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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 30.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Atorvex
Atorvastatin
Hipercolesterolemia primária, hiperlipidemia mista, hipercolesterolemia familiar heterozigótica e homozigótica (como suplemento dietético).
hipercolesterolemia:
-como adjuvante à dieta para reduzir o aumento do Colesterol total, Colesterol LDL, apov e triglicérides em adultos, adultos e crianças com menos de 10 anos ou mais idade com primeiro hipercolesterolemia, incluindo a " hipercolesterolemia (opção heterozigótica) ou combinada (mistura) hiperlipidemia (de acordo com o tipo IIA e IIB, segundo a classificação de Fredrickson), quando a resposta à dieta e outros tratamentos não são insuficientes,
- para reduzir o aumento do colesterol total, LDL-C em adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese LDL) ou se tais tratamentos não estiverem disponíveis,
prevenção de doenças cardiovasculares:
- prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes adultos com alto risco de eventos cardiovasculares primários, como complemento à correção de outros fatores de risco,
- prevenção secundária de complicações cardiovasculares em pacientes com DAC, a fim de reduzir a mortalidade, infartos do miocárdio, derrames, readmissões por angina e necessidade de revascularização.
Para dentro, a qualquer hora do dia, independentemente da refeição.
Antes de iniciar o tratamento com Atorvex® deve-se tentar alcançar o controle da hipercolesterolemia através de dieta, exercício e redução do peso corporal em pacientes obesos, bem como terapia para a doença subjacente.
Ao prescrever o medicamento, o paciente deve ser recomendado uma dieta hipocolesterolêmica padrão, à qual ele deve aderir durante todo o período da terapia.
A dose da droga varia de 10 a 80 mg 1 vez por dia e é titulada levando em consideração o conteúdo inicial de LDL-C, O objetivo da terapia e o efeito individual na terapia.
A dose diária máxima do medicamento para uma dose única é de 80 mg.
No início do tratamento e / ou durante o aumento da dose de Atorvex® é necessário monitorar o nível de lipídios no plasma sanguíneo a cada 2-4 semanas e ajustar adequadamente a dose do medicamento.
Hipercolesterolemia primária e hiperlipidemia combinada (mista). Para a maioria dos pacientes — 10 mg 1 uma vez por dia, o efeito terapêutico se manifesta dentro de 2 semanas e geralmente atinge um máximo dentro de 4 semanas. Com o tratamento a longo prazo, o efeito persiste.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica. Na maioria dos casos, prescreva 80 mg 1 vez por dia (redução do conteúdo de LDL-C em 18-45%).
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A dose inicial é de 10 mg / dia. A dose deve ser selecionada individualmente e a relevância da dose deve ser avaliada a cada 4 semanas com um possível aumento para 40 mg/dia. Em seguida, a dose pode ser aumentada para o máximo — 80 mg/dia, ou é possível combinar sequestrantes de ácidos biliares com atorvastatina em uma dose de 40 mg/dia.
Prevenção de doenças cardiovasculares. Nos estudos de prevenção primária, a dose de atorvastatina foi de 10 mg/dia. Pode ser necessário aumentar a dose para atingir os valores de LDL-C, De acordo com as recomendações atuais.
Uso em crianças de 10 a 18 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A dose inicial recomendada é de 10 mg 1 vez por dia. A dose pode ser aumentada para 20 mg/dia, dependendo do efeito clínico. A experiência com uma dose superior a 20 mg (corresponde a uma dose de 0,5 mg/kg) é limitada.
A dose do medicamento deve ser titulada, dependendo do objetivo da terapia hipolipemiante. O ajuste da dose deve ser realizado em intervalos de 1 a cada 4 semanas ou mais.
Insuficiência hepática. Em caso de insuficiência hepática, a dose da droga Atorvex® é necessário reduzir, com controle regular da atividade das transaminases hepáticas (ACT e ALT).
Insuficiência renal. A insuficiência renal não afeta a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo ou o grau de diminuição do nível de LDL-C durante a terapia com Atorvex®. portanto, o ajuste da dose do medicamento não é necessário.
Pacientes idosos. Diferenças na eficácia, segurança ou efeito terapêutico do medicamento Atorvex® em pacientes idosos, em comparação com a população em geral, não foi encontrado e nenhum ajuste de dose é necessário (ver "farmacocinética").
Aplicação em combinação com outras drogas. Se necessário, o uso conjunto com ciclosporina dose atorvex® não deve exceder 10 mg / dia (ver "instruções especiais").
Deve-se tomar cuidado e aplicar a menor dose efetiva de atorvastatina quando usada concomitantemente com inibidores da protease do HIV, inibidores da protease da hepatite C (boceprevir), claritromicina e itraconazol.
Hipersensibilidade a qualquer dos componentes do medicamento, a doença de fígado activa fase (em т. ч. ativo hepatite crônica, crônica e hepatite alcoólica), aumento da atividade transaminases hepáticas (mais de 3 vezes em comparação com o limite superior normais) indefinível de gênesis, insuficiência hepática, cirrose hepática de qualquer etiologia, gravidez, período de amamentação, a idade de 18 anos de idade (eficácia e segurança não estabelecidas).
Com cuidado - história de doença hepática, distúrbios graves do equilíbrio eletrolítico, distúrbios endócrinos e metabólicos, alcoolismo, hipotensão arterial, infecções agudas graves (sepse), convulsões descontroladas, intervenções cirúrgicas extensas, trauma.
hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento,
doença hepática ativa ou aumento da atividade das transaminases hepáticas no plasma sanguíneo de origem pouco clara em mais de 3 vezes em comparação com o VGN,
mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos adequados,
aplicação simultânea com ácido fusídico,
deficiência congênita de lactase, intolerância à lactose, má absorção de glicose-galactose,
gravidez,
período de amamentação,
idade até 18 anos (não há dados clínicos suficientes sobre a eficácia e segurança do medicamento nesta faixa etária), com exceção da hipercolesterolemia familiar heterozigótica (o uso é contra-indicado em crianças menores de 10 anos).
