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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 12.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulgar e vaginal devido à menopausa
Limitação de uso
Ao prescrever apenas para o tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal devido à menopausa, devem ser considerados produtos vaginais tópicos.
Tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração ou falha ovariana primária
Prevenção da osteoporose pós-menopausa
Limitação de uso
Ao prescrever apenas para a prevenção da osteoporose pós-menopausa, a terapia deve ser considerada apenas para mulheres com risco significativo de osteoporose e medicamentos não estrogênicos devem ser cuidadosamente considerados.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Geralmente, quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com um útero, uma progestina também deve ser considerada para reduzir o risco de câncer endometrial. Uma mulher sem útero não precisa de progestina. Em alguns casos, no entanto, mulheres histerectomizadas com histórico de endometriose podem precisar de progestina.
O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de diminuir ou interromper o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamento de sintomas moderados a graves de atrofia vulgar e vaginal devido à menopausa
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A terapia deve ser iniciada com a menor dose efetiva e a menor duração consistente com os objetivos do tratamento. Tentativas de diminuir ou interromper o medicamento devem ser feitas em intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração ou falha ovariana primária
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana. A dose deve ser ajustada conforme necessário para controlar os sintomas. As respostas clínicas (alívio dos sintomas) na dose efetiva mais baixa devem ser o guia para estabelecer a administração do sistema transdérmico Happier, especialmente em mulheres com útero intacto.
Prevenção da osteoporose pós-menopausa
Inicie a terapia com 0,025 mg por dia aplicada à pele uma vez por semana.
Aplicação do sistema transdérmico mais feliz
Seleção de sites
- O lado adesivo de Happier deve ser colocado em uma área limpa e seca do abdome inferior ou no quadrante superior da nádega.
- Mais feliz não deve ser aplicado nos seios ou perto deles.
- Os locais de aplicação devem ser girados, com um intervalo de pelo menos 1 semana permitido entre os aplicativos no mesmo local.
- A área selecionada não deve ser oleosa, danificada ou irritada. A cintura deve ser evitada, pois roupas apertadas podem esfregar o sistema transdérmico.
- A aplicação em áreas onde a sessão seria desalojada também deve ser evitada.
Aplicação
- Happier deve ser aplicado imediatamente após abrir a bolsa e remover o revestimento protetor.
- Mais feliz deve ser pressionado firmemente no lugar com os dedos por pelo menos 10 segundos, garantindo um bom contato, especialmente nas bordas.
- Se o sistema levantar, aplique pressão para manter a adesão.
- No caso de um sistema cair, aplique-o novamente em um local diferente. Se o sistema não puder ser reaplicado, um novo sistema deve ser aplicado pelo restante do intervalo de dosagem de 7 dias.
- Apenas um sistema deve ser usado a qualquer momento durante o intervalo de dosagem de 7 dias.
- Nadar, tomar banho ou usar uma sauna enquanto estiver usando Happier não foi estudado, e essas atividades podem diminuir a adesão do sistema e a entrega de estradiol.
Remoção do sistema transdérmico mais feliz
- A remoção de Happier deve ser feita com cuidado e devagar para evitar irritações na pele.
- Se algum adesivo permanecer na pele após a remoção do sistema Happier, deixe a área secar por 15 minutos. Em seguida, esfregar suavemente a área com um creme ou loção à base de óleo deve remover o resíduo adesivo.
- Os adesivos usados ainda contêm alguns hormônios ativos. Cada adesivo deve ser cuidadosamente dobrado ao meio para que grude em si mesmo antes de jogá-lo fora.
Geralmente, quando o estrogênio é prescrito para uma mulher na pós-menopausa com um útero, uma progestina também deve ser considerada para reduzir o risco de câncer endometrial.
Uma mulher sem útero não precisa de progestina. Em alguns casos, no entanto, mulheres histerectomizadas com histórico de endometriose podem precisar de progestina.
O uso de estrogênio isolado, ou em combinação com um progestino, deve ser com a dose eficaz mais baixa e pela menor duração, consistente com as metas e riscos de tratamento para cada mulher. As mulheres na pós-menopausa devem ser reavaliadas periodicamente como clinicamente apropriadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.
Tratamento de sintomas vasomotóricos moderados a graves devido à menopausa
Mais feliz deve ser aplicado uma vez ao dia na pele da coxa direita ou esquerda. A área da superfície de aplicação deve ser de cerca de 5 por 7 polegadas (aproximadamente o tamanho de duas impressões de palma). Todo o conteúdo de um pacote de dose unitária deve ser aplicado todos os dias. Para evitar possíveis irritações na pele, Happier deve ser aplicado na parte superior direita ou esquerda da coxa em dias alternados. Mais feliz não deve ser aplicado no rosto, seios ou pele irritada ou dentro ou ao redor da vagina. Após a aplicação, o gel deve secar antes de se vestir. O local da aplicação não deve ser lavado dentro de 1 hora após a aplicação do Happier. O contato do gel com os olhos deve ser evitado. As mãos devem ser lavadas após a aplicação.
Geralmente, as mulheres devem ser iniciadas com a força de dosagem de 0,25 grama.
Happier está contra-indicado em mulheres com qualquer uma das seguintes condições :
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
- Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
- DVT ativo, PE ou um histórico dessas condições
- Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
- Reação anafilática conhecida ou angioedema com Happier
- Insuficiência ou doença hepática conhecida
- Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
- Gravidez conhecida ou suspeita
Happier não deve ser usado em mulheres com nenhuma das seguintes condições :
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama
- Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
- TVP ativa, PE ou histórico dessas condições
- Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e IM) ou um histórico dessas condições
- Reação anafilática conhecida ou angioedema para Happier
- Insuficiência ou doença hepática conhecida
- Proteína C conhecida, proteína S ou deficiência de antitrombina ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos
- Gravidez conhecida ou suspeita
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Distúrbios cardiovasculares
Foi relatado um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP com terapia isolada com estrogênio. Foi relatado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e IM com terapia com estrogênio e progestina. Se alguma dessas situações ocorrer ou houver suspeita, o estrogênio com ou sem terapia com progestina deve ser interrompido imediatamente.
Fatores de risco para doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, uso de tabaco, hipercolesterolemia e obesidade) e / ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou histórico familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.
