Wellbutrin Retard

Transtorno Depressivo Maior

WELLBUTRIN XL® (comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona) é indicado para o tratamento de transtorno depressivo maior (MDD), conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM).

A eficácia da formulação de bupropiona de liberação imediata foi estabelecida em dois ensaios internados controlados por 4 semanas e em um estudo ambulatorial controlado por 6 semanas de pacientes adultos com MDD. A eficácia da formulação de bupropiona de liberação sustentada no tratamento de manutenção do MDD foi estabelecida a longo prazo (até 44 semanas) estudo controlado por placebo em pacientes que responderam à bupropiona em um estudo de 8 semanas de tratamento agudo.

Transtorno Afetivo Sazonal

WELLBUTRIN XL é indicado para a prevenção de episódios depressivos maiores sazonais em pacientes com diagnóstico de transtorno afetivo sazonal (DAU).

A eficácia dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona na prevenção de episódios depressivos maiores sazonais foi estabelecida em 3 ensaios controlados por placebo em pacientes ambulatoriais adultos com histórico de MDD com um padrão sazonal outono-inverno, conforme definido no DSM

Transtorno Depressivo Maior

O Wellbutrin Retard® (comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona) é indicado para o tratamento de transtorno depressivo maior (MDD), conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM).

A eficácia da formulação de bupropiona de liberação imediata foi estabelecida em dois ensaios internados controlados por 4 semanas e em um estudo ambulatorial controlado por 6 semanas de pacientes adultos com MDD. A eficácia da formulação de bupropiona de liberação sustentada no tratamento de manutenção do MDD foi estabelecida a longo prazo (até 44 semanas) estudo controlado por placebo em pacientes que responderam à bupropiona em um estudo de 8 semanas de tratamento agudo.

Transtorno Afetivo Sazonal

Wellbutrin Retard é indicado para a prevenção de episódios depressivos maiores sazonais em pacientes com diagnóstico de transtorno afetivo sazonal (DAU).

A eficácia dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona na prevenção de episódios depressivos maiores sazonais foi estabelecida em 3 ensaios controlados por placebo em pacientes ambulatoriais adultos com histórico de MDD com um padrão sazonal outono-inverno, conforme definido no DSM

O Wellbutrin Retard (cloridrato de bupropiona) é indicado para o tratamento do transtorno depressivo maior (MDD), conforme definido pelo Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM).

A eficácia da bupropiona no tratamento de um episódio depressivo maior foi estabelecida em dois ensaios internados controlados por 4 semanas e em um estudo ambulatorial controlado por 6 semanas de indivíduos adultos com MDD

A eficácia do Wellbutrin Retard na manutenção de uma resposta antidepressiva por até 44 semanas após 8 semanas de tratamento agudo foi demonstrada em um estudo controlado por placebo.

Instruções gerais de uso

Para minimizar o risco de convulsão, aumente a dose gradualmente.

WELLBUTRIN XL deve ser engolido inteiro e não esmagado, dividido ou mastigado.

WELLBUTRIN XL deve ser administrado de manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dosagem para transtorno depressivo maior (MDD)

A dose inicial recomendada para MDD é de 150 mg uma vez ao dia pela manhã. Após 4 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã.

É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de tratamento antidepressivo além da resposta no episódio agudo. Não se sabe se a dose de WELLBUTRIN XL necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose que forneceu uma resposta inicial. Reavalie periodicamente a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.

Dosagem para Transtorno Afetivo Sazonal (SAD)

A dose inicial recomendada para SAD é de 150 mg uma vez ao dia. Após 7 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã. Doses acima de 300 mg de liberação prolongada de HCl de bupropiona não foram avaliadas nos ensaios de DAU.

Para a prevenção de episódios sazonais de MDD associados ao SAD, inicie o WELLBUTRIN XL no outono, antes do início dos sintomas depressivos. Continue o tratamento durante o inverno. Diminua e interrompa o WELLBUTRIN XL no início da primavera. Para pacientes tratados com 300 mg por dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes de interromper o WELLBUTRIN XL. Individualize o momento da iniciação e a duração do tratamento deve ser individualizada, com base no padrão histórico do paciente de episódios sazonais de MDD.

Trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR

Ao trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN para WELLBUTRIN XL ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR para WELLBUTRIN XL, administre a mesma dose diária total quando possível.

Para descontinuar o WELLBUTRIN XL, afine a dose

Ao interromper o tratamento em pacientes tratados com WELLBUTRIN XL 300 mg uma vez ao dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes da descontinuação.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Considere reduzir a dose e / ou frequência de WELLBUTRIN em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtragem glomerular inferior a 90 mL / min).

Mudando um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com WELLBUTRIN XL. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do WELLBUTRIN XL antes de iniciar um antidepressivo MAOI.

Uso de WELLBUTRIN XL com MAOIs reversíveis, como Linezolid ou Milethylene Blue

Não inicie o WELLBUTRIN XL em um paciente que esteja sendo tratado com um MAOI reversível, como azul de metileno linezolida ou intravenosa. As interações medicamentosas podem aumentar o risco de reações hipertensas. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com WELLBUTRIN XL pode precisar de tratamento urgente com azul de metileno linezolida ou intravenosa. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos de reações hipertensas em um paciente em particular, WELLBUTRIN XL deve ser interrompido imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com WELLBUTRIN XL pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa.

O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg por kg com WELLBUTRIN XL não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de interação medicamentosa com esse uso.

Instruções gerais de uso

Para minimizar o risco de convulsão, aumente a dose gradualmente.

Wellbutrin Retard deve ser engolido inteiro e não esmagado, dividido ou mastigado.

Wellbutrin Retard deve ser administrado de manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dosagem para transtorno depressivo maior (MDD)

A dose inicial recomendada para MDD é de 150 mg uma vez ao dia pela manhã. Após 4 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã.

É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de tratamento antidepressivo além da resposta no episódio agudo. Não se sabe se a dose de Wellbutrin Retard necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose que forneceu uma resposta inicial. Reavalie periodicamente a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.

Dosagem para Transtorno Afetivo Sazonal (SAD)

A dose inicial recomendada para SAD é de 150 mg uma vez ao dia. Após 7 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã. Doses acima de 300 mg de liberação prolongada de HCl de bupropiona não foram avaliadas nos ensaios de DAU.

Para a prevenção de episódios sazonais de MDD associados ao SAD, inicie o Wellbutrin Retard no outono, antes do início dos sintomas depressivos. Continue o tratamento durante o inverno. Afine e interrompa o Wellbutrin Retard no início da primavera. Para pacientes tratados com 300 mg por dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes de interromper o Wellbutrin Retard. Individualize o momento da iniciação e a duração do tratamento deve ser individualizada, com base no padrão histórico do paciente de episódios sazonais de MDD.

Trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR

Ao trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN para Wellbutrin Retard ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR para Wellbutrin Retard, administre a mesma dose diária total quando possível.

Para interromper o Wellbutrin Retard, afunde a dose

Ao interromper o tratamento em pacientes tratados com WELLBUTRIN XL 300 mg uma vez ao dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes da descontinuação.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Considere reduzir a dose e / ou frequência de WELLBUTRIN em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtragem glomerular inferior a 90 mL / min).

Mudando um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com WELLBUTRIN XL. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do Wellbutrin Retard antes de iniciar um antidepressivo MAOI.

Uso de retardamento de Wellbutrin com MAOIs reversíveis, como Linezolid ou Methylene Blue

Não inicie o Wellbutrin Retard em um paciente que está sendo tratado com um MAOI reversível, como azul de metileno linezolido ou intravenoso. As interações medicamentosas podem aumentar o risco de reações hipertensas. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com Wellbutrin Retard pode precisar de tratamento urgente com azul de metileno linezolido ou intravenoso. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos de reações hipertensas em um paciente em particular, Wellbutrin Retard deve ser interrompido imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com Wellbutrin Retard pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa.

O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg por kg com Wellbutrin Retard não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de interação medicamentosa com esse uso.

Instruções gerais de uso

Para minimizar o risco de convulsão, aumente a dose gradualmente. Os comprimidos de Wellbutrin Retard devem ser engolidos inteiros e não esmagados, divididos ou mastigados. Wellbutrin Retard pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose alvo habitual para adultos de Wellbutrin Retard é de 300 mg por dia, administrada em 150 mg duas vezes ao dia. Inicie a administração com 150 mg por dia, administrada em dose diária única pela manhã. Após 3 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg por dia, administrada em 150 mg duas vezes ao dia. Deve haver um intervalo de pelo menos 8 horas entre doses sucessivas. Um máximo de 400 mg por dia, administrado em 200 mg duas vezes ao dia, pode ser considerado em pacientes nos quais não há melhora clínica após várias semanas de tratamento a 300 mg por dia. Para evitar altas concentrações máximas de bupropiona e / ou seus metabólitos, não exceda 200 mg em uma dose única.

É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de tratamento medicamentoso antidepressivo além da resposta no episódio agudo. Não se sabe se a dose de Wellbutrin Retard necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose que forneceu uma resposta inicial. Reavalie periodicamente a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima de Wellbutrin Retard é de 100 mg por dia ou 150 mg todos os dias. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Considere reduzir a dose e / ou frequência de WELLBUTRIN SR em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtragem glomerular inferior a 90 mL por min).

Mudando um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com WELLBUTRIN SR. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do Wellbutrin Retard antes de iniciar um antidepressivo MAOI.

Uso de retardamento de Wellbutrin com MAOIs reversíveis, como Linezolid ou Methylene Blue

Não inicie o Wellbutrin Retard em um paciente que está sendo tratado com um MAOI reversível, como azul de metileno linezolido ou intravenoso. As interações medicamentosas podem aumentar o risco de reações hipertensas. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com WELLBUTRIN SR pode precisar de tratamento urgente com azul de metileno linezolida ou intravenosa. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos de reações hipertensas em um paciente em particular, Wellbutrin Retard deve ser interrompido imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com Wellbutrin Retard pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa.

O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg por kg com Wellbutrin Retard não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de interação medicamentosa com esse uso.

• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com transtorno convulsivo.
• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, pois foi observada uma maior incidência de convulsões nesses pacientes tratados com WELLBUTRIN XL
• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes submetidos à descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos.
• O uso de MAOIs (destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos) concomitantemente com WELLBUTRIN XL ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com WELLBUTRIN XL é contra-indicado. Existe um risco aumentado de reações hipertensivas quando o WELLBUTRIN XL é usado concomitantemente com MAOIs. O uso de WELLBUTRIN XL dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um MAOI também é contra-indicado. Iniciar o WELLBUTRIN XL em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como linezolida ou azul de metileno intravenoso, é contra-indicado.
• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou outros ingredientes de WELLBUTRIN XL. Foram relatadas reações anafilactóides / anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson.

• Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com transtorno convulsivo.
• Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, pois foi observada uma maior incidência de convulsões nesses pacientes tratados com Wellbutrin Retard.
• O Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes submetidos à descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos.
• O uso de MAOIs (destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos) concomitantemente com Wellbutrin Retard ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Wellbutrin Retard é contra-indicado. Há um risco aumentado de reações hipertensas quando o Wellbutrin Retard é usado concomitantemente com MAOIs. O uso de Wellbutrin Retard dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um MAOI também é contra-indicado. O retorno de Wellbutrin em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como azul de metileno linezolida ou intravenoso, é contra-indicado.
• Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou outros ingredientes de Wellbutrin Retard. Foram relatadas reações anafilactóides / anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson.

• Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com um distúrbio convulsivo.
• Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de bulimia oranorexia nervosa, pois foi observada uma maior incidência de convulsões nesses pacientes tratados com a formulação de bupropiona de liberação imediata.
• O Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes submetidos à descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos.
• O uso de MAOIs (destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos) concomitantemente com Wellbutrin Retard ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Wellbutrin Retard é contra-indicado. Há um risco aumentado de reações hipertensas quando o Wellbutrin Retard é usado concomitantemente com MAOIs. O uso de Wellbutrin Retard dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um MAOI também é contra-indicado. O retorno de Wellbutrin em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como azul de metileno linezolida ou intravenoso, é contra-indicado.
• Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou outros ingredientes de Wellbutrin Retard. Foram relatadas reações anafilactóides / anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e jovens adultos

Pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), adultos e pediátricos, podem sofrer agravamento da depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou alterações incomuns no comportamento, independentemente de estarem tomando medicamentos antidepressivos ou não. esse risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há uma preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.

