabela 1. Estimativas de dose absorvida para o grande mais baixo intestino, intestino grosso superior e intestino delgado foram modificados a saída MIRDOSE 3 padrão para explicar a suposição de que a atividade é dentro da parede do intestino, e não no conteúdo do intestino.

Tabela 1: Doses absorvidas por radiação estimadas de Y-90 Zevalin

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações graves de infusão

Veja também a prescrição de informações para o rituximabe.

Rituximabe, sozinho ou como um componente do Zevalin regime terapêutico, pode causar reações graves, incluindo fatais, à infusão. Essas reações geralmente ocorrem durante a primeira infusão de rituximabe com o tempo ao início de 30 a 120 minutos. Sinais e sintomas de reações graves à infusão pode incluir urticária, hipotensão, angioedema, hipóxia, broncoespasmo infiltrados pulmonares, síndrome do desconforto respiratório agudo, miocárdio infarto, fibrilação ventricular e choque cardiogênico. Temporariamente lento ou interrompa a infusão de rituximabe para reações de infusão menos graves. Imediatamente descontinuar a administração de rituximabe e Y-90 Zevalin para infusão grave reações. Administre apenas Rituxan / Zevalin em instalações onde o acesso imediato medidas ressuscitativas estão disponíveis.

Citopenias prolongadas e graves

Citopenias com atraso no início e duração prolongada alguns complicados por hemorragia e infecção grave, são os mais comuns reações adversas do regime terapêutico de Zevalin. Quando usado de acordo com doses recomendadas, a incidência de trombocitopenia grave e neutropenia são maiores em pacientes com trombocitopenia basal leve (≥ 100.000 mas ≤ 149.000 / mm³) em comparação com aqueles com plaquetas pré-tratamento normais conta. Citopenias graves persistindo mais de 12 semanas depois administração pode ocorrer. Monitore a contagem completa de sangue (CBC) e plaquetas conta após o regime terapêutico de Zevalin semanalmente até que os níveis se recuperem ou como clinicamente indicado..

Não administre o regime terapêutico de Zevalin para pacientes com envolvimento ≥ 25% da medula linfoma e / ou medula óssea prejudicada reserva. Monitore pacientes quanto a citopenias e suas complicações (por exemplo,., febril neutropenia, hemorragia) por até 3 meses após o uso do Zevalin regime terapêutico. Evite usar drogas que interfiram na função plaquetária ou coagulação após o regime terapêutico de Zevalin.

Reações cutâneas e mucocutâneas graves

Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, tóxico necrólise epidérmica, dermatite bolhosa e dermatite esfoliativa, algumas fatal, foram relatados na experiência pós-comercialização. A hora de iniciar isso as reações foram variáveis, variando de alguns dias a 4 meses depois administração do regime terapêutico de Zevalin. Interrompa o terapêutico de Zevalin regime em pacientes com reação cutânea ou mucocutânea grave.

Biodistribuição alterada

Em um registro pós-comercialização projetado para coletar imagens de biodistribuição e outras informações em casos relatados de biodistribuição alterada houve 12 (1,3%) pacientes que relataram ter alterado a biodistribuição entre eles 953 pacientes registrados.

Risco de desenvolver síndrome mielodisplásica, leucemia e Outras malignidades

A dose de radiação resultante da exposição terapêutica a O Zevalin radiomarcado Y-90 pode resultar em malignidades secundárias.

Síndrome mielodisplásica (SMD) e / ou mielóide aguda leucemia (LMA) foram relatadas em 5,2% (11/211) dos pacientes com recidiva ou NHL refratária inscrita em estudos clínicos e 1,5% (8/535) dos pacientes incluído no estudo de acesso expandido, com acompanhamento médio de 6,5 e 4,4 anos, respectivamente. Entre os 19 casos relatados, o tempo médio para o diagnóstico de MDS ou AML foi de 1,9 anos após o tratamento com o tratamento terapêutico de Zevalin regime; no entanto, a incidência cumulativa continua a aumentar.