Acidente vascular cerebral
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Se ocorrer ou houver suspeita de um derrame, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem nenhum risco aumentado de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que recebem CE (0,625 mg) - isoladamente versus aquelas que recebem placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres / ano).1
No substudy de estrogênio e progestina WHI, um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral foi relatado em mulheres de 50 a 79 anos de idade que recebem CE diariamente (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) comparado com mulheres na mesma faixa etária que receberam placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres anos). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Se ocorrer ou se suspeitar de um derrame, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Doença cardíaca coronária
No sub-estudo isolado com estrogênio WHI, nenhum efeito geral sobre os eventos de doença cardíaca coronária (DCC) (definidos como IM não fatal, IM silencioso ou morte por DCC) foi relatado em mulheres que receberam estrogênio isoladamente em comparação com o placebo2.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem uma redução estatisticamente não significativa nos eventos de DCC (CE [0,625 mg] sozinho em comparação ao placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres- anos).1
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, houve um risco estatisticamente não significativo de eventos de DCC relatados em mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres- anos) ).1 Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1 e uma tendência para diminuir o risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n = 2.763), média de 66,7 anos de idade, em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição de Coração e Estrogênio / Progestina [HERS]), tratamento com CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstrou benefício cardiovascular. Durante um acompanhamento médio de 4,1 anos, o tratamento com CE mais MPA não reduziu a taxa geral de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca coronária estabelecida. Houve mais eventos de CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não nos anos subsequentes. Um total de 2.321 mulheres do julgamento original do HERS concordaram em participar de uma extensão de rótulo aberto do HERS, HERS II. O acompanhamento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, totalizando 6,8 anos no total. As taxas de eventos de CHD foram comparáveis entre as mulheres no grupo CE mais MPA e no grupo placebo no HERS, HERS II e no geral.
Tromboembolismo venoso
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, o risco de TEV (TVP e EP) aumentou para as mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com o placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP atingiu significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos3 Se ocorrer ou suspeitar de um TEV, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatada uma taxa estatisticamente significante de TEV duas vezes maior em mulheres que receberam CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano) . Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos no risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) e EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 Se ocorrer ou se suspeitar de um TEV, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Se possível, os estrógenos devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias malignas
Câncer Endometrial
Foi relatado um risco aumentado de câncer endometrial com o uso de terapia com estrogênio sem oposição em uma mulher com útero. O risco relatado de câncer endometrial entre usuários sem oposição de estrogênio é cerca de 2 a 12 vezes maior que em não usuários e parece dependente da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significativo associado ao uso de estrógenos por menos de 1 ano. O maior risco parece associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais. Foi demonstrado que esse risco persiste por pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que usam terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina é importante. Medidas de diagnóstico adequadas, incluindo amostragem endometrial direcionada ou aleatória, quando indicado, devem ser adotadas para descartar malignidade em mulheres na pós-menopausa com sangramento genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticado.
Não há evidências de que o uso de estrógenos naturais resulte em um perfil de risco endometrial diferente do que estrógenos sintéticos de dose equivalente de estrogênio. Foi demonstrado que a adição de progestina à terapia com estrogênio em mulheres na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.
Câncer de mama
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários isolados de estrogênio é o sub-sudo WHI do CE diário (0,625 mg) - sozinho. No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, o CE-alone diário não foi associado a um risco aumentado de câncer de mama invasivo [risco relativo (RR) 0,80]5.
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários de estrogênio e progestina é o sub-estudo WHI da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o sub-sudo de estrogênio e progestina relatou um risco aumentado de câncer de mama invasivo em mulheres que tomavam CE diariamente mais MPA
Nesse sub-sudo, o uso prévio de terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,24 e o risco absoluto foi de 41 contra 33 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 contra 25 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,09 e o risco absoluto foi de 40 contra 36 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo sub-sudo, o câncer de mama invasivo era maior, era mais provável que fosse positivo para o nó e foi diagnosticado em um estágio mais avançado no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática era rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos6.
Consistente com o ensaio clínico WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de câncer de mama para terapia com estrogênio e progestina e um risco menor de aumento para terapia isolada com estrogênio, após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar à linha de base mais de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior e se tornou aparente mais cedo, com a terapia com estrogênio e progestina em comparação com a terapia isolada com estrogênio. No entanto, esses estudos geralmente não encontraram variação significativa no risco de câncer de mama entre diferentes combinações de estrogênio e progestina, doses ou vias de administração.
Foi relatado que o uso de estrogênio e estrogênio e progestina resulta em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
Todas as mulheres devem receber exames anuais de mama por um profissional de saúde e realizar auto-exames mensais de mama. Além disso, os exames de mamografia devem ser agendados com base na idade do paciente, fatores de risco e resultados anteriores da mamografia.
Câncer Ovário
O estrogênio WHI mais o sub-sudato de progestina relataram um risco estatisticamente não significativo de câncer de ovário. Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o risco relativo de câncer de ovário para CE mais MPA versus placebo foi de 1,58 (IC 95%, 0,77-3,24). O risco absoluto de CE mais MPA versus placebo foi de 4 contra 3 casos por 10.000 mulheres-ano.7 Uma metanálise de 17 estudos epidemiológicos prospectivos e 35 retrospectivos descobriu que as mulheres que usavam terapia hormonal para sintomas da menopausa tinham um risco aumentado de câncer de ovário. A análise primária, usando comparações caso-controle, incluiu 12.110 casos de câncer dos 17 estudos prospectivos. Os riscos relativos associados ao uso atual da terapia hormonal foram de 1,41 (intervalo de confiança de 95% [IC] 1,32 a 1,50); não houve diferença nas estimativas de risco pela duração da exposição (menos de 5 anos [mediana de 3 anos] vs. superior a 5 anos [mediana de 10 anos] de uso antes do diagnóstico de câncer). O risco relativo associado ao uso combinado atual e recente (uso descontinuado dentro de 5 anos antes do diagnóstico do câncer) foi de 1,37 (IC95% 1,27 a 1,48), e o risco elevado foi significativo para produtos isolados de estrogênio e estrogênio e progestina. A duração exata do uso da terapia hormonal associada a um risco aumentado de câncer de ovário, no entanto, é desconhecida.
Demência provável
No estudo auxiliar WHIMS, isolado de estrogênio, da WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) - isoladamente ou placebo.
Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo isolado de estrogênio e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 1,49 (IC 95%, 0,83-2,66). O risco absoluto de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8.
No estudo auxiliar de estrogênio e progestina do WHIMS, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um acompanhamento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). O risco absoluto de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano8.
Quando os dados das duas populações nos estudos auxiliares de estrogênio e estrogênio e progestina WHIMS foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95%, 1,19-2,60). Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Doença da vesícula biliar
Foi relatado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrógenos.
Hipercalcemia
A administração de estrogênio pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com câncer de mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser tomadas para reduzir o nível sérico de cálcio.
Anormalidades visuais
Trombose vascular da retina foi relatada em mulheres que recebem estrógenos. Interrompa o medicamento pendente de exame se houver perda repentina ou parcial ou completa da visão ou um início repentino de proftose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrógenos devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de um progestino quando uma mulher não fez uma histerectomia
Estudos sobre a adição de uma progestina por 10 dias ou mais de um ciclo de administração de estrogênio, ou diariamente com estrogênio em um regime contínuo, relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial do que seria induzido apenas pelo tratamento com estrogênio. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial.
Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados ao uso de progestinas com estrógenos em comparação com regimes isolados de estrogênio. Isso inclui um risco aumentado de câncer de mama.
Pressão sanguínea elevada
Em um pequeno número de relatos de casos, aumentos substanciais na pressão arterial foram atribuídos a reações idiossincráticas a estrógenos. Em um ensaio clínico grande, randomizado e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado de estrógenos na pressão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapia com estrogênio pode estar associada a elevações dos triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite. Considere a descontinuação do tratamento se ocorrer pancreatite.
Compromisso hepático e / ou história passada da icterícia colestática
Os estrógenos podem ser pouco metabolizados em mulheres com insuficiência hepática. Para mulheres com histórico de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogênio ou à gravidez, deve-se ter cautela e, no caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina de ligação à tireóide (TBG). Mulheres com função tireoidiana normal podem compensar o aumento do TBG produzindo mais hormônio tireoidiano, mantendo assim as concentrações séricas livres de T4 e T3 na faixa normal. Mulheres dependentes da terapia de reposição hormonal da tireóide que também estão recebendo estrógenos podem exigir doses aumentadas de sua terapia de reposição da tireóide. Essas mulheres devem ter sua função tireoidiana monitorada para manter seus níveis livres de hormônio tireoidiano em um intervalo aceitável.
Retenção de Fluidos
Estrogênios podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por esse fator, como insuficiência cardíaca ou renal, justificam uma observação cuidadosa quando o estrogênio isolado é prescrito.
Hipocalcemia
A terapia com estrogênio deve ser usada com cautela em mulheres com hipoparatireoidismo, pois pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogênio.
Exacerbação da endometriose
Alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada com estrogênio. Para mulheres conhecidas por terem endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Angioedema hereditário
Estrogênios exógenos podem exacerbar sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbação de outras condições
A terapia com estrogênio pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com cautela em mulheres com essas condições.
Testes de laboratório
Os níveis de hormônio folículo estimulante sérico (FSH) e estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves e sintomas moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal.
Interações de teste laboratorial de drogas
Tempo acelerado de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; fatores aumentados II, VII antígeno, Antígeno VIII, VIII atividade coagulante, IX, X, XII, Complexo VII-X, Complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; níveis reduzidos de antifator Xa e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; níveis aumentados de atividade de fibrinogênio e fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade do plasminogênio.
Níveis aumentados de TBG que levam ao aumento do hormônio tireoidiano total circulante, medido pelos níveis de iodo ligado às proteínas (PBI), T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de resina T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações gratuitas de T4 e T3 são inalteradas. Mulheres em terapia de reposição da tireóide podem exigir doses mais altas de hormônio da tireóide.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes totais e esteróides sexuais, respectivamente. Concentrações hormonais livres, como testosterona e estradiol, podem diminuir. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Lipoproteína de alta densidade plasmática aumentada (HDL) e HDL2 concentrações de subfração do colesterol, concentração reduzida de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e níveis aumentados de triglicerídeos.
Tolerância de glicose prejudicada.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE e Instruções de Uso)
Sangramento vaginal
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de relatar sangramento vaginal ao seu médico o mais rápido possível.
Possíveis reações adversas graves com terapia estrogênio-alona
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas graves da terapia isolada com estrogênio, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas e provável demência.
Possíveis reações adversas menos graves, porém comuns, com terapia isolada com estrogênio
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, da terapia isolada com estrogênio, como dor de cabeça, dor e sensibilidade nos seios, náusea e vômito.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Use em populações específicas
Gravidez
Mais feliz não deve ser usado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usaram estrógenos e progestinas como contraceptivos orais inadvertidamente durante a gravidez precoce.
Mães de enfermagem
Mais feliz não deve ser usado durante a lactação. A administração de estrogênio para mulheres que amamentam demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrógenos foram identificadas no leite materno de mulheres que recebem terapia com estrogênio. Deve-se ter cuidado quando o sistema transdérmico Happier é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Mais feliz não é indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos na população pediátrica.
Uso geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos clínicos utilizando Happier para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens em sua resposta a Happier.
Estudos da Iniciativa de Saúde da Mulher
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI (CE diário [0,625 mg] - sozinho versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina (CE diário [0,625 mg] mais MPA [2,5 mg] versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.
Estudo de memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares do WHIMS de mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve um risco aumentado de desenvolver provável demência em mulheres que receberam estrogênio isolado ou estrogênio mais progestina quando comparado ao placebo.
Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Compromisso renal
Em mulheres na pós-menopausa com doença renal em estágio terminal (DRT) que recebem hemodiálise de manutenção, os níveis séricos totais de estradiol são mais altos do que em indivíduos normais no início do estudo e após doses orais de estradiol. Portanto, doses transdérmicas convencionais de estradiol usadas em indivíduos com função renal normal podem ser excessivas para mulheres na pós-menopausa com ESRD recebendo hemodiálise de manutenção.
Compromisso hepático
Os estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática e devem ser administrados com cautela.
REFERÊNCIAS
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal pós-menopausa e risco de doença cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA. 2007; 297: 1465-1477.
2). Hsia J, et al. Estrogênios Equinos Conjugados e Doença Cardíaca Coronariana. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.
