Wellbutrin XR

Major Depressive Disorder

WELLBUTRIN XL® (bupropion hydrochloride extended-release tablets) is indicated for the treatment of major depressive disorder (MDD), as defined by the Diagnostic and Statistical Manual (DSM).

The efficacy of the immediate-release formulation of bupropion was established in two 4-week controlled inpatient trials and one 6-week controlled outpatient trial of adult patients with MDD. The efficacy of the sustained-release formulation of bupropion in the maintenance treatment of MDD was established in a long-term (up to 44 weeks), placebo-controlled trial in patients who had responded to bupropion in an 8-week study of acute treatment.

Seasonal Affective Disorder

WELLBUTRIN XL is indicated for the prevention of seasonal major depressive episodes in patients with a diagnosis of seasonal affective disorder (SAD).

The efficacy of bupropion hydrochloride extended-release tablets in the prevention of seasonal major depressive episodes was established in 3 placebo-controlled trials in adult outpatients with a history of MDD with an autumn-winter seasonal pattern as defined in the DSM.

Major Depressive Disorder

Wellbutrin XR® (bupropion hydrochloride extended-release tablets) is indicated for the treatment of major depressive disorder (MDD), as defined by the Diagnostic and Statistical Manual (DSM).

The efficacy of the immediate-release formulation of bupropion was established in two 4-week controlled inpatient trials and one 6-week controlled outpatient trial of adult patients with MDD. The efficacy of the sustained-release formulation of bupropion in the maintenance treatment of MDD was established in a long-term (up to 44 weeks), placebo-controlled trial in patients who had responded to bupropion in an 8-week study of acute treatment.

Seasonal Affective Disorder

Wellbutrin XR is indicated for the prevention of seasonal major depressive episodes in patients with a diagnosis of seasonal affective disorder (SAD).

The efficacy of bupropion hydrochloride extended-release tablets in the prevention of seasonal major depressive episodes was established in 3 placebo-controlled trials in adult outpatients with a history of MDD with an autumn-winter seasonal pattern as defined in the DSM.

Wellbutrin XR (bupropion hydrochloride) is indicated for the treatment of major depressive disorder (MDD), as defined by the Diagnostic and Statistical Manual (DSM).

The efficacy of bupropion in the treatment of a major depressive episode was established in two 4- week controlled inpatient trials and one 6-week controlled outpatient trial of adult subjects with MDD.

The efficacy of Wellbutrin XR in maintaining an antidepressant response for up to 44 weeks following 8 weeks of acute treatment was demonstrated in a placebo-controlled trial.

Instruções gerais de uso

Para minimizar o risco de convulsão, aumente a dose gradualmente.

WELLBUTRIN XL deve ser engolido inteiro e não esmagado, dividido ou mastigado.

WELLBUTRIN XL deve ser administrado de manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dosagem para transtorno depressivo maior (MDD)

A dose inicial recomendada para MDD é de 150 mg uma vez ao dia pela manhã. Após 4 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã.

É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de tratamento antidepressivo além da resposta no episódio agudo. Não se sabe se a dose de WELLBUTRIN XL necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose que forneceu uma resposta inicial. Reavalie periodicamente a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.

Dosagem para Transtorno Afetivo Sazonal (SAD)

A dose inicial recomendada para SAD é de 150 mg uma vez ao dia. Após 7 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã. Doses acima de 300 mg de liberação prolongada de HCl de bupropiona não foram avaliadas nos ensaios de DAU.

Para a prevenção de episódios sazonais de MDD associados ao SAD, inicie o WELLBUTRIN XL no outono, antes do início dos sintomas depressivos. Continue o tratamento durante o inverno. Diminua e interrompa o WELLBUTRIN XL no início da primavera. Para pacientes tratados com 300 mg por dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes de interromper o WELLBUTRIN XL. Individualize o momento da iniciação e a duração do tratamento deve ser individualizada, com base no padrão histórico do paciente de episódios sazonais de MDD.

Trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR

Ao trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN para WELLBUTRIN XL ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR para WELLBUTRIN XL, administre a mesma dose diária total quando possível.

Para descontinuar o WELLBUTRIN XL, afine a dose

Ao interromper o tratamento em pacientes tratados com WELLBUTRIN XL 300 mg uma vez ao dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes da descontinuação.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Considere reduzir a dose e / ou frequência de WELLBUTRIN em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtragem glomerular inferior a 90 mL / min).

Mudando um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com WELLBUTRIN XL. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do WELLBUTRIN XL antes de iniciar um antidepressivo MAOI.

Uso de WELLBUTRIN XL com MAOIs reversíveis, como Linezolid ou Milethylene Blue

Não inicie o WELLBUTRIN XL em um paciente que esteja sendo tratado com um MAOI reversível, como azul de metileno linezolida ou intravenosa. As interações medicamentosas podem aumentar o risco de reações hipertensas. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com WELLBUTRIN XL pode precisar de tratamento urgente com azul de metileno linezolida ou intravenosa. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos de reações hipertensas em um paciente em particular, WELLBUTRIN XL deve ser interrompido imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com WELLBUTRIN XL pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa.

O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg por kg com WELLBUTRIN XL não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de interação medicamentosa com esse uso.

Instruções gerais de uso

Para minimizar o risco de convulsão, aumente a dose gradualmente.

O Wellbutrin XR deve ser engolido inteiro e não esmagado, dividido ou mastigado.

O Wellbutrin XR deve ser administrado pela manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Dosagem para transtorno depressivo maior (MDD)

A dose inicial recomendada para MDD é de 150 mg uma vez ao dia pela manhã. Após 4 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã.

É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de tratamento antidepressivo além da resposta no episódio agudo. Não se sabe se a dose de Wellbutrin XR necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose que forneceu uma resposta inicial. Reavalie periodicamente a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.

Dosagem para Transtorno Afetivo Sazonal (SAD)

A dose inicial recomendada para SAD é de 150 mg uma vez ao dia. Após 7 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg uma vez ao dia pela manhã. Doses acima de 300 mg de liberação prolongada de HCl de bupropiona não foram avaliadas nos ensaios de DAU.

Para a prevenção de episódios sazonais de MDD associados ao SAD, inicie o Wellbutrin XR no outono, antes do início dos sintomas depressivos. Continue o tratamento durante o inverno. Diminua e interrompa o Wellbutrin XR no início da primavera. Para pacientes tratados com 300 mg por dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes de interromper o Wellbutrin XR. Individualize o momento da iniciação e a duração do tratamento deve ser individualizada, com base no padrão histórico do paciente de episódios sazonais de MDD.

Trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR

Ao trocar pacientes de comprimidos WELLBUTRIN para Wellbutrin XR ou de comprimidos de liberação sustentada WELLBUTRIN SR para Wellbutrin XR, administre a mesma dose diária total quando possível.

Para descontinuar o Wellbutrin XR, afunde a dose

Ao interromper o tratamento em pacientes tratados com WELLBUTRIN XL 300 mg uma vez ao dia, diminua a dose para 150 mg uma vez ao dia antes da descontinuação.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Considere reduzir a dose e / ou frequência de WELLBUTRIN em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtragem glomerular inferior a 90 mL / min).

Mudando um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com WELLBUTRIN XL. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do Wellbutrin XR antes de iniciar um antidepressivo MAOI.

Uso do Wellbutrin XR com MAOIs reversíveis, como Linezolid ou Milethylene Blue

Não inicie o Wellbutrin XR em um paciente que esteja sendo tratado com um MAOI reversível, como azul de metileno linezolido ou intravenoso. As interações medicamentosas podem aumentar o risco de reações hipertensas. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com Wellbutrin XR pode exigir tratamento urgente com azul de metileno linezolido ou intravenoso. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos de reações hipertensas em um paciente em particular, O Wellbutrin XR deve ser interrompido imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com Wellbutrin XR pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa.

O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg por kg com Wellbutrin XR não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de interação medicamentosa com esse uso.

Instruções gerais de uso

Para minimizar o risco de convulsão, aumente a dose gradualmente. Os comprimidos de Wellbutrin XR devem ser engolidos inteiros e não esmagados, divididos ou mastigados. O Wellbutrin XR pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose alvo habitual para adultos de Wellbutrin XR é de 300 mg por dia, administrada em 150 mg duas vezes ao dia. Inicie a administração com 150 mg por dia, administrada em dose diária única pela manhã. Após 3 dias de administração, a dose pode ser aumentada para a dose alvo de 300 mg por dia, administrada em 150 mg duas vezes ao dia. Deve haver um intervalo de pelo menos 8 horas entre doses sucessivas. Um máximo de 400 mg por dia, administrado em 200 mg duas vezes ao dia, pode ser considerado em pacientes nos quais não há melhora clínica após várias semanas de tratamento a 300 mg por dia. Para evitar altas concentrações máximas de bupropiona e / ou seus metabólitos, não exceda 200 mg em uma dose única.

É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de tratamento medicamentoso antidepressivo além da resposta no episódio agudo. Não se sabe se a dose de Wellbutrin XR necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose que forneceu uma resposta inicial. Reavalie periodicamente a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima de Wellbutrin XR é de 100 mg por dia ou 150 mg todos os dias. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

Ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal

Considere reduzir a dose e / ou frequência de WELLBUTRIN SR em pacientes com insuficiência renal (taxa de filtragem glomerular inferior a 90 mL por min).

Mudando um paciente para ou de um antidepressivo inibidor da monoamina oxidase (MAOI)

Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar a depressão e o início da terapia com WELLBUTRIN SR. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do Wellbutrin XR antes de iniciar um antidepressivo MAOI.

Uso do Wellbutrin XR com MAOIs reversíveis, como Linezolid ou Milethylene Blue

Não inicie o Wellbutrin XR em um paciente que esteja sendo tratado com um MAOI reversível, como azul de metileno linezolido ou intravenoso. As interações medicamentosas podem aumentar o risco de reações hipertensas. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, intervenções não farmacológicas, incluindo hospitalização, devem ser consideradas.

Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com WELLBUTRIN SR pode precisar de tratamento urgente com azul de metileno linezolida ou intravenosa. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos de reações hipertensas em um paciente em particular, O Wellbutrin XR deve ser interrompido imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com Wellbutrin XR pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa.

O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg por kg com Wellbutrin XR não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de interação medicamentosa com esse uso.

• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com transtorno convulsivo.
• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, pois foi observada uma maior incidência de convulsões nesses pacientes tratados com WELLBUTRIN XL
• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes submetidos à descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos.
• O uso de MAOIs (destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos) concomitantemente com WELLBUTRIN XL ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com WELLBUTRIN XL é contra-indicado. Existe um risco aumentado de reações hipertensivas quando o WELLBUTRIN XL é usado concomitantemente com MAOIs. O uso de WELLBUTRIN XL dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um MAOI também é contra-indicado. Iniciar o WELLBUTRIN XL em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como linezolida ou azul de metileno intravenoso, é contra-indicado.
• WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou outros ingredientes de WELLBUTRIN XL. Foram relatadas reações anafilactóides / anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson.

• Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com transtorno convulsivo.
• O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de bulimia ou anorexia nervosa, pois foi observada uma maior incidência de convulsões nesses pacientes tratados com Wellbutrin XR
• O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes submetidos à descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos.
• O uso de MAOIs (destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos) concomitantemente com Wellbutrin XR ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Wellbutrin XR é contra-indicado. Há um risco aumentado de reações hipertensivas quando o Wellbutrin XR é usado concomitantemente com MAOIs. O uso de Wellbutrin XR dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um MAOI também é contra-indicado. O início do Wellbutrin XR em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como linezolida ou azul de metileno intravenoso, é contra-indicado.
• O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou outros ingredientes do Wellbutrin XR. Foram relatadas reações anafilactóides / anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson.

• Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com um distúrbio convulsivo.
• O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com diagnóstico atual ou prévio de bulimia oranorexia nervosa, pois foi observada uma maior incidência de convulsões nesses pacientes tratados com a formulação de bupropiona de liberação imediata.
• O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes submetidos à descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos.
• O uso de MAOIs (destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos) concomitantemente com Wellbutrin XR ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Wellbutrin XR é contra-indicado. Há um risco aumentado de reações hipertensivas quando o Wellbutrin XR é usado concomitantemente com MAOIs. O uso de Wellbutrin XR dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com um MAOI também é contra-indicado. O início do Wellbutrin XR em um paciente tratado com MAOIs reversíveis, como linezolida ou azul de metileno intravenoso, é contra-indicado.
• O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à bupropiona ou outros ingredientes do Wellbutrin XR. Foram relatadas reações anafilactóides / anafiláticas e síndrome de Stevens-Johnson.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e jovens adultos

Pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), adultos e pediátricos, podem sofrer agravamento da depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou alterações incomuns no comportamento, independentemente de estarem tomando medicamentos antidepressivos ou não. esse risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há uma preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.

Análises conjuntas de ensaios de medicamentos antidepressivos controlados por placebo a curto prazo (Inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (idades de 18 a 24 anos) com transtorno depressivo maior (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com placebo em adultos além dos 24 anos; houve uma redução com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos com 65 anos ou mais.