Entre 204 pacientes que receberam Y-90 Zevalin a seguir quimioterapia de primeira linha, 26 (12,7%) pacientes no braço Zevalin desenvolveram a segunda malignidade primária em comparação com 14 (6,8%) dos pacientes no braço controle. Sete pacientes (3,4%, 7/204) foram diagnosticados com MDS / AML após o recebimento Zevalin, comparado a um paciente (0,5%, 1/205) no braço de controle, com a acompanhamento médio de 7,3 anos. Mortes devido à segunda malignidade primária incluída 8 (3,9%) pacientes no braço Zevalin em comparação com 3 (1,5%) pacientes no braço de controle. As mortes por MDS / AML incluíram cinco (2,5%) pacientes no Zevalin braço comparado a nenhum paciente no braço de controle.

Extravasação

Monitore os pacientes de perto quanto a evidências de extravasamento durante a infusão de Zevalin. Encerre imediatamente a infusão se houver sinais ou sintomas de extravasamento ocorrem e recomeçam em outro membro.

Riscos de imunização

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após o regime terapêutico de Zevalin não foi estudado. Não administrar vacinas virais vivas a pacientes que receberam recentemente Zevalin. A capacidade de gerar uma resposta imune a qualquer vacina após o Zevalin regime terapêutico não foi estudado.

Precauções de radionuclídeos

Durante e após radiomarcar Zevalin com Y-90, minimizar a exposição à radiação nos pacientes e no pessoal médico, consistente com boas práticas institucionais de segurança contra radiação e gerenciamento de pacientes procedimentos.

Toxicidade embrionária-fetal

Com base em sua radioatividade, o Y-90 Zevalin pode causar fetal danos quando administrado a uma mulher grávida. Se o regime terapêutico de Zevalin é administrado durante a gravidez, o paciente deve ser informado risco potencial para um feto. Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar a usar contracepção adequada por um período mínimo de doze meses.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutogenicidade conduzido. No entanto, a radiação é um potencial carcinogênio e mutagênico.

Não foram realizados estudos em animais para determinar o efeitos de Zevalin na fertilidade em homens ou mulheres. Em estudos clínicos, o O regime terapêutico de Zevalin resulta em uma dose significativa de radiação para o testículos: a dose de radiação nos ovários não foi estabelecida. Existe um risco potencial de que o Zevalin seja terapêutico o regime pode causar efeitos tóxicos nas gônadas masculina e feminina. Eficaz métodos contraceptivos devem ser utilizados durante o tratamento e por até 12 meses seguindo o regime terapêutico de Zevalin.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

Resumo do risco

Com base em sua radioatividade, o Y-90 Zevalin pode causar fetal danos quando administrado a uma mulher grávida.

Sabe-se que as imunoglobulinas atravessam a placenta. Lá não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Animal estudos de toxicologia reprodutiva de Zevalin não foram realizados.

Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar a usar adequadamente contracepção por um período mínimo de doze meses. Informe as mulheres que engravidam enquanto recebe Zevalin dos riscos fetais em potencial.

Mães de enfermagem

Porque a IgG humana é excretada no leite humano, é esperava que Zevalin estivesse presente no leite humano. Por causa do potencial para reações adversas em lactentes de Y-90 Zevalin, uma decisão deve ser feito para interromper a amamentação ou não administrar a terapêutica de Zevalin regime, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Zevalin não foram estabelecido em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Dos 349 pacientes com LNH recidivada / refratária tratados o regime terapêutico de Zevalin em estudos clínicos, 38% (132 pacientes) foram 65 anos ou mais, enquanto 12% (41 pacientes) tinham 75 anos ou mais.

Dos 414 pacientes inscritos no Estudo 4 (Zevalin a seguir quimioterapia de primeira linha) 206 pacientes receberam Zevalin. Desses pacientes 14% (29 pacientes) tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% (4 pacientes) tinham 75 anos e mais velho. No braço de controle, 10% (21 pacientes) tinham 65 anos ou mais e 0% (0 pacientes) tinham 75 anos ou mais.

Não houve diferenças gerais de segurança ou eficácia observado entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, mas maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartado.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As seguintes reações adversas graves são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Reações graves de infusão.
• Citopenias prolongadas e graves.
• Reações cutâneas e mucocutâneas graves.
• Leucemia e Síndrome Mielodisplásica.

As reações adversas mais comuns de Zevalin são citopenias, fadiga, nasofaringite, náusea, dor abdominal, astenia, tosse, diarréia e pirexia.

