Storvas

Hipercolesterolemia primária, hiperlipidemia mista, hipercolesterolemia familiar heterozigótica e homozigótica (como complemento da dieta).

hipercolesterolemia:

- como complemento da dieta para reduzir o aumento de Xs gerais, X-LPNP, apoV e triglicerídeos em adultos, adolescentes e crianças com 10 anos ou mais de idade com hipercolesterol primário, incluindo hipercolesterolemia familiar (opção heterozigótica) ou combinado (misturado) hiperlipidemia (respectivamente, tipo IIa e IIb, de acordo com a classificação de Fredrickson) quando a resposta a uma dieta e outros métodos de tratamento não medicamentosos for insuficiente;

- reduzir o aumento total de Hs, Hs-LPD em adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica como complemento a outros métodos de tratamento hipolipidêmico (por exemplo, LPNP-aferez) ou se esses métodos de tratamento não estiverem disponíveis;

prevenção de doenças cardiovasculares:

- prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes adultos com alto risco de desenvolver eventos cardiovasculares primários, como complemento à correção de outros fatores de risco;

- prevenção secundária de complicações cardiovasculares em pacientes com IBS, a fim de reduzir a mortalidade, infarto do miocárdio, derrames, hospitalização repetida por estenocardia e necessidade de revascularização.

Maior sensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento, doença hepática em um estágio ativo (incluindo.h. hepatite crônica ativa, hepatite alcoólica crônica), aumento da atividade das transaminases hepáticas (mais de 3 vezes em comparação com o limite superior da norma) de gênese pouco clara, insuficiência hepática, cirrose de qualquer etiologia, gravidez, período de amamentação, idade até 18 anos (eficiência e segurança não estabelecidas).

Com cautela - doenças hepáticas na história, distúrbios eletrolíticos graves, distúrbios endócrinos e metabólicos, alcoolismo, hipotensão arterial, infecções agudas graves (sepse), cãibras descontroladas, intervenções cirúrgicas extensas, lesões.

hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento;

doença hepática ativa ou aumento da atividade das transaminases hepáticas no plasma sanguíneo de uma gênese pouco clara em mais de 3 vezes em comparação com a VGN;

mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos adequados;

uso simultâneo com ácido fusídico;

deficiência congênita de lactase, intolerância à lactose, má absorção de glicose-galactose;

gravidez;

período de amamentação;

idade até 18 anos (dados frequentemente clínicos sobre a eficácia e segurança do medicamento nessa faixa etária), com exceção da hipercolesterolemia familiar heterozigótica (o uso é contra-indicado em crianças menores de 10 anos).

Com cautela : pacientes, abusadores de álcool; pacientes, tendo doença hepática na história; pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise (violação da função renal, hipotireoidismo, distúrbios musculares hereditários no paciente na história ou na história da família, os efeitos tóxicos já tolerados dos inibidores da GMG-KoA-reduktase (estatinas) ou fibratos no tecido muscular, doenças hepáticas na história e / ou pacientes, usuários de álcool em quantidades significativas, idade acima de 70 anos, situações, em que é esperado um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo (por exemplo, interação com outras drogas).

Do lado do CNS : em mais de 2% dos casos - insônia, tontura; em menos de 2% dos casos - dor de cabeça, síndrome astênica, mal-estar, sonolência, sonhos de pesadelo, amnésia, pastezia, neuropatia periférica, labilidade emocional, ataxia, paralisia do nervo facial, hipercinesia, depressão, hiperestese.

Do lado dos sentidos: ambliopia, zumbido, conjuntiva seca, acomodação prejudicada, hemorragia nos olhos, surdez, glaucoma, parosmia, perda de paladar, perversão do paladar.

Do sistema cardiovascular: em mais de 2% dos casos - dor no peito; em menos de 2% dos casos - batimentos cardíacos, vasodilatação, enxaqueca, hipotensão postural, aumento da DA, flebite, arritmia, estenocardia.

Do lado do sistema formador de sangue : anemia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Do sistema respiratório : em mais de 2% dos casos - bronquite, rinite; em menos de 2% dos casos - pneumonia, dispnéia, asma brônquica, hemorragias nasais.

