Rubi

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A administração transdérmica de rubi leva a concentrações séricas médias de estradiol, comparáveis às produzidas por mulheres na pré-menopausa na fase folicular inicial do ciclo da ovulação. A farmacocinética do estradiol após o uso do sistema transdérmico de rubi foi examinada em 197 mulheres saudáveis após a menopausa em seis estudos. O sistema transdérmico de rubi foi aplicado ao abdômen em cinco dos estudos, e um sexto estudo comparou a aplicação às nádegas e abdômen.

O sistema transdérmico de administração de rubi libera continuamente o estradiol, que é transportado pela pele intacta e leva a níveis persistentes de estradiol circulante durante o tratamento de 7 dias. A disponibilidade sistêmica de estradiol após administração transdérmica é aproximadamente 20 vezes maior que após administração oral. Essa diferença se deve à falta de um metabolismo de primeira passagem quando o estradiol é administrado por via transdérmica.

Em um estudo de biodisponibilidade, o Rubi 6,5 cm & sup2; foi examinado com o Rubi 12,5 cm² como referência. Os níveis médios de estradiol no soro dos dois tamanhos são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Soro médio 17 e beta; - Concentrações de estradiol versus perfil de tempo após a aplicação de 6,5 cm & sup2; Sistema transdérmico e aplicação de um sistema transdérmico de rubi de 12,5 cm²

A proporcionalidade da dose foi demonstrada para o sistema transdérmico de Rubi 6,5 cm² em comparação com o sistema transdérmico de Rubi 12,5 cm² em um estudo cruzado de 2 semanas com um período de lavagem de 1 semana entre os dois sistemas transdérmicos em 24 mulheres na pós-menopausa.

A proporcionalidade da dose também foi demonstrada para o sistema transdérmico de rubi (12,5 cm² e 25 cm²) em um estudo de uma semana em 54 mulheres na pós-menopausa. O nível médio de estado estacionário (Cavg) do estradiol durante o uso de Rubi 25 cm & sup2; e 12,5 cm & sup2; havia cerca de 80 ou.

Em um estudo multiuso de 3 semanas em 24 mulheres na pós-menopausa, o transdérmico produzido 25 cm e # 38; sup2; Sistema Rubi Concentrações médias de pico de radiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / mL. Os valores da calha no final de cada intervalo de desgaste (Cmin) eram aproximadamente 35 pg / mL. Curvas séricas quase idênticas foram vistas toda semana, que indica um pequeno ou nenhum acúmulo de estradiol no corpo. Os níveis de pico e calha do estrô sérico foram de 60 e.

Em um estudo cruzado randomizado, de dose única, realizado para comparar os efeitos do local da aplicação, 38 mulheres na pós-menopausa carregavam um único rubi de 25 cm e sup2; sistema transdérmico por 1 semana no abdômen e nas nádegas. Os perfis de concentração sérica de estradiol são mostrados na Figura 2. Os valores de Cmax e Cavg foram 25% e 17% mais altos nas nádegas do que no abdômen.

Figura 2: Concentrações séricas de estradiol mediadores observados (± SE) por uma semana. Uso do sistema transdérmico de rubi (25 cm e sup2;) no abdômen e nas nádegas de 38 mulheres na pós-menopausa

A Tabela 2 resume os parâmetros farmacocinéticos do estradiol determinados durante a avaliação do sistema transdérmico de rubi.

Tabela 2: Resumo farmacocinético (meus valores de estradiol)

O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação à fraude abdominal em média 50%, indicando a considerável variabilidade inter-sujeito associada ao fornecimento de medicamentos transdérmicos. O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação nas nádegas foi menor que o após a aplicação no abdômen (por exemplo,. 39% para Cmax versus 62% e 35% para Cavg versus 48%).

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são comuns no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue, que é amplamente ligado ao SHBG e à albumina.

Metabolismo

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é revertidamente convertido em estron e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito principal na urina. Os estrogênios também estão sujeitos à recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino, seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, há uma proporção significativa dos estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente o estronsulfato, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.

Eliminação

Estradiol, estron e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato.