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4). Cushman M, et al. Estrogênio Plus Progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.
5). Stefanick ML, et al. Efeitos de estrógenos equinos conjugados no câncer de mama e triagem mamográfica em mulheres na pós-menopausa com histerectomia. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influência do estrogênio e progestina no câncer de mama e mamografia em mulheres saudáveis na pós-menopausa. JAMA. 2003; 289: 3234-3253.
7). Anderson GL, et al. Efeitos do Estrogen Plus Progestin em Cânceres Ginecológicos e Procedimentos de Diagnóstico Associados. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8). Shumaker SA, et al. Estrogênios eqüinos conjugados e incidência de demência provável e comprometimento cognitivo leve em mulheres na pós-menopausa. JAMA. 2004; 291: 2947-2958.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Distúrbios cardiovasculares
Foi relatado um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP com terapia isolada com estrogênio. Foi relatado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e IM com terapia com estrogênio e progestina.
Se alguma dessas situações ocorrer ou houver suspeita, o estrogênio com ou sem terapia com progestina deve ser interrompido imediatamente.
Fatores de risco para doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, uso de tabaco, hipercolesterolemia e obesidade) e / ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou histórico familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.
Acidente vascular cerebral
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu. Se ocorrer ou houver suspeita de um derrame, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem nenhum risco aumentado de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que recebem CE (0,625 mg) isoladamente versus aquelas que recebem placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-ano).1
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatado um risco estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos de idade que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres na mesma faixa etária que recebem placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Se ocorrer ou se suspeitar de um derrame, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Doença cardíaca coronária
No sub-estudo isolado com estrogênio WHI, nenhum efeito geral sobre os eventos de doença cardíaca coronária (DCC) (definidos como IM não fatal, IM silencioso ou morte por DCC) foi relatado em mulheres que receberam estrogênio isoladamente em comparação com o placebo2.
Análises subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem uma redução estatisticamente não significativa nos eventos de DCC (CE [0,625 mg] sozinho em comparação ao placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres-ano) .1
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, houve um risco estatisticamente não significativo de eventos de DCC relatados em mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que recebem placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres- anos) ).1 Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1 e uma tendência para diminuir o risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n = 2.763, média de 66,7 anos), em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doenças cardiovasculares (Estudo de Substituição de Coração e Estrogênio / Progestina [HERS]), o tratamento com CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstrou benefício cardiovascular. Durante um acompanhamento médio de 4,1 anos, o tratamento com CE mais MPA não reduziu a taxa geral de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca coronária estabelecida. Houve mais eventos de CHD no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não nos anos subsequentes. Duas mil, trezentas e vinte e uma (2.321) mulheres do julgamento original do HERS concordaram em participar de uma extensão aberta do HERS, HERS II. O acompanhamento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, totalizando 6,8 anos no geral. As taxas de eventos de CHD foram comparáveis entre as mulheres no grupo CE mais MPA e no grupo placebo no HERS, HERS II e no geral.
Tromboembolismo venoso
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, o risco de TEV (TVP e EP) aumentou para as mulheres que recebem CE diária (0,625 mg) - isoladamente em comparação com o placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP atingiu significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos3 Se ocorrer ou suspeitar de um TEV, a terapia isolada com estrogênio deve ser interrompida imediatamente.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina, foi relatada uma taxa estatisticamente significante de TEV duas vezes maior em mulheres que receberam CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano) . Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos no risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) e EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 Se ocorrer ou se suspeitar de um TEV, a terapia com estrogênio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Se possível, os estrógenos devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias malignas
Câncer Endometrial
Foi relatado um risco aumentado de câncer endometrial com o uso de terapia com estrogênio sem oposição em uma mulher com útero. O risco relatado de câncer endometrial entre usuários sem oposição de estrogênio é cerca de 2 a 12 vezes maior que em não usuários e parece dependente da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra risco aumentado significativo associado ao uso de estrógenos por menos de 1 ano. O maior risco parece associado ao uso prolongado, com risco aumentado de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais e esse risco demonstrou persistir por pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapia com estrogênio.
A vigilância clínica de todas as mulheres que usam terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina é importante. Medidas de diagnóstico adequadas, incluindo amostragem endometrial direcionada ou aleatória, quando indicado, devem ser adotadas para descartar malignidade em mulheres na pós-menopausa com sangramento genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticado. Não há evidências de que o uso de estrógenos naturais resulte em um perfil de risco endometrial diferente do que estrógenos sintéticos de dose equivalente de estrogênio. Foi demonstrado que a adição de progestina à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.
Câncer de mama
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários isolados de estrogênio é o sub-sudo WHI do CE diário (0,625 mg) - sozinho. No sub-estudo isolado de estrogênio WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, o CE-alone diário não foi associado a um risco aumentado de câncer de mama invasivo [risco relativo (RR) 0,80]5.
O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre o câncer de mama em usuários de estrogênio e progestina é o sub-estudo WHI da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o sub-sudo de estrogênio e progestina relatou um risco aumentado de câncer de mama invasivo em mulheres que tomavam CE diariamente mais MPA. Nesse sub-sudo, o uso prévio de terapia com estrogênio ou estrogênio e progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,24 e o risco absoluto foi de 41 contra 33 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 contra 25 casos por 10.000 mulheres-ano, para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não relataram uso prévio da terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,09 e o risco absoluto foi de 40 contra 36 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo sub-sudo, o câncer de mama invasivo era maior, era mais provável que fosse positivo para o nó e foi diagnosticado em um estágio mais avançado no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática era rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos6.
Consistente com o ensaio clínico WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de câncer de mama para terapia com estrogênio e progestina e um risco menor de aumento para terapia isolada com estrogênio, após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar à linha de base mais de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior e se tornou aparente mais cedo, com a terapia com estrogênio e progestina em comparação com a terapia isolada com estrogênio. No entanto, esses estudos geralmente não encontraram variação significativa no risco de câncer de mama entre diferentes combinações de estrogênio e progestina, doses ou vias de administração.
Foi relatado que o uso de estrogênio e estrogênio e progestina resulta em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
Todas as mulheres devem receber exames anuais de mama por um profissional de saúde e realizar auto-exames mensais de mama. Além disso, os exames de mamografia devem ser agendados com base na idade do paciente, fatores de risco e resultados anteriores da mamografia.
Câncer Ovário
O estrogênio WHI mais o sub-sudato de progestina relataram um risco estatisticamente não significativo de câncer de ovário. Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o risco relativo de câncer de ovário para CE mais MPA versus placebo foi de 1,58 [IC 95%, 0,77–3,24]. O risco absoluto de CE mais MPA versus placebo foi de 4 contra 3 casos por 10.000 mulheres-ano.7
Uma metanálise de 17 estudos epidemiológicos prospectivos e 35 retrospectivos descobriu que as mulheres que usavam terapia hormonal para sintomas da menopausa tinham um risco aumentado de câncer de ovário. A análise primária, usando comparações caso-controle, incluiu 12.110 casos de câncer dos 17 estudos prospectivos. Os riscos relativos associados ao uso atual da terapia hormonal foram de 1,41 (intervalo de confiança de 95% [IC] 1,32 a 1,50); não houve diferença nas estimativas de risco pela duração da exposição (menos de 5 anos [mediana de 3 anos] vs. superior a 5 anos [mediana de 10 anos] de uso antes do diagnóstico de câncer). O risco relativo associado ao uso combinado atual e recente (uso descontinuado dentro de 5 anos antes do diagnóstico do câncer) foi de 1,37 (IC 95% 1.271.48), e o risco elevado foi significativo para produtos isolados de estrogênio e estrogênio e progestina. A duração exata do uso da terapia hormonal associada a um risco aumentado de câncer de ovário, no entanto, é desconhecida.
Demência provável
No estudo auxiliar WHIMS, isolado de estrogênio, da WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) - isoladamente ou placebo.
Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo isolado de estrogênio e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 1,49 (IC 95%, 0,83–2,66). O risco absoluto de provável demência para CE isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8.
No estudo auxiliar de estrogênio e progestina do WHIMS, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa com 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um acompanhamento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (IC 95%, 1,21–3,48). O risco absoluto de provável demência para CE mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-ano8.
Quando os dados das duas populações nos estudos auxiliares WHIMS, isolados de estrogênio e estrogênio e progestina, foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95%, 1,19–2,60). Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Doença da vesícula biliar
Foi relatado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa que recebem estrógenos.
Hipercalcemia
A administração de estrogênio pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com câncer de mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser tomadas para reduzir o nível sérico de cálcio.
Anormalidades visuais
Trombose vascular da retina foi relatada em pacientes recebendo estrógenos. Interrompa o medicamento pendente de exame se houver perda repentina ou parcial ou completa da visão ou um início repentino de proftose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, os estrógenos devem ser descontinuados permanentemente.
Adição de um progestino quando uma mulher não fez uma histerectomia
Estudos sobre a adição de uma progestina por 10 dias ou mais de um ciclo de administração de estrogênio, ou diariamente com estrogênio em um regime contínuo, relataram uma incidência reduzida de hiperplasia endometrial do que seria induzido apenas pelo tratamento com estrogênio. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial.
Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados ao uso de progestinas com estrógenos em comparação com regimes isolados de estrogênio. Isso inclui um risco aumentado de câncer de mama.
Pressão sanguínea elevada
Em um pequeno número de relatos de casos, aumentos substanciais na pressão arterial foram atribuídos a reações idiossincráticas a estrógenos. Em um ensaio clínico grande, randomizado e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado de estrógenos na pressão arterial.
Hipertrigliceridemia
Em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapia com estrogênio pode estar associada a elevações dos triglicerídeos plasmáticos que levam à pancreatite. Considere a descontinuação do tratamento se ocorrer pancreatite.
Compromisso hepático e / ou história passada da icterícia colestática
Estrogênios podem ser pouco metabolizados em pacientes com insuficiência hepática. Para mulheres com histórico de icterícia colestática associada ao uso passado de estrogênio ou à gravidez, deve-se ter cautela e, no caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina de ligação à tireóide (TBG). Mulheres com função tireoidiana normal podem compensar o aumento do TBG produzindo mais hormônio tireoidiano, mantendo assim as concentrações séricas livres de T4 e T3 na faixa normal. Mulheres dependentes da terapia de reposição hormonal da tireóide que também estão recebendo estrógenos podem exigir doses aumentadas de sua terapia de reposição da tireóide. Essas mulheres devem ter sua função tireoidiana monitorada para manter seus níveis livres de hormônio tireoidiano em um intervalo aceitável.
Retenção de Fluidos
Estrogênios podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por esse fator, como insuficiência cardíaca ou renal, justificam uma observação cuidadosa quando o estrogênio isolado é prescrito.
Hipocalcemia
A terapia com estrogênio deve ser usada com cautela em mulheres com hipoparatireoidismo, pois pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogênio.
Exacerbação da endometriose
Alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada com estrogênio. Para mulheres conhecidas por terem endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.
Angioedema hereditário
Estrogênios exógenos podem exacerbar sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.
Exacerbação de outras condições
A terapia com estrogênio pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com cautela em mulheres com essas condições.
Fotossensibilidade / fotoalergia
Os efeitos da exposição direta ao sol nos locais de aplicação do Happier não foram avaliados em ensaios clínicos.
Aplicação de filtro solar e soluções tópicas
Estudos realizados com outros produtos aprovados de gel de estrogênio tópico mostraram que os filtros solares têm o potencial de alterar a exposição sistêmica dos géis de estrogênio aplicados topicamente.
O efeito dos filtros solares e outras loções tópicas na exposição sistêmica de Happier não foi avaliado em ensaios clínicos.
Inflamabilidade de géis à base de álcool
Géis à base de álcool são inflamáveis. Evite fogo, chamas ou fumar até o gel secar. A oclusão da área em que o medicamento tópico é aplicado com roupas ou outras barreiras não é recomendada até que o gel esteja completamente seco.
Potencial para transferência de estradiol e efeitos da lavagem
Existe um potencial de transferência de medicamentos de um indivíduo para outro após o contato físico dos locais de aplicação da Happier. Em um estudo para avaliar a transferibilidade para os homens a partir de seus contatos femininos, houve alguma elevação dos níveis de estradiol ao longo da linha de base nos indivíduos do sexo masculino; no entanto, o grau de transferibilidade neste estudo foi inconclusivo. Os pacientes são aconselhados a evitar o contato da pele com outros indivíduos até que o gel esteja completamente seco. O local da aplicação deve ser coberto (vestido) após a secagem.