As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4400 pacientes. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos pacientes mais jovens para quase todos os medicamentos estudados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com a maior incidência no MDD. As diferenças de risco (droga vs. placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados) são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Diferenças de risco no número de casos de suicídio por faixa etária nos ensaios combinados controlados por placebo de antidepressivos em pacientes pediátricos e adultos

Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, ou aumenta ou diminui.

Os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.

Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, abrupto no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. As prescrições para WELLBUTRIN XL devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, de acordo com o bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

WELLBUTRIN XL não é aprovado para tratamento de cessação do tabagismo; no entanto, a liberação sustentada de HCl de bupropiona é aprovada para esse uso. Sintomas neuropsiquiátricos graves foram relatados em pacientes em uso de bupropiona para parar de fumar. Isso incluiu mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicose, alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, hostilidade, agitação, agressão, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio completo. Observe os pacientes quanto à ocorrência de reações neuropsiquiátricas. Instrua os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se essas reações ocorrerem.

Em muitos desses casos, uma relação causal com o tratamento da bupropiona não é certa, porque o humor deprimido pode ser um sintoma da retirada da nicotina. No entanto, alguns dos casos ocorreram em pacientes em uso de bupropiona que continuaram fumando.

Apreensão

WELLBUTRIN XL pode causar convulsões. O risco de convulsão está relacionado à dose. A dose não deve exceder 300 mg uma vez ao dia. Aumente a dose gradualmente. Interrompa o WELLBUTRIN XL e não reinicie o tratamento se o paciente tiver uma convulsão.

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente, situações clínicas e medicamentos concomitantes que diminuem o limiar convulsivo. Considere esses riscos antes de iniciar o tratamento com WELLBUTRIN XL. WELLBUTRIN XL está contra-indicado em pacientes com um distúrbio convulsivo ou condições que aumentam o risco de convulsão (por exemplo,., lesão grave na cabeça, malformação arteriovenosa, tumor do SNC ou infecção pelo SNC, acidente vascular cerebral grave, anorexia nervosa ou bulimia ou descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos. As seguintes condições também podem aumentar o risco de convulsão: uso concomitante de outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo (por exemplo,., outros produtos de bupropiona, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, teofilina e corticosteróides sistêmicos), distúrbios metabólicos (por exemplo,.hipoglicemia, hiponatremia, insuficiência hepática grave e hipóxia) ou uso de drogas ilícitas (por exemplo,.cocaína) ou abuso ou uso indevido de medicamentos prescritos, como estimulantes do SNC. Condições predisponentes adicionais incluem diabetes mellitus tratado com medicamentos hipoglicêmicos orais ou insulina, uso de drogas anoréticas, uso excessivo de álcool, benzodiazepínicos, sedativos / hipnóticos ou opiáceos.

Incidência de apreensão com uso de bupropiona

A incidência de convulsões com WELLBUTRIN XL não foi formalmente avaliada em ensaios clínicos. Em estudos que utilizaram bupropiona, o HCl de liberação sustentada até 300 mg por dia, a incidência de convulsões foi de aproximadamente 0,1% (1/1000 pacientes). Em um grande estudo prospectivo de acompanhamento, a incidência de crises foi de aproximadamente 0,4% (13/3200) com liberação imediata de HCl de bupropiona na faixa de 300 mg a 450 mg por dia.

Dados adicionais acumulados para liberação imediata da bupropiona sugerem que a incidência estimada de crises aumenta quase dez vezes entre 450 e 600 mg / dia. O risco de convulsão pode ser reduzido se a dose de WELLBUTRIN XL não exceder 450 mg uma vez ao dia e a taxa de titulação for gradual.

Hipertensão

O tratamento com WELLBUTRIN XL pode resultar em pressão arterial elevada e hipertensão.

Avalie a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com WELLBUTRIN XL e monitore periodicamente durante o tratamento. O risco de hipertensão aumenta se o WELLBUTRIN XL for usado concomitantemente com MAOIs ou outros medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica ou noradrenérgica.

Dados de um estudo comparativo da formulação de liberação sustentada de HCl de bupropiona, sistema transdérmico de nicotina (NTS) a combinação de bupropiona de liberação sustentada mais NTS, e o placebo como auxílio à cessação do tabagismo sugerem uma maior incidência de hipertensão emergente do tratamento em pacientes tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS. Neste estudo, 6,1% dos indivíduos tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS apresentaram hipertensão emergente do tratamento em comparação com 2,5%, 1,6%, e 3,1% dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada, NTS, e placebo, respectivamente. A maioria desses indivíduos apresentava evidência de hipertensão pré-existente. Três indivíduos (1,2%) tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS e 1 sujeito (0,4%) tratado com NTS tiveram a medicação de estudo descontinuada devido à hipertensão, em comparação com nenhum dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada ou placebo. O monitoramento da pressão arterial é recomendado em pacientes que recebem a combinação de bupropiona e reposição de nicotina.

Nos 3 ensaios de bupropiona HCl de liberação prolongada em transtorno afetivo sazonal, houve elevações significativas na pressão arterial. A hipertensão foi relatada como uma reação adversa para 2% do grupo bupropiona (11/537) e nenhuma no grupo placebo (0/511). Nos ensaios de DAU, 2 pacientes tratados com bupropiona foram descontinuados do estudo porque desenvolveram hipertensão. Nenhum dos grupos placebo foi descontinuado por hipertensão. O aumento médio da pressão arterial sistólica foi de 1,3 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença foi estatisticamente significativa (p = 0,013). O aumento médio da pressão arterial diastólica foi de 0,8 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,075). Nos ensaios de DAU, 82% dos pacientes foram tratados com 300 mg por dia e 18% foram tratados com 150 mg por dia. A dose média diária foi de 270 mg por dia. A duração média da exposição à bupropiona foi de 126 dias.

Em um ensaio clínico de liberação imediata de bupropiona em indivíduos com MDD com insuficiência cardíaca congestiva estável (N = 36), a bupropiona foi associada a uma exacerbação da hipertensão pré-existente em 2 indivíduos, levando à descontinuação do tratamento com bupropiona. Não há estudos controlados que avaliem a segurança da bupropiona em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Ativação de Mania / Hipomania

O tratamento antidepressivo pode precipitar um episódio maníaco maníaco, misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou que apresentam fatores de risco para transtorno bipolar. Antes de iniciar o WELLBUTRIN XL, examine os pacientes quanto a um histórico de transtorno bipolar e a presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., histórico familiar de transtorno bipolar, suicídio ou depressão). WELLBUTRIN XL não é aprovado para o tratamento da depressão bipolar.

Psicose e outras reações neuropsiquiátricas

Pacientes deprimidos tratados com bupropiona tiveram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, psicose, distúrbio de concentração, paranóia e confusão. Alguns desses pacientes tiveram um diagnóstico de transtorno bipolar. Em alguns casos, esses sintomas diminuíram com a redução da dose e / ou retirada do tratamento. Interrompa o WELLBUTRIN XL se essas reações ocorrerem.

Glaucoma de fechamento angular

Glaucoma de fechamento angular: A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo WELLBUTRIN XL, pode desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.

Reações de hipersensibilidade

Ocorreram reações anafilactóides / anafiláticas durante ensaios clínicos com bupropiona. As reações foram caracterizadas por prurido, urticária, angioedema e dispnéia, necessitando de tratamento médico. Além disso, houve raros relatos espontâneos de pós-comercialização de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o WELLBUTRIN XL e consulte um médico se eles desenvolverem uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,.erupção cutânea, prurido, urticária, dor no peito, edema e falta de ar) durante o tratamento.

Há relatos de artralgia, mialgia, febre com erupção cutânea e outros sintomas de doença sérica sugestivos de hipersensibilidade tardia.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Informe os pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com WELLBUTRIN XL e aconselhe-os no uso apropriado.

Um paciente Guia de Medicamentos sobre “Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas”, “Trincando de fumar, medicamentos para parar de fumar, mudanças no pensamento e no comportamento, depressão e pensamentos ou ações suicidas” e “Que outras informações importantes devo saber sobre o WELLBUTRIN XL?”Está disponível para WELLBUTRIN XL. Instrua os pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.

Aconselhe os pacientes sobre os seguintes problemas e alerte o seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar WELLBUTRIN XL

Pensamentos e comportamentos suicidas

Instrua pacientes, suas famílias, e / ou seus cuidadores estejam atentos ao surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor) hipomania, mania, outras mudanças incomuns no comportamento, agravamento da depressão, e ideação suicida, especialmente cedo durante o tratamento antidepressivo e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Aconselhe as famílias e os cuidadores dos pacientes a observar o surgimento de tais sintomas no dia-a-dia, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, com início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas de apresentação do paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente alterações no medicamento.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Embora o WELLBUTRIN XL não seja indicado para o tratamento de cessação do tabagismo, ele contém o mesmo ingrediente ativo que o ZYBAN® que é aprovado para esse uso. Informe pacientes, famílias e cuidadores que parar de fumar, com ou sem ZYBAN, podem desencadear sintomas de abstinência de nicotina (por exemplo,., incluindo depressão ou agitação) ou piora doenças psiquiátricas pré-existentes. Alguns pacientes sofreram alterações de humor (incluindo depressão e mania) psicose, alucinações, paranóia, ilusões, ideação homicida, agressão, ansiedade, e pânico, bem como ideação suicida, tentativa de suicídio, e completou o suicídio ao tentar parar de fumar enquanto tomava ZYBAN. Se os pacientes desenvolverem agitação, hostilidade, humor deprimido, ou mudanças de pensamento ou comportamento que não são típicas para eles, ou se os pacientes desenvolverem ideação ou comportamento suicida, eles devem ser instados a relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.

Reações alérgicas graves

Eduque os pacientes sobre os sintomas de hipersensibilidade e interrompa o WELLBUTRIN XL se eles tiverem uma reação alérgica grave.

Apreensão

Instrua os pacientes a interromper e não reiniciar o WELLBUTRIN XL se eles sofrerem uma convulsão durante o tratamento. Informe os pacientes que o uso excessivo ou a descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, medicamentos antiepiléticos ou sedativos / hipnóticos podem aumentar o risco de convulsão. Aconselhe os pacientes a minimizar ou evitar o uso de álcool.

Glaucoma de fechamento angular

Os pacientes devem ser avisados de que tomar WELLBUTRIN XL pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O angleglaucoma aberto não é um fator de risco para o glaucoma de fechamento angular. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e têm um procedimento profilático (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.

Produtos contendo bupropiona

Eduque os pacientes que o WELLBUTRIN XL contém o mesmo ingrediente ativo (bupropiona) encontrado em ZYBAN, que é utilizado como auxílio ao tratamento da cessação do tabagismo, e que WELLBUTRIN XL não deve ser usado em combinação com ZYBAN ou quaisquer outros medicamentos que contenham cloridrato de bupropiona (como WELLBUTRIN SR, a formulação de liberação sustentada, WELLBUTRIN, a formulação de liberação imediata, e APLENZIN, uma formulação de brometo de bupropiona). Além disso, existem vários produtos HCl de bupropiona genéricos para as formulações imediatas, sustentadas e de liberação prolongada.

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

Informe os pacientes que qualquer medicamento ativo ao SNC, como os tablets WELLBUTRIN XL, pode prejudicar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamento ou habilidades motoras e cognitivas. Informe os pacientes que, até que estejam razoavelmente certos de que os tablets WELLBUTRIN XL não afetam adversamente seu desempenho, eles devem abster-se de dirigir um automóvel ou operar máquinas perigosas complexas. O tratamento com WELLBUTRIN XL pode levar à diminuição da tolerância ao álcool.

Medicamentos concomitantes

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se estiverem tomando ou planejam tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, porque os comprimidos WELLBUTRIN XL e outros medicamentos podem afetar o metabolismo um do outro.

Gravidez

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se engravidar ou pretenderem engravidar durante o tratamento.

Precauções para mães que amamentam

Comunique-se com o paciente e o médico pediátrico em relação à exposição do bebê à bupropiona através do leite humano. Instrua os pacientes a entrar em contato imediatamente com o médico da criança se eles observarem algum efeito colateral na criança que os preocupa ou é persistente.

Informações de administração

Instrua os pacientes a engolir WELLBUTRIN XL Tablets inteiros para que a taxa de liberação não seja alterada. Instrua os pacientes se perderem uma dose, a não tomar um comprimido extra para compensar a dose esquecida e a tomar o próximo comprimido regularmente devido ao risco de convulsão relacionado à dose. Instrua os pacientes que os comprimidos de WELLBUTRIN XL devem ser engolidos inteiros e não esmagados, divididos ou mastigados. WELLBUTRIN XL deve ser administrado de manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados em ratos e camundongos em doses de até 300 e 150 mg / kg / dia de cloridrato de bupropiona, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 7 e 2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD), respectivamente, em mg / m². No estudo em ratos, houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg / kg / dia de cloridrato de bupropiona (aproximadamente 2 a 7 vezes o MRHD em mg / m²); doses mais baixas não foram testadas. A questão de saber se essas lesões podem ou não ser precursoras de neoplasias do fígado não está resolvida. Lesões hepáticas semelhantes não foram observadas no estudo do camundongo, e nenhum aumento nos tumores malignos do fígado e de outros órgãos foi observado em nenhum dos estudos.