Responsabilidade

Um estudo aberto do potencial de adesão dos sistemas transdérmicos placebo, que correspondem aos tamanhos 6,5 cm² e 12,5 cm² de rubi, foi realizado em 112 mulheres saudáveis com idades entre 45 e 75 anos. Cada mulher usa os dois sistemas transdérmicos semanalmente, no abdome externo superior, por 3 semanas consecutivas. Note-se que o abdome inferior e o quadrante superior das nádegas são os locais de uso aprovados para rubi.

A avaliação da adesão foi realizada visualmente nos dias 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana do sistema transdérmico. Foram realizadas 1.654 observações de adesão para 333 sistemas transdérmicos de todos os tamanhos.

Destas observações, cerca de 90% não mostraram essencialmente flutuabilidade para os 6,5 cm e sup2; e 12,5 cm & sup2; sistemas transdérmicos. Cerca de 5% do número total de sistemas transdérmicos utilizados mostraram descolamento completo para cada tamanho. Potenciais de adesão dos tamanhos 18,75 cm & sup2; e 25 cm & sup2; sistemas transdérmicos (0,075 mg por dia e 0,1 mg por dia) não foram examinados.

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O estradiol difunde-se através da pele intacta e na circulação sistêmica através de um processo de absorção passiva, sendo a difusão através do estrato córneo o fator limitante da velocidade.

Em um estudo de doses múltiplas de fase 1 de 14 dias, Rubi mostrou farmacocinética linear e aproximadamente proporcional à dose de estradiol no estado estacionário para AUC0-24 e Cmax após uma dose diária única na pele da coxa direita ou esquerda (Tabela 2).

Tabela 2: Média (% CV) Parâmetros farmacocinéticos do estradiol (não corrigidos para a linha de base) no dia 14 Após doses diárias múltiplas de rubi 0,1%

A concentração sérica de estradiol no estado estacionário é atingida no dia 12 após o uso diário de rubi na pele da coxa. Os níveis médios de radiol sérico (DP) após uma dose diária única no dia 14 são mostrados na Figura 1.

Figura 1: Concentrações médias de estradiol (DP) no soro (valores que não foram corrigidos para o valor inicial) no dia 14 Após várias doses diárias de Rubi 0,1%

O efeito de filtros solares e outras loções tópicas na exposição sistêmica de Rubi não foi avaliado. Estudos realizados com produtos aprovados por gel de estrogênio tópico mostraram que os filtros solares têm o potencial de alterar a exposição sistêmica dos géis de estrogênio aplicados topicamente.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são comuns no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue, que é amplamente ligado ao SHBG e à albumina.

Metabolismo

Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é revertidamente convertido em estron e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito principal na urina. Os estrogênios também estão sujeitos à recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino, seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, há uma proporção significativa dos estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente o estronsulfato, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.

O estradiol de Rubi evita o metabolismo da primeira passagem e fornece razões de estradiol-östron no estado estacionário na faixa de 0,42 a 0,65.

Eliminação

Estradiol, estron e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato. A meia-vida terminal aparente para fraude ao estradiol é de aproximadamente 10 horas após a administração de rubi.

Use em certas populações

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em certas populações, incluindo pacientes com disfunção renal ou hepática.

Potencial para transmissão de estradiol

O efeito da transferência de estradiol foi examinado em mulheres saudáveis na pós-menopausa que aplicaram 1,0 g de rubi (dose única) topicamente na coxa. Uma e oito horas após o uso, você fez contato direto com o braço da coxa com um parceiro por 15 minutos. Embora tenha sido observado um certo aumento nos níveis de estradiol em comparação com a linha de base nos indivíduos do sexo masculino, o grau de transferibilidade não foi conclusivo neste estudo.

Efeitos da lavagem

O efeito da lavagem no local da aplicação na superfície da pele e as concentrações séricas de estradiol foram determinadas em 16 mulheres saudáveis após a menopausa após o uso de 1,0 g de rubi em uma área de 200 cm² na coxa. Lavar o local da aplicação com água e sabão 1 hora após o uso remove todas as quantidades detectáveis de estradiol da superfície da pele e resultou em uma redução de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol.