Contrave

Formas e forças de dosagem

CONTRAVE comprimidos de três camadas de liberação prolongada, 8 mg / 90 mg, são azuis, redondos, bi-convexos, revestidos por película e com a gravação “NB-890” em um lado.

Armazenamento e manuseio

CONTRAVE 8 mg / 90 mg (naltrexona HCl 8 mg e bupropiona HCl 90 mg) os comprimidos de liberação prolongada e três camadas são azuis, redondos, bi-convexos comprimidos revestidos por película com a gravação “NB-890” numa das faces. Comprimidos de CONTRAVE são disponível da seguinte forma:

NDC 51267-890-99 Garrafas de 120 comprimidos

Armazenamento

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas de 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

Distribuído por: Orexigen Therapeutics, Inc. La Jolla, CA 92037. Revisado: maio de 2017

CONTRAVE é indicado como um complemento para uma caloria reduzida dieta e aumento da atividade física para controle crônico de peso em adultos com um índice de massa corporal inicial (IMC) de:

• 30 kg / m² ou mais (obeso) ou
• 27 kg / m² ou mais (acima do peso) na presença de at pelo menos uma condição comórbida relacionada ao peso (por exemplo,., hipertensão, tipo 2 diabetes mellitus ou dislipidemia).

Limitações de uso

• O efeito do CONTRAVE na morbidade cardiovascular e a mortalidade não foi estabelecida.
• A segurança e eficácia do CONTRAVE em combinação com outros produtos destinados à perda de peso, incluindo medicamentos prescritos medicamentos vendidos sem receita e preparações à base de plantas não foram estabelecidos.

Dosagem recomendada

A dosagem CONTRAVE deve ser aumentada de acordo com o seguinte programação :

Dosagem diária total de dois comprimidos de CONTRAVE 8 mg / 90 mg duas vezes ao dia (32 mg / 360 mg) é atingido no início da semana 4.

CONTRAVE deve ser tomado por via oral de manhã e dentro a noite. Os comprimidos não devem ser cortados, mastigados ou esmagados. Total diariamente doses superiores a 32 mg / 360 mg por dia (dois comprimidos duas vezes ao dia) não são recomendado. Em ensaios clínicos, CONTRAVE foi administrado com as refeições. Contudo, CONTRAVE não deve ser tomado com uma refeição rica em gordura devido a um resultado aumento significativo na exposição sistêmica à bupropiona e à naltrexona.

Os pacientes podem desenvolver pressão arterial elevada ou coração taxa durante o tratamento CONTRAVE; o risco pode ser maior durante a inicial três meses de terapia. Porque pacientes com hipertensão pode estar em risco aumentado de desenvolver pressão arterial elevações, esses pacientes devem ser monitorados quanto a esse efeito potencial quando iniciando o tratamento com CONTRAVE .

A resposta à terapia deve ser avaliada após 12 semanas às a dosagem de manutenção. Se um paciente não perdeu pelo menos 5% do corpo basal peso, interrompa CONTRAVE, pois é improvável que o paciente atinja e sustentar a perda de peso clinicamente significativa com o tratamento continuado.

O IMC é calculado dividindo o peso (em kg) por altura (em metros) ao quadrado. Um gráfico de IMC para determinar o IMC com base na altura e peso é fornecido na Tabela 1.

Tabela 1: Gráfico de conversão do IMC

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, o a dose diária máxima recomendada para CONTRAVE é de dois comprimidos (um comprimido cada manhã e noite). CONTRAVE não é recomendado para uso em pacientes com doença renal em estágio terminal. Há uma falta de informações adequadas para orientar dosagem em pacientes com insuficiência renal leve.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em pacientes com insuficiência hepática, o máximo a dose diária recomendada de CONTRAVE é de um comprimido pela manhã.

Mudando um paciente para ou de uma monoamina oxidase Antidepressivo inibidor (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com CONTRAVE Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do CONTRAVE antes iniciando um antidepressivo MAOI.

Uso concomitante com inibidores do CYP2B6

Durante o uso concomitante com inibidores do CYP2B6 (por exemplo,., ticlopidina ou clopidogrel), é a dose diária máxima recomendada de CONTRAVE dois comprimidos (um comprimido todas as manhãs e noites).

CONTRAVE está contra-indicado

• Hipertensão não controlada
• Transtorno de convulsão ou histórico de convulsões
• Uso de outros produtos contendo bupropiona (incluindo, mas não limitado a, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL e APLENZIN)
• Bulimia ou anorexia nervosa, que aumentam o risco convulsão
• Opióide crônico ou agonista opiáceo (por exemplo,., metadona) ou agonistas parciais (por exemplo,.uso de buprenorfina) ou retirada aguda de opiáceos
• Pacientes em descontinuação abrupta de álcool benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos
• Administração concomitante de monoamina oxidase inibidores (MAOI). Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de MAOI e início do tratamento com CONTRAVE. Existe um risco aumentado de reações hipertensivas quando CONTRAVE é usado concomitantemente com MAOIs. Começando CONTRAVE em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como linezolida ou o azul de metileno intravenoso também é contra-indicado
• Alergia conhecida à bupropiona, naltrexona ou qualquer outra componente de CONTRAVE. Reações anafilactóides / anafiláticas e Stevens-Johnson síndrome foram relatadas com bupropiona
• Gravidez

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Comportamento e ideologia suicidas

CONTRAVE contém bupropiona, dopamina e inibidor da recaptação de noradrenalina que é semelhante a alguns medicamentos utilizados para o tratamento da depressão; portanto, as seguintes precauções pertinentes esses produtos devem ser considerados no tratamento de pacientes com CONTRAVE

Pacientes com transtorno depressivo maior, adultos e pediátrico, pode sofrer agravamento da depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicidas (suicidalidade) ou mudanças incomuns no comportamento estejam ou não tomando medicamentos antidepressivos, e esse risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios eles mesmos são os preditores mais fortes de suicídio. Houve um preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução agravamento da depressão e surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.