O bupropiona produziu uma resposta positiva (2 a 3 vezes a taxa de mutação de controle) em 2 de 5 cepas em um ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, mas foi negativo em outro. A bupropiona produziu um aumento nas aberrações cromossômicas em 1 de 3 in vivo estudos citogenéticos da medula óssea de ratos.

Um estudo de fertilidade em ratos com doses de até 300 mg / kg / dia não revelou evidência de fertilidade prejudicada.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Dados de estudos epidemiológicos, incluindo mulheres grávidas expostas à bupropiona no primeiro trimestre, indicam que não há risco aumentado de malformações congênitas em geral. Todas as gestações, independentemente da exposição ao medicamento, têm uma taxa de fundo de 2% a 4% para as principais malformações e de 15% a 20% para a perda de gravidez. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em estudos de desenvolvimento reprodutivo realizados em ratos e coelhos. No entanto, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas em doses aproximadamente iguais à dose máxima humana recomendada (MRHD) e pesos fetais maiores e diminuídos foram observados em doses duas vezes maiores que o MRHD e maiores. WELLBUTRIN XL deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Considerações clínicas

Considere o risco de depressão não tratada ao interromper ou alterar o tratamento com medicamentos antidepressivos durante a gravidez e o pós-parto.

Dados humanos

Dados de um registro internacional de gravidez de bupropiona (675 exposições no primeiro trimestre) e um estudo retrospectivo de coorte usando o banco de dados United Healthcare (1.213 exposições no primeiro trimestre) não mostraram um risco aumentado de malformações em geral.

Não foi observado risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre. A taxa observada prospectivamente de malformações cardiovasculares em gestações com exposição à bupropiona no primeiro trimestre do Registro Internacional de Gravidez foi de 1,3% (9 malformações cardiovasculares / 675 exposições à bupropiona materna no primeiro trimestre), o que é semelhante à taxa de fundo de malformações cardiovasculares ( aproximadamente 1%). Dados do banco de dados United Healthcare e um estudo controlado por caso (6.853 crianças com malformações cardiovasculares e 5.753 com malformações não cardiovasculares) do Estudo Nacional de Prevenção de Defeitos de Nascimento (NBDPS) não mostraram um risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre.

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e a obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOTO) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre a possível associação. O banco de dados da United Healthcare não possuía poder suficiente para avaliar essa associação; o NBDPS encontrou um risco aumentado para o LVOTO (n = 10; OR ajustado = 2,6; IC 95% 1,2, 5,7) e o estudo de controle de caso da Epidemiologia Slone não encontrou risco aumentado para o LVOTO

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e o risco de defeito do septo ventricular (VSD) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre uma possível associação. O Estudo de Epidemiologia Slone encontrou um risco aumentado de VSD após a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre (n = 17; OR ajustado = 2,5; IC 95%: 1,3, 5,0), mas não encontrou um risco aumentado para outras malformações cardiovasculares estudadas (incluindo LVOTO como acima). O estudo do banco de dados NBDPS e United Healthcare não encontrou uma associação entre a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre e o VSD

Para os resultados do LVOTO e do VSD, os estudos foram limitados pelo pequeno número de casos expostos, achados inconsistentes entre os estudos e o potencial de achados aleatórios de comparações múltiplas em estudos de controle de caso.

Dados de animais

Em estudos realizados em ratos e coelhos, a bupropiona foi administrada por via oral em doses de até 450 e 150 mg / kg / dia, respectivamente (aproximadamente 11 e 7 vezes o MRHD, respectivamente, com base em mg / m²), durante o período de organogênese. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em nenhuma das espécies; no entanto, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas na dose mais baixa testada (25 mg / kg / dia, aproximadamente igual ao MRH em mg / m²) e maior. Pesos fetais diminuídos foram observados em 50 mg / kg e mais. Quando os ratos receberam bupropiona em doses orais de até 300 mg / kg / dia (aproximadamente 7 vezes o MRHD em mg / m²) antes do acasalamento e durante a gravidez e lactação, não houve efeitos adversos aparentes no desenvolvimento da prole.

Mães de enfermagem

A bupropiona e seus metabólitos estão presentes no leite humano. Em um estudo de lactação de dez mulheres, os níveis de bupropiona doseada por via oral e seus metabólitos ativos foram medidos no leite expresso. A exposição média diária do bebê (assumindo 150 mL / kg de consumo diário) à bupropiona e seus metabólitos ativos foi de 2% da dose ajustada ao peso materno. Tenha cuidado quando WELLBUTRIN XL for administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas. Ao considerar o uso de WELLBUTRIN XL em uma criança ou adolescente, equilibre os riscos potenciais com a necessidade clínica.

Uso geriátrico

Dos aproximadamente 6.000 pacientes que participaram de ensaios clínicos com comprimidos de liberação sustentada de cloridrato de bupropiona (estudos de depressão e cessação do tabagismo), 275 tinham ≥ 65 anos e 47 tinham ≥ 75 anos. Além disso, várias centenas de pacientes com idade ≥ 65 anos participaram de ensaios clínicos usando a formulação de liberação imediata de cloridrato de bupropiona (estudos de depressão). Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. A experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

A bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos ativos, que são metabolizados e excretados pelos rins. O risco de reações adversas pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, pode ser necessário considerar esse fator na seleção da dose; pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso renal

Considere uma dose reduzida e / ou frequência de dosagem de WELLBUTRIN XL em pacientes com insuficiência renal (Taxa de Filtragem Glomerular: <90 mL / min). A bupropiona e seus metabólitos são limpos por via renal e podem se acumular nesses pacientes em maior extensão do que o habitual. Monitore de perto as reações adversas que podem indicar altas exposições à bupropiona ou metabolito.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima de WELLBUTRIN XL é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e jovens adultos

Pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), adultos e pediátricos, podem sofrer agravamento da depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou alterações incomuns no comportamento, independentemente de estarem tomando medicamentos antidepressivos ou não. esse risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há uma preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.

Análises conjuntas de ensaios de medicamentos antidepressivos controlados por placebo a curto prazo (Inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (idades de 18 a 24 anos) com transtorno depressivo maior (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com placebo em adultos além dos 24 anos; houve uma redução com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos com 65 anos ou mais.

As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4400 pacientes. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos pacientes mais jovens para quase todos os medicamentos estudados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com a maior incidência no MDD. As diferenças de risco (droga vs. placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados) são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Diferenças de risco no número de casos de suicídio por faixa etária nos ensaios combinados controlados por placebo de antidepressivos em pacientes pediátricos e adultos

Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, ou aumenta ou diminui.

Os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.

Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, abrupto no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. As prescrições para Wellbutrin XR devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, consistente com o bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Wellbutrin XR não é aprovado para tratamento de cessação do tabagismo; no entanto, a liberação sustentada de HCl de bupropiona é aprovada para esse uso. Sintomas neuropsiquiátricos graves foram relatados em pacientes em uso de bupropiona para parar de fumar. Isso incluiu mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicose, alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, hostilidade, agitação, agressão, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio completo. Observe os pacientes quanto à ocorrência de reações neuropsiquiátricas. Instrua os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se essas reações ocorrerem.

Em muitos desses casos, uma relação causal com o tratamento da bupropiona não é certa, porque o humor deprimido pode ser um sintoma da retirada da nicotina. No entanto, alguns dos casos ocorreram em pacientes em uso de bupropiona que continuaram fumando.

Apreensão

Wellbutrin XR pode causar convulsões. O risco de convulsão está relacionado à dose. A dose não deve exceder 300 mg uma vez ao dia. Aumente a dose gradualmente. Interrompa o Wellbutrin XR e não reinicie o tratamento se o paciente tiver uma convulsão.

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente, situações clínicas e medicamentos concomitantes que diminuem o limiar convulsivo. Considere esses riscos antes de iniciar o tratamento com Wellbutrin XR. O Wellbutrin XR está contra-indicado em pacientes com um distúrbio convulsivo ou condições que aumentam o risco de convulsão (por exemplo,., lesão grave na cabeça, malformação arteriovenosa, tumor do SNC ou infecção pelo SNC, acidente vascular cerebral grave, anorexia nervosa ou bulimia ou descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos. As seguintes condições também podem aumentar o risco de convulsão: uso concomitante de outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo (por exemplo,., outros produtos de bupropiona, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, teofilina e corticosteróides sistêmicos), distúrbios metabólicos (por exemplo,.hipoglicemia, hiponatremia, insuficiência hepática grave e hipóxia) ou uso de drogas ilícitas (por exemplo,.cocaína) ou abuso ou uso indevido de medicamentos prescritos, como estimulantes do SNC. Condições predisponentes adicionais incluem diabetes mellitus tratado com medicamentos hipoglicêmicos orais ou insulina, uso de drogas anoréticas, uso excessivo de álcool, benzodiazepínicos, sedativos / hipnóticos ou opiáceos.

Incidência de apreensão com uso de bupropiona

A incidência de convulsões com Wellbutrin XR não foi formalmente avaliada em ensaios clínicos. Em estudos que utilizaram bupropiona, o HCl de liberação sustentada até 300 mg por dia, a incidência de convulsões foi de aproximadamente 0,1% (1/1000 pacientes). Em um grande estudo prospectivo de acompanhamento, a incidência de crises foi de aproximadamente 0,4% (13/3200) com liberação imediata de HCl de bupropiona na faixa de 300 mg a 450 mg por dia.

Dados adicionais acumulados para liberação imediata da bupropiona sugerem que a incidência estimada de crises aumenta quase dez vezes entre 450 e 600 mg / dia. O risco de convulsão pode ser reduzido se a dose de Wellbutrin XR não exceder 450 mg uma vez ao dia e a taxa de titulação for gradual.

Hipertensão

O tratamento com Wellbutrin XR pode resultar em pressão arterial elevada e hipertensão.

Avalie a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Wellbutrin XR e monitore periodicamente durante o tratamento. O risco de hipertensão aumenta se o Wellbutrin XR for usado concomitantemente com MAOIs ou outros medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica ou noradrenérgica.

Dados de um estudo comparativo da formulação de liberação sustentada de HCl de bupropiona, sistema transdérmico de nicotina (NTS) a combinação de bupropiona de liberação sustentada mais NTS, e o placebo como auxílio à cessação do tabagismo sugerem uma maior incidência de hipertensão emergente do tratamento em pacientes tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS. Neste estudo, 6,1% dos indivíduos tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS apresentaram hipertensão emergente do tratamento em comparação com 2,5%, 1,6%, e 3,1% dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada, NTS, e placebo, respectivamente. A maioria desses indivíduos apresentava evidência de hipertensão pré-existente. Três indivíduos (1,2%) tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS e 1 sujeito (0,4%) tratado com NTS tiveram a medicação de estudo descontinuada devido à hipertensão, em comparação com nenhum dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada ou placebo. O monitoramento da pressão arterial é recomendado em pacientes que recebem a combinação de bupropiona e reposição de nicotina.

Nos 3 ensaios de bupropiona HCl de liberação prolongada em transtorno afetivo sazonal, houve elevações significativas na pressão arterial. A hipertensão foi relatada como uma reação adversa para 2% do grupo bupropiona (11/537) e nenhuma no grupo placebo (0/511). Nos ensaios de DAU, 2 pacientes tratados com bupropiona foram descontinuados do estudo porque desenvolveram hipertensão. Nenhum dos grupos placebo foi descontinuado por hipertensão. O aumento médio da pressão arterial sistólica foi de 1,3 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença foi estatisticamente significativa (p = 0,013). O aumento médio da pressão arterial diastólica foi de 0,8 mmHg no grupo de bupropiona e 0,1 mmHg no grupo placebo. A diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,075). Nos ensaios de DAU, 82% dos pacientes foram tratados com 300 mg por dia e 18% foram tratados com 150 mg por dia. A dose média diária foi de 270 mg por dia. A duração média da exposição à bupropiona foi de 126 dias.

Em um ensaio clínico de liberação imediata de bupropiona em indivíduos com MDD com insuficiência cardíaca congestiva estável (N = 36), a bupropiona foi associada a uma exacerbação da hipertensão pré-existente em 2 indivíduos, levando à descontinuação do tratamento com bupropiona. Não há estudos controlados que avaliem a segurança da bupropiona em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Ativação de Mania / Hipomania

O tratamento antidepressivo pode precipitar um episódio maníaco maníaco, misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou que apresentam fatores de risco para transtorno bipolar. Antes de iniciar o Wellbutrin XR, examine pacientes quanto a um histórico de transtorno bipolar e a presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., histórico familiar de transtorno bipolar, suicídio ou depressão). Wellbutrin XR não é aprovado para o tratamento da depressão bipolar.