Análises conjuntas de ensaios de medicamentos antidepressivos controlados por placebo a curto prazo (Inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (idades de 18 a 24 anos) com transtorno depressivo maior (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com placebo em adultos além dos 24 anos; houve uma redução com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos com 65 anos ou mais.

As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4400 pacientes. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos pacientes mais jovens para quase todos os medicamentos estudados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com a maior incidência no MDD. As diferenças de risco (droga vs. placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados) são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Diferenças de risco no número de casos de suicídio por faixa etária nos ensaios combinados controlados por placebo de antidepressivos em pacientes pediátricos e adultos

Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, ou aumenta ou diminui.

Os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.

Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, abrupto no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. As prescrições para WELLBUTRIN XL devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, de acordo com o bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

WELLBUTRIN XL não é aprovado para tratamento de cessação do tabagismo; no entanto, a liberação sustentada de HCl de bupropiona é aprovada para esse uso. Sintomas neuropsiquiátricos graves foram relatados em pacientes em uso de bupropiona para parar de fumar. Isso incluiu mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicose, alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, hostilidade, agitação, agressão, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio completo. Observe os pacientes quanto à ocorrência de reações neuropsiquiátricas. Instrua os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se essas reações ocorrerem.

Em muitos desses casos, uma relação causal com o tratamento da bupropiona não é certa, porque o humor deprimido pode ser um sintoma da retirada da nicotina. No entanto, alguns dos casos ocorreram em pacientes em uso de bupropiona que continuaram fumando.

Apreensão

WELLBUTRIN XL pode causar convulsões. O risco de convulsão está relacionado à dose. A dose não deve exceder 300 mg uma vez ao dia. Aumente a dose gradualmente. Interrompa o WELLBUTRIN XL e não reinicie o tratamento se o paciente tiver uma convulsão.

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente, situações clínicas e medicamentos concomitantes que diminuem o limiar convulsivo. Considere esses riscos antes de iniciar o tratamento com WELLBUTRIN XL. WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com um distúrbio convulsivo ou condições que aumentam o risco de convulsão (por exemplo,., lesão grave na cabeça, malformação arteriovenosa, tumor do SNC ou infecção pelo SNC, acidente vascular cerebral grave, anorexia nervosa ou bulimia ou descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos. As seguintes condições também podem aumentar o risco de convulsão: uso concomitante de outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo (por exemplo,., outros produtos de bupropiona, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, teofilina e corticosteróides sistêmicos), distúrbios metabólicos (por exemplo,.hipoglicemia, hiponatremia, insuficiência hepática grave e hipóxia) ou uso de drogas ilícitas (por exemplo,.cocaína) ou abuso ou uso indevido de medicamentos prescritos, como estimulantes do SNC. Condições predisponentes adicionais incluem diabetes mellitus tratado com medicamentos hipoglicêmicos orais ou insulina, uso de drogas anoréticas, uso excessivo de álcool, benzodiazepínicos, sedativos / hipnóticos ou opiáceos.

Incidência de apreensão com uso de bupropiona

A incidência de convulsões com WELLBUTRIN XL não foi formalmente avaliada em ensaios clínicos. Em estudos que utilizaram bupropiona, o HCl de liberação sustentada até 300 mg por dia, a incidência de convulsões foi de aproximadamente 0,1% (1/1000 pacientes). Em um grande estudo prospectivo de acompanhamento, a incidência de crises foi de aproximadamente 0,4% (13/3200) com liberação imediata de HCl de bupropiona na faixa de 300 mg a 450 mg por dia.

Dados adicionais acumulados para liberação imediata da bupropiona sugerem que a incidência estimada de crises aumenta quase dez vezes entre 450 e 600 mg / dia. O risco de convulsão pode ser reduzido se a dose de WELLBUTRIN XL não exceder 450 mg uma vez ao dia e a taxa de titulação for gradual.

Hipertensão

O tratamento com WELLBUTRIN XL pode resultar em pressão arterial elevada e hipertensão.

Avalie a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com WELLBUTRIN XL e monitore periodicamente durante o tratamento. O risco de hipertensão aumenta se o WELLBUTRIN XL for usado concomitantemente com MAOIs ou outros medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica ou noradrenérgica.

Dados de um estudo comparativo da formulação de liberação sustentada de HCl de bupropiona, sistema transdérmico de nicotina (NTS) a combinação de bupropiona de liberação sustentada mais NTS, e o placebo como auxílio à cessação do tabagismo sugerem uma maior incidência de hipertensão emergente do tratamento em pacientes tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS. Neste estudo, 6,1% dos indivíduos tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS apresentaram hipertensão emergente do tratamento em comparação com 2,5%, 1,6%, e 3,1% dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada, NTS, e placebo, respectivamente. A maioria desses indivíduos apresentava evidência de hipertensão pré-existente. Três indivíduos (1,2%) tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS e 1 sujeito (0,4%) tratado com NTS tiveram a medicação de estudo descontinuada devido à hipertensão, em comparação com nenhum dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada ou placebo. O monitoramento da pressão arterial é recomendado em pacientes que recebem a combinação de bupropiona e reposição de nicotina.

Nos 3 ensaios de bupropiona HCl de liberação prolongada em transtorno afetivo sazonal, houve elevações significativas na pressão arterial. A hipertensão foi relatada como uma reação adversa para 2% do grupo bupropiona (11/537) e nenhuma no grupo placebo (0/511). Nos ensaios de DAU, 2 pacientes tratados com bupropiona foram descontinuados do estudo porque desenvolveram hipertensão. Nenhum dos grupos placebo foi descontinuado por hipertensão. O aumento médio da pressão arterial sistólica foi de 1,3 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença foi estatisticamente significativa (p = 0,013). O aumento médio da pressão arterial diastólica foi de 0,8 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,075). Nos ensaios de DAU, 82% dos pacientes foram tratados com 300 mg por dia e 18% foram tratados com 150 mg por dia. A dose média diária foi de 270 mg por dia. A duração média da exposição à bupropiona foi de 126 dias.

Em um ensaio clínico de liberação imediata de bupropiona em indivíduos com MDD com insuficiência cardíaca congestiva estável (N = 36), a bupropiona foi associada a uma exacerbação da hipertensão pré-existente em 2 indivíduos, levando à descontinuação do tratamento com bupropiona. Não há estudos controlados que avaliem a segurança da bupropiona em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Ativação de Mania / Hipomania

O tratamento antidepressivo pode precipitar um episódio maníaco maníaco, misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou que apresentam fatores de risco para transtorno bipolar. Antes de iniciar o WELLBUTRIN XL, examine os pacientes quanto a um histórico de transtorno bipolar e a presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., histórico familiar de transtorno bipolar, suicídio ou depressão). WELLBUTRIN XL não é aprovado para o tratamento da depressão bipolar.

Psicose e outras reações neuropsiquiátricas

Pacientes deprimidos tratados com bupropiona tiveram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, psicose, distúrbio de concentração, paranóia e confusão. Alguns desses pacientes tiveram um diagnóstico de transtorno bipolar. Em alguns casos, esses sintomas diminuíram com a redução da dose e / ou retirada do tratamento. Interrompa o WELLBUTRIN XL se essas reações ocorrerem.

Glaucoma de fechamento angular

Glaucoma de fechamento angular: A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo WELLBUTRIN XL, pode desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.

Reações de hipersensibilidade

Ocorreram reações anafilactóides / anafiláticas durante ensaios clínicos com bupropiona. As reações foram caracterizadas por prurido, urticária, angioedema e dispnéia, necessitando de tratamento médico. Além disso, houve raros relatos espontâneos de pós-comercialização de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o WELLBUTRIN XL e consulte um médico se eles desenvolverem uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,.erupção cutânea, prurido, urticária, dor no peito, edema e falta de ar) durante o tratamento.

Há relatos de artralgia, mialgia, febre com erupção cutânea e outros sintomas de doença sérica sugestivos de hipersensibilidade tardia.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Informe os pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com WELLBUTRIN XL e aconselhe-os no uso apropriado.

Um paciente Guia de Medicamentos sobre “Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas”, “Trincando de fumar, medicamentos para parar de fumar, mudanças no pensamento e no comportamento, depressão e pensamentos ou ações suicidas” e “Que outras informações importantes devo saber sobre o WELLBUTRIN XL?”Está disponível para WELLBUTRIN XL. Instrua os pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.

Aconselhe os pacientes sobre os seguintes problemas e alerte o seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar WELLBUTRIN XL

Pensamentos e comportamentos suicidas

Instrua pacientes, suas famílias, e / ou seus cuidadores estejam atentos ao surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor) hipomania, mania, outras mudanças incomuns no comportamento, agravamento da depressão, e ideação suicida, especialmente cedo durante o tratamento antidepressivo e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Aconselhe as famílias e os cuidadores dos pacientes a observar o surgimento de tais sintomas no dia-a-dia, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, com início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas de apresentação do paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente alterações no medicamento.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Embora o WELLBUTRIN XL não seja indicado para o tratamento de cessação do tabagismo, ele contém o mesmo ingrediente ativo que o ZYBAN® que é aprovado para esse uso. Informe pacientes, famílias e cuidadores que parar de fumar, com ou sem ZYBAN, podem desencadear sintomas de abstinência de nicotina (por exemplo,., incluindo depressão ou agitação) ou piora doenças psiquiátricas pré-existentes. Alguns pacientes sofreram alterações de humor (incluindo depressão e mania) psicose, alucinações, paranóia, ilusões, ideação homicida, agressão, ansiedade, e pânico, bem como ideação suicida, tentativa de suicídio, e completou o suicídio ao tentar parar de fumar enquanto tomava ZYBAN. Se os pacientes desenvolverem agitação, hostilidade, humor deprimido, ou mudanças de pensamento ou comportamento que não são típicas para eles, ou se os pacientes desenvolverem ideação ou comportamento suicida, eles devem ser instados a relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.

Reações alérgicas graves

Eduque os pacientes sobre os sintomas de hipersensibilidade e interrompa o WELLBUTRIN XL se eles tiverem uma reação alérgica grave.

Apreensão

Instrua os pacientes a interromper e não reiniciar o WELLBUTRIN XL se eles sofrerem uma convulsão durante o tratamento. Informe os pacientes que o uso excessivo ou a descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, medicamentos antiepiléticos ou sedativos / hipnóticos podem aumentar o risco de convulsão. Aconselhe os pacientes a minimizar ou evitar o uso de álcool.

Glaucoma de fechamento angular

Os pacientes devem ser avisados de que tomar WELLBUTRIN XL pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O angleglaucoma aberto não é um fator de risco para o glaucoma de fechamento angular. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e têm um procedimento profilático (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.

Produtos contendo bupropiona

Eduque os pacientes que o WELLBUTRIN XL contém o mesmo ingrediente ativo (bupropiona) encontrado em ZYBAN, que é utilizado como auxílio ao tratamento da cessação do tabagismo, e que WELLBUTRIN XL não deve ser usado em combinação com ZYBAN ou quaisquer outros medicamentos que contenham cloridrato de bupropiona (como WELLBUTRIN SR, a formulação de liberação sustentada, WELLBUTRIN, a formulação de liberação imediata, e APLENZIN, uma formulação de brometo de bupropiona). Além disso, existem vários produtos HCl de bupropiona genéricos para as formulações imediatas, sustentadas e de liberação prolongada.

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

Informe os pacientes que qualquer medicamento ativo ao SNC, como os tablets WELLBUTRIN XL, pode prejudicar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamento ou habilidades motoras e cognitivas. Informe os pacientes que, até que estejam razoavelmente certos de que os tablets WELLBUTRIN XL não afetam adversamente seu desempenho, eles devem abster-se de dirigir um automóvel ou operar máquinas perigosas complexas. O tratamento com WELLBUTRIN XL pode levar à diminuição da tolerância ao álcool.