Com cuidado:
Do lado do SNC: em mais de 2% dos casos — um sonho, vertigem, em menos de 2% dos casos de dor de cabeça, síndrome astênica, mal-estar, sonólise, peso é um sonho, amnésia, parestesia, neuropatia periférica, etiqueta emocional, ataxia, paralisia do nervo facial, hipercinesia, depressão, hiperestesia, perda de consciência.
Dos sentidos: ambliopia, zumbido nos ouvidos, conjuntiva seca, acomodação prejudicada, hemorragia ocular, surdez, glaucoma, parosmia, perda de sensações gustativas, perversão do paladar.
Do sistema cardiovascular: em mais de 2% dos casos — dor no peito, em menos de 2% dos casos — palpitações, vasodilatação, enxaqueca, hipotensão postural, aumento da pressão arterial, flebite, arritmia, angina.
Do lado do sistema de hematopoiese: anemia, linfadenopatia, trombocitopenia.
Do lado do sistema respiratório: em mais de 2% dos casos — bronquite, rinite, em menos de 2% dos casos — pneumonia, dispneia, asma brônquica, hemorragia nasal.
Do lado do sistema digestivo: em mais de 2% dos casos de náuseas, azia, prisão de ventre ou diarréia, flatulência, гастралгия, dor abdominal, anorexia ou aumento do apetite, boca seca, regurgitação, disfagia, vômitos, стоматит, esofagite, глоссит, эрозивно-язвенные lesões de mucosa da cavidade bucal, gastroenterite, hepatite, insuficiência cólica, хейлит, úlcera duodenais, pancreatite, icterícia, alteração da função hepática, sangramento retal, melena, sangramento nas gengivas, tenesmo.
Do lado do sistema músculo-esquelético: em mais de 2% dos casos — artrite, em menos de 2% dos casos — cãibras musculares das pernas, bursite, tenossinovite, miosite, miopatia, artralgia, mialgia, rabdomiólise, torcicolo, hipertonia muscular, contraturas articulares.
Do sistema geniturinário: em mais de 2% dos casos — урогенитальные infecção, edema periférico, em menos de 2% dos casos — disúria (em т. ч. поллакиурия, noctúria, incontinência ou retenção urinária, noutra impusos a micção), jade, hematúria, sangramento vaginal, нефроуролитиаз, метроррагия, epididimite, diminuição da libido, impotência, ejaculação.
Do lado da pele: em menos de 2% dos casos — alopecia, xerodermia, aumento da sudorese, eczema, seborréia, equimoses, petéquias.
Reações alérgicas: em menos de 2% dos casos — comichão na pele, erupção cutânea, dermatite de contato, rara urticária, angioedema, edema facial, fotossensibilização, anafilaxia, multiforme eritema exsudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tónica (síndrome de Lyell).
Indicadores laboratoriais: menos de 2% dos casos são hiperglicemia, hipoglicemia, elevação da creatina fosfoquinase sérica, LCR, albuminúria, elevação da ALT ou AST.
Os demais: em menos de 2% dos casos — aumento do peso corporal, ginecomastia, mastodinia, exacerbação da gota.
As reações adversas estão distribuídos em freqüência de acordo com a seguinte classificação: muitas vezes — ≥1/100 a <1/10, raro — ≥1/1000 a <1/100, raramente ≥1/10000 a <1/1000 muito raro — ≥1/10000, o desconhecido — não é possível avaliar com base nos dados disponíveis.
Transtornos mentais: raramente-sonhos de pesadelo, insônia, desconhecido-depressão.
Do lado do sistema nervoso: muitas vezes — dor de cabeça, raramente — tontura, parestesia, hipestesia, percepção gustativa prejudicada, amnésia, raramente — neuropatia periférica, desconhecido-perda ou diminuição da memória.
Do lado do órgão da visão: raramente-a ocorrência de um véu diante dos olhos, raramente — distúrbios visuais.
Do órgão auditivo e distúrbios labirínticos: raramente-zumbido, muito raramente - perda auditiva.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: muitas vezes — dor de garganta, sangramento nasal, desconhecido-casos isolados de doença pulmonar intersticial (geralmente com uso prolongado).
Do trato digestivo: muitas vezes — constipação, flatulência, indigestão, náusea, diarréia, raramente-vômitos, dor abdominal, arrotos, pancreatite, desconforto abdominal.
Do fígado e do trato biliar: raramente-hepatite, raramente-colestase, muito raramente — insuficiência renal secundária.
Do lado da pele e tecidos subcutâneos: raramente-urticária, prurido, erupção cutânea, alopecia, raramente — angioedema, erupção bolhosa, eritema exsudativo polimórfico (incluindo síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).
Do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: muitas vezes — mialgia, artrite, dor nas extremidades, dores musculares, inchaço das articulações, dor nas costas, lesões musculares-faciais, raro — dor no pescoço, fraqueza muscular, rara miopatia, miosite, rabdomiólise, tendopatia (em alguns casos, com uma erupção do tendão), sabe — miopatia necrotizante imunomediada.
Dos órgãos genitais e da mama: raramente-impotência, muito raramente — ginecomastia.
Distúrbios gerais e distúrbios no local da administração: raramente — mal-estar, síndrome asthenic, dor no peito, edema periférico, aumento da fadiga, febre.
Dados laboratoriais e instrumentais: muitas vezes — desvio da norma dos resultados dos testes hepáticos (ACT e ALT), aumento da atividade do CPK sérico, raramente — leucocitúria, desconhecido-aumento da concentração de hemoglobina glicosilada (HbAl).
Do lado do sistema imunológico: muitas vezes-reações alérgicas, muito raramente-anafilaxia.