Psicose e outras reações neuropsiquiátricas

Pacientes deprimidos tratados com bupropiona tiveram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, psicose, distúrbio de concentração, paranóia e confusão. Alguns desses pacientes tiveram um diagnóstico de transtorno bipolar. Em alguns casos, esses sintomas diminuíram com a redução da dose e / ou retirada do tratamento. Interrompa o Wellbutrin XR se essas reações ocorrerem.

Glaucoma de fechamento angular

Glaucoma de fechamento angular: A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo Wellbutrin XR, pode desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.

Reações de hipersensibilidade

Ocorreram reações anafilactóides / anafiláticas durante ensaios clínicos com bupropiona. As reações foram caracterizadas por prurido, urticária, angioedema e dispnéia, necessitando de tratamento médico. Além disso, houve raros relatos espontâneos de pós-comercialização de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o Wellbutrin XR e consulte um profissional de saúde se desenvolverem uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,.erupção cutânea, prurido, urticária, dor no peito, edema e falta de ar) durante o tratamento.

Há relatos de artralgia, mialgia, febre com erupção cutânea e outros sintomas de doença sérica sugestivos de hipersensibilidade tardia.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos).

Informe os pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com Wellbutrin XR e aconselhe-os em seu uso apropriado.

Um paciente Guia de Medicamentos sobre “Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas”, “Trincando de fumar, medicamentos para parar de fumar, mudanças no pensamento e no comportamento, depressão e pensamentos ou ações suicidas” e “Que outras informações importantes devo saber sobre o Wellbutrin XR?”Está disponível para o Wellbutrin XR. Instrua os pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.

Aconselhe os pacientes sobre os seguintes problemas e alerte o seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar Wellbutrin XR

Pensamentos e comportamentos suicidas

Instrua pacientes, suas famílias, e / ou seus cuidadores estejam atentos ao surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor) hipomania, mania, outras mudanças incomuns no comportamento, agravamento da depressão, e ideação suicida, especialmente cedo durante o tratamento antidepressivo e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Aconselhe as famílias e os cuidadores dos pacientes a observar o surgimento de tais sintomas no dia-a-dia, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, com início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas de apresentação do paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente alterações no medicamento.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Embora o Wellbutrin XR não seja indicado para o tratamento de cessação do tabagismo, ele contém o mesmo ingrediente ativo que o ZYBAN® que é aprovado para esse uso. Informe pacientes, famílias e cuidadores que parar de fumar, com ou sem ZYBAN, podem desencadear sintomas de abstinência de nicotina (por exemplo,., incluindo depressão ou agitação) ou piora doenças psiquiátricas pré-existentes. Alguns pacientes sofreram alterações de humor (incluindo depressão e mania) psicose, alucinações, paranóia, ilusões, ideação homicida, agressão, ansiedade, e pânico, bem como ideação suicida, tentativa de suicídio, e completou o suicídio ao tentar parar de fumar enquanto tomava ZYBAN. Se os pacientes desenvolverem agitação, hostilidade, humor deprimido, ou mudanças de pensamento ou comportamento que não são típicas para eles, ou se os pacientes desenvolverem ideação ou comportamento suicida, eles devem ser instados a relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.

Reações alérgicas graves

Eduque os pacientes sobre os sintomas de hipersensibilidade e interrompa o Wellbutrin XR se eles tiverem uma reação alérgica grave.

Apreensão

Instrua os pacientes a interromper e não reiniciar o Wellbutrin XR se eles sofrerem uma convulsão durante o tratamento. Informe os pacientes que o uso excessivo ou a descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, medicamentos antiepiléticos ou sedativos / hipnóticos podem aumentar o risco de convulsão. Aconselhe os pacientes a minimizar ou evitar o uso de álcool.

Glaucoma de fechamento angular

Os pacientes devem ser avisados de que tomar Wellbutrin XR pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O angleglaucoma aberto não é um fator de risco para o glaucoma de fechamento angular. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e têm um procedimento profilático (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.

Produtos contendo bupropiona

Eduque os pacientes que o Wellbutrin XR contém o mesmo ingrediente ativo (bupropiona) encontrado em ZYBAN, que é utilizado como auxílio ao tratamento da cessação do tabagismo, e que o Wellbutrin XR não deve ser usado em combinação com o ZYBAN ou quaisquer outros medicamentos que contenham cloridrato de bupropiona (como WELLBUTRIN SR, a formulação de liberação sustentada, WELLBUTRIN, a formulação de liberação imediata, e APLENZIN, uma formulação de brometo de bupropiona). Além disso, existem vários produtos HCl de bupropiona genéricos para as formulações imediatas, sustentadas e de liberação prolongada.

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

Informe os pacientes que qualquer medicamento ativo ao SNC, como os tablets WELLBUTRIN XL, pode prejudicar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamento ou habilidades motoras e cognitivas. Informe os pacientes que, até que estejam razoavelmente certos de que os tablets Wellbutrin XR não afetam adversamente seu desempenho, eles devem abster-se de dirigir um automóvel ou operar máquinas perigosas complexas. O tratamento com Wellbutrin XR pode levar à diminuição da tolerância ao álcool.

Medicamentos concomitantes

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se estiverem tomando ou planejam tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, porque os comprimidos XR Wellbutrin e outros medicamentos podem afetar o metabolismo um do outro.

Gravidez

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se engravidar ou pretenderem engravidar durante o tratamento.

Precauções para mães que amamentam

Comunique-se com o paciente e o médico pediátrico em relação à exposição do bebê à bupropiona através do leite humano. Instrua os pacientes a entrar em contato imediatamente com o médico da criança se eles observarem algum efeito colateral na criança que os preocupa ou é persistente.

Informações de administração

Instrua os pacientes a engolir Wellbutrin XR Tablets inteiros para que a taxa de liberação não seja alterada. Instrua os pacientes se perderem uma dose, a não tomar um comprimido extra para compensar a dose esquecida e a tomar o próximo comprimido regularmente devido ao risco de convulsão relacionado à dose. Instrua os pacientes que os comprimidos de Wellbutrin XR devem ser engolidos inteiros e não esmagados, divididos ou mastigados. O Wellbutrin XR deve ser administrado pela manhã e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados em ratos e camundongos em doses de até 300 e 150 mg / kg / dia de cloridrato de bupropiona, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 7 e 2 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD), respectivamente, em mg / m². No estudo em ratos, houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg / kg / dia de cloridrato de bupropiona (aproximadamente 2 a 7 vezes o MRHD em mg / m²); doses mais baixas não foram testadas. A questão de saber se essas lesões podem ou não ser precursoras de neoplasias do fígado não está resolvida. Lesões hepáticas semelhantes não foram observadas no estudo do camundongo, e nenhum aumento nos tumores malignos do fígado e de outros órgãos foi observado em nenhum dos estudos.

O bupropiona produziu uma resposta positiva (2 a 3 vezes a taxa de mutação de controle) em 2 de 5 cepas em um ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames, mas foi negativo em outro. A bupropiona produziu um aumento nas aberrações cromossômicas em 1 de 3 in vivo estudos citogenéticos da medula óssea de ratos.

Um estudo de fertilidade em ratos com doses de até 300 mg / kg / dia não revelou evidência de fertilidade prejudicada.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Dados de estudos epidemiológicos, incluindo mulheres grávidas expostas à bupropiona no primeiro trimestre, indicam que não há risco aumentado de malformações congênitas em geral. Todas as gestações, independentemente da exposição ao medicamento, têm uma taxa de fundo de 2% a 4% para as principais malformações e de 15% a 20% para a perda de gravidez. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em estudos de desenvolvimento reprodutivo realizados em ratos e coelhos. No entanto, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas em doses aproximadamente iguais à dose máxima humana recomendada (MRHD) e pesos fetais maiores e diminuídos foram observados em doses duas vezes maiores que o MRHD e maiores. O Wellbutrin XR deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Considerações clínicas

Considere o risco de depressão não tratada ao interromper ou alterar o tratamento com medicamentos antidepressivos durante a gravidez e o pós-parto.

Dados humanos

Dados de um registro internacional de gravidez de bupropiona (675 exposições no primeiro trimestre) e um estudo retrospectivo de coorte usando o banco de dados United Healthcare (1.213 exposições no primeiro trimestre) não mostraram um risco aumentado de malformações em geral.

Não foi observado risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre. A taxa observada prospectivamente de malformações cardiovasculares em gestações com exposição à bupropiona no primeiro trimestre do Registro Internacional de Gravidez foi de 1,3% (9 malformações cardiovasculares / 675 exposições à bupropiona materna no primeiro trimestre), o que é semelhante à taxa de fundo de malformações cardiovasculares ( aproximadamente 1%). Dados do banco de dados United Healthcare e um estudo controlado por caso (6.853 crianças com malformações cardiovasculares e 5.753 com malformações não cardiovasculares) do Estudo Nacional de Prevenção de Defeitos de Nascimento (NBDPS) não mostraram um risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre.

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e a obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOTO) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre a possível associação. O banco de dados da United Healthcare não possuía poder suficiente para avaliar essa associação; o NBDPS encontrou um risco aumentado para o LVOTO (n = 10; OR ajustado = 2,6; IC 95% 1,2, 5,7) e o estudo de controle de caso da Epidemiologia Slone não encontrou risco aumentado para o LVOTO

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e o risco de defeito do septo ventricular (VSD) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre uma possível associação. O Estudo de Epidemiologia Slone encontrou um risco aumentado de VSD após a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre (n = 17; OR ajustado = 2,5; IC 95%: 1,3, 5,0), mas não encontrou um risco aumentado para outras malformações cardiovasculares estudadas (incluindo LVOTO como acima). O estudo do banco de dados NBDPS e United Healthcare não encontrou uma associação entre a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre e o VSD

Para os resultados do LVOTO e do VSD, os estudos foram limitados pelo pequeno número de casos expostos, achados inconsistentes entre os estudos e o potencial de achados aleatórios de comparações múltiplas em estudos de controle de caso.

Dados de animais

Em estudos realizados em ratos e coelhos, a bupropiona foi administrada por via oral em doses de até 450 e 150 mg / kg / dia, respectivamente (aproximadamente 11 e 7 vezes o MRHD, respectivamente, com base em mg / m²), durante o período de organogênese. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em nenhuma das espécies; no entanto, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas na dose mais baixa testada (25 mg / kg / dia, aproximadamente igual ao MRH em mg / m²) e maior. Pesos fetais diminuídos foram observados em 50 mg / kg e mais. Quando os ratos receberam bupropiona em doses orais de até 300 mg / kg / dia (aproximadamente 7 vezes o MRHD em mg / m²) antes do acasalamento e durante a gravidez e lactação, não houve efeitos adversos aparentes no desenvolvimento da prole.

Mães de enfermagem

A bupropiona e seus metabólitos estão presentes no leite humano. Em um estudo de lactação de dez mulheres, os níveis de bupropiona doseada por via oral e seus metabólitos ativos foram medidos no leite expresso. A exposição média diária do bebê (assumindo 150 mL / kg de consumo diário) à bupropiona e seus metabólitos ativos foi de 2% da dose ajustada ao peso materno. Tenha cuidado quando Wellbutrin XR for administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas. Ao considerar o uso do Wellbutrin XR em uma criança ou adolescente, equilibre os riscos potenciais com a necessidade clínica.

Uso geriátrico

Dos aproximadamente 6.000 pacientes que participaram de ensaios clínicos com comprimidos de liberação sustentada de cloridrato de bupropiona (estudos de depressão e cessação do tabagismo), 275 tinham ≥ 65 anos e 47 tinham ≥ 75 anos. Além disso, várias centenas de pacientes com idade ≥ 65 anos participaram de ensaios clínicos usando a formulação de liberação imediata de cloridrato de bupropiona (estudos de depressão). Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. A experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

A bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos ativos, que são metabolizados e excretados pelos rins. O risco de reações adversas pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, pode ser necessário considerar esse fator na seleção da dose; pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso renal

Considere uma dose reduzida e / ou frequência de dosagem de Wellbutrin XR em pacientes com insuficiência renal (Taxa de Filtragem Glomerular: <90 mL / min). A bupropiona e seus metabólitos são limpos por via renal e podem se acumular nesses pacientes em maior extensão do que o habitual. Monitore de perto as reações adversas que podem indicar altas exposições à bupropiona ou metabolito.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima de Wellbutrin XR é de 150 mg em dias alternados. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, centavos de adolescentes e jovens adultos

Pacientes com MDD, adultos e pediátricos, podem sofrer agravamento de sua depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicidas (suicidalidade) ou alterações incomuns no comportamento, estejam ou não tomando medicamentos antidepressivos, e esse risco pode persistir até que significativa remissão ocorre. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há uma preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento.

Análises conjuntas de ensaios de medicamentos antidepressivos controlados por placebo a curto prazo (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] e outros) mostram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (18 a 24 anos) com MDD e outros distúrbios psiquiátricos. Os ensaios clínicos de curto prazo não mostraram um aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos além dos 24 anos; houve uma redução com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos com 65 anos ou mais.