Medicamentos concomitantes

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se estiverem tomando ou planejam tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, porque os comprimidos WELLBUTRIN XL e outros medicamentos podem afetar o metabolismo um do outro.

Gravidez

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se engravidar ou pretenderem engravidar durante o tratamento.

Precauções para mães que amamentam

Comunique-se com o paciente e o médico pediátrico em relação à exposição do bebê à bupropiona através do leite humano. Instrua os pacientes a entrar em contato imediatamente com o médico da criança se eles observarem algum efeito colateral na criança que os preocupa ou é persistente.

Informações de administração

Instrua os pacientes a engolir WELLBUTRIN XL Tablets inteiros para que a taxa de liberação não seja alterada. Instrua os pacientes se perderem uma dose, a não tomar um comprimido extra para compensar a dose esquecida e a tomar o próximo comprimido regularmente devido ao risco de convulsão relacionado à dose. Instrua os pacientes que os comprimidos de WELLBUTRIN XL devem ser engolidos inteiros e não esmagados, divididos ou mastigados. WELLBUTRIN XL deve ser administrado de manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados em ratos e camundongos em doses de até 300 e 150 mg / kg / dia de cloridrato de bupropiona, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 7 e 2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD), respectivamente, em mg / m². No estudo em ratos, houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg / kg / dia de cloridrato de bupropiona (aproximadamente 2 a 7 vezes o MRHD em mg / m²); doses mais baixas não foram testadas. A questão de saber se essas lesões podem ou não ser precursoras de neoplasias do fígado não está resolvida. Lesões hepáticas semelhantes não foram observadas no estudo do camundongo, e nenhum aumento nos tumores malignos do fígado e de outros órgãos foi observado em nenhum dos estudos.

O bupropiona produziu uma resposta positiva (2 a 3 vezes a taxa de mutação de controle) em 2 de 5 cepas em um ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, mas foi negativo em outro. A bupropiona produziu um aumento nas aberrações cromossômicas em 1 de 3 in vivo estudos citogenéticos da medula óssea de ratos.

Um estudo de fertilidade em ratos com doses de até 300 mg / kg / dia não revelou evidência de fertilidade prejudicada.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Dados de estudos epidemiológicos, incluindo mulheres grávidas expostas à bupropiona no primeiro trimestre, indicam que não há risco aumentado de malformações congênitas em geral. Todas as gestações, independentemente da exposição ao medicamento, têm uma taxa de fundo de 2% a 4% para as principais malformações e de 15% a 20% para a perda de gravidez. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em estudos de desenvolvimento reprodutivo realizados em ratos e coelhos. No entanto, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas em doses aproximadamente iguais à dose máxima humana recomendada (MRHD) e pesos fetais maiores e diminuídos foram observados em doses duas vezes maiores que o MRHD e maiores. WELLBUTRIN XL deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Considerações clínicas

Considere o risco de depressão não tratada ao interromper ou alterar o tratamento com medicamentos antidepressivos durante a gravidez e o pós-parto.

Dados humanos

Dados de um registro internacional de gravidez de bupropiona (675 exposições no primeiro trimestre) e um estudo retrospectivo de coorte usando o banco de dados United Healthcare (1.213 exposições no primeiro trimestre) não mostraram um risco aumentado de malformações em geral.

Não foi observado risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre. A taxa observada prospectivamente de malformações cardiovasculares em gestações com exposição à bupropiona no primeiro trimestre do Registro Internacional de Gravidez foi de 1,3% (9 malformações cardiovasculares / 675 exposições à bupropiona materna no primeiro trimestre), o que é semelhante à taxa de fundo de malformações cardiovasculares ( aproximadamente 1%). Dados do banco de dados United Healthcare e um estudo controlado por caso (6.853 crianças com malformações cardiovasculares e 5.753 com malformações não cardiovasculares) do Estudo Nacional de Prevenção de Defeitos de Nascimento (NBDPS) não mostraram um risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre.

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e a obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOTO) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre a possível associação. O banco de dados da United Healthcare não possuía poder suficiente para avaliar essa associação; o NBDPS encontrou um risco aumentado para o LVOTO (n = 10; OR ajustado = 2,6; IC 95% 1,2, 5,7) e o estudo de controle de caso da Epidemiologia Slone não encontrou risco aumentado para o LVOTO

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e o risco de defeito do septo ventricular (VSD) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre uma possível associação. O Estudo de Epidemiologia Slone encontrou um risco aumentado de VSD após a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre (n = 17; OR ajustado = 2,5; IC 95%: 1,3, 5,0), mas não encontrou um risco aumentado para outras malformações cardiovasculares estudadas (incluindo LVOTO como acima). O estudo do banco de dados NBDPS e United Healthcare não encontrou uma associação entre a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre e o VSD

Para os resultados do LVOTO e do VSD, os estudos foram limitados pelo pequeno número de casos expostos, achados inconsistentes entre os estudos e o potencial de achados aleatórios de comparações múltiplas em estudos de controle de caso.

Dados de animais

Em estudos realizados em ratos e coelhos, a bupropiona foi administrada por via oral em doses de até 450 e 150 mg / kg / dia, respectivamente (aproximadamente 11 e 7 vezes o MRHD, respectivamente, com base em mg / m²), durante o período de organogênese. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em nenhuma das espécies; no entanto, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas na dose mais baixa testada (25 mg / kg / dia, aproximadamente igual ao MRH em mg / m²) e maior. Pesos fetais diminuídos foram observados em 50 mg / kg e mais. Quando os ratos receberam bupropiona em doses orais de até 300 mg / kg / dia (aproximadamente 7 vezes o MRHD em mg / m²) antes do acasalamento e durante a gravidez e lactação, não houve efeitos adversos aparentes no desenvolvimento da prole.

Mães de enfermagem

A bupropiona e seus metabólitos estão presentes no leite humano. Em um estudo de lactação de dez mulheres, os níveis de bupropiona doseada por via oral e seus metabólitos ativos foram medidos no leite expresso. A exposição média diária do bebê (assumindo 150 mL / kg de consumo diário) à bupropiona e seus metabólitos ativos foi de 2% da dose ajustada ao peso materno. Tenha cuidado quando WELLBUTRIN XL for administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas. Ao considerar o uso de WELLBUTRIN XL em uma criança ou adolescente, equilibre os riscos potenciais com a necessidade clínica.

Uso geriátrico

Dos aproximadamente 6.000 pacientes que participaram de ensaios clínicos com comprimidos de liberação sustentada de cloridrato de bupropiona (estudos de depressão e cessação do tabagismo), 275 tinham ≥ 65 anos e 47 tinham ≥ 75 anos. Além disso, várias centenas de pacientes com idade ≥ 65 anos participaram de ensaios clínicos usando a formulação de liberação imediata de cloridrato de bupropiona (estudos de depressão). Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. A experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

A bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos ativos, que são metabolizados e excretados pelos rins. O risco de reações adversas pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, pode ser necessário considerar esse fator na seleção da dose; pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso renal

Considere uma dose reduzida e / ou frequência de dosagem de WELLBUTRIN XL em pacientes com insuficiência renal (Taxa de Filtragem Glomerular: <90 mL / min). A bupropiona e seus metabólitos são limpos por via renal e podem se acumular nesses pacientes em maior extensão do que o habitual. Monitore de perto as reações adversas que podem indicar altas exposições à bupropiona ou metabolito.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima de WELLBUTRIN XL é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e jovens adultos

Pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), adultos e pediátricos, podem sofrer agravamento da depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou alterações incomuns no comportamento, independentemente de estarem tomando medicamentos antidepressivos ou não. esse risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há uma preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.

Análises conjuntas de ensaios de medicamentos antidepressivos controlados por placebo a curto prazo (Inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (idades de 18 a 24 anos) com transtorno depressivo maior (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com placebo em adultos além dos 24 anos; houve uma redução com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos com 65 anos ou mais.

As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4400 pacientes. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos pacientes mais jovens para quase todos os medicamentos estudados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com a maior incidência no MDD. As diferenças de risco (droga vs. placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados) são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Diferenças de risco no número de casos de suicídio por faixa etária nos ensaios combinados controlados por placebo de antidepressivos em pacientes pediátricos e adultos

Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, ou aumenta ou diminui.

Os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.

Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, abrupto no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. As prescrições para Wellbutrin Retard devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, consistente com o bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Wellbutrin Retard não é aprovado para tratamento de cessação do tabagismo; no entanto, a liberação sustentada de HCl de bupropiona é aprovada para esse uso. Sintomas neuropsiquiátricos graves foram relatados em pacientes em uso de bupropiona para parar de fumar. Isso incluiu mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicose, alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, hostilidade, agitação, agressão, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio completo. Observe os pacientes quanto à ocorrência de reações neuropsiquiátricas. Instrua os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se essas reações ocorrerem.

Em muitos desses casos, uma relação causal com o tratamento da bupropiona não é certa, porque o humor deprimido pode ser um sintoma da retirada da nicotina. No entanto, alguns dos casos ocorreram em pacientes em uso de bupropiona que continuaram fumando.

Apreensão

Wellbutrin Retard pode causar convulsões. O risco de convulsão está relacionado à dose. A dose não deve exceder 300 mg uma vez ao dia. Aumente a dose gradualmente. Interrompa o Wellbutrin Retard e não reinicie o tratamento se o paciente tiver uma convulsão.

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente, situações clínicas e medicamentos concomitantes que diminuem o limiar convulsivo. Considere esses riscos antes de iniciar o tratamento com Wellbutrin Retard. Wellbutrin Retard está contra-indicado em pacientes com um distúrbio convulsivo ou condições que aumentam o risco de convulsão (por exemplo,., lesão grave na cabeça, malformação arteriovenosa, tumor do SNC ou infecção pelo SNC, acidente vascular cerebral grave, anorexia nervosa ou bulimia ou descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos. As seguintes condições também podem aumentar o risco de convulsão: uso concomitante de outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo (por exemplo,., outros produtos de bupropiona, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, teofilina e corticosteróides sistêmicos), distúrbios metabólicos (por exemplo,.hipoglicemia, hiponatremia, insuficiência hepática grave e hipóxia) ou uso de drogas ilícitas (por exemplo,.cocaína) ou abuso ou uso indevido de medicamentos prescritos, como estimulantes do SNC. Condições predisponentes adicionais incluem diabetes mellitus tratado com medicamentos hipoglicêmicos orais ou insulina, uso de drogas anoréticas, uso excessivo de álcool, benzodiazepínicos, sedativos / hipnóticos ou opiáceos.

Incidência de apreensão com uso de bupropiona

A incidência de convulsões com Wellbutrin Retard não foi formalmente avaliada em ensaios clínicos. Em estudos que utilizaram bupropiona, o HCl de liberação sustentada até 300 mg por dia, a incidência de convulsões foi de aproximadamente 0,1% (1/1000 pacientes). Em um grande estudo prospectivo de acompanhamento, a incidência de crises foi de aproximadamente 0,4% (13/3200) com liberação imediata de HCl de bupropiona na faixa de 300 mg a 450 mg por dia.

Dados adicionais acumulados para liberação imediata da bupropiona sugerem que a incidência estimada de crises aumenta quase dez vezes entre 450 e 600 mg / dia. O risco de convulsão pode ser reduzido se a dose de Wellbutrin Retard não exceder 450 mg uma vez ao dia e a taxa de titulação for gradual.

Hipertensão

O tratamento com Wellbutrin Retard pode resultar em pressão arterial elevada e hipertensão.

Avalie a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Wellbutrin Retard e monitore periodicamente durante o tratamento. O risco de hipertensão aumenta se o Wellbutrin Retard for usado concomitantemente com MAOIs ou outros medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica ou noradrenérgica.