Do lado do metabolismo e nutrição: muitas vezes — a hiperglicemia, raro — de hipoglicemia, aumento de massa corporal, anorexia, sabe — diabetes mellitus: a freqüência de desenvolvimento depende da presença ou ausência de fatores de risco (concentração de glicose no sangue em jejum >5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2. aumento da concentração de triglicerídeos, história de hipertensão).
Do lado dos órgãos hematopoiéticos: raramente trombocitopenia.
Infecções e infestações: muitas vezes-nasofaringite.
Crianças. Reações adversas associadas ao uso do medicamento Atorvex®.o número não diferiu das reações no contexto do placebo. As reações mais frequentes, independentemente da frequência de controle, foram infecções.
Tratamento: não há antídoto específico. Terapia sintomática é realizada. São tomadas medidas para manter as funções vitais do corpo e medidas para prevenir a absorção adicional da droga: lavagem gástrica, ingestão de carvão ativado. A hemodiálise é ineficaz.
Quando os sinais e a presença de fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência renal aguda no fundo de rabdomiólise (raro, mas pesado efeito colateral), o medicamento deve ser imediatamente cancelado.
Como a atorvastatina se liga amplamente às proteínas plasmáticas do sangue, a hemodiálise é uma maneira ineficaz de remover essa substância do corpo.
Tratamento: antídoto específico para o tratamento de uma sobredosagem da droga Atorvex® não.
Em caso de sobredosagem, o tratamento sintomático deve ser realizado conforme necessário. Testes de função hepática devem ser realizados e a atividade da CPK deve ser monitorada. Como a droga se liga ativamente às proteínas plasmáticas do sangue, a hemodiálise é ineficaz.
O principal mecanismo de ação da atorvastatina é inibir a atividade da HMG-CoA redutase, uma enzima que catalisa a conversão de HMG-CoA em ácido mevalônico. Esta conversão é um dos primeiros passos na cadeia de síntese de colesterol no corpo. A supressão da síntese de colesterol pela atorvastatina leva ao aumento da reatividade dos receptores de LDL no fígado, bem como nos tecidos extra-hepáticos. Esses receptores ligam as partículas de LDL e as removem do plasma sanguíneo, resultando em uma diminuição no colesterol LDL no sangue. O efeito anti-esclerótico da atorvastatina é uma consequência do efeito da droga nas paredes dos vasos sanguíneos e nos componentes do sangue. A droga inibe a síntese de isoprenóides, que são fatores de crescimento das células do revestimento interno dos vasos sanguíneos. Sob a ação da atorvastatina, a expansão dependente do endotélio dos vasos sanguíneos melhora. Atorvastatina reduz o colesterol, LDL, apolipoproteína B, triglicerídeos. Causa um aumento no colesterol HDL e na apolipoproteína A
O efeito da droga, por via de regra, desenvolve-se após 2 semanas de administração, e o efeito máximo é alcançado após 4 semanas.
Atorvastatina - inibidor competitivo seletivo da HMG-CoA redutase, uma enzima chave que converte 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coa em um precursor de mevalonato de esteróides, incluindo XC, um agente hipolipemiante sintético.
Em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e dislipidemia mista, a atorvastatina reduz o conteúdo plasmático de XC total, LDL-C e apolipoproteína B (Apo-B), bem como VLDL-C e triglicerídeos (TG), causa um aumento instável no HDL-C.
A atorvastatina reduz a concentração de XC e XC-LDL, inibindo a síntese de HMG-CoA redutase e XC no fígado e aumentando o número de receptores hepáticos de LDL na superfície celular, resultando em maior captura e catabolismo de XC-LDL.
Atorvastatina reduz o Colesterol-LDL e o número de Partes de LDL, chama expressa e forte aumento da atividade de LDL-receptores em conjunto com favoritos de qualidade de alterações do LDL-partes, e também reduz o número de pessoas de Colesterol-LDL em pacientes com homozigoto hereditária familiar hipercolesterolemia, resistente à terapia de outros meios hipolipemiantes.
Atorvastatina em doses de 10 a 80 mg reduz o conteúdo de XC total em 30-46 %, XC-LDL — em 41-61%, apolipoproteína-B (Apo-B) — em 34-50% e TG — em 14-33%. Os resultados da terapia são semelhantes em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, formas não familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incl.em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 não dependente de insulina.
Em pacientes com hipertrigliceridemia isolada, a atorvastatina reduz o colesterol total, LDL-C, LDL-C, Apo-B e TG e aumenta o HDL-C.
Em pacientes com disbetalipoproteinemia, a atorvastatina reduz o conteúdo de lipoproteínas de densidade intermediária XC (Lppp XC).
Em pacientes com hiperlipoproteinemia Tipo IIA e IIB de acordo com Fredrickson, o valor médio de aumento da concentração de HDL-C no tratamento com atorvastatina (10-80 mg) em comparação com o valor inicial é de 5,1 a 8,7% e não depende da dose. Há uma redução significativa dependente da dose na magnitude das proporções: Total XC/XC-HDL e XC-LDL/XC-HDL em 29-44% e 37-55%, respectivamente.
Atorvastatina em uma dose de 80 mg reduz significativamente o risco de complicações isquêmicas e a taxa de mortalidade em 16% após um curso de 16 semanas, e o risco de re-hospitalização por angina acompanhada de sinais de isquemia miocárdica em 26% (estudo de redução da gravidade da isquemia miocárdica no contexto de terapia hipolipemiante intensiva (MIRACL). Em pacientes com diferentes concentrações basais de LDL-C, a atorvastatina causa um risco reduzido de complicações isquêmicas e mortalidade (em pacientes com infarto do miocárdio sem onda Q e angina instável em homens, mulheres e pacientes com idade inferior e superior a 65 anos).
A diminuição do conteúdo plasmático de LDL-C correlaciona-se melhor com a dose do medicamento do que com a sua concentração no plasma sanguíneo. A dose é selecionada levando em consideração o efeito terapêutico (consulte "Método de administração e dose").