As reações adversas mais graves de Zevalin são citopenias prolongadas e graves (trombocitopenia, anemia, linfopenia, neutropenia) e malignidades secundárias.

Porque o regime terapêutico de Zevalin inclui o uso de rituximabe, consulte a prescrição de informações para o rituximabe.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob uma variação muito grande condições, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados de segurança relatados refletem a exposição ao Zevalin em 349 pacientes com recidiva ou refratária, de baixo grau, folicular ou transformada NHL em 5 ensaios (4 braços únicos e 1 randomizado) e em 206 pacientes com NHL folicular anteriormente não tratada em um julgamento randomizado (Estudo 4) quem recebeu qualquer parte do regime terapêutico de Zevalin. Os dados de segurança refletir a exposição ao Zevalin em 270 pacientes com NHL recidivada ou refratária com contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³ que receberam 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (grupo 1 na tabela 4), 65 pacientes com recidiva ou refratária NHL com contagem de plaquetas ≥ 100.000, mas ≤ 149.000 / mm³ que receberam 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Zevalin Y-90 (Grupo 2 na Tabela 4) e 204 pacientes com NHL previamente não tratada com contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³ quem recebeu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin; todos os pacientes receberam um curso único de Zevalin.

A Tabela 2 exibe a incidência de reação adversa selecionada taxas em pacientes que receberam qualquer porção do regime terapêutico de Zevalin (n = 206) ou nenhuma terapia adicional (n = 203) após quimioterapia de primeira linha (Estudo 4).

Tabela 2: Incidência por paciente (%) do Adverso de Selecta Reações que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes com tratamento anterior não tratado NHL Folicular Tratado com o regime terapêutico de Zevalin

A Tabela 3 mostra toxicidades hematológicas em 349 Pacientes tratados com Zevalin com recidiva ou refratária, de baixo grau, folicular ou transformada NHL de células B. A toxicidade hematológica de grau 2-4 ocorreu em 86% dos tratados com Zevalin pacientes.

Tabela 3: Incidência por paciente (%) de hematologia Reações adversas em pacientes com folículo de baixo grau recidivado ou refratário ou NHL de célula B transformada^a (N = 349)

Citopenias prolongadas e graves

Pacientes em estudos clínicos não foram autorizados a fazê-lo receber fatores de crescimento hematopoiéticos a partir de 2 semanas antes da administração do regime terapêutico de Zevalin.

A incidência e duração da toxicidade hematológica grave em pacientes com NHL tratados anteriormente (N = 335) e em pacientes não tratados anteriormente (Estudo 4) recebendo Y-90 Zevalin são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4: Toxicidade hematológica grave em pacientes Recebendo Zevalin

As citopenias foram mais graves e mais prolongadas entre elas onze (5%) pacientes que receberam Zevalin após fludarabina de primeira linha ou a regime de quimioterapia contendo fludarabina em comparação com os pacientes que recebem regimes não contendo fludarabina. Entre esses onze pacientes, a mediana o nadir plaquetário foi de 13.000 / mm³ com uma duração média das plaquetas abaixo 50.000 / mm³ de 56 dias e o tempo médio para recuperação plaquetária de nadir para A toxicidade ou linha de base do grau 1 foi de 35 dias. O ANC mediano foi de 355 / mm³, com a duração média do ANC abaixo de 1.000 / mm³ de 37 dias e tempo médio para o ANC a recuperação da toxicidade ou linha de base do nadir para o grau 1 foi de 20 dias.

O tempo médio para a citopenia foi semelhante entre os pacientes com NHL recidivada / refratária e aqueles que completam quimioterapia de primeira linha, com nadir médio do ANC aos 61-62 dias, nadir plaquetário aos 49-53 dias e hemoglobina nadir aos 68-69 dias após a administração de Y-90-Zevalin.

Informações sobre o uso do fator de crescimento hematopoiético e as transfusões de plaquetas são baseadas em 211 pacientes com NHL recidivada / refratária e 206 pacientes após quimioterapia de primeira linha. Filgrastim foi administrado a 13% dos pacientes e eritropoietina a 8% com doença recidivada ou refratária; 14% de os pacientes que receberam Zevalin após quimioterapia de primeira linha receberam colônias de granulócitos fatores estimulantes e 5% receberam agentes estimuladores da eritópia. Plaquetas transfusões foram dadas a aproximadamente 22% de todos os pacientes tratados com Zevalin. Transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas a 20% dos pacientes com recidiva ou NHL refratária e 2% dos pacientes que recebem Zevalin após a primeira linha quimioterapia.

Infecções

Em pacientes com NHL recidivados ou refratários, infecções ocorreu em 29% dos 349 pacientes durante os primeiros 3 meses após o início do O regime terapêutico de Zevalin e 3% desenvolveram infecções graves (trato urinário infecção, neutropenia febril, sepse, pneumonia, celulite, colite diarréia, osteomielite e infecção do trato respiratório superior). Infecções com risco de vida foram relatadas em 2% (sepse, empyema, pneumonia, neutropenia febril, febre e colangite associada ao stent biliar). De 3 meses a 4 anos após o tratamento com Zevalin, 6% dos pacientes desenvolveram infecções; 2% eram graves (infecção do trato urinário, pneumonia bacteriana ou viral, febril neutropenia, infiltrado periilar, pericardite e medicamento intravenoso associado hepatite viral) e 1% eram infecções com risco de vida (pneumonia bacteriana, doença respiratória e sepse).

Quando administrado após quimioterapia de primeira linha (Tabela 2), infecções de grau 3-4 ocorreram em 8% dos pacientes tratados com Zevalin e em 2% dos controles e sepse neutropênica incluída (1%), bronquite, cateter sepse, diverticulite, herpes zoster, influenza, trato respiratório inferior infecção, sinusite e infecção do trato respiratório superior.

Leucemia e Síndrome Mielodisplásica

Entre 746 pacientes com NHL recidivada / refratária, 19 (2,6%) pacientes desenvolveram MDS / LMA com um acompanhamento médio de 4,4 anos. O incidência geral de MDS / LMA entre os 211 pacientes incluídos na clínica os estudos foram de 5,2% (11/211), com acompanhamento médio de 6,5 anos e tempo médio ao desenvolvimento de MDS / AML de 2,9 anos. O Kaplan-Meier acumulado estimado a incidência de MDS / leucemia secundária nessa população de pacientes foi de 2,2% em 2 anos e 5,9% aos 5 anos. A incidência de MDS / AML entre os 535 pacientes em os programas de acesso expandido foram de 1,5% (8/535), com um acompanhamento médio de 4,4 anos e tempo médio para o desenvolvimento de MDS / AML de 1,5 anos. Múltiplo anormalidades citogenéticas foram descritas, mais comumente envolvendo cromossomos 5 e / ou 7. O risco de MDS / AML não estava associado ao número de anteriores tratamentos (0-1 versus 2-10).

Entre 204 pacientes que receberam Y-90-Zevalin a seguir tratamento de primeira linha, 7 (3%) pacientes desenvolveram MDS / LMA entre aproximadamente 2 7 anos após a administração de Zevalin.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do regime terapêutico de Zevalin em hematológico malignidades. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de a população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Decisões incluir essas reações na rotulagem geralmente são baseadas em uma ou mais das os seguintes fatores: (1) gravidade da reação, (2) frequência de notificação ou (3) força da conexão causal ao terapêutico de Zevalin regime.

• Reações cutâneas e mucocutâneas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, bolhosa dermatite e dermatite esfoliativa.
• Eritema no local da infusão e ulceração a seguir extravasamento.
• Lesão por radiação nos tecidos perto de áreas linfomatosas envolvimento dentro de um mês após a administração de Zevalin.

Imunogenicidade

Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente a sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, o observado incidência de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciado por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras momento da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, comparações da incidência de HAMA / HACA no Zevalin regime terapêutico com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganoso.

Dados de resposta ao HAMA e HACA em 446 pacientes de 8 estudos clínicos realizados ao longo de um período de 10 anos estão disponíveis. Geral, 11/446 (2,5%) apresentava evidências de formação de HAMA (N = 8) ou formação de HACA (N = 4). Seis desses pacientes desenvolveram HAMA / HACA após o tratamento com Zevalin e 5 foram positivos para HAMA / HACA no início do estudo. Dos 6 que eram HAMA / HACA positivo, apenas um foi positivo para ambos. Além disso, em 6 dos 11 pacientes, o HAMA / HACA voltou a ser negativo dentro de 2 semanas a 3 meses. Nenhum paciente teve níveis crescentes de HAMA / HACA no final dos estudos.