Em ensaios clínicos controlados por placebo com CONTRAVE para o tratamento da obesidade em pacientes adultos, sem suicídios ou tentativas de suicídio foram relatados em estudos com duração de até 56 semanas com CONTRAVE (equivalente a doses de bupropiona de 360 mg / dia). Nesses mesmos estudos, a ideação suicida foi relatado por 3 (0,20%) dos 1.515 pacientes tratados com placebo em comparação com 1 (0,03%) de 3.239 tratados com CONTRAVE .

Análises combinadas de ensaios controlados por placebo a curto prazo de medicamentos antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicidas (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (18 a 24 anos) com transtorno depressivo maior (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Curto prazo os ensaios clínicos não mostraram um aumento no risco de suicídio antidepressivos em comparação com placebo em adultos além dos 24 anos; houve um redução com antidepressivos em comparação com placebo em adultos com 65 anos e mais velho.

As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo de medicamentos antidepressivos em crianças e adolescentes com MDD, obsessivo-compulsivo distúrbio (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de nove medicamentos antidepressivos em mais de 4.400 pacientes. O análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros os distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (mediana duração de dois meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas a tendência a um aumento nos pacientes mais jovens para quase todos os medicamentos estudado. Havia diferenças no risco absoluto de suicídio em todo o país indicações diferentes, com a maior incidência em MDD. As diferenças de risco (droga vs placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e do outro lado indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1.000 pacientes tratados) são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2: Diferenças de risco no número de suicídio Casos por faixa etária nos ensaios combinados controlados por placebo de antidepressivos em indivíduos pediátricos e adultos

Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos antidepressivos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos ensaios com antidepressivos adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito da droga suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, há substancial evidência de ensaios controlados por placebo em adultos com depressão que o uso antidepressivos podem atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos qualquer indicação deve ser monitorada adequadamente e observada de perto piora clínica, suicídio e mudanças incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em doses muda, aumenta ou diminui. Este aviso se aplica ao CONTRAVE porque um de seus componentes, bupropiona, é membro de um antidepressivo classe.

Os seguintes sintomas, ansiedade, agitação, pânico ataques, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania foram relatadas em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para maior transtorno depressivo, bem como para outras indicações, tanto psiquiátricas quanto não psiquiátrico. Embora um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas não foi estabelecido, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.

Deve-se considerar a alteração da terapêutica regime, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja a depressão é persistentemente pior ou quem está experimentando suicídio emergente ou sintomas que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio especialmente se esses sintomas forem graves, abruptos no início ou não fizerem parte o paciente está apresentando sintomas.

Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, ambos psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar pacientes para o surgimento de ansiedade, agitação, irritabilidade, alterações incomuns no comportamento e nos outros sintomas descritos acima, bem como no surgimento de suicídio e relatar esses sintomas imediatamente aos cuidados de saúde fornecedores. Esse monitoramento deve incluir a observação diária das famílias e cuidadores. As prescrições para CONTRAVE devem ser escritas para o menor quantidade de comprimidos consistente com o bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de sobredosagem.

Eventos adversos neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tabagismo Tratamento de cessação

CONTRAVE não está aprovado para o tratamento de cessação do tabagismo mas eventos adversos neuropsiquiátricos graves foram relatados em pacientes tomando bupropiona para parar de fumar. Esses relatórios de pós-comercialização têm incluiu mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicose alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, agressão, hostilidade agitação, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e completou o suicídio. Alguns pacientes que parar de fumar pode ter tido sintomas de abstinência de nicotina incluindo humor deprimido. Depressão, raramente incluindo ideação suicida, tem foi relatado em fumantes submetidos a uma tentativa de cessação do tabagismo sem medicação. No entanto, alguns desses eventos adversos ocorreram em pacientes em uso bupropiona que continuou a fumar.

Eventos adversos neuropsiquiátricos ocorreram em pacientes sem e com doença psiquiátrica pré-existente; alguns pacientes experimentaram agravamento de suas doenças psiquiátricas. Observe os pacientes quanto à ocorrência de eventos adversos neuropsiquiátricos. Aconselhe pacientes e cuidadores que o o paciente deve parar de tomar CONTRAVE e entrar em contato com um profissional de saúde imediatamente se agitação, humor deprimido ou mudanças de comportamento ou pensamento que não são típicos para o paciente são observados ou se o paciente se desenvolve ideação suicida ou comportamento suicida. Em muitos casos de pós-comercialização, resolução dos sintomas após a descontinuação da bupropiona. No entanto, o os sintomas persistiram em alguns casos, portanto, monitoramento contínuo e suporte cuidados devem ser prestados até que os sintomas se resolvam.

Depressão, suicídio, tentativa de suicídio e suicídio a ideação foi relatada na experiência pós-comercialização com naltrexona usado no tratamento da dependência de opióides. Nenhuma relação causal foi demonstrado.

Convulsões

A bupropiona, um componente do CONTRAVE, pode causar convulsões. O risco de convulsão está relacionado à dose. A incidência de convulsões em pacientes o recebimento de CONTRAVE em ensaios clínicos foi de aproximadamente 0,1% vs 0% no placebo. CONTRAVE deve ser descontinuado e não reiniciado em pacientes que experimentam um convulsão enquanto é tratado com CONTRAVE .