O efeito terapêutico é alcançado 2 semanas após o início da terapia, atinge um máximo após 4 semanas e persiste durante todo o período de terapia.
Prevenção de complicações cardiovasculares
Atorvastatina na dose de 10 mg reduz infartos fatais e não fatais em comparação com placebo em pacientes com hiperteisia e três ou mais fatores de risco (estudo Anglo-escandinavo avaliando o resultado da doença cardíaca (ASCOT-LLA).
A atorvastatina reduziu significativamente o risco de desenvolver as seguintes complicações (Ver Tabela 1).
Tabela 1
Complicações cardiovasculares | Redução de risco, % |
Complicações coronárias (DAC fatal e infarto do miocárdio não fatal) | 36 |
Complicações cardiovasculares comuns e procedimentos de revascularização | 20 |
Complicações cardiovasculares comuns | 29 |
Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal) | 26 |
Não foram observadas reduções significativas nas taxas gerais de mortalidade e mortalidade por causas cardiovasculares, embora tenham sido observadas tendências positivas.
Diabetes açucarada
Em pacientes com diabetes, uma terapia com atorvastatina reduz o risco de desenvolvimento segue as complicações cardiovasculares, independentemente do sexo, idade do paciente ou de origem concentração de Colesterol-LDL (estudo de atorvastatina diabetes tipo 2 (CARDS) (veja a tabela 2).
Tabela 2
Complicação | Redução de risco, % |
Principais complicações cardiovasculares (infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal, infarto do miocárdio oculto, morte por exacerbação da doença coronariana, angina instável, revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana transluminal subcutânea, procedimentos de revascularização, acidente vascular cerebral) | 37 |
Infarto do miocárdio (infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal, infarto do miocárdio oculto) | 42 |
Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal) | 48 |
Aterosclerose
Em pacientes com CAD atorvastatina na dose de 80 mg / dia leva uma redução no volume total do ateroma 0,4% para 1,8 meses de terapia (estudo de recuperação de desenvolvimento da aterosclerose coronária em meio a intensa terapia hipolipemiante (REVERSAL).
Acidente vascular cerebral repetido
A atorvastatina na dose de 80 mg / dia reduz o risco de acidente vascular cerebral fatal ou não fatal recorrente em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (ait) sem histórico de doença coronariana (estudo de prevenção de acidente vascular cerebral com diminuição intensiva da concentração de HC (SPARCL)), em 16% em comparação com o placebo. Ao mesmo tempo, o risco de grandes complicações cardiovasculares e procedimentos de revascularização é significativamente reduzido. A redução do risco de distúrbios cardiovasculares com a terapia com atorvastatina é observada em todos os grupos de pacientes, exceto aquele que incluiu pacientes com AVC hemorrágico primário ou repetido.
Prevenção secundária de complicações cardiovasculares
Em pacientes com CAD atorvastatina na dose de 80 mg, em comparação com 10 mg, autenticamente reduz o desenvolvimento das seguintes complicações (de acordo com o estudo TNT — tratamento antes de atingir o novo Todo das concentrações de lipídios) (Ver tabela 3).
Tabela 3
Complicação | Atorvastatina 80 mg |
Complicações cardiovasculares (DAC fatal e infarto do miocárdio não fatal) | 8,7% |
Infarto do miocárdio não fatal, não relacionado ao procedimento | 4,9% |
Acidente vascular cerebral (fatal e não fatal) | 2,3% |
Hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva | 2,4% |
Revascularização do miocárdio ou outros procedimentos de revascularização | 13,4% |
Angina documentada | 10,9% |
A absorção é alta. Tmax — 1-2 H, Cmax nas mulheres, maior em 20%, AUC-menor em 10%, Cmax em pacientes com cirrose alcoólica do fígado 16 vezes, AUC - 11 vezes maior que o normal. Os alimentos reduzem ligeiramente a taxa e a duração da absorção do fármaco (em 25 e 9%, respectivamente), mas a redução do colesterol LDL é semelhante à da atorvastatina sem alimentos. A concentração de atorvastatina quando usada à noite é menor do que na manhã (aproximadamente 30%). Uma relação linear entre o grau de absorção e a dose da droga foi revelada. Biodisponibilidade — 14%, biodisponibilidade sistêmica da atividade inibitória contra a HMG-CoA redutase — 30%. A baixa biodisponibilidade sistêmica é devida ao metabolismo pré-sistêmico na mucosa gastrointestinal e na "primeira passagem" pelo fígado. Volume médio de distribuição — 381 l, ligação às proteínas plasmáticas - 98%. Metabolizado principalmente sem efeito sob a ação das enzimas do sistema citocromo P450 CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7 com uma formação de metabólitos farmacologicamente ativos (derivadoside e para-hidroxilados, produtos de beta-oxidação). O efeito inibitório da droga contra a HMG-CoA redutase em cerca de 70% é determinado pela atividade dos metabólitos circulantes. É excretado com bile após o metabolismo hepático e/ou extra-hepático (não sofre recirculação intestinal-hepática pronunciada), T1/2 — 14 h. devido à presença de metabólitos ativos, a atividade inibitória contra a HMG-CoA redutase persiste em torno de 20-30 h. menos de 2% da dose ingerida da droga é determinada na urina.
Não excretado durante a hemodiálise.
Aspiração. A atorvastatina é rapidamente absorvida após a ingestão: Tmax no plasma sanguíneo — 1-2 horas em mulheres Cmax 20% maior e a AUC 10% menor que a dos homens. O grau de absorção e a concentração no plasma sanguíneo aumentam proporcionalmente à dose. A biodisponibilidade da atorvastatina em forma de comprimido é de 95-99% em comparação com a atorvastatite em forma de solução. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 14% e a biodisponibilidade sistêmica da atividade inibitória contra a HMG-CoA redutase é de cerca de 30%. A baixa biodisponibilidade sistêmica é devida ao metabolismo pré-sistêmico na mucosa gastrointestinal e / ou na primeira passagem pelo fígado. A ingestão de alimentos reduz ligeiramente a taxa e o grau de absorção do fármaco (em 25 e 9%, respectivamente, como evidenciado pelos resultados da determinação de Cmax e AUC), no entanto, a diminuição do LDL-C é semelhante à da atorvastatina com o estômago vazio. Apesar do fato de que depois de tomar atorvastatina à noite, sua concentração no plasma sanguíneo é menor (Cmax e AUC, cerca de 30%), do que depois de tomar pela manhã, uma diminuição no nível de LDL-C não depende da hora do dia em que o medicamento é tomado.
Distribuição. V Médiod a atorvastatina é de cerca de 381 L. A relação com as proteínas plasmáticas é de pelo menos 98%. A proporção de conteúdo nos glóbulos vermelhos / plasma sanguíneo é de cerca de 0,25, ou seja, a atorvastatina penetra mal nos glóbulos vermelhos.
Metabolismo. A atorvastatina é amplamente metabolizada para formar derivados e para-hidroxilados e vários produtos de β-oxidação. In vitro os metabólitos para e para-hidroxilados têm um efeito inibitório na HMG-CoA redutase comparável à da atorvastatina. Aproximadamente 70% da redução na atividade da HMG-CoA redutase ocorre devido à ação dos metabólitos circulantes ativos. Resultados da pesquisa in vitro as razões sugerem que a isoenzima do citocromo CYP3A4 do fígado desempenha um papel importante no metabolismo da atorvastatina. A favor deste fato, há um aumento na concentração da droga no plasma sanguíneo com a administração simultânea de eritromicina, que é um inibidor desta isoenzima. Pesquisa in vitro também mostrou que a atorvastatina é um inibidor fraco da isoenzima do citocromo CYP3A4. A atorvastatina não tem efeito clinicamente significativo na concentração plasmática de terfenadina, que é metabolizada principalmente com a participação da isoenzima do citocromo CYP3A4, portanto, seu efeito significativo na farmacocinética de outros substratos da isoenzima do citocromo CYP3A4 é improvável (ver "interação").
Eliminação. A atorvastatina e seus metabólitos são excretados principalmente na bile após o metabolismo hepático e/ou extra-hepático (a atorvastatina não sofre recirculação intestinal-hepática pronunciada). T1/2 a droga é de cerca de 14 horas, enquanto o efeito inibitório da droga contra a HMG-CoA redutase em cerca de 70% é determinado pela atividade dos metabólitos circulantes e persiste em torno de 20-30 horas devido à sua presença. Após a ingestão, menos de 2% da dose tomada do medicamento é encontrada na urina.
Grupos especiais de pacientes
Pacientes idosos. As concentrações plasmáticas de atorvastatina em pacientes com mais de 65 anos são maiores (Cmax — cerca de 40%, AUC-cerca de 30%) do que em pacientes adultos jovens. Não foram identificadas diferenças na eficácia e segurança do medicamento ou na consecução dos objetivos da terapia hipolipemiante em pacientes idosos em comparação com a população em geral.
Crianças. Em 8 semanas, um estudo aberto como crianças (6-17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica de origem e concentração de Colesterol-LDL >4 mmol/l recebeu terapia com atorvastatina na forma de pastas de 5 ou 10 mg ou comprimidos revestimentos, na dose de 10 ou 20 mg 1 vez por dia, respectivamente. A única covariável significativa no modelo farmacocinético da população que recebeu atorvastatina foi o peso corporal. A depuração aparente da atorvastatina em crianças não foi diferente da dos pacientes adultos na medida alométrica do peso corporal. Na faixa de ação da atorvastatina e o-hidroxiatorvastatina, houve uma redução consistente no LDL-C e no LDL-C
Insuficiência renal. A disfunção renal não afeta a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo ou seu efeito no metabolismo lipídico, nesse sentido, uma mudança na dose em pacientes com insuficiência renal não é necessária (consulte "Método de administração e dose").
Não foram realizados estudos sobre o uso de atorvastatina em pacientes com insuficiência renal em estágio terminal. A atorvastatina não é excretada durante a hemodiálise devido à intensa ligação às proteínas plasmáticas.
Insuficiência hepática. A concentração da droga aumenta significativamente (Cmax - cerca de 16 vezes, AUC — cerca de 11 vezes) em pacientes com cirrose hepática alcoólica (estágio B de acordo com a classificação Child-Pugh) (ver "contra-indicações").