As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4.400 indivíduos. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 indivíduos. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos indivíduos mais jovens para quase todos os medicamentos estudados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com a maior incidência no MDD. As diferenças de risco (droga vs. placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1.000 indivíduos tratados) são fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Diferenças de risco no número de casos de suicídio por faixa etária nos ensaios combinados controlados por placebo de antidepressivos em indivíduos pediátricos e adultos

Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, ou aumenta ou diminui.

Os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.

Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, abrupto no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para MDD ou outras indicações , psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. As prescrições para Wellbutrin XR devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, pois a barraca é com bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Wellbutrin XR não é aprovado para tratamento de cessação do tabagismo; no entanto, o ZYBAN® é aprovado para esse uso. Sintomas neuropsiquiátricos graves foram relatados em pacientes em uso de bupropiona para parar de fumar. Isso incluiu mudanças de humor (incluindo depressão e mania), psicose, alucinações, paranóia, delírios, ideação homicida, hostilidade, agitação, agressão, ansiedade e pânico, além de ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio completo. Observe os pacientes quanto à ocorrência de reações neuropsiquiátricas. Instrua os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se essas reações ocorrerem.

Em muitos desses casos, uma relação causal com o tratamento da bupropiona não é certa, porque o humor deprimido pode ser um sintoma da retirada da nicotina. No entanto, alguns dos casos ocorreram em pacientes em uso de bupropiona que continuaram fumando.

Apreensão

Wellbutrin XR pode causar convulsões. O risco de convulsão está relacionado à dose. A dose não deve exceder 400 mg por dia. Aumente a dose gradualmente. Interrompa o Wellbutrin XR e não reinicie o tratamento se o paciente tiver uma convulsão.

O risco de convulsões também está relacionado a fatores do paciente, situações clínicas e medicamentos concomitantes que diminuem o limiar convulsivo. Considere esses riscos antes de iniciar o tratamento com Wellbutrin XR. WELLBUTRIN SR está contra-indicado em pacientes com transtorno convulsivo, diagnóstico atual ou prévio de anorexia nervosa ou bulimia ou em interrupção abrupta de álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e medicamentos antiepiléticos. As seguintes condições também podem aumentar o risco de convulsão: lesão grave na cabeça; malformação arteriovenosa; Tumor do SNC ou infecção do SNC; acidente vascular cerebral grave; uso concomitante de outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo (por exemplo,.outros produtos de bupropiona, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, teofilina e corticosteróides sistêmicos); distúrbios metabólicos (por exemplo,.hipoglicemia, hiponatremia, insuficiência hepática grave e hipóxia); uso de drogas ilícitas (por exemplo,.cocaína); ou abuso ou uso indevido de medicamentos prescritos, como estimulantes do SNC. Condições predisponentes adicionais incluem diabetes mellitus tratado com medicamentos hipoglicêmicos orais ou insulina; uso de drogas anoréticas; e uso excessivo de álcool, benzodiazepínicos, sedativos / hipnóticos ou opiáceos.

Incidência de apreensão com uso de bupropiona

Quando o Wellbutrin XR é administrado até 300 mg por dia, a incidência de convulsões é de aproximadamente 0,1% (1 / 1.000) e aumenta para aproximadamente 0,4% (4 / 1.000) na dose máxima recomendada de 400 mg por dia.

O risco de convulsão pode ser reduzido se a dose de Wellbutrin XR não exceder 400 mg por dia, administrada em 200 mg duas vezes ao dia, e a taxa de titulação for gradual.

Hipertensão

O tratamento com Wellbutrin XR pode resultar em pressão arterial elevada e hipertensão. Avalie a pressão arterial antes de iniciar o tratamento com Wellbutrin XR e monitore periodicamente durante o tratamento. O risco de hipertensão aumenta se o Wellbutrin XR for usado concomitantemente com MAOIs ou outros medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica ou noradrenérgica.

Dados de um estudo comparativo da formulação de liberação sustentada de HCl de bupropiona, sistema transdérmico de nicotina (NTS) a combinação de bupropiona de liberação sustentada mais NTS, e o placebo como auxílio à cessação do tabagismo sugerem uma maior incidência de hipertensão emergente do tratamento em pacientes tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS. Neste estudo, 6,1% dos indivíduos tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS apresentaram hipertensão emergente do tratamento em comparação com 2,5%, 1,6%, e 3,1% dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada, NTS, e placebo, respectivamente. A maioria desses indivíduos apresentava evidência de hipertensão pré-existente. Três indivíduos (1,2%) tratados com a combinação de bupropiona de liberação sustentada e NTS e 1 sujeito (0,4%) tratado com NTS tiveram a medicação de estudo descontinuada devido à hipertensão, em comparação com nenhum dos indivíduos tratados com bupropiona de liberação sustentada ou placebo. O monitoramento da pressão arterial é recomendado em pacientes que recebem a combinação de bupropiona e reposição de nicotina.

Em um ensaio clínico de liberação imediata de bupropiona em indivíduos com MDD com insuficiência cardíaca congestiva estável (N = 36), a bupropiona foi associada a uma exacerbação da hipertensão pré-existente em 2 indivíduos, levando à descontinuação do tratamento com bupropiona. Não há ensaios controlados avaliando a segurança da bupropiona em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Ativação de Mania / Hipomania

O tratamento antidepressivo pode precipitar um episódio maníaco maníaco, misto ou hipomaníaco. O risco parece aumentar em pacientes com transtorno bipolar ou que apresentam fatores de risco para transtorno bipolar. Antes de iniciar o Wellbutrin XR, examine pacientes quanto a um histórico de transtorno bipolar e a presença de fatores de risco para transtorno bipolar (por exemplo,., histórico familiar de transtorno bipolar, suicídio ou depressão). Wellbutrin XR não é aprovado para uso no tratamento da depressão bipolar.

Psicose e outras reações neuropsiquiátricas

Pacientes deprimidos tratados com Wellbutrin XR tiveram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, psicose, distúrbio de concentração, paranóia e confusão. Alguns desses pacientes tiveram um diagnóstico de transtorno bipolar. Em alguns casos, esses sintomas diminuíram com a redução da dose e / ou retirada do tratamento. Instrua os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se essas reações ocorrerem.

Glaucoma de fechamento angular

A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo Wellbutrin XR, pode desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.

Reações de hipersensibilidade

Ocorreram reações anafilactóides / anafiláticas durante ensaios clínicos com bupropiona. As reações foram caracterizadas por prurido, urticária, angioedema e dispnéia que requerem tratamento médico. Além disso, houve raros relatos espontâneos de pós-comercialização de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e choque anafilático associado à bupropiona. Instrua os pacientes a interromper o Wellbutrin XR e consulte um profissional de saúde se desenvolverem uma reação alérgica ou anafilactóide / anafilática (por exemplo,.erupção cutânea, prurido, urticária, dor no peito, edema e falta de ar) durante o tratamento.

Há relatos de artralgia, mialgia, febre com erupção cutânea e outros sintomas do tipo doença sérica sugestivos de hipersensibilidade tardia.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Informe os pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com Wellbutrin XR e aconselhe-os em seu uso apropriado.

Um guia de medicamentos para pacientes sobre “Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas”, “Trido de fumar, medicamentos para parar de fumar, mudanças no pensamento e no comportamento, depressão e pensamentos ou ações suicidas” e “ Que outras informações importantes devo saber sobre o Wellbutrin XR?”Está disponível para o Wellbutrin XR. Instrua pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.

Aconselhe os pacientes sobre os seguintes problemas e alerte o seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar Wellbutrin XR

Pensamentos e comportamentos suicidas

Instrua pacientes, suas famílias, e / ou seus cuidadores estejam atentos ao surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor) hipomania, mania, outras mudanças incomuns no comportamento, agravamento da depressão, e ideação suicida, especialmente cedo durante o tratamento antidepressivo e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Aconselhe as famílias e os cuidadores dos pacientes a observar o surgimento de tais sintomas no dia-a-dia, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, com início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas que apresentam o paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente alterações no medicamento.

Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento da cessação do tabagismo

Embora o Wellbutrin XR não seja indicado para o tratamento de cessação do tabagismo, ele contém o mesmo ingrediente ativo que o ZYBAN que é aprovado para esse uso. Informe pacientes, famílias e cuidadores que parar de fumar, com ou sem ZYBAN, podem desencadear sintomas de abstinência de nicotina (por exemplo,., incluindo depressão ou agitação) ou piora doenças psiquiátricas pré-existentes. Alguns pacientes sofreram alterações de humor (incluindo depressão e mania) psicose, alucinações, paranóia, ilusões, ideação homicida, agressão, ansiedade, e pânico, bem como ideação suicida, tentativa de suicídio, e completou o suicídio ao tentar parar de fumar enquanto tomava ZYBAN. Se os pacientes desenvolverem agitação, hostilidade, humor deprimido, ou mudanças de pensamento ou comportamento que não são típicas para eles, ou se os pacientes desenvolverem ideação ou comportamento suicida, eles devem ser instados a relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.

Reações alérgicas graves

Eduque os pacientes sobre os sintomas de hipersensibilidade e interrompa o Wellbutrin XR se eles tiverem uma reação alérgica grave.

Apreensão

Instrua os pacientes a interromper e não reiniciar o Wellbutrin XR se eles sofrerem uma convulsão durante o tratamento. Informe os pacientes que o uso excessivo ou a descontinuação abrupta de álcool, benzodiazepínicos, medicamentos antiepiléticos ou sedativos / hipnóticos podem aumentar o risco de convulsão. Aconselhe os pacientes a minimizar ou evitar o uso de álcool.

Como a dose é aumentada durante a titulação inicial para doses acima de 150 mg por dia, instrua os pacientes a tomar Wellbutrin XR em 2 doses divididas, de preferência com pelo menos 8 horas entre doses sucessivas, para minimizar o risco de convulsões.

Glaucoma de fechamento angular

Os pacientes devem ser avisados de que tomar Wellbutrin XR pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para o glaucoma de fechamento de ângulo. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e têm um procedimento profilático (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.

Produtos contendo bupropiona

Eduque os pacientes que o Wellbutrin XR contém o mesmo ingrediente ativo (cloridrato de bupropiona) encontrado em ZYBAN, que é utilizado como auxílio ao tratamento da cessação do tabagismo, e que o Wellbutrin XR não deve ser usado em combinação com o ZYBAN ou quaisquer outros medicamentos que contenham bupropiona (como WELLBUTRIN®, a formulação de liberação imediata e o WELLBUTRIN XL ® ou FORFIVO XL®, as formulações de liberação prolongada, e APLENZIN®, a formulação de liberação prolongada de bromidrato de bupropiona). Além disso, existem vários produtos HCl de bupropiona genéricos para as formulações de liberação imediata, sustentada e prolongada.

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

Informe os pacientes que qualquer medicamento ativo ao SNC, como o Wellbutrin XR, pode prejudicar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamento ou habilidades motoras e cognitivas. Informe os pacientes que, até que estejam razoavelmente certos de que o Wellbutrin XR não afeta adversamente seu desempenho, eles devem abster-se de dirigir um automóvel ou operar máquinas perigosas complexas. O Wellbutrin XR pode levar à diminuição da tolerância ao álcool.

Medicamentos concomitantes

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se estiverem tomando ou planejam tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, porque os comprimidos de liberação sustentada Wellbutrin XR e outros medicamentos podem afetar os metabolismos uns dos outros.

Gravidez

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se engravidar ou pretenderem engravidar durante o tratamento.

Precauções para mães que amamentam

Informe os pacientes que o Wellbutrin XR está presente no leite humano em pequenas quantidades.

Informações de armazenamento

Instrua os pacientes a armazenar Wellbutrin XR em temperatura ambiente, entre 15 ° C e 86 ° F (15 ° C a 30 ° C) e mantenha os comprimidos secos e fora da luz.

Informações de administração

Instrua os pacientes a engolir os comprimidos de Wellbutrin XR inteiros, para que a taxa de liberação não seja alterada. Não mastigue, divida ou esmague os comprimidos; eles são projetados para liberar lentamente a droga no corpo. Quando os pacientes tomam mais de 150 mg por dia, instrua-os a tomar Wellbutrin XR em 2 doses com pelo menos 8 horas de intervalo, para minimizar o risco de convulsões. Instrua os pacientes se perderem uma dose, a não tomar um comprimido extra para compensar a dose esquecida e a tomar o próximo comprimido regularmente devido ao risco de convulsão relacionado à dose. Instrua os pacientes que os comprimidos de Wellbutrin XR podem ter um odor. O Wellbutrin XR pode ser tomado com ou sem alimentos.