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente situações clínicas e medicamentos concomitantes que diminuem a convulsão limiar. Considere esses riscos antes de iniciar o tratamento com CONTRAVE CONTRAVE está contra-indicado em pacientes com transtorno convulsivo, atual ou diagnóstico prévio de anorexia nervosa ou bulimia ou em processo abrupto descontinuação de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e antiepiléticos drogas. Deve-se ter cuidado ao prescrever CONTRAVE para pacientes com fatores predisponentes que podem aumentar o risco de convulsão, incluindo:

• história de traumatismo craniano ou convulsão prévia, acidente vascular cerebral grave malformação arteriovenosa, tumor ou infecção do sistema nervoso central, ou distúrbios metabólicos (por exemplo,.hipoglicemia, hiponatremia, hepático grave comprometimento e hipóxia)
• uso excessivo de álcool ou sedativos, dependência de cocaína ou estimulantes, ou retirada de sedativos
• pacientes com diabetes tratados com insulina e / ou oral medicamentos diabéticos (sulfonilureias e meglitinidas) que podem causar hipoglicemia
• administração concomitante de medicamentos que podem diminuir o limiar de apreensão, incluindo outros produtos de bupropiona, antipsicóticos antidepressivos tricíclicos, teofilina, esteróides sistêmicos

Recomendações para reduzir o risco de apreensão

Clínico a experiência com bupropiona sugere que o risco de convulsão pode ser minimizado aderindo às recomendações posológicas recomendadas, em particular:

• a dose diária total de CONTRAVE não excede 360 mg do componente de bupropiona (ou seja,., quatro comprimidos por dia)
• a dose diária é administrada em doses divididas (duas vezes diariamente)
• a dose é aumentada gradualmente
• não são tomados mais de dois comprimidos ao mesmo tempo
• a administração concomitante de CONTRAVE com refeições com alto teor de gordura é evitado
• se faltar uma dose, o paciente deve esperar até a próxima dose programada para retomar o esquema posológico regular

Pacientes recebendo analgésicos opióides

Vulnerabilidade à overdose de opióides

CONTRAVE não deve ser administrado a pacientes que recebem opióides crônicos, devido ao componente naltrexona, que é um receptor opióide antagonista. Se a terapia crônica com opiáceos for necessário, o tratamento CONTRAVE deve ser interrompido. Nos pacientes que necessitam tratamento intermitente de ópio, a terapia CONTRAVE deve ser temporariamente doses descontinuadas e mais baixas de opioides podem ser necessárias. Pacientes devem ser alertados de que eles podem ser mais sensíveis aos opióides, mesmo em doses mais baixas, depois O tratamento CONTRAVE é interrompido.

Uma tentativa de um paciente de superar qualquer opioide de naltrexona o bloqueio pela administração de grandes quantidades de opioides exógenos é especialmente perigoso e pode levar a uma overdose fatal ou opioide com risco de vida intoxicação (por exemplo,.parada respiratória, colapso circulatório). Pacientes devem ser informado das sérias conseqüências de tentar superar o bloqueio dos opióides.

Retirada de opióides precipitada

Os sintomas da abstinência espontânea de opióides, que são associados à descontinuação do opioide em um indivíduo dependente, estão desconfortável, mas geralmente não se acredita que sejam graves ou necessários hospitalização. No entanto, quando a retirada é precipitada abruptamente, o a síndrome de abstinência resultante pode ser grave o suficiente para exigir hospitalização. Prevenir a ocorrência de abstinência precipitada em pacientes dependentes em opioides ou exacerbação de sintomas de abstinência subclínica preexistentes pacientes dependentes de opióides, incluindo aqueles em tratamento com álcool dependência, deve estar livre de opióides (incluindo tramadol) antes de iniciar o CONTRAVE tratamento. Recomenda-se um intervalo livre de opióides de no mínimo 7 a 10 dias para pacientes anteriormente dependentes de opióides de ação curta e esses pacientes a transição da buprenorfina ou metadona pode precisar de até duas semanas. Os pacientes devem estar cientes dos riscos associados aos precipitados retirada e incentivado a fornecer uma descrição precisa do último uso de opióides.

Aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca

CONTRAVE pode causar um aumento na sistólica e / ou pressão arterial diastólica, bem como um aumento na freqüência cardíaca em repouso. No prática clínica com outros produtos contendo bupropiona, hipertensão, em alguns casos graves e que requerem tratamento agudo, foram relatados. O significado clínico dos aumentos na pressão arterial e na freqüência cardíaca observado com o tratamento CONTRAVE não é claro, especialmente para pacientes com doença cardíaca e cerebrovascular, desde pacientes com histórico de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores, com risco de vida arritmias ou insuficiência cardíaca congestiva foram excluídas da clínica CONTRAVE ensaios. A pressão sanguínea e o pulso devem ser medidos antes do início da terapia com CONTRAVE e deve ser monitorado em intervalos regulares consistentes com prática clínica usual, principalmente entre pacientes com controle hipertensão antes do tratamento. CONTRAVE não deve ser administrado a pacientes com hipertensão não controlada.

Entre os pacientes tratados com CONTRAVE em ensaios clínicos controlados por placebo, pressão arterial sistólica e diastólica média foi aproximadamente 1 mmHg superior à linha de base nas semanas 4 e 8, semelhante a linha de base na semana 12 e aproximadamente 1 mmHg abaixo da linha de base entre as semanas 24 e 56. Por outro lado, entre os pacientes tratados com placebo, pressão arterial média foi de aproximadamente 2 a 3 mmHg abaixo da linha de base ao longo dos mesmos pontos de tempo produzindo diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em todos os aspectos avaliação durante este período. As maiores diferenças médias entre os grupos foram observados durante as primeiras 12 semanas (diferença de tratamento +1,8 a +2,4 mmHg sistólica, todas p <0,001; +1,7 a +2,1 mmHg diastólica, todos p <0,001).

Para freqüência cardíaca, nas Semanas 4 e 8, média da frequência cardíaca foi estatisticamente significativamente maior (2,1 bpm) no grupo CONTRAVE comparado com o grupo placebo; na semana 52, a diferença entre os grupos era de +1,7 bpm (p <0,001).

Em um ambiente ambulatorial de monitoramento da pressão arterial 182 pacientes, a alteração média da linha de base na pressão arterial sistólica após 52 as semanas de tratamento foram de -0,2 mmHg para o grupo CONTRAVE e -2,8 mmHg para o grupo placebo (diferença de tratamento, +2,6 mmHg, p = 0,08); a mudança média em a pressão arterial diastólica foi de +0,8 mmHg para o grupo CONTRAVE e -2,1 mmHg para o grupo placebo (diferença de tratamento, +2,9 mmHg, p = 0,004).