Do sistema digestivo: em mais de 2% dos casos — náusea, azia, constipação ou diarréia, meteorismo, gastralgia, dor abdominal, anorexia ou aumento do apetite, boca seca, arrotar, disfagia, vômito, estomatite, esofagite, brilhante, erosão e lesões ulcerativas da mucosa oral, gastroenterite, hepatite, cólica do fígado, heilite, úlcera duodenal, pancreatite, icterícia colestática, insuficiência hepática, sangramento retal, melena, sangramento das gengivas, temas.

Do lado do sistema músculo-esquelético: em mais de 2% dos casos - artrite; em menos de 2% dos casos - cãibras nos músculos das pernas, bursite, tendosinite, miosite, miopatia, artralgia, mialgia, rabdomiólise, hiperteno curvemoso, contornos das articulações.

Do sistema geniturinário: em mais de 2% dos casos - infecções urogenitais, edema periférico; em menos de 2% dos casos - disúria (incluindo.h. polúcio, nectúria, incontinência urinária ou atraso de micção, testes de micção imperativos), jade, hematúria, sangramento vaginal, nefrourolitíase, metrragia, epididimite, diminuição da libido, impotência, ejaculação prejudicada.

Do lado da pele : em menos de 2% dos casos - alopecia, xerodermia, aumento da transpiração, eczema, seborreia, equimose, petecismo.

Reações alérgicas: em menos de 2% dos casos - prurido na pele, erupção cutânea, dermatite de contato; raramente - urticária, inchaço angioneurótico, inchaço facial, fotossensibilização, anafilaxia, eritema exsudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Layella).

Indicadores laboratoriais : menos de 2% dos casos são hiperglicemia, hipoglicemia, aumento da creatin fosfoskinase sérica, SchF, albuminúria, aumento da ALT ou AST

De outros: em menos de 2% dos casos - aumento do peso corporal, ginecomastia, mastodino; agravamento da gota.

As reações laterais são distribuídas em frequência de acordo com a seguinte classificação: frequentemente - ≥1 / 100 a <1/10; raramente - ≥1 / 1000 a <1/100; raramente - ≥1 / 1000 a <1/1000; muito raramente - ≥1 / 10000, desconhecido - impossível avaliar com base nos dados disponíveis.

Distúrbios do movimento: raramente - sonhos de pesadelo, insônia; desconhecido - depressão.

Do lado do sistema nervoso : frequentemente - dor de cabeça; raramente - tonturas, parestesia, hiperestesia, percepção do paladar prejudicada, amnésia; raramente - neuropatia periférica; desconhecido - perda ou diminuição da memória.

Do lado do corpo de vista : raramente - a aparência de um véu diante dos olhos; raramente - deficiência visual.

No lado do órgão auditivo e distúrbios do labirinto: raramente - zumbido; muito raramente - perda auditiva.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequentemente - dor de garganta, hemorragias nasais; casos isolados desconhecidos de doença pulmonar intersticial (geralmente com uso prolongado).

Do trato digestivo: frequentemente - constipação, flatulência, dispepsia, náusea, diarréia; raramente - vômitos, dor abdominal, arrotos, pancreatite, desconforto no estômago.

Do fígado e trato biliar: raramente - hepatite; raramente - colestase; muito raramente - insuficiência renal secundária.

Da pele e tecido subcutâneo: raramente - urticária, prurido na pele, erupção cutânea, alopecia; raramente - edema angioneurótico, erupção cutânea com sementes de boi, eritema exsudativo polimórfico (incluindo.h. Síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Layella).

Do lado do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: frequentemente - mialgia, artralgia, dor nos membros, cãibras musculares, inchaço das articulações, dor nas costas, dor músculo-esquelética; raramente - dor no pescoço, fraqueza muscular; raramente - miopatia, miosite, rabdomiólise, tendopatia (em alguns casos com ruptura do tendão);.

Dos órgãos genitais e glândula mamária: raramente - impotência; muito raramente - ginecomastia.

Perturbações e perturbações gerais no local de administração : com pouca frequência - mal-estar, síndrome astênica, dor no peito, edema periférico, aumento da fadiga, febre.

Dados de laboratório e ferramenta: frequentemente - desvio da norma dos resultados dos testes hepáticos (ACT e ALT), aumento da atividade da KFK sérica; raramente - leucocitúria; desconhecido - um aumento na concentração de hemoglobina glicosilada (HbAl).

Do lado do sistema imunológico : frequentemente - reações alérgicas; muito raramente - anafilaxia.