WELLBUTRIN, Wellbutrin XR, WELLBUTRIN XL e ZYBAN são marcas registradas do grupo de empresas GSK. As outras marcas listadas são marcas comerciais de seus respectivos proprietários e não são marcas comerciais do grupo de empresas GSK. Os fabricantes dessas marcas não são afiliados e não endossam o grupo de empresas GSK ou seus produtos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados em ratos e camundongos com doses de bupropiona de até 300 e 150 mg por kg por dia, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 7 e 2 vezes o MRHD, respectivamente, com base em mg por m². No estudo em ratos, houve um aumento nas lesões proliferativas nodulares do fígado em doses de 100 a 300 mg por kg por dia (aproximadamente 2 a 7 vezes o MRHD em mg por m²); doses mais baixas não foram testadas. A questão de saber se essas lesões podem ou não ser precursoras de neoplasias do fígado não está resolvida. Lesões hepáticas semelhantes não foram observadas no estudo do camundongo, e nenhum aumento nos tumores malignos do fígado e de outros órgãos foi observado em nenhum dos estudos.

O bupropiona produziu uma resposta positiva (2 a 3 vezes a taxa de mutação de controle) em 2 de 5 cepas no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames. A bupropiona produziu um aumento nas aberrações cromossômicas em 1 de 3 in vivo estudos citogenéticos da medula óssea de ratos.

Um estudo de fertilidade em ratos com doses de até 300 mg por kg por dia não revelou evidência de fertilidade prejudicada.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Dados de estudos epidemiológicos de mulheres grávidas expostas à bupropiona no primeiro trimestre indicam que não há risco aumentado de malformações congênitas em geral. Todas as gestações, independentemente da exposição ao medicamento, têm uma taxa de fundo de 2% a 4% para as principais malformações e de 15% a 20% para a perda de gravidez. Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica foi encontrada em estudos de desenvolvimento reprodutivo realizados em ratos e coelhos; Contudo, em coelhos, foram observadas incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas em doses aproximadamente iguais à dose máxima humana recomendada (MRHD) e pesos fetais maiores e diminuídos foram observados em doses duas vezes maiores que o MRHD e maiores. O Wellbutrin XR deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Considerações clínicas

Considere os riscos de depressão não tratada ao interromper ou alterar o tratamento com medicamentos antidepressivos durante a gravidez e o pós-parto.

Dados humanos

Dados do Registro Internacional de Gravidez por Bupropiona (675 exposições no primeiro trimestre) e um estudo retrospectivo de coorte usando o banco de dados United Healthcare (1.213 exposições no primeiro trimestre) não mostraram um risco aumentado de malformações em geral.

Não foi observado risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre. A taxa observada prospectivamente de malformações cardiovasculares em gestações com exposição à bupropiona no primeiro trimestre do Registro Internacional de Gravidez foi de 1,3% (9 malformações cardiovasculares / 675 exposições à bupropiona materna no primeiro trimestre), o que é semelhante à taxa de fundo de malformações cardiovasculares ( aproximadamente 1%). Dados do banco de dados United Healthcare e um estudo de caso-controle (6.853 crianças com malformações cardiovasculares e 5.763 com malformações não cardiovasculares) do Estudo Nacional de Prevenção de Defeitos de Nascimento (NBDPS) não mostraram um risco aumentado de malformações cardiovasculares em geral após exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre.

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e o risco de obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOTO) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre uma possível associação. O banco de dados da United Healthcare não possuía poder suficiente para avaliar essa associação; o NBDPS encontrou um risco aumentado para o LVOTO (n = 10; OR ajustado = 2,6; IC 95%: 1,2, 5,7), e o estudo de controle de caso da Epidemiologia Slone não encontrou risco aumentado para o LVOTO

Os resultados do estudo sobre a exposição à bupropiona durante o primeiro trimestre e o risco de defeito do septo ventricular (VSD) são inconsistentes e não permitem conclusões sobre uma possível associação. O Estudo de Epidemiologia Slone encontrou um risco aumentado de VSD após a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre (n = 17; OR ajustado = 2,5; IC 95%: 1,3, 5,0), mas não encontrou risco aumentado para outras malformações cardiovasculares estudadas (incluindo LVOTO como acima). O estudo do banco de dados NBDPS e United Healthcare não encontrou uma associação entre a exposição à bupropiona materna no primeiro trimestre e o VSD

Para os resultados do LVOTO e do VSD, os estudos foram limitados pelo pequeno número de casos expostos, achados inconsistentes entre os estudos e o potencial de achados aleatórios de comparações múltiplas em estudos de controle de caso.

Dados de animais

Em estudos realizados em ratos e coelhos, a bupropiona foi administrada por via oral durante o período de organogênese em doses de até 450 e 150 mg por kg por dia, respectivamente (aproximadamente 11 e 7 vezes o MRHD, respectivamente, em mg por m²) . Nenhuma evidência clara de atividade teratogênica 2 foi encontrada em nenhuma das espécies; Contudo, em coelhos, incidências ligeiramente aumentadas de malformações fetais e variações esqueléticas foram observadas na dose mais baixa testada (25 mg por kg por dia, aproximadamente igual ao MRHD em mg por m²) e maior. Pesos fetais diminuídos foram observados em 50 mg por kg e mais.

Quando os ratos receberam bupropiona em doses orais de até 300 mg por kg por dia (aproximadamente 7 vezes o MRHD em mg por m) antes do acasalamento e durante a gravidez e lactação, não houve efeitos adversos aparentes no desenvolvimento da prole.

Mães de enfermagem

A bupropiona e seus metabólitos estão presentes no leite humano. Num estudo de lactação de 10 mulheres, os níveis de bupropiona doseada por via oral e seus metabólitos ativos foram medidos no leite expresso. A exposição média diária do bebê (assumindo 150 mL por kg de consumo diário) à bupropiona e seus metabólitos ativos foi de 2% da dose ajustada ao peso materno. Tenha cuidado quando Wellbutrin XR for administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos aproximadamente 6.000 indivíduos que participaram de ensaios clínicos com comprimidos de liberação sustentada por bupropiona (ensaios de depressão e cessação do tabagismo), 275 tinham idade ≥ 65 anos e 47 tinham idade ≥ 75 anos. Além disso, várias centenas de indivíduos com idade ≥ 65 anos participaram de ensaios clínicos usando a formulação de bupropiona de liberação imediata (ensaios de depressão). Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. A experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

A bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos ativos, que são metabolizados e excretados pelos rins. O risco de reações adversas pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, pode ser necessário considerar esse fator na seleção da dose; pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso renal

Considere uma dose reduzida e / ou frequência de dosagem de Wellbutrin XR em pacientes com insuficiência renal (Taxa de Filtragem Glomerular: menos de 90 mL por min). A bupropiona e seus metabólitos são limpos por via renal e podem se acumular nesses pacientes em maior extensão do que o habitual. Monitore de perto as reações adversas que podem indicar altas exposições à bupropiona ou metabolito.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático moderado a grave (escore de Child-Pugh: 7 a 15), a dose máxima de Wellbutrin XR é de 100 mg por dia ou 150 mg todos os dias. Em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh: 5 a 6), considere reduzir a dose e / ou a frequência da administração.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens
• Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento para parar de fumar
• Apreensão
• Hipertensão
• Ativação de mania ou hipomania
• Psicose e outros eventos neuropsiquiátricos
• Glaucoma de fechamento angular
• Reações de hipersensibilidade

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações adversas comumente observadas em ensaios clínicos controlados de cloridrato de bupropiona de liberação sustentada

As reações adversas que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes tratados com HCl de bupropiona liberam (300 mg e 400 mg por dia) e a uma taxa pelo menos duas vezes a taxa de placebo estão listadas abaixo.

300 mg / dia de bupropiona HCl de liberação sustentada : anorexia, boca seca, erupção cutânea, sudorese, zumbido e tremor.

400 mg / dia de bupropiona HCl de liberação sustentada : dor abdominal, agitação, ansiedade, tontura, boca seca, insônia, mialgia, náusea, palpitações, faringite, sudorese, zumbido e frequência urinária.

Foi demonstrado que o WELLBUTRIN XL possui biodisponibilidade semelhante às formulações de bupropiona de liberação imediata e de liberação sustentada. As informações incluídas nesta subseção e na subseção 6.2 são baseadas principalmente em dados de ensaios clínicos controlados com as formulações de liberação sustentada e liberação prolongada de cloridrato de bupropiona.

Transtorno Depressivo Maior

Reações adversas que levam à descontinuação do tratamento com liberação imediata de Bupropion HCl, liberação sustentada de Bupropion HCl e liberação estendida de Bupropion HCl em ensaios de transtorno depressivo maior

Em ensaios clínicos controlados por placebo com HCl de bupropiona, liberação sustentada, 4%, 9% e 11% dos grupos placebo, 300 mg / dia e 400 mg / dia, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas específicas que levam à descontinuação em pelo menos 1% dos grupos de 300 mg / dia ou 400 mg / dia e a uma taxa pelo menos duas vezes a taxa de placebo estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2: Descontinuação do tratamento devido a reações adversas em ensaios controlados por placebo no MDD

Em ensaios clínicos com liberação imediata de HCl de bupropiona, 10% dos pacientes e voluntários foram descontinuados devido a uma reação adversa. As reações que resultaram em descontinuação (além das listadas acima para a formulação de liberação sustentada) incluíram vômitos, convulsões e distúrbios do sono.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência> 1% em pacientes tratados com liberação imediata de Bupropiona HCl ou liberação sustentada de Bupropiona HCl no MDD

A Tabela 3 resume as reações adversas que ocorreram em ensaios controlados por placebo em pacientes tratados com HCl de bupropiona, liberação sustentada de 300 mg / dia e 400 mg / dia. Isso inclui reações que ocorreram no grupo de 300 mg ou 400 mg com uma incidência de 1% ou mais e foram mais frequentes do que no grupo placebo.

Tabela 3: Reações adversas em ensaios controlados por placebo em pacientes com MDD

As seguintes reações adversas adicionais ocorreram em ensaios controlados de liberação imediata de HCl de bupropiona (300 a 600 mg por dia) com uma incidência de pelo menos 1% mais frequentemente do que no grupo placebo foram: arritmia cardíaca (5% vs. 4%), hipertensão (4% vs. 2%), hipotensão (3% vs. 2%), reclamações menstruais (5% vs. 1%), acatisia (2% vs. 1%), qualidade do sono prejudicada (4% vs. 2%), distúrbio sensorial (4% vs. 3%), confusão (8% vs. 5%), diminuição da libido (3% vs. 2%), hostilidade (6% vs. 4%), distúrbio auditivo (5% vs. 3%) e distúrbios gustativos (3% vs. 1%).

Transtorno Afetivo Sazonal

Em ensaios clínicos controlados por placebo no DAU, 9% dos pacientes tratados com WELLBUTRIN XL e 5% dos pacientes tratados com placebo interromperam o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas que levaram à descontinuação em pelo menos 1% dos pacientes tratados com bupropiona e a uma taxa numericamente maior que a taxa de placebo foram insônia (2% vs. <1%) e dor de cabeça (1% vs. <1%).

A Tabela 4 resume as reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com WELLBUTRIN XL por até aproximadamente 6 meses em 3 ensaios controlados por placebo. Isso inclui reações que ocorreram com uma incidência de 2% ou mais e foram mais frequentes do que no grupo placebo.

Tabela 4: Reações adversas em ensaios controlados por placebo em pacientes com DAU

Alterações no peso corporal

A Tabela 5 apresenta a incidência de alterações no peso corporal (≥ 5 libras) nos ensaios de MDD de curto prazo usando liberação sustentada de HCl de bupropiona. Houve uma diminuição relacionada à dose no peso corporal.

Tabela 5: Incidência de ganho de peso ou perda de peso (≥ 5 libras) em ensaios MDD usando bupropiona HClSustained-Release

A Tabela 6 apresenta a incidência de alterações no peso corporal (≥ 5 libras) nos 3 ensaios de DAU usando liberação prolongada de bupropiona HCl. Uma proporção maior de indivíduos no grupo de bupropiona (23%) teve uma perda de peso ≥ 5 libras, em comparação com o grupo placebo (11%). Estes foram ensaios de longo prazo (até 6 meses).

Tabela 6: Incidência de ganho de peso ou perda de peso (≥ 5 libras) em ensaios de DAU usando o lançamento prolongado de Bupropion HCl

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de WELLBUTRIN XL. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Corpo (Geral)

Calafrios, edema facial, edema, edema periférico, dor no peito músculo-esquelético, fotosensibilidade e mal-estar.

Cardiovascular

Hipotensão postural, hipertensão, acidente vasodilatação, síncope, bloqueio atrioventricular completo, extra-sístoles, infarto do miocárdio, flebite e embolia pulmonar.

Digestivo

Função hepática anormal, bruxismo, refluxo gástrico, gengivite, glossite, aumento da salivação, icterícia, úlceras na boca, estomatite, sede, edema da língua, colite, esofagite, hemorragia gastrointestinal, hemorragia goma, hepatite, perfuração intestinal, danos no fígado, pancreatite e úlcera no estômago.