Dados de um estudo comparativo da formulação de liberação sustentada de HCl de bupropiona, sistema transdérmico de nicotina (NTS) a combinação de bupropiona de liberação sustentada mais NTS, e o placebo como auxílio à cessação do tabagismo sugerem uma maior incidência de hipertensão emergente do tratamento em pacientes tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS. Neste estudo, 6,1% dos indivíduos tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS apresentaram hipertensão emergente do tratamento em comparação com 2,5%, 1,6%, e 3,1% dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada, NTS, e placebo, respectivamente. A maioria desses indivíduos apresentava evidência de hipertensão pré-existente. Três indivíduos (1,2%) tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS e 1 sujeito (0,4%) tratado com NTS tiveram a medicação de estudo descontinuada devido à hipertensão, em comparação com nenhum dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada ou placebo. O monitoramento da pressão arterial é recomendado em pacientes que recebem a combinação de bupropiona e reposição de nicotina.

Nos 3 ensaios de bupropiona HCl de liberação prolongada em transtorno afetivo sazonal, houve elevações significativas na pressão arterial. A hipertensão foi relatada como uma reação adversa para 2% do grupo bupropiona (11/537) e nenhuma no grupo placebo (0/511). Nos ensaios de DAU, 2 pacientes tratados com bupropiona foram descontinuados do estudo porque desenvolveram hipertensão. Nenhum dos grupos placebo foi descontinuado por hipertensão. O aumento médio da pressão arterial sistólica foi de 1,3 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença foi estatisticamente significativa (p = 0,013). O aumento médio da pressão arterial diastólica foi de 0,8 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,075). Nos ensaios de DAU, 82% dos pacientes foram tratados com 300 mg por dia e 18% foram tratados com 150 mg por dia. A dose média diária foi de 270 mg por dia. A duração média da exposição à bupropiona foi de 126 dias.

Em um ensaio clínico de liberação imediata de bupropiona em indivíduos com MDD com insuficiência cardíaca congestiva estável (N = 36), a bupropiona foi associada a uma exacerbação da hipertensão pré-existente em 2 indivíduos, levando à descontinuação do tratamento com bupropiona. Não há estudos controlados que avaliem a segurança da bupropiona em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Ativação de Mania / Hipomania

O tratamento antidepressivo pode precipitar um episódio maníaco maníaco, misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou que apresentam fatores de risco para transtorno bipolar. Antes de iniciar o Wellbutrin Retard, examine pacientes quanto a um histórico de transtorno bipolar e a presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., histórico familiar de transtorno bipolar, suicídio ou depressão). Wellbutrin Retard não é aprovado para o tratamento da depressão bipolar.

Psicose e outras reações neuropsiquiátricas

Pacientes deprimidos tratados com bupropiona tiveram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, psicose, distúrbio de concentração, paranóia e confusão. Alguns desses pacientes tiveram um diagnóstico de transtorno bipolar. Em alguns casos, esses sintomas diminuíram com a redução da dose e / ou retirada do tratamento. Interrompa Wellbutrin Retard se essas reações ocorrerem.

Glaucoma de fechamento angular

Glaucoma de fechamento angular: A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo Wellbutrin Retard, pode desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.

Reações de hipersensibilidade

Ocorreram reações anafilactóides / anafiláticas durante ensaios clínicos com bupropiona. As reações foram caracterizadas por prurido, urticária, angioedema e dispnéia, necessitando de tratamento médico. Além disso, houve raros relatos espontâneos de pós-comercialização de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o Wellbutrin Retard e consulte um profissional de saúde se eles desenvolverem uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,.erupção cutânea, prurido, urticária, dor no peito, edema e falta de ar) durante o tratamento.

There are reports of arthralgia, myalgia, fever with rash and other symptoms of serum sickness suggestive of delayed hypersensitivity.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Wellbutrin Retard and counsel them in its appropriate use.

A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and Other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions,” “Quitting Smoking, Quit-Smoking Medications, Changes in Thinking and Behavior, Depression, and Suicidal Thoughts or Actions,” and “What Other Important Information Should I Know About Wellbutrin Retard?” is available for Wellbutrin Retard. Instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.

Advise patients regarding the following issues and to alert their prescriber if these occur while taking Wellbutrin Retard.

Suicidal Thoughts And Behaviors

Instruct patients, their families, and/or their caregivers to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Advise families and caregivers of patients to observe for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.

Neuropsychiatric Symptoms And Suicide Risk In Smoking Cessation Treatment

Although Wellbutrin Retard is not indicated for smoking cessation treatment, it contains the same active ingredient as ZYBAN® which is approved for this use. Advise patients, families and caregivers that quitting smoking, with or without ZYBAN, may trigger nicotine withdrawal symptoms (e.g., including depression or agitation) or worsen pre-existing psychiatric illness. Some patients have experienced changes in mood (including depression and mania), psychosis, hallucinations, paranoia, delusions, homicidal ideation, aggression, anxiety, and panic, as well as suicidal ideation, suicide attempt, and completed suicide when attempting to quit smoking while taking ZYBAN. If patients develop agitation, hostility, depressed mood, or changes in thinking or behavior that are not typical for them, or if patients develop suicidal ideation or behavior, they should be urged to report these symptoms to their healthcare provider immediately.

Severe Allergic Reactions

Educate patients on the symptoms of hypersensitivity and to discontinue Wellbutrin Retard if they have a severe allergic reaction.

Seizure

Instruct patients to discontinue and not restart Wellbutrin Retard if they experience a seizure while on treatment. Advise patients that the excessive use or the abrupt discontinuation of alcohol, benzodiazepines, antiepileptic drugs, or sedatives/hypnotics can increase the risk of seizure. Advise patients to minimize or avoid the use of alcohol.

Angle-Closure Glaucoma

Patients should be advised that taking Wellbutrin Retard can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angleglaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible.

Bupropion-Containing Products

Educate patients that Wellbutrin Retard contains the same active ingredient (bupropion) found in ZYBAN, which is used as an aid to smoking cessation treatment, and that Wellbutrin Retard should not be used in combination with ZYBAN or any other medications that contain bupropion hydrochloride (such as WELLBUTRIN SR, the sustained-release formulation, WELLBUTRIN, the immediate-release formulation, and APLENZIN, a bupropion hydrobromide formulation). In addition, there are a number of generic bupropion HCl products for the immediate, sustained, and extended-release formulations.

Potential For Cognitive And Motor Impairment

Advise patients that any CNS-active drug like WELLBUTRIN XL Tablets may impair their ability to perform tasks requiring judgment or motor and cognitive skills. Advise patients that until they are reasonably certain that Wellbutrin Retard Tablets do not adversely affect their performance, they should refrain from driving an automobile or operating complex, hazardous machinery. Wellbutrin Retard treatment may lead to decreased alcohol tolerance.

Concomitant Medications

Counsel patients to notify their healthcare provider if they are taking or plan to take any prescription or over-the-counter drugs, because Wellbutrin Retard Tablets and other drugs may affect each other's metabolism.

Pregnancy

Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy.

Precautions For Nursing Mothers

Communicate with the patient and pediatric healthcare provider regarding the infant's exposure to bupropion through human milk. Instruct patients to immediately contact the infant's healthcare provider if they note any side effect in the infant that concerns them or is persistent.

Administration Information

Instruct patients to swallow Wellbutrin Retard Tablets whole so that the release rate is not altered. Instruct patients if they miss a dose, not to take an extra tablet to make up for the missed dose and to take the next tablet at the regular time because of the dose-related risk of seizure. Instruct patients that Wellbutrin Retard tablets should be swallowed whole and not crushed, divided, or chewed. Wellbutrin Retard should be administered in the morning and may be taken with or without food.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Lifetime carcinogenicity studies were performed in rats and mice at doses up to 300 and 150 mg/kg/day bupropion hydrochloride, respectively. These doses are approximately 7 and 2 times the maximum recommended human dose (MRHD), respectively, on a mg/m² basis. In the rat study there was an increase in nodular proliferative lesions of the liver at doses of 100 to 300 mg/kg/day of bupropion hydrochloride (approximately 2 to 7 times the MRHD on a mg/m² basis); lower doses were not tested. The question of whether or not such lesions may be precursors of neoplasms of the liver is currently unresolved. Similar liver lesions were not seen in the mouse study, and no increase in malignant tumors of the liver and other organs was seen in either study.

Bupropion produced a positive response (2 to 3 times control mutation rate) in 2 of 5 strains in one Ames bacterial mutagenicity assay, but was negative in another. Bupropion produced an increase in chromosomal aberrations in 1 of 3 in vivo rat bone marrow cytogenetic studies.

A fertility study in rats at doses up to 300 mg/kg/day revealed no evidence of impaired fertility.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Risk Summary

Data from epidemiological studies including pregnant women exposed to bupropion in the first trimester indicate no increased risk of congenital malformations overall. All pregnancies regardless of drug exposure have a background rate of 2% to 4% for major malformations and 15% to 20% for pregnancy loss. No clear evidence of teratogenic activity was found in reproductive developmental studies conducted in rats and rabbits. However, in rabbits, slightly increased incidences of fetal malformations and skeletal variations were observed at doses approximately equal to the maximum recommended human dose (MRHD) and greater and decreased fetal weights were seen at doses twice the MRHD and greater. Wellbutrin Retard should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Clinical Considerations

Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medications during pregnancy and postpartum.

Human Data

Data from an international bupropion Pregnancy registry (675 first trimester exposures) and a retrospective cohort study using the United Healthcare database (1,213 first trimester exposures) did not show an increased risk for malformations overall.

No increased risk for cardiovascular malformations overall has been observed after bupropion exposure during the first trimester. The prospectively observed rate of cardiovascular malformations in pregnancies with exposure to bupropion in the first trimester from the international Pregnancy Registry was 1.3% (9 cardiovascular malformations/675 first-trimester maternal bupropion exposures), which is similar to the background rate of cardiovascular malformations (approximately 1%). Data from the United Healthcare database and a case-controlled study (6,853 infants with cardiovascular malformations and 5,753 with non-cardiovascular malformations) from the National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) did not show an increased risk for cardiovascular malformations overall after bupropion exposure during the first trimester.

Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) are inconsistent and do not allow conclusions regarding possible association. The United Healthcare database lacked sufficient power to evaluate this association; the NBDPS found increased risk for LVOTO (n = 10; adjusted OR = 2.6; 95% CI 1.2, 5.7) and the Slone Epidemiology case control study did not find increased risk for LVOTO.

Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk for ventricular septal defect (VSD) are inconsistent and do not allow conclusions regarding a possible association. The Slone Epidemiology Study found an increased risk for VSD following first trimester maternal bupropion exposure (n = 17; adjusted OR = 2.5; 95% CI: 1.3, 5.0) but did not find an increased risk for any other cardiovascular malformations studied (including LVOTO as above). The NBDPS and United Healthcare database study did not find an association between first trimester maternal bupropion exposure and VSD.

For the findings of LVOTO and VSD, the studies were limited by the small number of exposed cases, inconsistent findings among studies, and the potential for chance findings from multiple comparisons in case control studies.

Animal Data

In studies conducted in rats and rabbits, bupropion was administered orally at doses of up to 450 and 150 mg/kg/day, respectively (approximately 11 and 7 times the MRHD, respectively, on a mg/m² basis), during the period of organogenesis. No clear evidence of teratogenic activity was found in either species; however, in rabbits, slightly increased incidences of fetal malformations and skeletal variations were observed at the lowest dose tested (25 mg/kg/day, approximately equal to the MRHD on a mg/m² basis) and greater. Decreased fetal weights were observed at 50 mg/kg and greater. When rats were administered bupropion at oral doses of up to 300 mg/kg/day (approximately 7 times the MRHD on a mg/m² basis) prior to mating and throughout pregnancy and lactation, there were no apparent adverse effects on offspring development.

Nursing Mothers

Bupropion and its metabolites are present in human milk. In a lactation study of ten women, levels of orally dosed bupropion and its active metabolites were measured in expressed milk. The average daily infant exposure (assuming 150 mL/kg daily consumption) to bupropion and its active metabolites was 2% of the maternal weight-adjusted dose. Exercise caution when Wellbutrin Retard is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established. When considering the use of Wellbutrin Retard in a child or adolescent, balance the potential risks with the clinical need.