Lavar o local da aplicação com água e sabão 1 hora após a aplicação resultou em uma redução de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol. Portanto, os pacientes devem evitar lavar o local da aplicação por pelo menos uma hora após a aplicação.
Testes de laboratório
Os níveis de hormônio folículo estimulante sérico (FSH) e estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento de sintomas vasomotor moderados a graves.
Interações de teste laboratorial de medicamentos
Tempo acelerado de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; fatores aumentados II, VII antígeno, Antígeno VIII, VIII atividade coagulante, IX, X, XII, Complexo VII-X, Complexo II-VII-X, e beta-tromboglobulina; níveis reduzidos de Xa antifator e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; níveis aumentados de atividade de fibrinogênio e fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade do plasminogênio.
Níveis aumentados de globulina de ligação à tireóide (TBG), levando a níveis totais circulantes de hormônio da tireóide, medidos por iodo ligado a proteínas (PBI), níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de resina T3 é diminuída, refletindo o TBG elevado. As concentrações gratuitas de T4 e T3 são inalteradas. Mulheres em terapia de reposição da tireóide podem exigir doses mais altas de hormônio da tireóide.
Outras proteínas de ligação podem ser elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes totais e esteróides sexuais, respectivamente. Concentrações hormonais livres, como testosterona e estradiol, podem diminuir. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (substrato angiotensinogênio / renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).
Concentrações aumentadas de lipoproteína plasmática de alta densidade (HDL) e subfração de colesterol HDL2, concentração reduzida de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), aumento dos níveis de triglicerídeos.
Tolerância de glicose prejudicada.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA.
Sangramento vaginal
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de relatar sangramento vaginal ao seu médico o mais rápido possível.
Possíveis reações adversas graves com terapia estrogênio-alona
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas graves da terapia isolada com estrogênio, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas e demência provável.
Possíveis reações adversas menos graves, porém mais comuns, com terapia estrogênio-sozinho
Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, da terapia isolada com estrogênio, como dores de cabeça, dor e sensibilidade nos seios, náusea e vômito.
Instruções de uso
- Mais feliz deve ser aplicado uma vez ao dia, na mesma hora todos os dias
- Aplique Happier na pele limpa, seca e ininterrupta (sem cortes ou arranhões). Se você tomar um banho ou tomar um banho, aplique o seu Happier depois que a pele estiver seca. O local da aplicação deve estar completamente seco antes de se vestir ou nadar
- Aplique Happier na parte superior esquerda ou direita da coxa. Mude entre a coxa superior esquerda e direita todos os dias para ajudar a evitar irritações na pele
PARA APLICAR:
Etapa 1 : Lave e seque bem as mãos.
Etapa 2 : Sente-se em uma posição confortável.
Etapa 3 : Corte ou rasgue o pacote Happier, como mostra a Figura A .
Figura A
Etapa 4 : Usando o polegar e o indicador, aperte todo o conteúdo do pacote na pele da coxa, como mostra a Figura B
Figura B
Etapa 5 : Espalhe suavemente o gel em uma fina camada na parte superior da coxa sobre uma área de cerca de 5 por 7 polegadas ou duas impressões de palma, como mostra a Figura C. Não é necessário massagear ou esfregar em Happier.
Figura C
Etapa 6 : Deixe o gel secar completamente antes de se vestir.
Etapa 7 : Descarte o pacote Happier vazio no lixo.
Etapa 8 : Lave as mãos com água e sabão imediatamente após aplicar o Happier para remover qualquer gel restante e reduzir a chance de transferir o Happier para outras pessoas.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado.
Use em populações específicas
Gravidez
Mais feliz não deve ser usado durante a gravidez. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usaram estrógenos e progestinas como contraceptivo oral inadvertidamente durante a gravidez precoce.
Mães de enfermagem
Mais feliz não deve ser usado durante a lactação. A administração de estrogênio para mulheres que amamentam demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrógenos foram identificadas no leite materno de mulheres que recebem terapia com estrogênio. Deve-se ter cuidado quando Happier é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Mais feliz não é indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos na população pediátrica.
Uso geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres geriátricas envolvidas em estudos utilizando Happier para determinar se aquelas com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens em sua resposta a Happier.
Estudos da Iniciativa de Saúde da Mulher
No sub-estudo isolado de estrogênio WHI (CE diário [0,625 mg] - sozinho versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade.
No sub-estudo WHI estrogênio mais progestina (CE diário [0,625 mg] mais MPA [2,5 mg] versus placebo), houve um risco relativo mais alto de acidente vascular cerebral não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade.
Estudo de memória da Iniciativa de Saúde da Mulher
Nos estudos auxiliares do WHIMS de mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve um risco aumentado de desenvolver provável demência em mulheres que receberam estrogênio isolado ou estrogênio mais progestina quando comparado ao placebo.
Como os dois estudos auxiliares foram realizados em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa8.
Compromisso renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de Happier não foi estudado.
Compromisso hepático
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Happier não foi estudado.
REFERÊNCIAS
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal pós-menopausa e risco de doença cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA.2007; 297: 1465-1477.
2). Hsia J, et al. Estrogênios Equinos Conjugados e Doença Cardíaca Coronariana. Arch Int Med. 2006; 166: 357–365.
3). Curb JD, et al. Trombose venosa e estrogênio eqüino conjugado em mulheres sem útero.Arch Int Med. 2006; 166: 772–780.
4). Cushman M, et al. Estrogênio Plus Progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004; 292: 1573-1580.
5). Stefanick ML, et al. Efeitos de estrógenos equinos conjugados no câncer de mama e triagem mamográfica em mulheres na pós-menopausa com histerectomia. JAMA. 2006; 295: 1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influência do estrogênio e progestina no câncer de mama e mamografia em mulheres saudáveis na pós-menopausa. JAMA. 2003; 289: 3234–3253.
7). Anderson GL, et al. Efeitos do Estrogen Plus Progestin em Cânceres Ginecológicos e Procedimentos de Diagnóstico Associados. JAMA. 2003; 290: 1739-1748.
8). Shumaker SA, et al. Estrogênios eqüinos conjugados e incidência de demência provável e comprometimento cognitivo leve em mulheres na pós-menopausa. JAMA. 2004; 291: 2947–2958.