Endócrino

Hiperglicemia, hipoglicemia e síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Hêmico e linfático

Ecimose, anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. PT alterado e / ou INR, associado a complicações hemorrágicas ou trombóticas, foram observados quando a bupropiona foi co-administrada com varfarina.

Metabólico e Nutricional

Glicosúria.

Musculoesquelético

Cãibras nas pernas, febre / rabdomiólise e fraqueza muscular.

Sistema Nervoso

Coordenação anormal, despersonalização, labilidade emocional, hipercinesia, hipertonia, vertigem, amnésia, ataxia, desrealização, eletroencefalograma anormal (EEG), agressão, acinesia, afasia, coma, disartria, discinesia, distonia, euforia, síndrome extrapiramidal, neocinésia, aumento da libido,.

Respiratório

Broncoespasmo e pneumonia.

Pele

Erupção maculopapular, alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa e hirsutismo.

Sentidos especiais

Anormalidade de acomodação, olho seco, surdez, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de fechamento angular e midríase.

Urogenital

Impotência, poliúria, distúrbio da próstata, ejaculação anormal, cistite, dispareunia, disúria, ginecomastia, menopausa, ereção dolorosa, salpingite, incontinência urinária, retenção urinária e vaginite.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Pensamentos e comportamentos suicidas em crianças, adolescentes e adultos jovens
• Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento para parar de fumar
• Apreensão
• Hipertensão
• Ativação de mania ou hipomania
• Psicose e outros eventos neuropsiquiátricos
• Glaucoma de fechamento angular
• Reações de hipersensibilidade

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações adversas comumente observadas em ensaios clínicos controlados de cloridrato de bupropiona de liberação sustentada

As reações adversas que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes tratados com HCl de bupropiona liberam (300 mg e 400 mg por dia) e a uma taxa pelo menos duas vezes a taxa de placebo estão listadas abaixo.

300 mg / dia de bupropiona HCl de liberação sustentada : anorexia, boca seca, erupção cutânea, sudorese, zumbido e tremor.

400 mg / dia de bupropiona HCl de liberação sustentada : dor abdominal, agitação, ansiedade, tontura, boca seca, insônia, mialgia, náusea, palpitações, faringite, sudorese, zumbido e frequência urinária.

Foi demonstrado que o Wellbutrin XR possui biodisponibilidade semelhante às formulações de bupropiona de liberação imediata e de liberação sustentada. As informações incluídas nesta subseção e na subseção 6.2 são baseadas principalmente em dados de ensaios clínicos controlados com as formulações de liberação sustentada e liberação prolongada de cloridrato de bupropiona.

Transtorno Depressivo Maior

Reações adversas que levam à descontinuação do tratamento com liberação imediata de Bupropion HCl, liberação sustentada de Bupropion HCl e liberação estendida de Bupropion HCl em ensaios de transtorno depressivo maior

Em ensaios clínicos controlados por placebo com HCl de bupropiona, liberação sustentada, 4%, 9% e 11% dos grupos placebo, 300 mg / dia e 400 mg / dia, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas específicas que levam à descontinuação em pelo menos 1% dos grupos de 300 mg / dia ou 400 mg / dia e a uma taxa pelo menos duas vezes a taxa de placebo estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2: Descontinuação do tratamento devido a reações adversas em ensaios controlados por placebo no MDD

Em ensaios clínicos com liberação imediata de HCl de bupropiona, 10% dos pacientes e voluntários foram descontinuados devido a uma reação adversa. As reações que resultaram em descontinuação (além das listadas acima para a formulação de liberação sustentada) incluíram vômitos, convulsões e distúrbios do sono.

Reações adversas que ocorrem com uma incidência> 1% em pacientes tratados com liberação imediata de Bupropiona HCl ou liberação sustentada de Bupropiona HCl no MDD

A Tabela 3 resume as reações adversas que ocorreram em ensaios controlados por placebo em pacientes tratados com HCl de bupropiona, liberação sustentada de 300 mg / dia e 400 mg / dia. Isso inclui reações que ocorreram no grupo de 300 mg ou 400 mg com uma incidência de 1% ou mais e foram mais frequentes do que no grupo placebo.

Tabela 3: Reações adversas em ensaios controlados por placebo em pacientes com MDD

As seguintes reações adversas adicionais ocorreram em ensaios controlados de liberação imediata de HCl de bupropiona (300 a 600 mg por dia) com uma incidência de pelo menos 1% mais frequentemente do que no grupo placebo foram: arritmia cardíaca (5% vs. 4%), hipertensão (4% vs. 2%), hipotensão (3% vs. 2%), reclamações menstruais (5% vs. 1%), acatisia (2% vs. 1%), qualidade do sono prejudicada (4% vs. 2%), distúrbio sensorial (4% vs. 3%), confusão (8% vs. 5%), diminuição da libido (3% vs. 2%), hostilidade (6% vs. 4%), distúrbio auditivo (5% vs. 3%) e distúrbios gustativos (3% vs. 1%).

Transtorno Afetivo Sazonal

Em ensaios clínicos controlados por placebo no DAU, 9% dos pacientes tratados com Wellbutrin XR e 5% dos pacientes tratados com placebo interromperam o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas que levaram à descontinuação em pelo menos 1% dos pacientes tratados com bupropiona e a uma taxa numericamente maior que a taxa de placebo foram insônia (2% vs. <1%) e dor de cabeça (1% vs. <1%).

A Tabela 4 resume as reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com Wellbutrin XR por até aproximadamente 6 meses em 3 ensaios controlados por placebo. Isso inclui reações que ocorreram com uma incidência de 2% ou mais e foram mais frequentes do que no grupo placebo.

Tabela 4: Reações adversas em ensaios controlados por placebo em pacientes com DAU

Alterações no peso corporal

A Tabela 5 apresenta a incidência de alterações no peso corporal (≥ 5 libras) nos ensaios de MDD de curto prazo usando liberação sustentada de HCl de bupropiona. Houve uma diminuição relacionada à dose no peso corporal.

Tabela 5: Incidência de ganho de peso ou perda de peso (≥ 5 libras) em ensaios MDD usando bupropiona HClSustained-Release

A Tabela 6 apresenta a incidência de alterações no peso corporal (≥ 5 libras) nos 3 ensaios de DAU usando liberação prolongada de bupropiona HCl. Uma proporção maior de indivíduos no grupo de bupropiona (23%) teve uma perda de peso ≥ 5 libras, em comparação com o grupo placebo (11%). Estes foram ensaios de longo prazo (até 6 meses).

Tabela 6: Incidência de ganho de peso ou perda de peso (≥ 5 libras) em ensaios de DAU usando o lançamento prolongado de Bupropion HCl

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do Wellbutrin XR. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Corpo (Geral)

Calafrios, edema facial, edema, edema periférico, dor no peito músculo-esquelético, fotosensibilidade e mal-estar.

Cardiovascular

Hipotensão postural, hipertensão, acidente vasodilatação, síncope, bloqueio atrioventricular completo, extra-sístoles, infarto do miocárdio, flebite e embolia pulmonar.

Digestivo

Função hepática anormal, bruxismo, refluxo gástrico, gengivite, glossite, aumento da salivação, icterícia, úlceras na boca, estomatite, sede, edema da língua, colite, esofagite, hemorragia gastrointestinal, hemorragia goma, hepatite, perfuração intestinal, danos no fígado, pancreatite e úlcera no estômago.

Endócrino

Hiperglicemia, hipoglicemia e síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Hêmico e linfático

Ecimose, anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. PT alterado e / ou INR, associado a complicações hemorrágicas ou trombóticas, foram observados quando a bupropiona foi co-administrada com varfarina.

Metabólico e Nutricional

Glicosúria.

Musculoesquelético

Cãibras nas pernas, febre / rabdomiólise e fraqueza muscular.

Sistema Nervoso

Coordenação anormal, despersonalização, labilidade emocional, hipercinesia, hipertonia, vertigem, amnésia, ataxia, desrealização, eletroencefalograma anormal (EEG), agressão, acinesia, afasia, coma, disartria, discinesia, distonia, euforia, síndrome extrapiramidal, neocinésia, aumento da libido,.

Respiratório

Broncoespasmo e pneumonia.

Pele

Erupção maculopapular, alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa e hirsutismo.

Sentidos especiais

Anormalidade de acomodação, olho seco, surdez, aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de fechamento angular e midríase.

Urogenital

Impotência, poliúria, distúrbio da próstata, ejaculação anormal, cistite, dispareunia, disúria, ginecomastia, menopausa, ereção dolorosa, salpingite, incontinência urinária, retenção urinária e vaginite.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Pensamentos e comportamentos suicidas em adolescentes e adultos jovens
• Sintomas neuropsiquiátricos e risco de suicídio no tratamento para parar de fumar
• Apreensão
• Hipertensão
• Ativação de mania ou hipomania
• Psicose e outras reações neuropsiquiátricas
• Glaucoma de fechamento de ângulo
• Reações de hipersensibilidade

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações adversas que levam à descontinuação do tratamento

Em ensaios clínicos controlados por placebo, 4%, 9% e 11% dos grupos placebo, 300 mg por dia e 400 mg por dia, respectivamente, interromperam o tratamento devido a reações adversas. As reações adversas específicas que levam à descontinuação em pelo menos 1% dos grupos de 300 mg por dia ou 400 mg por dia e a uma taxa pelo menos duas vezes a taxa de placebo estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2: Descontinuações do tratamento devido a reações adversas em ensaios controlados por placebo

Reações adversas comumente observadas

As reações adversas da Tabela 3 que ocorrem em pelo menos 5% dos indivíduos tratados com Wellbutrin XR e a uma taxa pelo menos duas vezes a taxa de placebo estão listadas abaixo para os grupos de doses de 300 e 400 mg por dia.

Wellbutrin XR 300 mg por dia: Anorexia, boca seca, erupção cutânea, sudorese, zumbido e tremor.

Wellbutrin XR 400 mg por dia: Dor abdominal, agitação, ansiedade, tontura, boca seca, insônia, mialgia, náusea, palpitações, faringite, sudorese, zumbido e frequência urinária.

As reações adversas relatadas em ensaios controlados por placebo são apresentadas na Tabela 3. As reações adversas relatadas foram classificadas usando um dicionário baseado no COSTART.

Tabela 3: Reações adversas relatadas por pelo menos 1% dos indivíduos e com maior frequência que o placebo em ensaios clínicos controlados

Outras reações adversas observadas durante o desenvolvimento clínico da bupropiona

Além das reações adversas observadas acima, as seguintes reações adversas foram relatadas em ensaios clínicos com a formulação de bupropiona de liberação sustentada em indivíduos deprimidos e em fumantes não deprimidos, bem como em ensaios clínicos com a formulação de bupropiona de liberação imediata.

As frequências de reação adversa representam a proporção de indivíduos que sofreram uma reação adversa emergente do tratamento em pelo menos uma ocasião em estudos controlados por placebo para depressão (n = 987) ou cessação do tabagismo (n = 1.013) ou indivíduos que sofreram uma reação adversa que requer a descontinuação do tratamento em um estudo de vigilância aberto com Wellbutrin XR (n = 3.100). Todas as reações adversas emergentes ao tratamento estão incluídas, exceto as listadas na Tabela 3, aqueles listados em outras seções relacionadas à segurança das informações de prescrição, aqueles incluídos nos termos COSTART que são excessivamente gerais ou excessivamente específicos, de modo a não serem informativos, aqueles que não estão razoavelmente associados ao uso do medicamento, e aqueles que não eram graves e ocorreram em menos de 2 indivíduos.

As reações adversas são categorizadas ainda mais pelo sistema corporal e listadas em ordem decrescente de frequência, de acordo com as seguintes definições de frequência: As reações adversas frequentes são definidas como aquelas que ocorrem em pelo menos 1/100 indivíduos. Reações adversas pouco frequentes são aquelas que ocorrem em 1/100 a 1/1000 indivíduos, enquanto eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/1000 indivíduos.

Corpo (Geral) : Frequentes eram calafrios, edema facial e fotosensibilidade. Raro era mal-estar.

Cardiovascular: Frequentes foram hipotensão postural, acidente vascular cerebral, taquicardia e vasodilatação. Raros eram síncope e infarto do miocárdio.

Digestivo: Os pouco frequentes foram função hepática anormal, bruxismo, refluxo gástrico, gengivite, aumento da salivação, icterícia, úlceras na boca, estomatite e sede. Raro era edema de língua.

Hêmico e linfático: Frequente era equimose.

Metabólico e Nutricional : Frequentes foram edema e edema periférico.

Músculo-esquelético: Frequentes eram cãibras nas pernas.

Sistema Nervoso : Os pouco frequentes eram coordenação anormal, diminuição da libido, despersonalização, disforia, labilidade emocional, hostilidade, hipercinesia, hipertonia, hipestesia, ideação suicida e vertigem. Raros eram amnésia, ataxia, desrealização e hipomania.

Respiratório: Raro era broncoespasmo.

Sentidos especiais : Os pouco frequentes eram anormalidades de acomodação e olho seco.

Urogenital : Frequentes eram impotência, poliúria e distúrbio da próstata.