Geriatric Use

Of the approximately 6000 patients who participated in clinical trials with bupropion hydrochloride sustained-release tablets (depression and smoking cessation studies), 275 were ≥ 65 years old and 47 were ≥ 75 years old. In addition, several hundred patients ≥ 65 years of age participated in clinical trials using the immediate-release formulation of bupropion hydrochloride (depression studies). No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Bupropion is extensively metabolized in the liver to active metabolites, which are further metabolized and excreted by the kidneys. The risk of adverse reactions may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, it may be necessary to consider this factor in dose selection; it may be useful to monitor renal function.

Renal Impairment

Consider a reduced dose and/or dosing frequency of Wellbutrin Retard in patients with renal impairment (Glomerular Filtration Rate: < 90 mL/min). Bupropion and its metabolites are cleared renally and may accumulate in such patients to a greater extent than usual. Monitor closely for adverse reactions that could indicate high bupropion or metabolite exposures.

Hepatic Impairment

In patients with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh score: 7 to 15), the maximum Wellbutrin Retard dose is 150 mg every other day. In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score: 5 to 6), consider reducing the dose and/or frequency of dosing.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Suicidal Thoughts And Behaviors In Children, Adoles cents , and Young Adults

Patients with MDD, both adult and pediatric, may experience worsening of their depression and/or the emergence of suicidal ideation and behavior (suicidality) or unusual changes in behavior, whether or not they are taking antidepressant medications, and this risk may persist until significant remission occurs. Suicide is a known risk of depression and certain other psychiatric disorders, and these disorders themselves are the strongest predictors of suicide. There has been a long-standing concern that antidepressants may have a role in inducing worsening of depression and the emergence of suicidality in certain patients during the early phases of treatment.

Pooled analyses of short-term placebo-controlled trials of antidepressant drugs (selective serotonin reuptake inhibitors [SSRIs] and others) show that these drugs increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults (ages 18 to 24) with MDD and other psychiatric disorders. Short-term clinical trials did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared with placebo in adults beyond age 24; there was a reduction with antidepressants compared with placebo in adults aged 65 and older.

The pooled analyses of placebo-controlled trials in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders included a total of 24 short-term trials of 9 antidepressant drugs in over 4,400 subjects. The pooled analyses of placebo-controlled trials in adults with MDD or other psychiatric disorders included a total of 295 short-term trials (median duration of 2 months) of 11 antidepressant drugs in over 77,000 subjects. There was considerable variation in risk of suicidality among drugs, but a tendency toward an increase in the younger subjects for almost all drugs studied. There were differences in absolute risk of suicidality across the different indications, with the highest incidence in MDD. The risk differences (drug vs. placebo), however, were relatively stable within age strata and across indications. These risk differences (drug-placebo difference in the number of cases of suicidality per 1,000 subjects treated) are provided in Table 1.

Table 1: Risk Differences in the Number of Suicidality Cases by Age Group in the Pooled Placebo-Controlled Trials of Antidepressants in Pediatric and Adult Subjects

No suicides occurred in any of the pediatric trials. There were suicides in the adult trials, but the number was not sufficient to reach any conclusion about drug effect on suicide.

It is unknown whether the suicidality risk extends to longer-term use, i.e., beyond several months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with depression that the use of antidepressants can delay the recurrence of depression.

All patients being treated with antidepressants for any indication should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.

The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, there is concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality.

Consideration should be given to changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing the medication, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidality or symptoms that might be precursors to worsening depression or suicidality, especially if these symptoms are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms.

Families and caregivers of patients being treated with antidepressants for MDD or other indications , both psychiatric and nonpsychiatric, should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to healthcare providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers. Prescriptions for Wellbutrin Retard should be written for the smallest quantity of tablets cons is tent with good patient management, in order to reduce the risk of overdose.

Neuropsychiatric Symptoms And Suicide Risk In Smoking Cessation Treatment

In many of these cases, a causal relationship to bupropion treatment is not certain, because depressed mood can be a symptom of nicotine withdrawal. However, some of the cases occurred in patients taking bupropion who continued to smoke.

Seizure

Wellbutrin Retard can cause seizure. The risk of seizure is dose-related. The dose should not exceed 400 mg per day. Increase the dose gradually. Discontinue Wellbutrin Retard and do not restart treatment if the patient experiences a seizure.

The risk of seizures is also related to patient factors, clinical situations, and concomitant medications that lower the seizure threshold. Consider these risks before initiating treatment with Wellbutrin Retard. WELLBUTRIN SR is contraindicated in patients with a seizure disorder, current or prior diagnosis of anorexia nervosa or bulimia, or undergoing abrupt discontinuation of alcohol, benzodiazepines, barbiturates, and antiepileptic drugs. The following conditions can also increase the risk of seizure: severe head injury; arteriovenous malformation; CNS tumor or CNS infection; severe stroke; concomitant use of other medications that lower the seizure threshold (e.g., other bupropion products, antipsychotics, tricyclic antidepressants, theophylline, and systemic corticosteroids); metabolic disorders (e.g., hypoglycemia, hyponatremia, severe hepatic impairment, and hypoxia); use of illicit drugs (e.g., cocaine); or abuse or misuse of prescription drugs such as CNS stimulants. Additional predisposing conditions include diabetes mellitus treated with oral hypoglycemic drugs or insulin; use of anorectic drugs; and excessive use of alcohol, benzodiazepines, sedative/hypnotics, or opiates.

Incidence Of Seizure With Bupropion Use

When Wellbutrin Retard is dosed up to 300 mg per day, the incidence of seizure is approximately 0.1% (1/1,000) and increases to approximately 0.4% (4/1,000) at the maximum recommended dose of 400 mg per day.

The risk of seizure can be reduced if the dose of Wellbutrin Retard does not exceed 400 mg per day, given as 200 mg twice daily, and the titration rate is gradual.

Hypertension

Treatment with Wellbutrin Retard can result in elevated blood pressure and hypertension. Assess blood pressure before initiating treatment with Wellbutrin Retard, and monitor periodically during treatment. The risk of hypertension is increased if Wellbutrin Retard is used concomitantly with MAOIs or other drugs that increase dopaminergic or noradrenergic activity.

Data from a comparative trial of the sustained-release formulation of bupropion HCl, nicotine transdermal system (NTS), the combination of sustained-release bupropion plus NTS, and placebo as an aid to smoking cessation suggest a higher incidence of treatment-emergent hypertension in patients treated with the combination of sustained-release bupropion and NTS. In this trial, 6.1% of subjects treated with the combination of sustained-release bupropion and NTS had treatment-emergent hypertension compared with 2.5%, 1.6%, and 3.1% of subjects treated with sustained-release bupropion, NTS, and placebo, respectively. The majority of these subjects had evidence of pre-existing hypertension. Three subjects (1.2%) treated with the combination of sustained-release bupropion and NTS and 1 subject (0.4%) treated with NTS had study medication discontinued due to hypertension compared with none of the subjects treated with sustained-release bupropion or placebo. Monitoring of blood pressure is recommended in patients who receive the combination of bupropion and nicotine replacement.

In a clinical trial of bupropion immediate-release in MDD subjects with stable congestive heart failure (N = 36), bupropion was associated with an exacerbation of pre-existing hypertension in 2 subjects, leading to discontinuation of bupropion treatment. There are no controlled trials assessing the safety of bupropion in patients with a recent history of myocardial infarction or unstable cardiac disease.

Activation Of Mania/Hypomania

Antidepressant treatment can precipitate a manic, mixed, or hypomanic manic episode. The risk appears to be increased in patients with bipolar disorder or who have risk factors for bipolar disorder. Prior to initiating Wellbutrin Retard, screen patients for a history of bipolar disorder and the presence of risk factors for bipolar disorder (e.g., family history of bipolar disorder, suicide, or depression). Wellbutrin Retard is not approved for use in treating bipolar depression.

Psychosis And Other Neuropsychiatric Reactions

Depressed patients treated with Wellbutrin Retard have had a variety of neuropsychiatric signs and symptoms, including delusions, hallucinations, psychosis, concentration disturbance, paranoia, and confusion. Some of these patients had a diagnosis of bipolar disorder. In some cases, these symptoms abated upon dose reduction and/or withdrawal of treatment. Instruct patients to contact a healthcare professional if such reactions occur.

Angle-Closure Glaucoma

The pupillary dilation that occurs following use of many antidepressant drugs including Wellbutrin Retard may trigger an angle-closure attack in a patient with anatomically narrow angles who does not have a patent iridectomy.

Hypersensitivity Reactions

Anaphylactoid/anaphylactic reactions have occurred during clinical trials with bupropion. Reactions have been characterized by pruritus, urticaria, angioedema, and dyspnea requiring medical treatment. In addition, there have been rare, spontaneous postmarketing reports of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and anaphylactic shock associated with bupropion. Instruct patients to discontinue Wellbutrin Retard and consult a healthcare provider if they develop an allergic or anaphylactoid/anaphylactic reaction (e.g., skin rash, pruritus, hives, chest pain, edema, and shortness of breath) during treatment.

There are reports of arthralgia, myalgia, fever with rash and other serum sickness-like symptoms suggestive of delayed hypersensitivity.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Wellbutrin Retard and counsel them in its appropriate use.

A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and Other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions,” “Quitting Smoking, Quit-Smoking Medications, Changes in Thinking and Behavior, Depression, and Suicidal Thoughts or Actions,” and “What Other Important Information Should I Know About Wellbutrin Retard?” is available for Wellbutrin Retard. Instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.

Advise patients regarding the following issues and to alert their prescriber if these occur while taking Wellbutrin Retard.

Suicidal Thoughts And Behaviors

Instruct patients, their families, and/or their caregivers to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Advise families and caregivers of patients to observe for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient’s prescriber or healthcare professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient’s presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.

Neuropsychiatric Symptoms And Suicide Risk In Smoking Cessation Treatment

Although Wellbutrin Retard is not indicated for smoking cessation treatment, it contains the same active ingredient as ZYBAN which is approved for this use. Advise patients, families and caregivers that quitting smoking, with or without ZYBAN, may trigger nicotine withdrawal symptoms (e.g., including depression or agitation), or worsen pre-existing psychiatric illness. Some patients have experienced changes in mood (including depression and mania), psychosis, hallucinations, paranoia, delusions, homicidal ideation, aggression, anxiety, and panic, as well as suicidal ideation, suicide attempt, and completed suicide when attempting to quit smoking while taking ZYBAN. If patients develop agitation, hostility, depressed mood, or changes in thinking or behavior that are not typical for them, or if patients develop suicidal ideation or behavior, they should be urged to report these symptoms to their healthcare provider immediately.

Severe Allergic Reactions

Educate patients on the symptoms of hypersensitivity and to discontinue Wellbutrin Retard if they have a severe allergic reaction.

Seizure

Instruct patients to discontinue and not restart Wellbutrin Retard if they experience a seizure while on treatment. Advise patients that the excessive use or abrupt discontinuation of alcohol, benzodiazepines, antiepileptic drugs, or sedatives/hypnotics can increase the risk of seizure. Advise patients to minimize or avoid use of alcohol.

As the dose is increased during initial titration to doses above 150 mg per day, instruct patients to take Wellbutrin Retard in 2 divided doses, preferably with at least 8 hours between successive doses, to minimize the risk of seizures.

Angle-Closure Glaucoma

Patients should be advised that taking Wellbutrin Retard can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible.

Bupropion-Containing Products

Educate patients that Wellbutrin Retard contains the same active ingredient (bupropion hydrochloride) found in ZYBAN, which is used as an aid to smoking cessation treatment, and that Wellbutrin Retard should not be used in combination with ZYBAN or any other medications that contain bupropion (such as WELLBUTRIN®, the immediate-release formulation and WELLBUTRIN XL ® or FORFIVO XL®, the extended-release formulations, and APLENZIN®, the extended-release formulation of bupropion hydrobromide). In addition, there are a number of generic bupropion HCl products for the immediate-, sustained-, and extended-release formulations.

Potential For Cognitive And Motor Impairment

Advise patients that any CNS-active drug like Wellbutrin Retard may impair their ability to perform tasks requiring judgment or motor and cognitive skills. Advise patients that until they are reasonably certain that Wellbutrin Retard does not adversely affect their performance, they should refrain from driving an automobile or operating complex, hazardous machinery. Wellbutrin Retard may lead to decreased alcohol tolerance.