Happier não tem influência ou é insignificante na capacidade de dirigir e usar máquinas.
As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Distúrbios cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Os dados descritos abaixo refletem dados agrupados de 5 ensaios clínicos de Happier. Um total de 614 mulheres foram expostas a Happier por 3 meses (193 mulheres a 0,025 mg por dia, 201 mulheres a 0,05 mg por dia, 194 mulheres a 0,1 mg por dia) em ensaios randomizados, duplo-cegos de eficácia clínica versus placebo e comparador versus ativo. Todas as mulheres estavam na pós-menopausa, tinham um nível sérico de estradiol inferior a 20 pg / mL e um mínimo de cinco afrontamentos moderados a graves por semana ou um mínimo de 15 afrontamentos por semana de qualquer gravidade no início do estudo. Estão incluídas nesta tabela 25 mulheres histerectomizadas pós-menopausa adicionais expostas a Happier 0,025 mg por dia durante 6 a 24 meses (N = 16 a 24 meses) em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de Happier para a prevenção de osteoporose.
Tabela 1: Reações adversas emergentes ao tratamento relatadas com uma frequência ≥ 5% e mais frequente em mulheres que recebem mais feliz
Sistema Corporal Reações adversas | Mais feliz | Placeboc (N = 72) | ||
0,025 mg / diaa (N = 219) | 0,05 mg / diab (N = 201) | 0,1 mg / diab (N = 194) | ||
Corpo como um todo | 21% | 39% | 37% | 29% |
Dor de cabeça | 5% | 18% | 13% | 10% |
Dor | 1% | 8% | 11% | 7% |
Dor nas costas | 4% | 8% | 9% | 6% |
Edema | 0,5% | 13% | 10% | 6% |
Sistema Digestivo | 9% | 21% | 29% | 18% |
Dor abdominal | 0% | 11% | 16% | 8% |
Náusea | 1% | 5% | 6% | 3% |
Flatulência | 1% | 3% | 7% | 1% |
Sistema músculo-esquelético | 7% | 9% | 11% | 4% |
Artralgia | 1% | 5% | 5% | 3% |
Sistema Nervoso | 13% | 10% | 11% | 1% |
Depressão | 1% | 5% | 8% | 0% |
Sistema Urogenital | 12% | 18% | 41% | 11% |
Dor no peito | 5% | 8% | 29% | 4% |
Leukorrhea | 1% | 6% | 7% | 1% |
Sistema Respiratório | 15% | 26% | 29% | 14% |
URTI | 6% | 17% | 17% | 8% |
Faringite | 0,5% | 3% | 7% | 3% |
Sinusite | 4% | 4% | 5% | 3% |
Rinite | 2% | 4% | 6% | 1% |
Pele e apêndices | 19% | 12% | 12% | 15% |
Prurido | 0,5% | 6% | 3% | 6% |
a) Reações adversas que ocorrem a uma taxa ≥ 5% em ensaios mais felizes de eficácia clínica versus placebo e comparador versus ativo; e estudo de Happier versus placebo para prevenção de osteoporose b) Reações adversas que ocorrem a uma taxa ≥ 5% em ensaios mais felizes de eficácia clínica versus placebo e comparador versus ativo c) Reações adversas que ocorrem no grupo placebo no estudo Happier de eficácia clínica versus placebo |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do sistema transdérmico Happier. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema geniturinário
Alterações no padrão de sangramento, dor pélvica
Peito
Câncer de mama, dor na mama, sensibilidade mamária
Cardiovascular
Alterações na pressão arterial, palpitações, ondas de calor
Gastrointestinal
Vômitos, dor abdominal, distensão abdominal, náusea
Pele
Alopecia, hiperidrose, suores noturnos, urticária, erupção cutânea
Olhos
Distúrbios visuais, intolerância às lentes de contato
Sistema nervoso central
Depressão, enxaqueca, parestesia, tontura, ansiedade, irritabilidade, alterações de humor, nervosismo, insônia, dor de cabeça
Diversos
Fadiga, sintomas da menopausa, aumento de peso, reação no local da aplicação, reações anafiláticas
As seguintes reações adversas graves são discutidas em outras partes da rotulagem :
- Distúrbios cardiovasculares.
- Neoplasias malignas.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Happier foi estudado em doses de 0,25, 0,5 e 1,0 grama por dia em um estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, que incluiu um total de 495 mulheres na pós-menopausa (86,5% caucasianas). Os eventos adversos que ocorreram a uma taxa superior a 5% em qualquer um dos grupos de tratamento estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1: Nuber (%) de indivíduos com reações adversas comuns * em um estudo de felicidade controlado por placebo de 12 semanas
CLASSE DE ÓRGÃOS DO SISTEMA Termo preferido | Mais feliz | Placebo N = 125 n (%) | ||
0,25 g / dia N = 122 n (%) | 0,5 g / dia N = 123 n (%) | 1,0 g / dia N = 125 n (%) | ||
INFECÇÕES E INFESTAÇÕES | ||||
Nasofaringite | 7 (5,7) | 5 (4.1) | 6 (4,8) | 5 (4,0) |
Infecção do trato respiratório superior | 7 (5,7) | 3 (2,4) | 2 (1,6} | 2 (1,6) |
Micose vaginal | 1 (0,8) | 3 (2,4) | 8 (6,4) | 4 (3.2) |
SISTEMA REPRODUTIVO E TRANSTORNAS DE PEIXO | ||||
Ternura mamária | 3 (2,5) | 7 (5,7) | 11 (8,8) | 2 (1,6) |
Metrorragia | 5 (4.1) | 7 (5,7) | 12 (9,6) | 2 (1,6) |
* Reações adversas relatadas por> 5% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento. |
Em um estudo de 12 semanas controlado por placebo de Happier, foram observadas reações no local da aplicação em <1% dos indivíduos.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Happier. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema geniturinário
Amenorréia, dismenorreia, cisto ovariano, corrimento vaginal
Seios
Ginecomastia
Cardiovascular
Palpitações, extra-sístoles ventriculares
Gastrointestinal
Flatulência
Pele
Erupção cutânea prurítica, urticária
Olhos
Oclusão da veia retiniana
Sistema nervoso central
Tremor
Diversos
Artralgia, erupção cutânea no local da aplicação, astenia, desconforto no peito, fadiga, sensação anormal, freqüência cardíaca aumentada, insônia, mal-estar, espasmos musculares, dor nas extremidades, aumento de peso
Reações adversas pós-comercialização adicionais foram relatadas em pacientes recebendo outras formas de terapia hormonal.