Uma porcentagem maior de indivíduos teve reações adversas relacionados à pressão arterial ou freqüência cardíaca no grupo CONTRAVE em comparação com o grupo placebo (6,3% vs 4,2%, respectivamente), atribuível principalmente a adversos as reações de hipertensão / pressão arterial aumentaram (5,9% vs 4,0%, respectivamente). Esses eventos foram observados em pacientes com e sem evidência de hipertensão preexistente. Em um julgamento que matriculou indivíduos diabetes, 12,0% dos pacientes no grupo CONTRAVE e 6,5% no grupo placebo teve uma reação adversa relacionada à pressão arterial.

Reações alérgicas

Reações anafilactóides / anafiláticas caracterizadas por sintomas como prurido, urticária, angioedema e dispnéia que requerem assistência médica tratamento foi relatado em ensaios clínicos com bupropiona. Além disso, houve raros relatórios espontâneos de pós-comercialização de eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o CONTRAVE e consulte um médico se eles desenvolvem uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,.pele erupção cutânea, prurido, urticária, dor no peito, edema ou falta de ar) durante tratamento.

Artralgia, mialgia, febre com erupção cutânea e outros sintomas sugestivo de hipersensibilidade tardia foram relatados em associação com bupropiona. Esses sintomas podem se parecer com doença sérica.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatite e fígado clinicamente significativo disfunção foi observada em associação com a exposição à naltrexona durante ensaios clínicos de naltrexona e em relatórios de pós-comercialização para pacientes que usam naltrexona. Elevações transitórias e assintomáticas de transaminases hepáticas também foram observado. Quando os pacientes apresentavam transaminases elevadas, havia frequentemente outras etiologias causais ou contributivas em potencial identificadas, inclusive doença hepática alcoólica preexistente, infecção pelas hepatites B e / ou C e uso concomitante de outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Embora clinicamente disfunção hepática significativa geralmente não é reconhecida como uma manifestação de retirada de opióides, retirada de opióides precipitada abruptamente pode levar a sequelas sistêmicas, incluindo lesão hepática aguda.

Os pacientes devem ser avisados do risco de lesão hepática e aconselhado a procurar atendimento médico se apresentarem sintomas agudos hepatite. O uso de CONTRAVE deve ser interrompido em caso de sintomas e / ou sinais de hepatite aguda.

Em ensaios clínicos CONTRAVE, não houve casos de transaminases elevadas superiores a três vezes o limite superior do normal (LSN) em conjunto com um aumento da bilirrubina superior a duas vezes a LSN

Ativação de Mania

A bupropiona, um componente do CONTRAVE, é um medicamento usado o tratamento da depressão. O tratamento antidepressivo pode precipitar um maníaco episódio misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou que tenham fatores de risco para transtorno bipolar. Antes de iniciando CONTRAVE, rastreie pacientes para obter um histórico de transtorno bipolar e o presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., história familiar de bipolar desordem, suicídio ou depressão). CONTRAVE não está aprovado para uso no tratamento depressão bipolar. Nenhuma ativação de mania ou hipomania foi relatada no ensaios clínicos que avaliam os efeitos do CONTRAVE em pacientes obesos; Contudo, pacientes recebendo medicamentos antidepressivos e pacientes com histórico de transtorno bipolar ou hospitalização recente por doença psiquiátrica excluídos dos ensaios clínicos CONTRAVE.

Glaucoma de fechamento angular

A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo bupropiona, um componente do CONTRAVE, podem desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos não possui iridectomia patente.

Risco potencial de hipoglicemia em pacientes com tipo 2 Mellitus de diabetes em terapia antidiabética

A perda de peso pode aumentar o risco de hipoglicemia doentes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina e / ou insulina secretagogos (por exemplo,., sulfonilureias). Medição dos níveis de glicose no sangue antes para iniciar CONTRAVE e durante o tratamento CONTRAVE é recomendado em pacientes com diabetes tipo 2. Diminui em doses de medicamentos para antidiabéticos medicamentos não dependentes de glicose devem ser considerados atenuados o risco de hipoglicemia. Se um paciente desenvolver hipoglicemia após o início CONTRAVE, devem ser feitas alterações apropriadas no regime antidiabético de drogas.

Informações de aconselhamento ao paciente

Consulte Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicamentos)

As informações do paciente são impressas no final desta inserção. Esta informação e as instruções fornecidas no Guia de Medicamentos deveria ser discutido com os pacientes.

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar CONTRAVE exatamente como prescrito. Os pacientes devem ser instruídos a seguir o aumento da dose agendar e não tomar mais do que a dose recomendada de CONTRAVE

Os pacientes devem estar cientes de que CONTRAVE contém o mesmo ingrediente ativo (bupropiona) encontrado em certos antidepressivos e tabagismo produtos de cessação (incluindo, entre outros, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN e ZYBAN) e que CONTRAVE não devem ser utilizados combinação com outros medicamentos que contêm bupropiona.

Os pacientes devem ser avisados de que alguns pacientes têm mudanças de humor experientes (incluindo depressão e mania), psicose alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, agressão, hostilidade agitação, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e completou o suicídio ao tentar parar de fumar enquanto tomava bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o CONTRAVE e entre em contato com um profissional de saúde se eles sentirem esses sintomas.

Os pacientes devem ser avisados dos riscos graves em potencial associado ao uso de CONTRAVE, incluindo suicídio, convulsões e aumenta a pressão arterial ou a frequência cardíaca.

Os pacientes devem ser aconselhados a ligar para o médico relatar mudanças novas ou repentinas de humor, comportamento, pensamentos ou sentimentos.