Concomitant Medications

Counsel patients to notify their healthcare provider if they are taking or plan to take any prescription or over-the-counter drugs because Wellbutrin Retard sustained-release tablets and other drugs may affect each others’ metabolisms.

Pregnancy

Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy.

Precautions For Nursing Mothers

Advise patients that Wellbutrin Retard is present in human milk in small amounts.

Storage Information

Instruct patients to store Wellbutrin Retard at room temperature, between 59°F and 86°F (15°C to 30°C) and keep the tablets dry and out of the light.

Administration Information

Instruct patients to swallow Wellbutrin Retard tablets whole so that the release rate is not altered. Do not chew, divide, or crush tablets; they are designed to slowly release drug in the body. When patients take more than 150 mg per day, instruct them to take Wellbutrin Retard in 2 doses at least 8 hours apart, to minimize the risk of seizures. Instruct patients if they miss a dose, not to take an extra tablet to make up for the missed dose and to take the next tablet at the regular time because of the dose-related risk of seizure. Instruct patients that Wellbutrin Retard tablets may have an odor. Wellbutrin Retard can be taken with or without food.

WELLBUTRIN, Wellbutrin Retard, WELLBUTRIN XL, and ZYBAN are registered trademarks of the GSK group of companies. The other brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of the GSK group of companies. The makers of these brands are not affiliated with and do not endorse the GSK group of companies or its products.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Lifetime carcinogenicity studies were performed in rats and mice at bupropion doses up to 300 and 150 mg per kg per day, respectively. These doses are approximately 7 and 2 times the MRHD, respectively, on a mg per m² basis. In the rat study there was an increase in nodular proliferative lesions of the liver at doses of 100 to 300 mg per kg per day (approximately 2 to 7 times the MRHD on a mg per m² basis); lower doses were not tested. The question of whether or not such lesions may be precursors of neoplasms of the liver is currently unresolved. Similar liver lesions were not seen in the mouse study, and no increase in malignant tumors of the liver and other organs was seen in either study.

Bupropion produced a positive response (2 to 3 times control mutation rate) in 2 of 5 strains in the Ames bacterial mutagenicity assay. Bupropion produced an increase in chromosomal aberrations in 1 of 3 in vivo rat bone marrow cytogenetic studies.

A fertility study in rats at doses up to 300 mg per kg per day revealed no evidence of impaired fertility.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Risk Summary

Data from epidemiological studies of pregnant women exposed to bupropion in the first trimester indicate no increased risk of congenital malformations overall. All pregnancies, regardless of drug exposure, have a background rate of 2% to 4% for major malformations, and 15% to 20% for pregnancy loss. No clear evidence of teratogenic activity was found in reproductive developmental studies conducted in rats and rabbits; however, in rabbits, slightly increased incidences of fetal malformations and skeletal variations were observed at doses approximately equal to the maximum recommended human dose (MRHD) and greater and decreased fetal weights were seen at doses twice the MRHD and greater. Wellbutrin Retard should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Clinical Considerations

Consider the risks of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medications during pregnancy and postpartum.

Human Data

Data from the international bupropion Pregnancy Registry (675 first trimester exposures) and a retrospective cohort study using the United Healthcare database (1,213 first trimester exposures) did not show an increased risk for malformations overall.

No increased risk for cardiovascular malformations overall has been observed after bupropion exposure during the first trimester. The prospectively observed rate of cardiovascular malformations in pregnancies with exposure to bupropion in the first trimester from the international Pregnancy Registry was 1.3% (9 cardiovascular malformations/675 first-trimester maternal bupropion exposures), which is similar to the background rate of cardiovascular malformations (approximately 1%). Data from the United Healthcare database and a case-control study (6,853 infants with cardiovascular malformations and 5,763 with non-cardiovascular malformations) from the National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) did not show an increased risk for cardiovascular malformations overall after bupropion exposure during the first trimester.

Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk for left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) are inconsistent and do not allow conclusions regarding a possible association. The United Healthcare database lacked sufficient power to evaluate this association; the NBDPS found increased risk for LVOTO (n = 10; adjusted OR = 2.6; 95% CI: 1.2, 5.7), and the Slone Epidemiology case control study did not find increased risk for LVOTO.

Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk for ventricular septal defect (VSD) are inconsistent and do not allow conclusions regarding a possible association. The Slone Epidemiology Study found an increased risk for VSD following first trimester maternal bupropion exposure (n = 17; adjusted OR = 2.5; 95% CI: 1.3, 5.0) but did not find increased risk for any other cardiovascular malformations studied (including LVOTO as above). The NBDPS and United Healthcare database study did not find an association between first trimester maternal bupropion exposure and VSD.

For the findings of LVOTO and VSD, the studies were limited by the small number of exposed cases, inconsistent findings among studies, and the potential for chance findings from multiple comparisons in case control studies.

Animal Data

In studies conducted in rats and rabbits, bupropion was administered orally during the period of organogenesis at doses of up to 450 and 150 mg per kg per day, respectively (approximately 11 and 7 times the MRHD, respectively, on a mg per m² basis). No clear evidence of teratogenic 2 activity was found in either species; however, in rabbits, slightly increased incidences of fetal malformations and skeletal variations were observed at the lowest dose tested (25 mg per kg per day, approximately equal to the MRHD on a mg per m² basis) and greater. Decreased fetal weights were observed at 50 mg per kg and greater.

When rats were administered bupropion at oral doses of up to 300 mg per kg per day (approximately 7 times the MRHD on a mg per m basis) prior to mating and throughout pregnancy and lactation, there were no apparent adverse effects on offspring development.

Nursing Mothers

Bupropion and its metabolites are present in human milk. In a lactation study of 10 women, levels of orally dosed bupropion and its active metabolites were measured in expressed milk. The average daily infant exposure (assuming 150 mL per kg daily consumption) to bupropion and its active metabolites was 2% of the maternal weight-adjusted dose. Exercise caution when Wellbutrin Retard is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established.

Geriatric Use

Of the approximately 6,000 subjects who participated in clinical trials with bupropion sustained-release tablets (depression and smoking cessation trials), 275 were aged ≥ 65 years and 47 were aged ≥ 75 years. In addition, several hundred subjects aged ≥ 65 years participated in clinical trials using the immediaterelease formulation of bupropion (depression trials). No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Renal Impairment

Consider a reduced dose and/or dosing frequency of Wellbutrin Retard in patients with renal impairment (Glomerular Filtration Rate: less than 90 mL per min). Bupropion and its metabolites are cleared renally and may accumulate in such patients to a greater extent than usual. Monitor closely for adverse reactions that could indicate high bupropion or metabolite exposures.

Hepatic Impairment

In patients with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh score: 7 to 15), the maximum dose of Wellbutrin Retard is 100 mg per day or 150 mg every other day. In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score: 5 to 6), consider reducing the dose and/or frequency of dosing.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Suicidal thoughts and behaviors in children, adolescents, and young adults
• Neuropsychiatric symptoms and suicide risk in smoking cessation treatment
• Seizure
• Hypertension
• Activation of mania or hypomania
• Psychosis and other neuropsychiatric events
• Angle-Closure Glaucoma
• Hypersensitivity reactions

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Commonly Observed Adverse Reactions In Controlled Clinical Trials Of Sustained-Release Bupropion Hydrochloride

Adverse reactions that occurred in at least 5% of patients treated with bupropion HCl sustained-release (300 mg and 400 mg per day) and at a rate at least twice the placebo rate are listed below.

300 mg/day of bupropion HCl sustained-release: anorexia, dry mouth, rash, sweating, tinnitus, and tremor.

400 mg/day of bupropion HCl sustained-release: abdominal pain, agitation, anxiety, dizziness, dry mouth, insomnia, myalgia, nausea, palpitation, pharyngitis, sweating, tinnitus, and urinary frequency.

WELLBUTRIN XL has been demonstrated to have similar bioavailability both to the immediate-release and sustained-release formulations of bupropion. The information included under this subsection and under subsection 6.2 is based primarily on data from controlled clinical trials with the sustained-release and extended-release formulations of bupropion hydrochloride.

Major Depressive Disorder

Adverse Reactions Leading to Discontinuation of Treatment with Bupropion HCl Immediate-Release, Bupropion HCl Sustained-Release, and Bupropion HCl Extended-Release in Major Depressive Disorder Trials

In placebo-controlled clinical trials with bupropion HCl sustained-release, 4%, 9%, and 11% of the placebo, 300 mg/day and 400 mg/day groups, respectively, discontinued treatment because of adverse reactions. The specific adverse reactions leading to discontinuation in at least 1% of the 300 mg/day or 400 mg/day groups and at a rate at least twice the placebo rate are listed in Table 2.

Table 2: Treatment Discontinuation Due to Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials in MDD

In clinical trials with bupropion HCl immediate-release, 10% of patients and volunteers discontinued due to an adverse reaction. Reactions resulting in discontinuation (in addition to those listed above for the sustained-release formulation) included vomiting, seizures, and sleep disturbances.

Adverse Reactions Occurring at an Incidence of > 1% in Patients Treated with Bupropion HCl Immediate-Release or Bupropion HCl Sustained-Release in MDD

Table 3 summarizes the adverse reactions that occurred in placebo-controlled trials in patients treated with bupropion HCl sustained-release 300 mg/day and 400 mg/day. These include reactions that occurred in either the 300 mg or 400 mg group at an incidence of 1% or more and were more frequent than in the placebo group.

Table 3: Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials in Patients with MDD

The following additional adverse reactions occurred in controlled trials of bupropion HCl immediate-release (300 to 600 mg per day) at an incidence of at least 1% more frequently than in the placebo group were: cardiac arrhythmia (5% vs. 4%), hypertension (4% vs. 2%), hypotension (3% vs. 2%), menstrual complaints (5% vs. 1%), akathisia (2% vs. 1%), impaired sleep quality (4% vs. 2%), sensory disturbance (4% vs. 3%), confusion (8% vs. 5%), decreased libido (3% vs. 2%), hostility (6% vs. 4%), auditory disturbance (5% vs. 3%), and gustatory disturbance (3% vs. 1%).

Seasonal Affective Disorder

In placebo-controlled clinical trials in SAD, 9% of patients treated with WELLBUTRIN XL and 5% of patients treated with placebo discontinued treatment because of adverse reactions. The adverse reactions leading to discontinuation in at least 1% of patients treated with bupropion and at a rate numerically greater than the placebo rate were insomnia (2% vs. < 1%) and headache (1% vs. < 1%).

Table 4 summarizes the adverse reactions that occurred in patients treated with WELLBUTRIN XL for up to approximately 6 months in 3 placebo-controlled trials. These include reactions that occurred at an incidence of 2% or more and were more frequent than in the placebo group.

Table 4: Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials in Patients with SAD

Changes In Body Weight

Table 5 presents the incidence of body weight changes ( ≥ 5 lbs) in the short-term MDD trials using bupropion HCl sustained-release. There was a dose-related decrease in body weight.

Table 5: Incidence of Weight Gain or Weight Loss ( ≥ 5 lbs) in MDD Trials Using Bupropion HClSustained-Release

Table 6 presents the incidence of body weight changes ( ≥ 5 lbs) in the 3 SAD trials using bupropion HCl extended-release. A higher proportion of subjects in the bupropion group (23%) had a weight loss ≥ 5 lbs, compared to the placebo group (11%). These were relatively long-term trials (up to 6 months).

Table 6: Incidence of Weight Gain or Weight Loss ( ≥ 5 lbs) in SAD Trials Using Bupropion HCl Extended-Release

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of WELLBUTRIN XL. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Body (General)

Chills, facial edema, edema, peripheral edema, musculoskeletal chest pain, photosensitivity, and malaise.

Cardiovascular

Postural hypotension, hypertension, stroke, vasodilation, syncope, complete atrioventricular block, extrasystoles, myocardial infarction, phlebitis, and pulmonary embolism.

Digestive

Abnormal liver function, bruxism, gastric reflux, gingivitis, glossitis, increased salivation, jaundice, mouth ulcers, stomatitis, thirst, edema of tongue, colitis, esophagitis, gastrointestinal hemorrhage, gum hemorrhage, hepatitis, intestinal perforation, liver damage, pancreatitis, and stomach ulcer.