Apenas 6/446 pacientes (1,3%) desenvolveram evidências de formação de anticorpos após o tratamento com Zevalin e destes, muitos também reverteu para negativo ou diminuiu ao longo do tempo. Esses dados demonstram isso O HAMA / HACA se desenvolve com pouca frequência, geralmente é transitório e não aumenta com o tempo.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Zevalin. Pacientes recebendo medicamentos que interferem no plaquetas função ou coagulação devem ter monitoramento laboratorial mais frequente para trombocitopenia.

Categoria de gravidez D

Resumo do risco

Com base em sua radioatividade, o Y-90 Zevalin pode causar fetal danos quando administrado a uma mulher grávida.

Sabe-se que as imunoglobulinas atravessam a placenta. Lá não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Animal estudos de toxicologia reprodutiva de Zevalin não foram realizados.

Aconselhe as mulheres com potencial para engravidar a usar adequadamente contracepção por um período mínimo de doze meses. Informe as mulheres que engravidam enquanto recebe Zevalin dos riscos fetais em potencial.

As seguintes reações adversas graves são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Reações graves de infusão.
• Citopenias prolongadas e graves.
• Reações cutâneas e mucocutâneas graves.
• Leucemia e Síndrome Mielodisplásica.

As reações adversas mais comuns de Zevalin são citopenias, fadiga, nasofaringite, náusea, dor abdominal, astenia, tosse, diarréia e pirexia.

As reações adversas mais graves de Zevalin são citopenias prolongadas e graves (trombocitopenia, anemia, linfopenia, neutropenia) e malignidades secundárias.

Porque o regime terapêutico de Zevalin inclui o uso de rituximabe, consulte a prescrição de informações para o rituximabe.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob uma variação muito grande condições, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados de segurança relatados refletem a exposição ao Zevalin em 349 pacientes com recidiva ou refratária, de baixo grau, folicular ou transformada NHL em 5 ensaios (4 braços únicos e 1 randomizado) e em 206 pacientes com NHL folicular anteriormente não tratada em um julgamento randomizado (Estudo 4) quem recebeu qualquer parte do regime terapêutico de Zevalin. Os dados de segurança refletir a exposição ao Zevalin em 270 pacientes com NHL recidivada ou refratária com contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³ que receberam 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (grupo 1 na tabela 4), 65 pacientes com recidiva ou refratária NHL com contagem de plaquetas ≥ 100.000, mas ≤ 149.000 / mm³ que receberam 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Zevalin Y-90 (Grupo 2 na Tabela 4) e 204 pacientes com NHL previamente não tratada com contagem de plaquetas ≥ 150.000 / mm³ quem recebeu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin; todos os pacientes receberam um curso único de Zevalin.

A Tabela 2 exibe a incidência de reação adversa selecionada taxas em pacientes que receberam qualquer porção do regime terapêutico de Zevalin (n = 206) ou nenhuma terapia adicional (n = 203) após quimioterapia de primeira linha (Estudo 4).

Tabela 2: Incidência por paciente (%) do Adverso de Selecta Reações que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes com tratamento anterior não tratado NHL Folicular Tratado com o regime terapêutico de Zevalin

A Tabela 3 mostra toxicidades hematológicas em 349 Pacientes tratados com Zevalin com recidiva ou refratária, de baixo grau, folicular ou transformada NHL de células B. A toxicidade hematológica de grau 2-4 ocorreu em 86% dos tratados com Zevalin pacientes.

Tabela 3: Incidência por paciente (%) de hematologia Reações adversas em pacientes com folículo de baixo grau recidivado ou refratário ou NHL de célula B transformada^a (N = 349)

Citopenias prolongadas e graves

Pacientes em estudos clínicos não foram autorizados a fazê-lo receber fatores de crescimento hematopoiéticos a partir de 2 semanas antes da administração do regime terapêutico de Zevalin.