Os pacientes devem ser avisados de que tomar CONTRAVE pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a uma episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre glaucoma de ângulo aberto porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para glaucoma de fechamento angular. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e têm um profilático procedimento (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.

Os pacientes devem ser educados sobre os sintomas de hipersensibilidade e descontinuar CONTRAVE se tiverem uma alergia grave reação ao CONTRAVE .

Os pacientes devem ser informados de que CONTRAVE deve ser descontinuado e não reiniciado se sofrerem uma convulsão durante o tratamento.

Os pacientes devem ser avisados de que o uso excessivo ou descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, medicamentos antiepiléticos ou sedativos / hipnóticos podem aumentar o risco de convulsão. Pacientes devem ser aconselhado a minimizar ou evitar o uso de álcool.

Os pacientes devem ser avisados de que, se usados anteriormente opióides, eles podem ser mais sensíveis a doses mais baixas de opióides e com risco de sobredosagem acidental, caso utilizem opioides após o tratamento com CONTRAVE descontinuado ou interrompido temporariamente.

Os pacientes devem ser avisados disso porque a naltrexona, a componente do CONTRAVE, pode bloquear os efeitos dos opioides, eles não perceberão qualquer efeito se tentarem auto-administrar qualquer medicamento opióide em pequenas doses enquanto estiver em CONTRAVE. Além disso, aconselha os pacientes que tentam administrar grande doses de qualquer opioide ou para contornar o bloqueio enquanto estiver em CONTRAVE podem levar a lesão grave, coma ou morte.

Os pacientes devem estar sem todos os opióides por um período mínimo de 7 a 10 dias antes de iniciar o CONTRAVE, a fim de evitar a precipitação da retirada. Aconselhe os pacientes de que não devem tomar CONTRAVE se tiverem algum sintoma retirada de opióides.

Os pacientes devem ser aconselhados a ligar para seus cuidados de saúde prestador se sentirem aumento da pressão arterial ou da frequência cardíaca.

Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seus cuidados de saúde fornecedor se estiver tomando ou planeja tomar alguma receita ou drogas de venda livre. A preocupação é justificada porque CONTRAVE e outras drogas podem afetar o metabolismo um do outro.

Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seus cuidados de saúde prestador se engravidar, pretende engravidar ou está a amamentar durante o tratamento.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em antidiabéticos a terapia deve ser aconselhada a monitorar seus níveis de glicose no sangue e relatar sintomas de hipoglicemia para seus profissionais de saúde.

Os pacientes devem ser aconselhados a engolir comprimidos CONTRAVE inteiro para que a taxa de liberação não seja alterada. Não mastigue, divida ou esmague comprimidos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos para avaliar carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade com os produtos combinados no CONTRAVE não foram conduzido. As seguintes descobertas são de estudos realizados individualmente com naltrexona e bupropiona. O potencial carcinogênico, mutagênico e fertilidade os efeitos do metabolito 6-beta-naltrexol são desconhecidos. Margens de segurança foram estimado usando a exposição da área da superfície corporal (mg / m²) com base no peso corporal de 100 kg.

Num estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com naltrexona, houve pequenos aumentos no número de testiculares mesoteliomas em homens e tumores de origem vascular em homens e mulheres. O incidência de mesotelioma em homens que receberam naltrexona na dose dietética de 100 mg / kg / dia (aproximadamente 50 vezes a dose terapêutica recomendada em mg / m² para a dose de manutenção de naltrexona para CONTRAVE) foi de 6%, em comparação com a incidência histórica máxima de 4%. A incidência de tumores vasculares em homens e as mulheres que receberam doses alimentares de 100 mg / kg / dia foram de 4%, mas apenas a incidência nas mulheres foi aumentado em comparação com uma incidência máxima de controle histórico de 2%. Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo dietético de dois anos com naltrexona em camundongos machos e fêmeas.

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida da bupropiona foram realizado em ratos e camundongos em doses de até 300 e 150 mg / kg / dia, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 15 e 3 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) do componente de bupropiona em CONTRAVE, respectivamente, com base em mg / m². No estudo de ratos, houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg / kg / dia (aproximadamente 5 a 15 vezes o MRHD de o componente de bupropiona em CONTRAVE com base em mg / m²); doses mais baixas não foram testado. A questão de saber se essas lesões podem ou não ser precursoras as neoplasias do fígado estão atualmente sem solução. Lesões hepáticas semelhantes não foram observado no estudo do camundongo, e nenhum aumento nos tumores malignos do fígado e outros órgãos foram vistos em qualquer estudo.

Havia evidências limitadas de um fraco efeito genotóxico de naltrexona em um ensaio de mutação genética em uma linha celular de mamífero, no Ensaio letal recessivo de drosophila e em testes de reparo de DNA não específicos com E . coli. No entanto, nenhuma evidência de potencial genotóxico foi observada em uma faixa de de outros in vitro testes, incluindo ensaios para mutação genética em bactérias, leveduras ou em uma segunda linha celular de mamíferos, um ensaio de aberração cromossômica e um ensaio por danos ao DNA nas células humanas. A naltrexona não exibia clastogenicidade em um in ensaio de micronúcleo de camundongo vivo.

A bupropiona produziu uma resposta positiva (dois a três vezes a taxa de mutação de controle) em duas das cinco cepas da mutagenicidade bacteriana de Ames teste e aumento das aberrações cromossômicas em um dos três in vivo rato estudos citogenéticos da medula óssea.

A naltrexona administrada por via oral a ratos causou a aumento significativo da pseudo-gravidez e diminuição das taxas de gravidez em ratos a 100 mg / kg / dia (aproximadamente 50 vezes o MRHD da naltrexona componente em CONTRAVE com base em mg / m²). Não houve efeito na fertilidade masculina neste nível de dose. A relevância dessas observações para a fertilidade humana é desconhecido.

Um estudo de fertilidade da bupropiona em ratos com doses de até 300 mg / kg / dia (aproximadamente 15 vezes o MRHD do componente de bupropiona em CONTRAVE com base em mg / m²) não revelou evidência de fertilidade prejudicada.