Do lado do metabolismo e nutrição : frequentemente - hiperglicemia; raramente - hipoglicemia, ganho de peso corporal, anorexia; é desconhecido - diabetes mellitus: a frequência do desenvolvimento depende da presença ou ausência de fatores de risco (a concentração de glicose no sangue no estômago vazio> 5,6 mmol / l, IMC> 30 kg / m², aumento da concentração de triglicerídeos, hipertensão arterial na anamnese).

Do lado dos órgãos formadores de sangue : raramente - trombocitopenia.

Infecções e invasões : frequentemente - nazofaringite.

Crianças. Reações colaterais associadas ao uso do medicamento Storvas^®, em quantidade não diferiu das reações no contexto do tratamento com placebo. As reações mais frequentes, independentemente da frequência do controle, foram infecções.

Tratamento: não há antídoto específico. A terapia sintomática é realizada. Tome medidas para manter as funções vitais do corpo e medidas para evitar maior absorção do medicamento: lavagem gástrica e ingestão de carvão ativado. A hemodiálise é ineficaz.

Se houver sinais e fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência renal aguda no contexto da rabdomiólise (um efeito colateral raro, mas grave), o medicamento deve ser imediatamente cancelado.

Como a atorvastatina está amplamente associada às proteínas plasmáticas do sangue, a hemodiálise é uma maneira ineficaz de remover essa substância do corpo.

Tratamento: um antídoto específico para o tratamento de uma overdose de Storvas^® não.

Em caso de sobredosagem, o tratamento sintomático deve ser realizado conforme necessário. Testes funcionais do fígado devem ser realizados e a atividade do KFK deve ser controlada. Como o medicamento está ativamente associado às proteínas plasmáticas do sangue, a hemodiálise é ineficaz.

O principal mecanismo de ação da atorvastatina é a inibição da atividade da GMG-KoA-reduktase, uma enzima que catalisa a conversão de GMG-KoA em ácido melônico. Essa transformação é um dos estágios iniciais da cadeia de síntese de colesterol no corpo. A supressão da síntese de colesterol pela atorvastina leva ao aumento da reatividade dos receptores de LDL no fígado, bem como nos tecidos não curativos. Esses receptores ligam as partículas de LDL e as removem do plasma sanguíneo, o que leva a uma diminuição no colesterol LDL no sangue. O efeito anti-esclerótico da atorvastatina é uma conseqüência do efeito do medicamento nas paredes dos vasos sanguíneos e componentes do sangue. O medicamento suprime a síntese de isoprenoides, que são fatores no crescimento de células na concha interna dos vasos. Sob a influência da atorvastatina, a expansão dos vasos sanguíneos dependente de endotélio melhora. A atorvastatina reduz o conteúdo de colesterol, LDL, apolipoproteína B, triglicerídeos. Causa um aumento no conteúdo de colesterol LPVP e apolipoproteína A .

O efeito do medicamento, em regra, se desenvolve após 2 semanas de administração e o efeito máximo é alcançado em 4 semanas.

Atorvastatina - O inibidor competitivo seletivo da GMG-KoA-reduktase, uma enzima chave que transforma 3-hidroxi-3-metilgluataril-KoA em um mevalonato - o precursor dos esteróides, incluindo Xs, um medicamento hipolipidêmico sintético.

Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigota, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o conteúdo sanguíneo no plasma do total de Hs, Xs-LPNP e apolipoproteína B (apo-B), bem como Xs- LPONP e triglicerídeos.

A atorvastatina reduz a concentração de Xs e Xs-LPNP inibindo a GMG-KoA-redutase e a síntese de Xs no fígado e aumentando o número de receptores de fígado LDL na superfície celular, o que leva ao aumento da captura e catabolismo de Xs-LPNP.

A atorvastatina reduz a formação de Xs-LPNP e o número de partículas de LDL, causa um aumento pronunciado e persistente na atividade dos receptores LDL em combinação com alterações qualitativas favoráveis nas partículas LDL, e também reduz o nível de X-LPD em pacientes com hipercolesterolemia familiar hereditária homozigota, resistente à terapia por outros meios hipolipidêmicos.

A atorvastatina em doses de 10 a 80 mg reduz o teor total de Hs em 30–46%, Hs-LPNP - em 41–61%, apolipoproteína-B (apo-V) - em 34–50% e TG - em 14–33% . Os resultados da terapia são semelhantes em pacientes com hipercolesterol familiar heterozigótico, formas não familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo.h. em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 dependente de insulina.

Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o conteúdo total de Hs, Xs-LPNP, Xs-LPONP, apo-B e TG e aumenta o nível de X-LPVP

Em pacientes com disbetalipoproteinemia, a atorvastatina reduz o conteúdo de X-lipoproteínas de densidade intermediária (Xs-LPPP).

Em pacientes com hiperlipoproteinemia do tipo IIa e IIb de acordo com Fredrickson, o valor médio de aumentar a concentração de X-LPVP no tratamento de atorvastano (10 a 80 mg) em comparação com o indicador inicial é de 5,1 a 8,7% e não depende da dose. Há uma diminuição significativa dependente da dose na razão: Xs / Xs-LPVP e Xs-LPNP / Xs-LPVP total em 29-44% e 37-55%, respectivamente.

A atorvastatina na dose de 80 mg reduz de maneira confiável o risco de desenvolver complicações isquêmicas e a taxa de mortalidade em 16% após um curso de 16 semanas, e o risco de hospitalização repetida devido à angina de peito, acompanhado por sinais de isquemia do miocárdio, é 26% (um estudo de uma diminuição da isquemia do miocárdio isquemia no contexto da terapia hiolipidêmica intensiva (MIRACL) Em pacientes com várias concentrações iniciais de X-LPNP, a atorvastatina causa uma diminuição no risco de complicações isquêmicas e mortalidade (em pacientes com infarto do miocárdio sem Q do dente e angina de peito instável em homens, mulheres e pacientes com menos de 65 anos).

Uma diminuição no plasma sanguíneo de Xs-LPNP está melhor correlacionada com a dose do medicamento do que com sua concentração no plasma sanguíneo. A dose é selecionada levando em consideração o efeito terapêutico (ver. "Método de aplicação e doses").

O efeito terapêutico é alcançado após 2 semanas após o início da terapia, atinge um máximo de 4 semanas e é mantido durante todo o período da terapia.

Prevenção de complicações cardiovasculares

A atorvastatina na dose de 10 mg reduz os ataques cardíacos fatais e não fatais em comparação com o placebo em pacientes com hipertismo arterial e três ou mais fatores de risco (estudo inglês-escandinavo sobre a avaliação do resultado de doenças cardíacas (ASCOT-LLA).

A atorvastatina reduziu de maneira confiável o risco de desenvolver as seguintes complicações (ver. tabela 1).

Quadro 1

Não houve diminuição significativa na mortalidade geral e mortalidade por causas cardiovasculares, embora tenham sido observadas tendências positivas.

Diabetes de açúcar

Em pacientes com diabetes, a terapia com atorvastatina reduz o risco de desenvolver as seguintes complicações cardiovasculares, independentemente do sexo, idade do paciente ou concentração inicial de X-LPNP (estudo de diabetes mellitus tipo 2) (CARDS) (cm. tabela 2).

Quadro 2

Aterosclerose

Em pacientes com IBS, a atorvastatina na dose de 80 mg / dia leva a uma diminuição no volume total de ateroma em 0,4% por 1,8 meses de terapia (um estudo do desenvolvimento reverso da aterosclerose coronariana no contexto da terapia hipolipidêmica intensiva) (REVERSAL).

Curso repetido

A atorvastatina na dose de 80 mg / dia reduz o risco de acidente vascular cerebral fatal ou não fatal repetido em pacientes que apresentam acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) sem IBS na história (um estudo para prevenir o acidente vascular cerebral com uma diminuição intensiva na concentração de Xs (SPARCL)), em 16% em comparação com o placebo. Ao mesmo tempo, o risco de complicações cardiovasculares básicas e procedimentos de revascularização é significativamente reduzido. É observada uma redução no risco de distúrbios cardiovasculares na terapia com atorvastano em todos os grupos de pacientes, exceto no em que pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico primário ou repetido entraram.

Prevenção secundária de complicações cardiovasculares

Em pacientes com IBS, a atorvastatina na dose de 80 mg, em comparação com 10 mg, reduz de maneira confiável o desenvolvimento das seguintes complicações (de acordo com o estudo TNT, tratamento até que novas concentrações alvo de lipídios sejam atingidas) (ver. tabela 3).