A incidência e duração da toxicidade hematológica grave em pacientes com NHL tratados anteriormente (N = 335) e em pacientes não tratados anteriormente (Estudo 4) recebendo Y-90 Zevalin são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4: Toxicidade hematológica grave em pacientes Recebendo Zevalin

As citopenias foram mais graves e mais prolongadas entre elas onze (5%) pacientes que receberam Zevalin após fludarabina de primeira linha ou a regime de quimioterapia contendo fludarabina em comparação com os pacientes que recebem regimes não contendo fludarabina. Entre esses onze pacientes, a mediana o nadir plaquetário foi de 13.000 / mm³ com uma duração média das plaquetas abaixo 50.000 / mm³ de 56 dias e o tempo médio para recuperação plaquetária de nadir para A toxicidade ou linha de base do grau 1 foi de 35 dias. O ANC mediano foi de 355 / mm³, com a duração média do ANC abaixo de 1.000 / mm³ de 37 dias e tempo médio para o ANC a recuperação da toxicidade ou linha de base do nadir para o grau 1 foi de 20 dias.

O tempo médio para a citopenia foi semelhante entre os pacientes com NHL recidivada / refratária e aqueles que completam quimioterapia de primeira linha, com nadir médio do ANC aos 61-62 dias, nadir plaquetário aos 49-53 dias e hemoglobina nadir aos 68-69 dias após a administração de Y-90-Zevalin.

Informações sobre o uso do fator de crescimento hematopoiético e as transfusões de plaquetas são baseadas em 211 pacientes com NHL recidivada / refratária e 206 pacientes após quimioterapia de primeira linha. Filgrastim foi administrado a 13% dos pacientes e eritropoietina a 8% com doença recidivada ou refratária; 14% de os pacientes que receberam Zevalin após quimioterapia de primeira linha receberam colônias de granulócitos fatores estimulantes e 5% receberam agentes estimuladores da eritópia. Plaquetas transfusões foram dadas a aproximadamente 22% de todos os pacientes tratados com Zevalin. Transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas a 20% dos pacientes com recidiva ou NHL refratária e 2% dos pacientes que recebem Zevalin após a primeira linha quimioterapia.

Infecções

Em pacientes com NHL recidivados ou refratários, infecções ocorreu em 29% dos 349 pacientes durante os primeiros 3 meses após o início do O regime terapêutico de Zevalin e 3% desenvolveram infecções graves (trato urinário infecção, neutropenia febril, sepse, pneumonia, celulite, colite diarréia, osteomielite e infecção do trato respiratório superior). Infecções com risco de vida foram relatadas em 2% (sepse, empyema, pneumonia, neutropenia febril, febre e colangite associada ao stent biliar). De 3 meses a 4 anos após o tratamento com Zevalin, 6% dos pacientes desenvolveram infecções; 2% eram graves (infecção do trato urinário, pneumonia bacteriana ou viral, febril neutropenia, infiltrado periilar, pericardite e medicamento intravenoso associado hepatite viral) e 1% eram infecções com risco de vida (pneumonia bacteriana, doença respiratória e sepse).

Quando administrado após quimioterapia de primeira linha (Tabela 2), infecções de grau 3-4 ocorreram em 8% dos pacientes tratados com Zevalin e em 2% dos controles e sepse neutropênica incluída (1%), bronquite, cateter sepse, diverticulite, herpes zoster, influenza, trato respiratório inferior infecção, sinusite e infecção do trato respiratório superior.

Leucemia e Síndrome Mielodisplásica

Entre 746 pacientes com NHL recidivada / refratária, 19 (2,6%) pacientes desenvolveram MDS / LMA com um acompanhamento médio de 4,4 anos. O incidência geral de MDS / LMA entre os 211 pacientes incluídos na clínica os estudos foram de 5,2% (11/211), com acompanhamento médio de 6,5 anos e tempo médio ao desenvolvimento de MDS / AML de 2,9 anos. O Kaplan-Meier acumulado estimado a incidência de MDS / leucemia secundária nessa população de pacientes foi de 2,2% em 2 anos e 5,9% aos 5 anos. A incidência de MDS / AML entre os 535 pacientes em os programas de acesso expandido foram de 1,5% (8/535), com um acompanhamento médio de 4,4 anos e tempo médio para o desenvolvimento de MDS / AML de 1,5 anos. Múltiplo anormalidades citogenéticas foram descritas, mais comumente envolvendo cromossomos 5 e / ou 7. O risco de MDS / AML não estava associado ao número de anteriores tratamentos (0-1 versus 2-10).