Avaliação In Vitro de Interações Medicamentosas

Em concentrações terapeuticamente relevantes, a naltrexona e 6-beta-naltrexol não são inibidores importantes das isoformas CYP1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Naltrexona e O 6-beta-naltrexol não são indutores importantes das isoformas CYP CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Bupropiona e seus metabólitos (hidroxibupropiona, eritro-hidrobupropiona, treohidrobupropiona) são inibidores do CYP2D6.

In vitro estudos sugerem que paroxetina, sertralina, norfluoxetina, fluvoxamina e nelfinavir inibem a hidroxilação de bupropiona.

Bupropiona (IC50 9,3 mcM) e seus metabólitos, hidroxibupropiona (IC50 82 mcM) e treohidrobupropiona e eritro-hidrobupropiona (Mistura 1: 1; IC50 7,8 mcM), inibiu o transportador orgânico renal OCT2 para a nível clinicamente relevante. As concentrações sistêmicas de medicamentos de substrato é provável que o transporte por PTU2 aumente como resultado da redução da depuração renal quando co-administrado com CONTRAVE .

Efeitos da naltrexona / bupropiona no Farmacocinética de outras drogas

Interação medicamentosa entre substratos CONTRAVE e CYP2D6 (metoprolol) ou outros medicamentos (atorvastatina, gliburida, lisinopril, nifedipina, valsartan) foi avaliado. Além disso, interação medicamentosa entre bupropiona um componente de substratos CONTRAVE e CYP2D6 (desipramina) ou outros medicamentos (citalopram, lamotrigina) também foi avaliado.

Tabela 5: Efeito da naltrexona / bupropiona Co-administração da Exposição Sistêmica de Outros Medicamentos

Digoxina: Os dados da literatura mostraram essa digoxina a exposição diminuiu quando uma dose oral única de 0,5 mg de digoxina foi administrado 24 horas após uma dose oral única de 150 mg de libertação prolongada bupropiona em voluntários saudáveis.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de Naltrexona / Bupropiona

Interações medicamentosas entre inibidores do CYP2B6 (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel), indutores do CYP2B6 (ritonavir, lopinavir) e bupropiona (um dos componentes CONTRAVE) ou entre outros medicamentos (atorvastatina, gliburida, metoprolol, lisinopril, nifedipina, valsartan) e CONTRAVE têm foi avaliado. Embora não seja estudado sistematicamente, carbamazepina, fenobarbital, ou fenitoína pode induzir o metabolismo da bupropiona.

Tabela 6: Efeito de medicamentos co-administrados em produtos sistêmicos Exposição de Naltrexona / Bupropiona

As seguintes reações adversas são discutidas em outras seções da rotulagem :

• Comportamento e Ideação Suicida
• Eventos adversos neuropsiquiátricos
• Convulsões
• Aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca
• Reações alérgicas
• Glaucoma de fechamento angular

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

CONTRAVE foi avaliado quanto à segurança em cinco duplo-cegos estudos controlados por placebo em 4.754 pacientes com sobrepeso ou obesidade (3.239 pacientes) tratado com CONTRAVE e 1.515 pacientes tratados com placebo) para um tratamento período até 56 semanas. A maioria dos pacientes foi tratada com CONTRAVE 32 mg / 360 mg dose diária total. Além disso, alguns pacientes foram tratados com outros combine doses diárias, incluindo naltrexona até 50 mg e bupropiona até 400 mg. Todos os indivíduos receberam drogas de estudo, além de dieta e exercício aconselhamento. Um estudo (N = 793) avaliou pacientes que participavam de um tratamento intensivo programa de modificação comportamental e outro estudo (N = 505) avaliaram pacientes com diabetes tipo 2. Nestes ensaios randomizados, controlados por placebo, 2.545 os pacientes receberam CONTRAVE 32 mg / 360 mg por uma duração média do tratamento de 36 semanas (mediana, 56 semanas). As características basais do paciente incluíram uma idade média de 46 anos, 82% das mulheres, 78% brancas, 25% com hipertensão, 13% com diabetes tipo 2 56% com dislipidemia, 25% com IMC superior a 40 kg / m² e inferior a 2% com doença arterial coronariana. A dosagem foi iniciada e aumentada semanalmente para atingir a dose de manutenção dentro de 4 semanas.

Em ensaios clínicos CONTRAVE, 24% dos indivíduos recebem CONTRAVE e 12% dos indivíduos que receberam placebo interromperam o tratamento porque de um evento adverso. As reações adversas mais frequentes que levam a a descontinuação com CONTRAVE foi náusea (6,3%), dor de cabeça (1,7%) e vômito (1,1%).

Reações adversas comuns

Reações adversas que foram relatadas por maior que ou igual a 2% dos pacientes e foram relatados com mais frequência pelos pacientes tratados com CONTRAVE comparado ao placebo, estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas relatadas por obesos ou Pacientes com excesso de peso com incidência (%) de pelo menos 2% entre os pacientes tratados com CONTRAVE e mais comum do que com Placebo

Outras reações adversas

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em menos de 2% dos pacientes tratados com CONTRAVE, mas com incidência em pelo menos duas vezes o do placebo :

Distúrbios cardíacos: taquicardia, miocárdio infarto

Distúrbios do ouvido e do labirinto : vertigem, movimento doença

Distúrbios gastrointestinais : dor abdominal inferior eructação, inchaço labial, hematochezia, hérnia

Distúrbios gerais e condições do local de administração: sentindo-se nervoso, sentindo-se anormal, astenia, sede, sentindo calor

Distúrbios hepatobiliares: colecistite

Infecções e infestações : pneumonia infecção estafilocócica, infecção renal

Investigações: aumento da creatinina no sangue, aumento enzimas hepáticas, hematócrito diminuído

Distúrbios do metabolismo e da nutrição : desidratação

Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos : intervertebral protrusão do disco, dor na mandíbula