Endocrine

Hyperglycemia, hypoglycemia, and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.

Hemic And Lymphatic

Ecchymosis, anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, pancytopenia, and thrombocytopenia. Altered PT and/or INR, associated with hemorrhagic or thrombotic complications, were observed when bupropion was coadministered with warfarin.

Metabolic And Nutritional

Glycosuria.

Musculoskeletal

Leg cramps, fever/rhabdomyolysis, and muscle weakness.

Nervous System

Abnormal coordination, depersonalization, emotional lability, hyperkinesia, hypertonia, hypesthesia, vertigo, amnesia, ataxia, derealization, abnormal electroencephalogram (EEG), aggression, akinesia, aphasia, coma, dysarthria, dyskinesia, dystonia, euphoria, extrapyramidal syndrome, hypokinesia, increased libido, neuralgia, neuropathy, paranoid ideation, restlessness, suicide attempt, and unmasking tardive dyskinesia.

Respiratory

Bronchospasm and pneumonia.

Skin

Maculopapular rash, alopecia, angioedema, exfoliative dermatitis, and hirsutism.

Special Senses

Accommodation abnormality, dry eye, deafness, increased intraocular pressure, angle-closure glaucoma, and mydriasis.

Urogenital

Impotence, polyuria, prostate disorder, abnormal ejaculation, cystitis, dyspareunia, dysuria, gynecomastia, menopause, painful erection, salpingitis, urinary incontinence, urinary retention, and vaginitis.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Suicidal thoughts and behaviors in children, adolescents, and young adults
• Neuropsychiatric symptoms and suicide risk in smoking cessation treatment
• Seizure
• Hypertension
• Activation of mania or hypomania
• Psychosis and other neuropsychiatric events
• Angle-Closure Glaucoma
• Hypersensitivity reactions

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Commonly Observed Adverse Reactions In Controlled Clinical Trials Of Sustained-Release Bupropion Hydrochloride

Adverse reactions that occurred in at least 5% of patients treated with bupropion HCl sustained-release (300 mg and 400 mg per day) and at a rate at least twice the placebo rate are listed below.

300 mg/day of bupropion HCl sustained-release: anorexia, dry mouth, rash, sweating, tinnitus, and tremor.

400 mg/day of bupropion HCl sustained-release: abdominal pain, agitation, anxiety, dizziness, dry mouth, insomnia, myalgia, nausea, palpitation, pharyngitis, sweating, tinnitus, and urinary frequency.

Wellbutrin Retard has been demonstrated to have similar bioavailability both to the immediate-release and sustained-release formulations of bupropion. The information included under this subsection and under subsection 6.2 is based primarily on data from controlled clinical trials with the sustained-release and extended-release formulations of bupropion hydrochloride.

Major Depressive Disorder

Adverse Reactions Leading to Discontinuation of Treatment with Bupropion HCl Immediate-Release, Bupropion HCl Sustained-Release, and Bupropion HCl Extended-Release in Major Depressive Disorder Trials

In placebo-controlled clinical trials with bupropion HCl sustained-release, 4%, 9%, and 11% of the placebo, 300 mg/day and 400 mg/day groups, respectively, discontinued treatment because of adverse reactions. The specific adverse reactions leading to discontinuation in at least 1% of the 300 mg/day or 400 mg/day groups and at a rate at least twice the placebo rate are listed in Table 2.

Table 2: Treatment Discontinuation Due to Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials in MDD

In clinical trials with bupropion HCl immediate-release, 10% of patients and volunteers discontinued due to an adverse reaction. Reactions resulting in discontinuation (in addition to those listed above for the sustained-release formulation) included vomiting, seizures, and sleep disturbances.

Adverse Reactions Occurring at an Incidence of > 1% in Patients Treated with Bupropion HCl Immediate-Release or Bupropion HCl Sustained-Release in MDD

Table 3 summarizes the adverse reactions that occurred in placebo-controlled trials in patients treated with bupropion HCl sustained-release 300 mg/day and 400 mg/day. These include reactions that occurred in either the 300 mg or 400 mg group at an incidence of 1% or more and were more frequent than in the placebo group.

Table 3: Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials in Patients with MDD

The following additional adverse reactions occurred in controlled trials of bupropion HCl immediate-release (300 to 600 mg per day) at an incidence of at least 1% more frequently than in the placebo group were: cardiac arrhythmia (5% vs. 4%), hypertension (4% vs. 2%), hypotension (3% vs. 2%), menstrual complaints (5% vs. 1%), akathisia (2% vs. 1%), impaired sleep quality (4% vs. 2%), sensory disturbance (4% vs. 3%), confusion (8% vs. 5%), decreased libido (3% vs. 2%), hostility (6% vs. 4%), auditory disturbance (5% vs. 3%), and gustatory disturbance (3% vs. 1%).

Seasonal Affective Disorder

In placebo-controlled clinical trials in SAD, 9% of patients treated with Wellbutrin Retard and 5% of patients treated with placebo discontinued treatment because of adverse reactions. The adverse reactions leading to discontinuation in at least 1% of patients treated with bupropion and at a rate numerically greater than the placebo rate were insomnia (2% vs. < 1%) and headache (1% vs. < 1%).

Table 4 summarizes the adverse reactions that occurred in patients treated with Wellbutrin Retard for up to approximately 6 months in 3 placebo-controlled trials. These include reactions that occurred at an incidence of 2% or more and were more frequent than in the placebo group.

Table 4: Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials in Patients with SAD

Changes In Body Weight

Table 5 presents the incidence of body weight changes ( ≥ 5 lbs) in the short-term MDD trials using bupropion HCl sustained-release. There was a dose-related decrease in body weight.

Table 5: Incidence of Weight Gain or Weight Loss ( ≥ 5 lbs) in MDD Trials Using Bupropion HClSustained-Release

Table 6 presents the incidence of body weight changes ( ≥ 5 lbs) in the 3 SAD trials using bupropion HCl extended-release. A higher proportion of subjects in the bupropion group (23%) had a weight loss ≥ 5 lbs, compared to the placebo group (11%). These were relatively long-term trials (up to 6 months).

Table 6: Incidence of Weight Gain or Weight Loss ( ≥ 5 lbs) in SAD Trials Using Bupropion HCl Extended-Release

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Wellbutrin Retard. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Body (General)

Chills, facial edema, edema, peripheral edema, musculoskeletal chest pain, photosensitivity, and malaise.

Cardiovascular

Postural hypotension, hypertension, stroke, vasodilation, syncope, complete atrioventricular block, extrasystoles, myocardial infarction, phlebitis, and pulmonary embolism.

Digestive

Abnormal liver function, bruxism, gastric reflux, gingivitis, glossitis, increased salivation, jaundice, mouth ulcers, stomatitis, thirst, edema of tongue, colitis, esophagitis, gastrointestinal hemorrhage, gum hemorrhage, hepatitis, intestinal perforation, liver damage, pancreatitis, and stomach ulcer.

Endocrine

Hyperglycemia, hypoglycemia, and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.

Hemic And Lymphatic

Ecchymosis, anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, pancytopenia, and thrombocytopenia. Altered PT and/or INR, associated with hemorrhagic or thrombotic complications, were observed when bupropion was coadministered with warfarin.

Metabolic And Nutritional

Glycosuria.

Musculoskeletal

Leg cramps, fever/rhabdomyolysis, and muscle weakness.

Nervous System

Abnormal coordination, depersonalization, emotional lability, hyperkinesia, hypertonia, hypesthesia, vertigo, amnesia, ataxia, derealization, abnormal electroencephalogram (EEG), aggression, akinesia, aphasia, coma, dysarthria, dyskinesia, dystonia, euphoria, extrapyramidal syndrome, hypokinesia, increased libido, neuralgia, neuropathy, paranoid ideation, restlessness, suicide attempt, and unmasking tardive dyskinesia.

Respiratory

Bronchospasm and pneumonia.

Skin

Maculopapular rash, alopecia, angioedema, exfoliative dermatitis, and hirsutism.

Special Senses

Accommodation abnormality, dry eye, deafness, increased intraocular pressure, angle-closure glaucoma, and mydriasis.

Urogenital

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Suicidal thoughts and behaviors in adolescents and young adults
• Neuropsychiatric symptoms and suicide risk in smoking cessation treatment
• Seizure
• Hypertension
• Activation of mania or hypomania
• Psychosis and other neuropsychiatric reactions
• Angle-closure glaucoma
• Hypersensitivity reactions

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Adverse Reactions Leading To Discontinuation Of Treatment

In placebo-controlled clinical trials, 4%, 9%, and 11% of the placebo, 300-mg-per-day, and 400-mg per- day groups, respectively, discontinued treatment due to adverse reactions. The specific adverse reactions leading to discontinuation in at least 1% of the 300-mg-per-day or 400-mg-per-day groups and at a rate at least twice the placebo rate are listed in Table 2.

Table 2: Treatment Discontinuations Due to Adverse Reactions in Placebo-Controlled Trials

Commonly Observed Adverse Reactions

Adverse reactions from Table 3 occurring in at least 5% of subjects treated with Wellbutrin Retard and at a rate at least twice the placebo rate are listed below for the 300- and 400-mg-per-day dose groups.

Wellbutrin Retard 300 mg per day: Anorexia, dry mouth, rash, sweating, tinnitus, and tremor.

Wellbutrin Retard 400 mg per day: Abdominal pain, agitation, anxiety, dizziness, dry mouth, insomnia, myalgia, nausea, palpitation, pharyngitis, sweating, tinnitus, and urinary frequency.

Adverse reactions reported in placebo-controlled trials are presented in Table 3. Reported adverse reactions were classified using a COSTART-based Dictionary.

Table 3: Adverse Reactions Reported by at Least 1% of Subjects and at a Greater Frequency than Placebo in Controlled Clinical Trials

Other Adverse Reactions Observed During The Clinical Development Of Bupropion

In addition to the adverse reactions noted above, the following adverse reactions have been reported in clinical trials with the sustained-release formulation of bupropion in depressed subjects and in nondepressed smokers, as well as in clinical trials with the immediate-release formulation of bupropion.

Adverse reaction frequencies represent the proportion of subjects who experienced a treatment-emergent adverse reaction on at least one occasion in placebo-controlled trials for depression (n = 987) or smoking cessation (n = 1,013), or subjects who experienced an adverse reaction requiring discontinuation of treatment in an open-label surveillance trial with Wellbutrin Retard (n = 3,100). All treatment-emergent adverse reactions are included except those listed in Table 3, those listed in other safety-related sections of the prescribing information, those subsumed under COSTART terms that are either overly general or excessively specific so as to be uninformative, those not reasonably associated with the use of the drug, and those that were not serious and occurred in fewer than 2 subjects.

Adverse reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions of frequency: Frequent adverse reactions are defined as those occurring in at least 1/100 subjects. Infrequent adverse reactions are those occurring in 1/100 to 1/1,000 subjects, while rare events are those occurring in less than 1/1,000 subjects.

Body (General): Infrequent were chills, facial edema, and photosensitivity. Rare was malaise.

Cardiovascular: Infrequent were postural hypotension, stroke, tachycardia, and vasodilation. Rare were syncope and myocardial infarction.

Digestive: Infrequent were abnormal liver function, bruxism, gastric reflux, gingivitis, increased salivation, jaundice, mouth ulcers, stomatitis, and thirst. Rare was edema of tongue.

Hemic and Lymphatic: Infrequent was ecchymosis.

Metabolic and Nutritional: Infrequent were edema and peripheral edema.

Musculoskeletal: Infrequent were leg cramps.

Nervous System: Infrequent were abnormal coordination, decreased libido, depersonalization, dysphoria, emotional lability, hostility, hyperkinesia, hypertonia, hypesthesia, suicidal ideation, and vertigo. Rare were amnesia, ataxia, derealization, and hypomania.

Respiratory: Rare was bronchospasm.

Special Senses: Infrequent were accommodation abnormality and dry eye.

Urogenital: Infrequent were impotence, polyuria, and prostate disorder.

Changes In Body Weight

In placebo-controlled trials, subjects experienced weight gain or weight loss as shown in Table 4.