Entre 204 pacientes que receberam Y-90-Zevalin a seguir tratamento de primeira linha, 7 (3%) pacientes desenvolveram MDS / LMA entre aproximadamente 2 7 anos após a administração de Zevalin.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do regime terapêutico de Zevalin em hematológico malignidades. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de a população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Decisões incluir essas reações na rotulagem geralmente são baseadas em uma ou mais das os seguintes fatores: (1) gravidade da reação, (2) frequência de notificação ou (3) força da conexão causal ao terapêutico de Zevalin regime.

• Reações cutâneas e mucocutâneas: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, bolhosa dermatite e dermatite esfoliativa.
• Eritema no local da infusão e ulceração a seguir extravasamento.
• Lesão por radiação nos tecidos perto de áreas linfomatosas envolvimento dentro de um mês após a administração de Zevalin.

Imunogenicidade

Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. A incidência de formação de anticorpos é altamente dependente a sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, o observado incidência de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciado por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras momento da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, comparações da incidência de HAMA / HACA no Zevalin regime terapêutico com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganoso.

Dados de resposta ao HAMA e HACA em 446 pacientes de 8 estudos clínicos realizados ao longo de um período de 10 anos estão disponíveis. Geral, 11/446 (2,5%) apresentava evidências de formação de HAMA (N = 8) ou formação de HACA (N = 4). Seis desses pacientes desenvolveram HAMA / HACA após o tratamento com Zevalin e 5 foram positivos para HAMA / HACA no início do estudo. Dos 6 que eram HAMA / HACA positivo, apenas um foi positivo para ambos. Além disso, em 6 dos 11 pacientes, o HAMA / HACA voltou a ser negativo dentro de 2 semanas a 3 meses. Nenhum paciente teve níveis crescentes de HAMA / HACA no final dos estudos.

Apenas 6/446 pacientes (1,3%) desenvolveram evidências de formação de anticorpos após o tratamento com Zevalin e destes, muitos também reverteu para negativo ou diminuiu ao longo do tempo. Esses dados demonstram isso O HAMA / HACA se desenvolve com pouca frequência, geralmente é transitório e não aumenta com o tempo.

Citopenias graves que podem exigir suporte a células-tronco ocorreram em doses superiores à dose total máxima recomendada de 32 mCi (1184 MBq).

Em estudos clínicos, administração do Zevalin o regime terapêutico resultou na depleção sustentada das células B circulantes. Em quatro semanas, o número médio de células B circulantes foi zero (variação de 0-1084 / mm³). A recuperação das células B começou aproximadamente 12 semanas após o tratamento, e o o nível médio das células B estava dentro da faixa normal (32 a 341 / mm³) em 9 meses após o tratamento. Os níveis séricos medianos de IgG e IgA permaneceram dentro do normal intervalo durante todo o período de depleção de células B. Níveis séricos medianos de IgM caiu abaixo do normal (mediana 49 mg / dL, faixa 13-3990 mg / dL) após o tratamento e recuperado para valores normais por 6 meses após a terapia.

Estudos farmacocinéticos e de biodistribuição foram realizado com Zevalin In-111 (5 mCi [185 MBq] In-111, 1,6 mg de ibritumomab tiuxetan). Em um estudo inicial desenvolvido para avaliar a necessidade de pré-administração de anticorpo não rotulado, apenas 18% dos locais conhecidos da doença foram fotografados quando O Zevalin In-111 foi administrado sem ibritumomab não rotulado. Quando precedido por ibritumomab não rotulado (1,0 mg / kg ou 2,5 mg / kg), o Zevalin In-111 detectou 56% e 92% dos locais de doenças conhecidos, respectivamente. Esses estudos foram conduzidos com a Regime terapêutico de Zevalin que incluiu ibritumomab não rotulado.

Em estudos farmacocinéticos de pacientes recebendo o Regime terapêutico de Zevalin, a meia-vida efetiva média para a atividade Y-90 em o sangue era de 30 horas e a área média sob a fração da atividade injetada (FIA) vs. a curva de tempo no sangue foi de 39 horas. Mais de 7 dias, uma mediana de 7,2% a atividade injetada foi excretada na urina.