Distúrbios do sistema nervoso: perturbação em atenção, letargia, tremor de intenção, distúrbio do equilíbrio, comprometimento da memória amnésia, deficiência mental, presíncope

Distúrbios psiquiátricos : sonhos anormais nervosismo, dissociação (sentir-se espaçoso), tensão, agitação, mudanças de humor

Distúrbios renais e urinários : urgência de micção

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : vaginal hemorragia, menstruação irregular, disfunção erétil, secura vulvovaginal

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : alopecia

Transtornos psiquiátricos e do sono

Nos ensaios controlados de um ano do CONTRAVE, a proporção de pacientes que relataram uma ou mais reações adversas relacionadas a psiquiatria e os distúrbios do sono foram maiores no grupo CONTRAVE 32/360 mg do que o placebo grupo (22,2% e 15,5%, respectivamente). Esses eventos foram categorizados ainda mais em distúrbios do sono (13,8% CONTRAVE, 8,4% placebo), depressão (6,3% CONTRAVE, 5,9% de placebo) e ansiedade (6,1% de CONTRAVE, 4,4% de placebo). Pacientes com 65 anos anos ou mais experimentaram mais distúrbios psiquiátricos e do sono adversos reações no grupo CONTRAVE (28,6%) em comparação com o placebo (6,3%), embora o tamanho da amostra neste subgrupo era pequeno (56 CONTRAVE, 32 placebo); a a maioria desses eventos foi insônia (10,7% CONTRAVE, 3,1% placebo) e depressão (7,1% CONTRAVE, 3,1% placebo).

Reações adversas neurocognitivas

Reações adversas envolvendo atenção, tontura e a síncope ocorreu com mais frequência em indivíduos randomizados para CONTRAVE 32/360 mg grupo comparado ao placebo (15,0% e 5,5%, respectivamente). O mais comum reações adversas relacionadas ao cognitivo foram distúrbios da atenção (2,5% CONTRAVE, 0,6% placebo). As reações adversas envolvendo tonturas e síncope foram mais comum em pacientes tratados com CONTRAVE (10,6%) do que em pacientes tratados com placebo pacientes (3,6%); a tontura representou quase todos esses eventos relatados (10,4% CONTRAVE, 3,4% placebo). A tontura foi o principal motivo da descontinuação para 0,9% e 0,3% dos pacientes nos grupos CONTRAVE e placebo, respectivamente.

Aumenta na creatinina sérica

Nos ensaios controlados de um ano do CONTRAVE, maior aumentos médios na creatinina sérica do ponto de base ao ponto final do estudo foram observado no grupo CONTRAVE em comparação com o grupo placebo (0,07 mg / dL e 0,01 mg / dL, respectivamente), bem como da linha de base ao valor máximo durante acompanhamento (0,15 mg / dL e 0,07 mg / dL, respectivamente). Aumentos no soro creatinina que excedeu o limite superior do normal e também foi maior que ou igual a 50% superior à linha de base ocorreu em 0,6% dos indivíduos que receberam CONTRAVE em comparação com 0,1% que recebeu placebo. Um in vitro interação medicamentosa estudo demonstrou que a bupropiona e seus metabólitos inibem o cátion orgânico transportador 2 (OCT2), envolvido na secreção tubular de creatinina sugerindo que o aumento observado na creatinina sérica pode ser o resultado de Inibição de PTU2.

Baseado em in vitro resultados e orientação do FDA para o medicamento Estudos de interação, as proporções do valor livre (não consolidado) de Cmax e IC50 de bupropiona e hidroxibupropiona estavam bem abaixo de 0,1, sugerindo um medicamento interação entre o substrato CONTRAVE e OCT2 devido à bupropiona e hidroxibupropiona é improvável. A proporção para a treohidrobupropiona e a mistura de metabolito da eritro-hidrobupropiona foi de 0,29, sugerindo um medicamento interação entre CONTRAVE e OCT2 devido à treohidrobupropiona e é possível eritro-hidrobupropiona.

Experiência pós-comercialização

Reações adversas adicionais foram identificadas durante uso pós-aprovação de CONTRAVE. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível de maneira confiável estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Perda de consciência, mal-estar

Experiência humana

Não há experiência clínica com superdosagem CONTRAVE. A dose diária máxima de CONTRAVE administrada em ensaios clínicos continha 50 mg de naltrexona e 400 mg de bupropiona. As implicações clínicas mais graves de overdose CONTRAVE são provavelmente aqueles relacionados à overdose de bupropiona.

Sobredosagens de até 30 gramas ou mais de bupropiona (equivalente a até 83 vezes a dose diária recomendada de CONTRAVE 32 mg / 360 mg) foram relatados. A apreensão foi relatada em aproximadamente um terço de todos casos. Outras reações graves relatadas com overdoses de bupropiona isoladamente incluiu alucinações, perda de consciência, taquicardia sinusal e ECG alterações como distúrbios de condução (incluindo prolongamento do QRS) ou arritmias. Febre, rigidez muscular, rabdomiólise, hipotensão, estupor, coma e insuficiência respiratória foram relatadas principalmente quando a bupropiona fazia parte overdoses múltiplas de drogas.

Embora a maioria dos pacientes tenha se recuperado sem sequelas, mortes associados a sobredosagens de bupropiona foram relatados em pacientes ingestão de grandes doses do medicamento. Várias convulsões não controladas, bradicardia insuficiência cardíaca e parada cardíaca antes da morte foram relatadas nelas pacientes.

Há uma experiência limitada com overdose de naltrexona monoterapia em humanos. Em um estudo, indivíduos que receberam 800 mg de naltrexona diariamente (equivalente a 25 vezes a dose diária recomendada de CONTRAVE 32 mg / 360 mg) por até uma semana não mostrou evidência de toxicidade.