Table 4: Incidence of Weight Gain and Weight Los s ( ≥ 5 lbs ) in Placebo-Controlled Trials

In clinical trials conducted with the immediate-release formulation of bupropion, 35% of subjects receiving tricyclic antidepressants gained weight, compared with 9% of subjects treated with the immediate-release formulation of bupropion. If weight loss is a major presenting sign of a patient's depressive illness, the anorectic and/or weight-reducing potential of Wellbutrin Retard should be considered.

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Wellbutrin Retard and are not described elsewhere in the label. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Body (General)

Arthralgia, myalgia, and fever with rash and other symptoms suggestive of delayed hypersensitivity. These symptoms may resemble serum sickness.

Cardiovascular

Complete atrioventricular block, extrasystoles, hypotension, hypertension (in some cases severe), phlebitis, and pulmonary embolism.

Digestive

Colitis, esophagitis, gastrointestinal hemorrhage, gum hemorrhage, hepatitis, intestinal perforation, pancreatitis, and stomach ulcer.

Endocrine

Hyperglycemia, hypoglycemia, and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone.

Hemic and Lymphatic

Anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, pancytopenia, and thrombocytopenia. Altered PT and/or INR, infrequently associated with hemorrhagic or thrombotic complications, were observed when bupropion was coadministered with warfarin.

Metabolic and Nutritional

Glycosuria.

Musculoskeletal

Muscle rigidity/fever/rhabdomyolysis and muscle weakness.

Nervous System

Abnormal electroencephalogram (EEG), aggression, akinesia, aphasia, coma, completed suicide, delirium, delusions, dysarthria, euphoria, extrapyramidal syndrome (dyskinesia, dystonia, hypokinesia, parkinsonism), hallucinations, increased libido, manic reaction, neuralgia, neuropathy, paranoid ideation, restlessness, suicide attempt, and unmasking tardive dyskinesia.

Respiratory

Pneumonia.

Skin

Alopecia, angioedema, exfoliative dermatitis, hirsutism, and Stevens-Johnson syndrome.

Special Senses

Deafness, increased intraocular pressure, and mydriasis.

Urogenital

Abnormal ejaculation, cystitis, dyspareunia, dysuria, gynecomastia, menopause, painful erection, salpingitis, urinary incontinence, urinary retention, and vaginitis.

Bupropiona é uma mistura racêmica. A atividade farmacológica e a farmacocinética dos enantiômeros individuais não foram estudadas.

Após a administração crônica, a concentração plasmática média de bupropiona no estado estacionário foi atingida em 8 dias. A meia-vida média de eliminação (± DP) da bupropiona 21 (± 9) horas.

Em um estudo comparando a dosagem de 14 dias com WELLBUTRIN XL, 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação imediata a 100 mg 3 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos ( hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e e e e eritro. Além disso, em um estudo comparando a dosagem de 14 dias com WELLBUTRIN XL 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação sustentada a 150 mg 2 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e da área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos .

Absorção

Após a administração oral única de comprimidos de WELLBUTRIN XL a voluntários saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de bupropiona foi de aproximadamente 5 horas. A presença de alimentos não afetou o pico de concentração ou área sob a curva de bupropiona.

Distribuição

In vitro testes mostram que a bupropiona está 84% ligada às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de até 200 mcg / mL. A extensão da ligação às proteínas do metabolito da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona, enquanto a extensão da ligação às proteínas do metabolito da treohidrobupropiona é cerca da metade da da bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensamente metabolizada em humanos. Três metabólitos são ativos: hidroxibupropiona, formada por hidroxilação do grupo terc-butil de bupropiona, e os isômeros amino-álcool treo-hidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, que são formados por redução do grupo carbonila. In vitro os resultados sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de treo-hidrobupropiona. A oxidação da cadeia lateral da bupropiona resulta na formação de um conjugado glicino de ácido meta-clorobenzóico, que é então excretado como o principal metabólito urinário. A potência e toxicidade dos metabólitos em relação à bupropiona não foram totalmente caracterizadas. No entanto, foi demonstrado em um teste de triagem antidepressivo em camundongos que a hidroxibupropiona é metade tão potente quanto a bupropiona, enquanto a treohidrobupropiona e a eritrohidrobupropiona são 5 vezes menos potentes que a bupropiona. Isso pode ser de importância clínica, porque as concentrações plasmáticas dos metabólitos são tão altas ou mais altas que as da bupropiona.

No estado estacionário, a concentração plasmática máxima de hidroxibupropiona ocorreu aproximadamente 7 horas após a administração de WELLBUTRIN XL, e foi aproximadamente 7 vezes o nível máximo do medicamento original. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 (± 5) horas e sua AUC no estado estacionário é cerca de 13 vezes a da bupropiona. Os tempos até o pico de concentração para os metabólitos da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são semelhantes aos da hidroxibupropiona. No entanto, as meias-vidas de eliminação da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são mais longas, aproximadamente 33 (± 10) e 37 (± 13) horas, respectivamente, e as AUCs de estado estacionário foram 1,4 e 7 vezes a da bupropiona, respectivamente.

A bupropiona e seus metabólitos exibem cinética linear após administração crônica de 300 a 450 mg / dia.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. Apenas 0,5% da dose oral foi excretada como bupropiona inalterada.

Bupropiona é uma mistura racêmica. A atividade farmacológica e a farmacocinética dos enantiômeros individuais não foram estudadas.

Após a administração crônica, a concentração plasmática média de bupropiona no estado estacionário foi atingida em 8 dias. A meia-vida média de eliminação (± DP) da bupropiona 21 (± 9) horas.

Em um estudo comparando a dosagem de 14 dias com Wellbutrin Retard, 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação imediata a 100 mg 3 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e a área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos (hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e e eritroba). Além disso, em um estudo comparando a dose de 14 dias com Wellbutrin Retard 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação sustentada a 150 mg 2 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e da área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos .

Absorção

Após a administração oral única dos comprimidos de Wellbutrin Retard a voluntários saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de bupropiona foi de aproximadamente 5 horas. A presença de alimentos não afetou o pico de concentração ou área sob a curva de bupropiona.

Distribuição

In vitro testes mostram que a bupropiona está 84% ligada às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de até 200 mcg / mL. A extensão da ligação às proteínas do metabolito da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona, enquanto a extensão da ligação às proteínas do metabolito da treohidrobupropiona é cerca da metade da da bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensamente metabolizada em humanos. Três metabólitos são ativos: hidroxibupropiona, formada por hidroxilação do grupo terc-butil de bupropiona, e os isômeros amino-álcool treo-hidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, que são formados por redução do grupo carbonila. In vitro os resultados sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de treo-hidrobupropiona. A oxidação da cadeia lateral da bupropiona resulta na formação de um conjugado glicino de ácido meta-clorobenzóico, que é então excretado como o principal metabólito urinário. A potência e toxicidade dos metabólitos em relação à bupropiona não foram totalmente caracterizadas. No entanto, foi demonstrado em um teste de triagem antidepressivo em camundongos que a hidroxibupropiona é metade tão potente quanto a bupropiona, enquanto a treohidrobupropiona e a eritrohidrobupropiona são 5 vezes menos potentes que a bupropiona. Isso pode ser de importância clínica, porque as concentrações plasmáticas dos metabólitos são tão altas ou mais altas que as da bupropiona.

No estado estacionário, a concentração plasmática máxima de hidroxibupropiona ocorreu aproximadamente 7 horas após a administração de Wellbutrin Retard, e foi aproximadamente 7 vezes o nível máximo do medicamento original. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 (± 5) horas e sua AUC no estado estacionário é cerca de 13 vezes a da bupropiona. Os tempos até o pico de concentração para os metabólitos da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são semelhantes aos da hidroxibupropiona. No entanto, as meias-vidas de eliminação da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são mais longas, aproximadamente 33 (± 10) e 37 (± 13) horas, respectivamente, e as AUCs de estado estacionário foram 1,4 e 7 vezes a da bupropiona, respectivamente.

A bupropiona e seus metabólitos exibem cinética linear após administração crônica de 300 a 450 mg / dia.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. Apenas 0,5% da dose oral foi excretada como bupropiona inalterada.

Bupropiona é uma mistura racêmica. A atividade farmacológica e a farmacocinética dos enantiômeros individuais não foram estudadas. A meia-vida média de eliminação (± DP) da bupropiona após dosagem crônica é de 21 (± 9) horas e as concentrações plasmáticas de bupropiona no estado estacionário são atingidas em 8 dias.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do Wellbutrin Retard em humanos não foi determinada porque uma formulação intravenosa para uso humano não está disponível. No entanto, parece provável que apenas uma pequena proporção de qualquer dose administrada por via oral atinja intacta a circulação sistêmica. Nos estudos com ratos e cães, a biodisponibilidade da bupropiona variou de 5% a 20%. Nos seres humanos, após administração oral de Wellbutrin Retard, a concentração plasmática máxima (Cmax) de bupropiona é geralmente alcançada em 3 horas.

Em um estudo comparando a dosagem crônica com Wellbutrin Retard 150 mg duas vezes ao dia com a formulação de liberação imediata de bupropiona 100 mg 3 vezes ao dia, a Cmax em estado estacionário para bupropiona após administração de WELLBUTRIN SR foi de aproximadamente 85% daqueles alcançados após a administração da formulação de liberação imediata de bupropiona. A exposição (AUC) à bupropiona foi equivalente para ambas as formulações. A bioequivalência também foi demonstrada para todos os três principais metabólitos ativos (ou seja,., hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona) para Cmax e AUC. Assim, no estado estacionário, o WELLBUTRIN SR administrado duas vezes ao dia e a formulação de bupropiona de liberação imediata administrada 3 vezes ao dia são essencialmente bioequivalentes para bupropiona e os 3 metabólitos quantitativamente importantes.

Wellbutrin Retard pode ser tomado com ou sem alimentos. A Cmax e a AUC da bupropiona aumentaram 11% para 35% e 16% para 19%, respectivamente, quando o Wellbutrin Retard foi administrado com alimentos a voluntários saudáveis em três ensaios. O efeito alimentar não é considerado clinicamente significativo.

Distribuição

In vitro testes mostram que a bupropiona está 84% ligada às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de até 200 mcg por mL. A extensão da ligação às proteínas do metabolito da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona; enquanto, a extensão da ligação às proteínas do metabolito da treohidrobupropiona é cerca da metade da observada com a bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensamente metabolizada em humanos. Três metabólitos são ativos: hidroxibupropiona, formada por hidroxilação do grupo terc-butil de bupropiona, e os isômeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, que são formados por redução do grupo carbonila. In vitro os resultados sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de treo-hidrobupropiona. A oxidação da cadeia lateral da bupropiona resulta na formação de um conjugado glicino de ácido meta-clorobenzóico, que é então excretado como o principal metabólito urinário. A potência e toxicidade dos metabólitos em relação à bupropiona não foram totalmente caracterizadas. No entanto, foi demonstrado em um teste de triagem antidepressivo em camundongos que a hidroxibupropiona é metade tão potente quanto a bupropiona, enquanto a treohidrobupropiona e a eritrohidrobupropiona são 5 vezes menos potentes que a bupropiona. Isso pode ser de importância clínica, porque as concentrações plasmáticas dos metabólitos são tão altas quanto ou mais altas que as da bupropiona.

Após uma administração de dose única de Wellbutrin Retard em humanos, a Cmax da hidroxibupropiona ocorre aproximadamente 6 horas após a dose e é aproximadamente 10 vezes o nível máximo do medicamento original no estado estacionário. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 (± 5) horas e sua AUC no estado estacionário é cerca de 17 vezes a da bupropiona. Os tempos até o pico de concentração para os metabólitos da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são semelhantes aos do metabólito da hidroxibupropiona. No entanto, suas meias-vidas de eliminação são mais longas, 33 (± 10) e 37 (± 13) horas, respectivamente, e as AUCs em estado estacionário são 1,5 e 7 vezes a da bupropiona, respectivamente.

A bupropiona e seus metabólitos exibem cinética linear após administração crônica de 300 a 450 mg por dia.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. Apenas 0,5% da dose oral foi excretada como bupropiona inalterada.