A captura hepática de todos os inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a atorvastatina, ocorre com a participação do transportador OATR1B1. Pacientes com polimorfismo genético SLC01B1 correm o risco de aumentar a exposição à atorvastatina, o que pode levar a um risco aumentado de rabdomiólise. O polimorfismo do gene que codifica OATR1B1 (SLCO1B1 C. 521cc) está associado a um aumento de 2,4 vezes na AUC da atorvastatina em comparação com pacientes sem essa alteração genotípica (C. 521tt). O comprometimento da captura hepática de atorvastatina associado a distúrbios genéticos também pode ser observado nesses pacientes. As possíveis implicações em relação à eficácia são desconhecidas
Tabela 4
Interação com outras drogas
Droga, dosagem | Atorvastatina | ||
Dose, magnésio | A mudança AUC1 | A Mudança Cmax1 | |
Ciclosporina, 5,2 mg/kg/dia, dose constante | 10 mg, 1 vez por dia, durante 28 dias | ↑ 8,7 | ↑ 10,7 |
Tipranavir, 500 mg 2 vezes ao dia/ritonavir, 200 mg 2 vezes ao dia, durante 7 dias | 10 mg, uma vez | ↑ 9,4 | ↑ 8,6 |
Telaprevir, 750 mg a cada 8 horas, durante 10 dias | 20 mg, uma vez | ↑ 7,88 | ↑ 10,6 |
Boceprevir, 800 mg 3 vezes ao dia, durante 7 dias | 40 mg, uma vez | ↑ 2,3 | ↑ 2,66 |
Lopinavir, 400 mg 2 vezes ao dia / ritonavir,100 mg 2 vezes ao dia, durante 14 dias | 20 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 5,9 | ↑ 4,7 |
2saquinavir, 400 mg 2 vezes ao dia/ritonavir, 400 mg 2 vezes ao dia, durante 15 dias | 40 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 3,9 | ↑ 4,3 |
Claritromicina, 500 mg 2 vezes ao dia, durante 9 dias | 80 mg 1 vez por dia, durante 8 dias | ↑ 4,4 | ↑ 5,4 |
Darunavir, 300 mg 2 vezes ao dia / ritonavir,100 mg 2 vezes ao dia, durante 9 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 3,4 | ↑ 2,25 |
Itraconazol 200 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | 40 mg, uma vez | ↑ 3,3 | ↑ 20% |
Fosamprenavir 700 mg 2 vezes ao dia / ritonavir, 100 mg 2 vezes ao dia, por 14 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 2,53 | ↑ 2,84 |
Fosamprenavir 1400 mg 2 vezes ao dia, durante 14 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | ↑ 2,3 | ↑ 4,04 |
Nelfinavir 1250 mg 2 vezes ao dia, durante 14 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 28 dias | ↑ 0,74 | ↑ 2,2 |
Suco de toranja, 240 ml, 1 vez por dia. 3 | 40 mg, uma vez | ↑ 0,37 | ↑ 0,16 |
Diltiazem 240 mg 1 vez por dia, durante 28 dias | 40 mg, uma vez | ↑ 0,51 | 0 |
Eritromicina 500 mg 4 vezes ao dia, durante 7 dias | 10 mg, uma vez | ↑ 0,33 | ↑ 0,38 |
Amlodipina 10 mg, uma vez | 80 mg, uma vez | ↑ 0,15 | ↓ 0,12 |
Cimetidina 300 mg 4 vezes ao dia, durante 2 semanas | 10 mg 1 vez por dia, durante 2 semanas | ↓ 0,001 | ↓ 0,11 |
Colestipol 10 mg 2 vezes ao dia, por 28 semanas | 40 mg 1 vez por dia, durante 28 semanas | Não instalado | ↓ 0,263 |
Maalox TC 30 ml 1 uma vez por dia, durante 17 dias | 10 mg 1 vez por dia, durante 15 dias | ↓ 0,33 | ↓ 0,34 |
Efavirenz 600 mg 1 uma vez por dia, por 14 dias | 10 mg, dentro de 3 dias | ↓ 0,41 | ↓ 0,01 |
Rifampicina 600 mg 1 vez por dia, durante 7 dias (uso simultâneo)5 | 40 mg, uma vez | ↑ 0,3 | ↑ 2,7 |
Rifampicina 600 mg 1 vez por dia, durante 7 dias (administração separada)5 | 40 mg, uma vez | ↓ 0,8 | ↓ 0,4 |
Gemfibrozil 600 mg 2 vezes ao dia, durante 7 dias | 40 mg, uma vez | ↑ 0,35 | ↓ menos de 1% |
Fenofibrato 160 mg 1 vez por dia, durante 7 dias | 40 mg, uma vez | ↑ 0,03 | ↑ 0,02 |
1Coeficiente de mudança [(I — B)/B], onde I são valores farmacocinéticos durante a interação e B são valores farmacocinéticos normais.
2As doses de saquinavir e ritonavir utilizadas neste estudo diferem das dosagens utilizadas na prática clínica. Deve-se ter em mente que o aumento da exposição à atorvastatina no uso clínico é provavelmente maior do que o observado neste estudo. A este respeito, a dose mais baixa de atorvastatina deve ser usada.
3Com um consumo significativo de suco de toranja (≥750 ml — 1,2 L / dia), houve um aumento maior na AUC (até 1,5 vezes) e/ou Cmax (até 0,71 vezes).
4A amostra foi coletada uma vez 8 a 16 horas após a administração do medicamento.
5Como a rifampicina possui um mecanismo de interação dupla, recomenda-se administrar atorvastatina e rifampicina simultaneamente. A administração tardia de atorvastatina após rifampicina está associada a uma diminuição significativa nas concentrações plasmáticas de atorvastatina.
Tabela 5
Efeito da atorvastatina na farmacocinética de outras drogas
Atorvastatina | Medicamentos usados simultaneamente com atorvastatina | ||
Droga / dose, mg | A mudança AUC1 | A Mudança Cmax1 | |
80 mg 1 vez por dia, durante 15 dias | Antipirina 600 mg, uma vez | ↑ 0,03 | ↓ 0,11 |
80 mg 1 vez por dia, durante 14 dias | Digoxina 0,25 mg 1 vez por dia, durante 20 dias | ↑ 0,15 | ↑ 0,2 |
40 mg 1 vez por dia, durante 22 dias | Contraceptivos orais 1 uma vez por dia, durante 2 meses-noretindrona 1 mg-etinilestradiol 35 mcg | ↑ 0,28 ↑ 0,19 | ↑ 0,23 ↑ 0,3 |
10 mg, uma vez | Tipranavir 500 mg 2 vezes ao dia/ritonavir 200 mg 2 vezes ao dia, durante 7 dias | Não muda | Não muda |
10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | Fosamprenavir 1400 mg 2 vezes ao dia, durante 14 dias | ↓ 0,27 | ↓ 0,18 |
10 mg 1 vez por dia, durante 4 dias | Fosamprenavir 700 mg 2 vezes ao dia/ritonavir 100 mg 2 vezes ao dia, durante 14 dias | Não muda | Não muda |
1Coeficiente de mudança [(I — B)/B], onde I são valores farmacocinéticos durante a interação e B são valores farmacocinéticos normais.