Alterações no peso corporal

Em ensaios controlados por placebo, os indivíduos apresentaram ganho de peso ou perda de peso, conforme mostrado na Tabela 4.

Tabela 4: Incidência de ganho de peso e peso Los s (≥ 5 libras) em ensaios controlados por placebo

Em ensaios clínicos conduzidos com a formulação de bupropiona de liberação imediata, 35% dos indivíduos que receberam antidepressivos tricíclicos ganharam peso, em comparação com 9% dos indivíduos tratados com a formulação de bupropiona de liberação imediata. Se a perda de peso for um grande sinal de apresentação da doença depressiva de um paciente, o potencial anorético e / ou de redução de peso do Wellbutrin XR deve ser considerado.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do Wellbutrin XR e não são descritas em outras partes do rótulo. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Corpo (Geral)

Artralgia, mialgia e febre com erupção cutânea e outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade tardia. Esses sintomas podem se parecer com doença sérica.

Cardiovascular

Bloco atrioventricular completo, extra-sístoles, hipotensão, hipertensão (em alguns casos grave), flebite e embolia pulmonar.

Digestivo

Colite, esofagite, hemorragia gastrointestinal, hemorragia gengival, hepatite, perfuração intestinal, pancreatite e úlcera no estômago.

Endócrino

Hiperglicemia, hipoglicemia e síndrome do hormônio antidiurético inadequado.

Hêmico e linfático

Anemia, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, pancitopenia e trombocitopenia. PT alterado e / ou INR, raramente associados a complicações hemorrágicas ou trombóticas, foram observados quando a bupropiona foi co-administrada com varfarina.

Metabólico e Nutricional

Glicosúria.

Musculoesquelético

Rigidez muscular / febre / rabdomiólise e fraqueza muscular.

Sistema Nervoso

Eletroencefalograma anormal (EEG), agressão, acinesia, afasia, coma, suicídio completo, delírio, delírios, disartria, euforia, síndrome extrapiramidal (disquinésia, distonia, hipocinésia, parkinsonismo), alucinações, aumento da libido, reação maníaca, neuralgia, neuropatia, ideação paranóica, inquietação.

Respiratório

Pneumonia.

Pele

Alopecia, angioedema, dermatite esfoliativa, hirsutismo e síndrome de Stevens-Johnson.

Sentidos especiais

Surdez, aumento da pressão intra-ocular e midríase.

Urogenital

Ejaculação anormal, cistite, dispareunia, disúria, ginecomastia, menopausa, ereção dolorosa, salpingite, incontinência urinária, retenção urinária e vaginite.

Bupropiona é uma mistura racêmica. A atividade farmacológica e a farmacocinética dos enantiômeros individuais não foram estudadas.

Após a administração crônica, a concentração plasmática média de bupropiona no estado estacionário foi atingida em 8 dias. A meia-vida média de eliminação (± DP) da bupropiona 21 (± 9) horas.

Em um estudo comparando a dosagem de 14 dias com WELLBUTRIN XL, 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação imediata a 100 mg 3 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos ( hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e e e e eritro. Além disso, em um estudo comparando a dosagem de 14 dias com WELLBUTRIN XL 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação sustentada a 150 mg 2 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e da área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos .

Absorção

Após a administração oral única de comprimidos de WELLBUTRIN XL a voluntários saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de bupropiona foi de aproximadamente 5 horas. A presença de alimentos não afetou o pico de concentração ou área sob a curva de bupropiona.

Distribuição

In vitro testes mostram que a bupropiona está 84% ligada às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de até 200 mcg / mL. A extensão da ligação às proteínas do metabolito da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona, enquanto a extensão da ligação às proteínas do metabolito da treohidrobupropiona é cerca da metade da da bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensamente metabolizada em humanos. Três metabólitos são ativos: hidroxibupropiona, formada por hidroxilação do grupo terc-butil de bupropiona, e os isômeros amino-álcool treo-hidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, que são formados por redução do grupo carbonila. In vitro os resultados sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de treo-hidrobupropiona. A oxidação da cadeia lateral da bupropiona resulta na formação de um conjugado glicino de ácido meta-clorobenzóico, que é então excretado como o principal metabólito urinário. A potência e toxicidade dos metabólitos em relação à bupropiona não foram totalmente caracterizadas. No entanto, foi demonstrado em um teste de triagem antidepressivo em camundongos que a hidroxibupropiona é metade tão potente quanto a bupropiona, enquanto a treohidrobupropiona e a eritrohidrobupropiona são 5 vezes menos potentes que a bupropiona. Isso pode ser de importância clínica, porque as concentrações plasmáticas dos metabólitos são tão altas ou mais altas que as da bupropiona.

No estado estacionário, a concentração plasmática máxima de hidroxibupropiona ocorreu aproximadamente 7 horas após a administração de WELLBUTRIN XL, e foi aproximadamente 7 vezes o nível máximo do medicamento original. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 (± 5) horas e sua AUC no estado estacionário é cerca de 13 vezes a da bupropiona. Os tempos até o pico de concentração para os metabólitos da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são semelhantes aos da hidroxibupropiona. No entanto, as meias-vidas de eliminação da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são mais longas, aproximadamente 33 (± 10) e 37 (± 13) horas, respectivamente, e as AUCs de estado estacionário foram 1,4 e 7 vezes a da bupropiona, respectivamente.

A bupropiona e seus metabólitos exibem cinética linear após administração crônica de 300 a 450 mg / dia.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. Apenas 0,5% da dose oral foi excretada como bupropiona inalterada.

Bupropiona é uma mistura racêmica. A atividade farmacológica e a farmacocinética dos enantiômeros individuais não foram estudadas.

Após a administração crônica, a concentração plasmática média de bupropiona no estado estacionário foi atingida em 8 dias. A meia-vida média de eliminação (± DP) da bupropiona 21 (± 9) horas.

Em um estudo comparando a dosagem de 14 dias com Wellbutrin XR, 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação imediata a 100 mg 3 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e a área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos (hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e e eritroba). Além disso, em um estudo comparando a dose de 14 dias com Wellbutrin XR 300 mg uma vez ao dia com a formulação de bupropiona de liberação sustentada a 150 mg 2 vezes ao dia, foi demonstrada equivalência para o pico da concentração plasmática e da área sob a curva de bupropiona e os três metabólitos .

Absorção

Após a administração oral única de comprimidos de Wellbutrin XR a voluntários saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de bupropiona foi de aproximadamente 5 horas. A presença de alimentos não afetou o pico de concentração ou área sob a curva de bupropiona.

Distribuição

In vitro testes mostram que a bupropiona está 84% ligada às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de até 200 mcg / mL. A extensão da ligação às proteínas do metabolito da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona, enquanto a extensão da ligação às proteínas do metabolito da treohidrobupropiona é cerca da metade da da bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensamente metabolizada em humanos. Três metabólitos são ativos: hidroxibupropiona, formada por hidroxilação do grupo terc-butil de bupropiona, e os isômeros amino-álcool treo-hidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, que são formados por redução do grupo carbonila. In vitro os resultados sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de treo-hidrobupropiona. A oxidação da cadeia lateral da bupropiona resulta na formação de um conjugado glicino de ácido meta-clorobenzóico, que é então excretado como o principal metabólito urinário. A potência e toxicidade dos metabólitos em relação à bupropiona não foram totalmente caracterizadas. No entanto, foi demonstrado em um teste de triagem antidepressivo em camundongos que a hidroxibupropiona é metade tão potente quanto a bupropiona, enquanto a treohidrobupropiona e a eritrohidrobupropiona são 5 vezes menos potentes que a bupropiona. Isso pode ser de importância clínica, porque as concentrações plasmáticas dos metabólitos são tão altas ou mais altas que as da bupropiona.

No estado estacionário, a concentração plasmática máxima de hidroxibupropiona ocorreu aproximadamente 7 horas após a administração de Wellbutrin XR, e foi aproximadamente 7 vezes o nível máximo do medicamento original. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 (± 5) horas e sua AUC no estado estacionário é cerca de 13 vezes a da bupropiona. Os tempos até o pico de concentração para os metabólitos da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são semelhantes aos da hidroxibupropiona. No entanto, as meias-vidas de eliminação da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são mais longas, aproximadamente 33 (± 10) e 37 (± 13) horas, respectivamente, e as AUCs de estado estacionário foram 1,4 e 7 vezes a da bupropiona, respectivamente.

A bupropiona e seus metabólitos exibem cinética linear após administração crônica de 300 a 450 mg / dia.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. Apenas 0,5% da dose oral foi excretada como bupropiona inalterada.

Bupropiona é uma mistura racêmica. A atividade farmacológica e a farmacocinética dos enantiômeros individuais não foram estudadas. A meia-vida média de eliminação (± DP) da bupropiona após dosagem crônica é de 21 (± 9) horas e as concentrações plasmáticas de bupropiona no estado estacionário são atingidas em 8 dias.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do Wellbutrin XR em humanos não foi determinada porque uma formulação intravenosa para uso humano não está disponível. No entanto, parece provável que apenas uma pequena proporção de qualquer dose administrada por via oral atinja intacta a circulação sistêmica. Nos estudos com ratos e cães, a biodisponibilidade da bupropiona variou de 5% a 20%. Nos seres humanos, após administração oral de Wellbutrin XR, a concentração plasmática máxima (Cmax) de bupropiona é geralmente alcançada em 3 horas.

Em um estudo comparando a dosagem crônica com Wellbutrin XR 150 mg duas vezes ao dia com a formulação de liberação imediata de bupropiona 100 mg 3 vezes ao dia, a Cmax em estado estacionário para bupropiona após administração de WELLBUTRIN SR foi de aproximadamente 85% daqueles alcançados após a administração da formulação de liberação imediata de bupropiona. A exposição (AUC) à bupropiona foi equivalente para ambas as formulações. A bioequivalência também foi demonstrada para todos os três principais metabólitos ativos (ou seja,., hidroxibupropiona, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona) para Cmax e AUC. Assim, no estado estacionário, o WELLBUTRIN SR administrado duas vezes ao dia e a formulação de bupropiona de liberação imediata administrada 3 vezes ao dia são essencialmente bioequivalentes para bupropiona e os 3 metabólitos quantitativamente importantes.

O Wellbutrin XR pode ser tomado com ou sem alimentos. A Cmax e a AUC da bupropiona aumentaram 11% para 35% e 16% para 19%, respectivamente, quando o Wellbutrin XR foi administrado com alimentos a voluntários saudáveis em três ensaios. O efeito alimentar não é considerado clinicamente significativo.

Distribuição

In vitro testes mostram que a bupropiona está 84% ligada às proteínas plasmáticas humanas em concentrações de até 200 mcg por mL. A extensão da ligação às proteínas do metabolito da hidroxibupropiona é semelhante à da bupropiona; enquanto, a extensão da ligação às proteínas do metabolito da treohidrobupropiona é cerca da metade da observada com a bupropiona.

Metabolismo

A bupropiona é extensamente metabolizada em humanos. Três metabólitos são ativos: hidroxibupropiona, formada por hidroxilação do grupo terc-butil de bupropiona, e os isômeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, que são formados por redução do grupo carbonila. In vitro os resultados sugerem que o CYP2B6 é a principal isoenzima envolvida na formação de hidroxibupropiona, enquanto as enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na formação de treo-hidrobupropiona. A oxidação da cadeia lateral da bupropiona resulta na formação de um conjugado glicino de ácido meta-clorobenzóico, que é então excretado como o principal metabólito urinário. A potência e toxicidade dos metabólitos em relação à bupropiona não foram totalmente caracterizadas. No entanto, foi demonstrado em um teste de triagem antidepressivo em camundongos que a hidroxibupropiona é metade tão potente quanto a bupropiona, enquanto a treohidrobupropiona e a eritrohidrobupropiona são 5 vezes menos potentes que a bupropiona. Isso pode ser de importância clínica, porque as concentrações plasmáticas dos metabólitos são tão altas quanto ou mais altas que as da bupropiona.

Após uma administração de dose única de Wellbutrin XR em humanos, a Cmax da hidroxibupropiona ocorre aproximadamente 6 horas após a dose e é aproximadamente 10 vezes o nível máximo do medicamento original no estado estacionário. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 (± 5) horas e sua AUC no estado estacionário é cerca de 17 vezes a da bupropiona. Os tempos até o pico de concentração para os metabólitos da eritro-hidrobupropiona e da treohidrobupropiona são semelhantes aos do metabólito da hidroxibupropiona. No entanto, suas meias-vidas de eliminação são mais longas, 33 (± 10) e 37 (± 13) horas, respectivamente, e as AUCs em estado estacionário são 1,5 e 7 vezes a da bupropiona, respectivamente.

A bupropiona e seus metabólitos exibem cinética linear após administração crônica de 300 a 450 mg por dia.

Eliminação

Após administração oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropiona em humanos, 87% e 10% da dose radioativa foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente. Apenas 0,5% da dose oral foi excretada como bupropiona inalterada.