Quadro 3

Абсорбция — высокая. T_max — 1–2 ч, C_max у женщин выше на 20%, AUC — ниже на 10%, C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC — в 11 раз выше нормы. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25 и 9% соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность — 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения — 381 л, связывание с белками плазмы крови — 98%. Метаболизируется преимущественно в печени под действием ферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и пapaгидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции), T_1/2 — 14 ч. Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 ч. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Не выводится в ходе гемодиализа.

Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: T_max в плазме крови — 1–2 ч. У женщин C_max на 20% выше, а AUC — на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95–99% по сравнению с аторвастатитном в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при первом прохождении через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC, примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение уровня Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение. Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент цитохрома CYP3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента цитохрома CYP3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом при участии изофермента цитохрома CYP3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента цитохрома CYP3А4 маловероятно (см. «Взаимодействие»).

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 препарата составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (C_max — примерно на 40%, AUC — примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (6–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП >4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 или 20 мг 1 раз в сутки соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (C_max — примерно в 16 раз, AUC — примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 С.521СС), связан с повышением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (С.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Таблица 4

Взаимодействие с другими ЛС

¹Коэффициент изменения [(I-B)/B], где I — фармакокинетические значения во время взаимодействия и В — фармакокинетические значения в норме.

²Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

³При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл — 1,2 л/сут) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или C_max (до 0,71 раза).

⁴Образец был взят однократно через 8–16 ч после приема препарата.

⁵Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Таблица 5

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

¹Коэффициент изменения[(I-B)/B], где I — фармакокинетические значения во время взаимодействия и В — фармакокинетические значения в норме.

Com a nomeação simultânea de ciclosporina, fibratos, linhagem vermelha, claritromicina, imunossupressores, antifúngicos (relacionados ao nitrogênio) e nicotinamida, aumenta a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo (e o risco de miopatia). Os antiácidos reduzem a concentração em 35% (o efeito no conteúdo de colesterol LDL não muda). O uso simultâneo de atorvastatina com inibidores de protease conhecidos como inibidores do citocromo P450 CYP3A4 é acompanhado por um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. Ao usar digoxina em combinação com atorvastatina em uma dose de 80 mg / dia, a concentração de digoxina aumenta em cerca de 20%. Aumenta em 20% a concentração de contraceptivos orais contendo noretindron e etinilestradiol (quando atribuído com atorvastano na dose de 80 mg / dia). O efeito hipolipidêmico da combinação com o christipol excede o de cada medicamento individualmente. Com a recepção simultânea com varfarina nos primeiros dias, o PV é reduzido, no entanto, após 15 dias, esse indicador normaliza. Nesse sentido, os pacientes que tomam atorvastatina com varfarina devem controlar mais frequentemente o PV do que o habitual. O uso de suco de toranja durante o tratamento com atorvastanina pode levar a um aumento na concentração do medicamento no plasma sanguíneo. Nesse sentido, os pacientes que tomam o medicamento devem evitar o uso desse suco.

Durante o tratamento com os inibidores da GMG-KoA-reduktase durante o uso de ciclosporina, fibratos, ácido nicotínico em doses mais baixas de lipídios (mais de 1 g / dia) ou inibidores de isofelemento do CYP3A4 (por exemplo,. reditromicina, claritromicina, agentes antifúngicos - nitrogênio derivado) aumenta o risco de miopatia. "Instruções especiais").

Inibidores de ferimento CYP3A4. Como a atorvastatina é metabolizada pelo isoder do CYP3A4, o uso conjunto de atorvastatina com inibidores de isofênio do CYP3A4 pode levar a um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. O grau de interação e o efeito da potencialização são determinados pela variabilidade do efeito no isopurmio do CYP3A4.

Verificou-se que inibidores poderosos do isofênio do CYP3A4 levam a um aumento significativo na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. Sempre que possível, o uso simultâneo de inibidores poderosos do isofênio CYP3A4 (por exemplo,. devem ser evitados ciclosporina, telitromicina, clarytromicina, dyvirpentol, cerifinazol, variconazol, itraconazol, periconazol e inibidores da protease do HIV, incluindo ritonavir, lopinavir, atazavir. Se a ingestão simultânea desses medicamentos for necessária, considere iniciar a terapia com uma dose mínima e avalie a possibilidade de reduzir a dose máxima de atorvastatina. Inibidores moderados do isofenamento do CYP3A4 (por exemplo,. redimicina, diltiazem, verapamil e flukonazol) podem levar a um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. No contexto do uso simultâneo dos inibidores, a GMG-KoA-reduktase (estande) e a redromicina observaram um risco aumentado de desenvolvimento de miopatia. Não foram realizados estudos sobre a interação de amiodarona ou verapamil e atorvastatina. Sabe-se que a amiodarona e o verapamil inibem a atividade do isofênio CYP3A4 e o uso simultâneo desses medicamentos com atorvastano pode levar a um aumento na exposição à atorvastatina. A este respeito, recomenda-se reduzir a dose máxima de atorvastatina e realizar um monitoramento adequado da condição do paciente enquanto estiver usando o isofênio CYP3A4 com inibidores moderados. O controle deve ser realizado após o início da terapia e no contexto de uma alteração na dose do inibidor.