- Agente hipolipemiante-HMG-CoA redutase inibidor [estatinas]
Com a administração simultânea de ciclosporina, fibratos, eritromicina, claritromicina, imunossupressores, antifúngicos (relacionados aos azóis) e nicotinamida, a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo (e o risco de miopatia) aumenta. Os antiácidos reduzem a concentração em 35% (o efeito no colesterol LDL não muda). O uso concomitante de atorvastatina com inibidores de protease conhecidos como inibidores do citocromo P450 CYP3A4 é acompanhado por um aumento na concentração plasmática de atorvastatina. Ao usar digoxina em combinação com atorvastatina a uma dose de 80 mg / dia, a concentração de digoxina aumenta em cerca de 20%. Aumenta em 20% a concentração de contraceptivos orais contendo noretindrona e etinilestradiol (quando administrado com atorvastatina a uma dose de 80 mg / dia). O efeito hipolipemiante da combinação com o colestipol é superior ao de cada droga individualmente. Com a administração simultânea com varfarina nos primeiros dias, a PV diminui, mas após 15 dias esse indicador normaliza. Nesse sentido, os pacientes que tomam atorvastatina com varfarina devem ser monitorados com mais frequência do que o normal. O uso de suco de toranja durante o tratamento com atorvastatina pode levar a um aumento na concentração do medicamento no plasma sanguíneo. A este respeito, os pacientes que tomam o medicamento devem evitar o uso deste suco
Durante o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase e, simultaneamente, uma aplicação de ciclosporina, fibratos, nicotina ácido sem redução de lipídios doses (mais de 1 g/dia) ou inibidores da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, claritromicina, anti-fúngicos instrumentos derivados de Azola) aumenta o risco de miopatia (ver "notas especiais").
Inibidores da isoenzima CYP3A4. Como a atorvastatina é metabolizada pela isoenzima CYP3A4, o uso combinado de atorvastatina com inibidores da isoenzima CYP3A4 pode levar a um aumento na concentração plasmática de atorvastatina. O grau de interação e o efeito de potenciação são determinados pela variabilidade do efeito sobre a isoenzima CYP3A4.
Verificou-se que inibidores potentes da isoenzima CYP3A4 levam a um aumento significativo na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. Se possível, evite a aplicação simultânea de potenciais inibidores da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inibidores da proteína do VIH, incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se a administração simultânea desses medicamentos for necessária, a possibilidade de iniciar a terapia com uma dose mínima deve ser considerada, bem como avaliar a possibilidade de reduzir a dose máxima de atorvastatina. Inibidores moderados da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazol) podem levar a um aumento na concentração plasmática de atorvastatina. Contra o pano de fundo do uso simultâneo de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e eritromicina, houve um aumento do risco de miopatia. Não foram realizados estudos sobre a interação de amiodarona ou verapamil e atorvastatina. Sabe-se que tanto a amiodarona quanto o verapamil inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 e o uso simultâneo dessas drogas com atorvastatina pode levar a um aumento da exposição à atorvastatina. A este respeito, recomenda-se reduzir a dose máxima de atorvastatina e realizar o monitoramento adequado da condição do paciente com o uso simultâneo com inibidores moderados da isoenzima CYP3A4. O controle deve ser realizado após o início da terapia e no contexto de mudanças na dose do inibidor.
Inibidores da proteína de transporte OATR1B1. A atorvastatina e seus metabólitos são substratos da proteína de transporte OATR1B1. Os inibidores de OATR1B1 (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a biodisponibilidade da atorvastatina. Assim, o uso combinado de atorvastatina em uma dose de 10 mg e ciclosporina em uma dose de 5,2 mg/kg/dia leva a um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo em 7,7 vezes (ver "método de administração e dose"). O efeito da inibição da função dos transportadores de aprisionamento hepático na concentração de atorvastatina nos hepatócitos é Desconhecido. No caso de não ser possível evitar o uso simultâneo de tais drogas, recomenda-se reduzir a dose e monitorar a eficácia da terapia.
Gemfibrozil / fibratos. Contra o pano de fundo do uso de fibratos em monoterapia, reações indesejáveis foram observadas periodicamente (incluindo rabdomiólise) em relação ao sistema músculo-esquelético. O risco de tais reações aumenta com o uso simultâneo de fibratos e atorvastatina. Se o uso simultâneo desses medicamentos não puder ser evitado, a dose efetiva mínima de atorvastatina deve ser usada, bem como o monitoramento regular da condição dos pacientes.
Ezetimiba. O uso de ezetimiba está associado ao desenvolvimento de reações indesejáveis, incluindo rabdomiólise, do sistema músculo-esquelético. O risco de tais reações aumenta com o uso simultâneo de ezetimiba e atorvastatina. Para esses pacientes, recomenda-se um acompanhamento cuidadoso.
Eritromicina / claritromicina. Com o uso simultâneo de atorvastatina e eritromicina (500 mg 4 vezes ao dia) ou claritromicina (500 mg 2 vezes ao dia), inibidores da isoenzima CYP3A4, houve um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo (ver "instruções especiais").
Inibidores da protease. O uso simultâneo de atorvastatina com inibidores de protease, conhecidos como inibidores da isoenzima CYP3A4, é acompanhado por um aumento na concentração plasmática de atorvastatina.
Diltiazem. O uso combinado de atorvastatina a uma dose de 40 mg com diltiazem a uma dose de 240 mg leva a um aumento na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo.
Cimetidina. Nenhuma interação clinicamente significativa de atorvastatina com cimetidina foi encontrada.
Itraconazol. O uso simultâneo de atorvastatina em doses de 20 a 40 mg e itraconazol em uma dose de 200 mg foi realizado para aumentar o valor da AUC da atorvastatina.
Suco de toranja. Como o suco de toranja contém um ou mais componentes que inibem a isoenzima CYP3A4, seu consumo excessivo (mais de 1,2 L por dia) pode causar um aumento nas concentrações plasmáticas de atorvastatina.