Experiência Animal

No rato, rato e cobaia, os LD50 orais para a naltrexona foi de 1.100 a 1.550 mg / kg; 1.450 mg / kg; e 1.490 mg / kg ; respectivamente. Altas doses de naltrexona (geralmente maiores ou iguais a 1.000 mg / kg) produziram salivação, depressão / atividade reduzida, tremores e convulsões. Mortalidade em animais devido à administração de altas doses de naltrexona geralmente era devido a convulsões tônicas clônicas e / ou insuficiência respiratória.

Gerenciamento de overdosage

Se ocorrer uma exposição excessiva, ligue para o seu centro de controle de intoxicações em 1-800-222-1222. Não há antídotos conhecidos para CONTRAVE. No caso de um overdose, forneça cuidados de suporte, incluindo supervisão médica rigorosa e monitoramento. Considere a possibilidade de overdose múltipla de drogas. Garanta um vias aéreas, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o ritmo cardíaco e vital sinais. A indução de emese não é recomendada.

Combinado, bupropiona e naltrexona aumentaram o disparo taxa de neurônios hipotálâmicos pró-opiomelanocortina (POMC) in vitro, quais são associado à regulação do apetite. A combinação de bupropiona e a naltrexona também reduziu a ingestão de alimentos quando injetada diretamente no ventral área tegmental do circuito mesolímbico em camundongos, uma área associada a regulamentação de caminhos de recompensa.

Absorção

Naltrexona

Após administração oral única de CONTRAVE (dois 8 mg de naltrexona / 90 mg comprimidos de bupropiona) para indivíduos saudáveis, pico médio a concentração de naltrexona (Cmax) foi de 1,4 ng / mL, tempo até o pico da concentração (Tmax) foi de 2 horas e a extensão da exposição (AUC0-inf) foi de 8,4 ng • h / mL

Bupropiona

Após administração oral única de CONTRAVE (dois 8 mg de naltrexona / 90 mg comprimidos de bupropiona) para indivíduos saudáveis, pico médio de bupropiona a concentração (Cmax) foi de 168 ng / mL, o tempo até o pico da concentração (Tmax) foi de três horas e extensão da exposição (AUC0-inf) foi de 1.607 ng • h / mL

Efeito alimentar na absorção

Quando CONTRAVE foi administrado com uma refeição rica em gordura, o A AUC e Cmax para naltrexona aumentaram 2,1 vezes e 3,7 vezes, respectivamente, e a AUC e a Cmax para a bupropiona aumentaram 1,4 vezes e 1,8 vezes, respectivamente. No estado estacionário, o efeito alimentar aumentou a AUC e a Cmax para a naltrexona 1,7 vezes e 1,9 vezes, respectivamente, e aumento da AUC e Cmax para bupropiona 1,1 vezes e 1,3 vezes, respectivamente. Portanto, CONTRAVE não deve ser tomado com refeições com alto teor de gordura devido aos aumentos significativos resultantes na bupropiona e exposição sistêmica à naltrexona.

Distribuição

Naltrexona

A naltrexona é ligada a 21% da proteína plasmática. A média aparente o volume de distribuição no estado estacionário da naltrexona (Vss / F) é de 5.697 litros.

Bupropiona

A bupropiona é 84% ligada às proteínas plasmáticas. A média aparente o volume de distribuição no estado estacionário da bupropiona (Vss / F) é de 880 litros.

Metabolismo e excreção

Naltrexona

O principal metabolito da naltrexona é o 6-beta-naltrexol. Acredita-se que a atividade da naltrexona seja o resultado dos pais e o metabolito 6-beta-naltrexol. Embora menos potente, o 6-beta-naltrexol é eliminado mais lentamente e, portanto, circula em concentrações muito mais altas do que naltrexona. Naltrexona e 6-beta-naltrexol não são metabolizados pelo citocromo Enzimas P450 e in vitro estudos indicam que não há potencial para inibição ou indução de isozimas importantes.

A naltrexona e seus metabólitos são excretados principalmente por o rim (53% a 79% da dose). Excreção urinária de naltrexona inalterada representa menos de 2% de uma dose oral. Excreção urinária de inalterada e 6-beta-naltrexol conjugado representa 43% de uma dose oral. O renal a depuração da naltrexona varia de 30 a 127 mL / min, sugerindo que a renal a eliminação é principalmente por filtração glomerular. A depuração renal para O 6-beta-naltrexol varia de 230 a 369 mL / min, sugerindo um renal adicional mecanismo secretorado tubular. A excreção fecal é uma via de eliminação menor.

Após administração oral única de comprimidos CONTRAVE para indivíduos saudáveis, a meia-vida média de eliminação (T½) foi de aproximadamente 5 horas para naltrexona. Após administração duas vezes ao dia de CONTRAVE, a naltrexona não se acumulou e sua cinética parecia linear. No entanto, em comparação com naltrexona, 6-beta-naltrexol acumula-se em maior extensão (taxa de acumulação ~ 3).

Bupropiona

A bupropiona é extensamente metabolizada com três ativos metabolitos: hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Os metabólitos têm meias-vidas de eliminação mais longas que a bupropiona e acumular em maior medida. Após administração de bupropiona, mais de 90% da exposição é resultado de metabólitos. In vitro os resultados sugerem isso O CYP2B6 é a principal isozima envolvida na formação de hidroxibupropiona enquanto as isozimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação da outra metabolitos ativos. A bupropiona e seus metabólitos inibem o CYP2D6. Plasma a ligação às proteínas da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona (84%) enquanto os outros dois metabolitos têm aproximadamente metade da ligação.

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterado foi de 0,5%, um achado consistente com o extenso metabolismo de bupropiona.

Após administração oral única de comprimidos CONTRAVE para indivíduos saudáveis, a meia-vida média de eliminação (T½) foi de aproximadamente 21 horas para bupropiona. Após administração duas vezes ao dia de CONTRAVE, metabolitos de bupropiona e, em menor grau, bupropiona inalterada, acumula e alcança concentrações no estado estacionário em aproximadamente uma semana.