OATR1B1 transporta inibidores de proteínas. A atorvastatina e seus metabólitos são substratos da proteína de transporte OATR1B1. Inibidores do OATR1B1 (por exemplo,. ciclosporina) pode aumentar a biodisponibilidade da atorvastatina. Assim, o uso conjunto de atorvastatina em uma dose de 10 mg e ciclosporina em uma dose de 5,2 mg / kg / dia leva a um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo em 7,7 vezes (ver. "Método de aplicação e doses"). O efeito da inibição da função dos transportadores de captura hepática na concentração de atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido. No caso de ser impossível evitar o uso simultâneo de tais medicamentos, recomenda-se reduzir a dose e controlar a eficácia da terapia.

Humphybrozil / fibras. No contexto do uso de fibratos em monoterapia, reações indesejadas foram observadas periodicamente (incluindo.h. rabdomiólise) em relação ao sistema esquelético. O risco de tais reações aumenta com o uso simultâneo de fibratos e atorvastatina. Se o uso simultâneo desses medicamentos não puder ser evitado, deve ser usada a dose efetiva mínima de atorvastatina e deve ser realizado um monitoramento regular da condição dos pacientes.

Ezetimib. O uso de ezetimibus está associado ao desenvolvimento de reações indesejadas, incluindo.h. rabdomiólise, do lado do sistema esquelético. O risco de tais reações aumenta com o uso simultâneo de azetimib e atorvastatina. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso para esses pacientes.

Eritromicina / claritromicina. Com o uso simultâneo de atorvastatina e hemicina vermelha (500 mg 4 vezes ao dia) ou claritromicina (500 mg 2 vezes ao dia), inibidores de isofensivo do CYP3A4, foi observado um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo (ver. "Instruções especiais").

Inibidores de protease. O uso simultâneo de atorvastatina com inibidores de protease conhecidos como inibidores de isopurma do CYP3A4 é acompanhado por um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo.

Diltiazem. O uso conjunto de atorvastatina em uma dose de 40 mg com diltiasem em uma dose de 240 mg leva a um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo.

Cimetidina. Não foi encontrada interação clinicamente significativa de atorvastatina com cimetidina.

Itraconazol. O uso simultâneo de atorvastatina em doses de 20 a 40 mg e itraconazol na dose de 200 mg levou a um aumento no valor da atorvastatina da AUC.

Suco de toranja Como o suco de toranja contém um ou mais componentes que inibem o isofermento do CYP3A4, seu consumo excessivo (mais de 1,2 litros por dia) pode causar um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo.

Indutores de ferimento CYP3A4. O uso conjunto de atorvastatina com indutores de isoderamento do CYP3A4 (por exemplo,. epavireção, preparações de rifampicina ou pericum) podem levar a uma diminuição na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. Devido ao duplo mecanismo de interação com a rifampicina (Indutor de isofênio CYP3A4 e inibidor de proteínas de transporte de hepatócitos OATR1B1) recomenda-se o uso simultâneo de atorvastatina e rifampicina, uma vez que o atraso na ingestão de atorvastatina após tomar rifampicina leva a uma diminuição significativa na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. No entanto, o efeito da rifampicina na concentração de atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido e, se o uso simultâneo não puder ser evitado, a eficácia dessa combinação durante o tratamento deve ser cuidadosamente monitorada.

Antiácidos. A ingestão simultânea de suspensão contendo hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio reduziu a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo em cerca de 35%, no entanto, o grau de diminuição na concentração de X-LPD não mudou.

Fenazon. A atorvastatina não afeta a farmacocinética da fenazona; portanto, não é esperada a interação com outros medicamentos metabolizados pela mesma isoperia do citocromo.