Indutores da isoenzima CYP3A4. O uso combinado de atorvastatina com indutores da isoenzima CYP3A4 (por exemplo, efavirenz, rifampicina ou preparações de erva de São João perfuradas) pode levar a uma diminuição na concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo. Devido um duplo mecanismo de interacção com rifampicina (um produtor de isoenzima CYP3A4 e um inibidor de transporte de proteína de hepatócitos OATR1B1), é recomendado o uso de concordante de atorvastatina e rifampicina, uma vez adiado receptor de atorvastatina após uma ingestão de rifampicina leva a uma significativa redução da concentração plasmática de atorvastatina de sangue. No entanto, o efeito da rifampicina na concentração de atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido e, se o uso concomitante não puder ser evitado, a eficácia de tal combinação deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia
Antiácidos. A ingestão simultânea de uma suspensão contendo hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio reduziu a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo em cerca de 35%, mas o grau de diminuição da concentração de LDL-C não mudou.
Fenazona. A atorvastatina não afeta a farmacocinética da fenazona, portanto, não é esperada interação com outras drogas metabolizadas pelas mesmas isoenzimas do citocromo.
Colestipol. Com o uso simultâneo de colestipol, a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo diminuiu em cerca de 25%, mas o efeito hipolipemiante da combinação de atorvastatina e colestipol foi superior ao de cada droga separadamente.
Digoxina. Com a administração repetida de digoxina e atorvastatina na dose de 10 mg Css a digoxina no plasma sanguíneo não foi alterada. No entanto, ao usar digoxina em combinação com atorvastatina a uma dose de 80 mg/dia, a concentração de digoxina aumentou em cerca de 20%. Os pacientes que recebem digoxina em combinação com atorvastatina requerem acompanhamento adequado.
Azitromicina. Com o uso simultâneo de atorvastatina em uma dose de 10 mg 1 uma vez por dia e azitromicina em uma dose de 500 mg 1 uma vez por dia, a concentração de atorvastatina no plasma sanguíneo não mudou.
Contraceptivos orais. Com o uso simultâneo de atorvastatina e contraceptivos orais contendo noretisterona e etinilestradiol, houve um aumento significativo na AUC de noretisterona e etinilestradiol em cerca de 30 e 20%, respectivamente. Este efeito deve ser considerado ao escolher um contraceptivo oral para uma mulher que toma atorvastatina.
Terfenadina. Com o uso simultâneo de atorvastatina e terfenadina, não foram detectadas alterações clinicamente significativas na farmacocinética da terfenadina.
Varfarina. Em um ensaio clínico em pacientes que recebem regularmente terapia com varfarina com o uso simultâneo de atorvastatina a uma dose de 80 mg / dia, levou a um pequeno aumento na PV em aproximadamente 1,7 s durante os primeiros 4 dias de terapia. A taxa voltou ao normal dentro de 15 dias de terapia com atorvastatina. Apesar do fato de que apenas em casos raros houve uma interação significativa que afeta a função anticoagulante, a PV deve ser determinada antes do início da terapia com atorvastatina em pacientes que recebem terapia com anticoagulantes de cumarina e com frequência suficiente durante o período de terapia para evitar alterações significativas na PV. Assim que os números estáveis de PV são observados, seu controle pode ser realizado da mesma forma que é recomendado para pacientes que recebem anticoagulantes cumarínicos. Ao alterar a dose de Atorvastatina ou interromper a terapia, o controle da PV deve ser realizado de acordo com os mesmos princípios descritos acima. A terapia com atorvastatina não foi associada ao desenvolvimento de sangramento ou alterações na PV em pacientes que não receberam tratamento anticoagulante
Colchicina. Apesar do fato de que os estudos sobre o uso simultâneo de colchicina e atorvastatina não foram realizados, há relatos do desenvolvimento de miopatia com o uso desta combinação. Com o uso simultâneo de atorvastatina e colchicina, deve-se tomar cuidado.
Amlodipina. Com o uso simultâneo de atorvastatina na dose de 80 mg e amlodipina na dose de 10 mg, a farmacocinética da atorvastatina no estado de equilíbrio não mudou.
Ácido fusídico. Durante os estudos pós-comercialização, foram observados casos de rabdomiólise em pacientes que tomam estatinas concomitantes, incluindo atorvastatina e ácido fusídico. O mecanismo dessa interação é Desconhecido. Em pacientes para os quais o uso de ácido fusídico é considerado necessário, o tratamento com estatinas deve ser interrompido durante todo o período de Uso do ácido fusídico. A terapia com estatinas pode ser retomada 7 dias após a última ingestão de ácido fusídico. Em casos excepcionais, onde a terapia sistêmica prolongada com ácido fusídico é necessária, por exemplo, para o tratamento de infecções graves, a necessidade de uso conjunto de atorvastatina e ácido fusídico deve ser considerada caso a caso e sob rigorosa supervisão médica. O paciente deve procurar atendimento médico imediato quando ocorrerem sintomas de fraqueza muscular, sensibilidade ou dor
Outra terapia concomitante. Em estudos clínicos, a atorvastatina foi usada em combinação com anti-hipertensivos e estrogênios como parte da terapia de reposição hormonal. Não foram observados sinais de interação indesejada clinicamente significativa, estudos de interação com drogas específicas não foram realizados.
Além disso, foi observado aumento da concentração de atorvastatina enquanto o aplicativo está com inibidores da proteína do HIV (combinação de lopinavir e ritonavir, saquinavir e ritonavir, darunavir e ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir com oxicodona e nelfinavir), inibidores da protease do HCV (boceprevir), claritromicina e com itraconazol. Deve-se ter cuidado ao usar esses medicamentos ao mesmo tempo e também aplicar a menor dose efetiva de atorvastatina.
However, we will provide data for each active ingredient