Coleshipol. Com o uso simultâneo de clestipol, a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo diminuiu cerca de 25%; no entanto, o efeito hipolipidêmico da combinação de atorvastatina e chicipol excedeu cada medicamento individualmente.

Digoxina. Quando a readmissão de digoxina e atorvastatina na dose de 10 mg C_ss a digoxina no plasma sanguíneo não mudou. No entanto, ao usar digoxina em combinação com atorvastanina na dose de 80 mg / dia, a concentração de digoxina aumentou cerca de 20%. Pacientes que recebem digoxina em combinação com atorvastano requerem observação apropriada.

Azitromicina. Com o uso simultâneo de atorvastatina na dose de 10 mg 1 vez por dia e azitromicina na dose de 500 mg 1 vez por dia, a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo não mudou.

Contraceptivos orais. Com o uso simultâneo de atorvastatina e contraceptivos orais contendo noretistero e etinilestradiol, houve um aumento significativo no noretistero e etinilestradiol da AUC em cerca de 30 e 20%, respectivamente. Este efeito deve ser considerado ao escolher um contraceptivo oral para uma mulher que toma atorvastatina.

Terfenadina. Com o uso simultâneo de atorvastatina e terfenadina, não foram detectadas alterações clinicamente significativas na farmacocinética da terfenadina.

Varfarina. Em um estudo clínico em pacientes que recebem regularmente terapia com baffarina enquanto usam atorvastatina na dose de 80 mg / dia, isso levou a um ligeiro aumento da PV em cerca de 1,7 s durante os primeiros 4 dias de terapia. O indicador voltou ao normal dentro de 15 dias após a terapia com atorvastano. Apesar do fato de que apenas em casos raros houve interação significativa afetando a função anticoagulante, O PV deve ser determinado antes da terapia com atorvastina em pacientes recebendo terapia com anticoagulantes da kumarina, e com frequência suficiente durante o tratamento para evitar uma mudança significativa no PV. Uma vez que números fotovoltaicos estáveis são observados, seu controle pode ser realizado da mesma maneira recomendada para pacientes que recebem anticoagulantes kumarin. Ao alterar a dose de atorvastatina ou interromper a terapia, o controle do PV deve ser realizado de acordo com os mesmos princípios descritos acima. A terapia com atorvastano não foi associada ao desenvolvimento de sangramento ou alterações no VP em pacientes que não receberam tratamento com anticoagulantes.

Colchicina. Apesar de não terem sido realizados estudos sobre o uso simultâneo de colchicina e atorvastatina, há relatos de desenvolvimento de miopatia ao usar essa combinação. Ao usar atorvastatina e colchicina, deve-se tomar cuidado.

Amlodipina. Com o uso simultâneo de atorvastatina na dose de 80 mg e amlodipina na dose de 10 mg de farmacocinética, a atorvastatina em equilíbrio não mudou.

Ácido pusídrico. Durante os estudos pós-comercialização, foram observados casos de desenvolvimento de rabdomiólise em pacientes que tomavam estatina ao mesmo tempo, incluindo atorvastatina e ácido fuzídico. O mecanismo dessa interação é desconhecido. Nos pacientes para os quais o uso de ácido fusiídrico é considerado necessário, o tratamento com estatinas deve ser interrompido durante todo o período de uso do ácido fusiídrico. A terapia estática pode ser retomada 7 dias após a última ingestão de ácido fusítico. Em casos excepcionais, onde é necessária terapia sistêmica a longo prazo com ácido fusídico, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade de uso conjunto de atorvastatina e ácido fusídico deve ser considerada em cada caso e sob a estrita supervisão de um médico. . O paciente deve procurar atendimento médico imediatamente quando aparecerem sintomas de fraqueza muscular, sensibilidade ou dor.

Outra terapia concomitante. Em ensaios clínicos, a atorvastatina foi usada em combinação com medicamentos e estrogênios hipotensivos como parte da terapia hormonal de substituição. Não havia sinais de interação indesejada clinicamente significativa; nenhum estudo foi realizado sobre interações com medicamentos específicos.

Além disso, houve um aumento na concentração de atorvastatina ao usar protease do HIV com inibidores (combinações de lopinavir e ritonavir, saquinavir e ritonavir, darunavir e ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir com ritonavir e nelfinavir), hepatite. Deve-se tomar cuidado ao usar esses medicamentos ao mesmo tempo, e a dose efetiva mais baixa de atorvastatina deve ser usada.