A sobredosagem do estrogênio pode causar náusea, vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento de abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia com Happier com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.
A sobredosagem de estrogênio pode causar náusea e vômito, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga e sangramento por abstinência em mulheres. O tratamento da sobredosagem consiste na descontinuação da terapia com Happier com a instituição de cuidados sintomáticos adequados.
Não há dados farmacodinâmicos para Happier.
Atualmente, não há dados farmacodinâmicos conhecidos por Happier.
Absorção
A administração transdérmica de Happier produz concentrações séricas médias de estradiol comparáveis às produzidas por mulheres na pré-menopausa na fase folicular inicial do ciclo ovulatório. A farmacocinética do estradiol após a aplicação do sistema transdérmico Happier foi investigada em 197 mulheres saudáveis na pós-menopausa em seis estudos. Em cinco dos estudos, o sistema transdérmico Happier foi aplicado ao abdômen e, em um sexto estudo, a aplicação nas nádegas e no abdômen foi comparada.
O sistema de administração transdérmica Happier libera continuamente o estradiol, que é transportado através da pele intacta, levando a níveis circulantes sustentados de estradiol durante um período de tratamento de 7 dias. A disponibilidade sistêmica de estradiol após administração transdérmica é cerca de 20 vezes maior que a após administração oral. Essa diferença se deve à ausência de metabolismo de primeira passagem quando o estradiol é administrado pela via transdérmica.
Em um estudo de biodisponibilidade, o Happier 6,5 cm² foi estudado com o Happier 12,5 cm² como referência. Os níveis médios de estradiol no soro dos dois tamanhos são mostrados na Figura 1.
Figura 1: Concentrações médias de soro 17β-estradiol versus perfil de tempo após a aplicação de um sistema transdérmico de 6,5 cm² e a aplicação de um sistema transdérmico mais feliz de 12,5 cm²
A proporcionalidade da dose foi demonstrada para o sistema transdérmico Happier de 6,5 cm² em comparação com o sistema transdérmico Happier de 12,5 cm² em um estudo cruzado de 2 semanas com um período de lavagem de 1 semana entre os sistemas transdérmicos em 24 mulheres na pós-menopausa.
A proporcionalidade da dose também foi demonstrada para o sistema transdérmico Happier (12,5 cm² e 25 cm²) em um estudo de 1 semana realizado em 54 mulheres na pós-menopausa. Os níveis médios de estado estacionário (Cavg) do estradiol durante a aplicação de Happier 25 cm² e 12,5 cm² no abdômen foram de cerca de 80 e 40 pg / mL, respectivamente.
Em um estudo de aplicação múltipla de 3 semanas em 24 mulheres na pós-menopausa, o sistema transdérmico Happier de 25 cm² produziu concentrações médias de pico de estradiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg / mL. Valores da calha no final de cada intervalo de desgaste (Cmin) eram aproximadamente 35 pg / mL. Curvas séricas quase idênticas foram vistas a cada semana, indicando pouco ou nenhum acúmulo de estradiol no corpo. Os níveis de pico e calha do estrona sérico foram de 60 e 40 pg / mL, respectivamente.
Em um estudo cruzado randomizado e de dose única, realizado para comparar o efeito do local da aplicação, 38 mulheres na pós-menopausa usaram um único sistema transdérmico Happier de 25 cm² por 1 semana no abdômen e nas nádegas. Os perfis de concentração sérica de estradiol são mostrados na Figura 2. Os valores de Cmax e Cavg foram, respectivamente, 25% e 17% mais altos com a aplicação de nádegas do que com a aplicação de abdômen.
Figura 2: Concentrações médias observadas (± SE) do estradiol soro para uma aplicação de uma semana do sistema transdérmico mais feliz (25 cm²) ao abdômen e nádegas de 38 mulheres na pós-menopausa
A Tabela 2 fornece um resumo dos parâmetros farmacocinéticos do estradiol determinados durante a avaliação do sistema transdérmico Happier.
Tabela 2: Resumo farmacocinético (valores médios de estradiol)
Taxa de entrega mais feliz | Superfície (cm²) | Local da aplicação | Não. de assuntos | Dosagem | Cmax (pg / mL) | C min (pg / mL) | Cavg (pg / mL) |
0,025 | 6.5 | Abdômen | 24 | Solteiro | 32 | 17 | 22 |
0,05 | 12,5 | Abdômen | 102 | Solteiro | 71 | 29 | 41 |
0.1 | 25 | Abdômen | 139 | Solteiro | 147 | 60 | 87 |
0.1 | 25 | Buttock | 38 | Solteiro | 174 | 71 | 106 |
O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação no abdômen foi em média de 50%, o que é indicativo da considerável variabilidade inter-sujeito associada ao parto transdérmico de medicamentos. O desvio padrão relativo de cada parâmetro farmacocinético após a aplicação na nádega foi menor que o após a aplicação no abdômen (por exemplo, para Cmax 39% versus 62% e Cavg 35% versus 48%).
Distribuição
A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são amplamente distribuídos no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue em grande parte ligado ao SHBG e à albumina.
Metabolismo
Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito urinário principal. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.
Excreção
Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato.
Adesão
Um estudo aberto dos potenciais de adesão dos sistemas transdérmicos placebo que correspondem aos tamanhos de 6,5 cm² e 12,5 cm² de Happier foi realizado em 112 mulheres saudáveis de 45 a 75 anos de idade. Cada mulher aplicava os dois sistemas transdérmicos semanalmente, no abdome externo superior, por 3 semanas consecutivas. Deve-se notar que o abdome inferior e o quadrante superior da nádega são os locais de aplicação aprovados para Happier.
A avaliação da adesão foi realizada visualmente nos dias 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana de desgaste do sistema transdérmico. Foram realizadas 1.654 observações de adesão para 333 sistemas transdérmicos de cada tamanho.
Destas observações, aproximadamente 90% não mostraram elevação para os sistemas transdérmicos de 6,5 cm² e 12,5 cm². Do número total de sistemas transdérmicos aplicados, aproximadamente 5% mostraram descolamento completo para cada tamanho. Os potenciais de adesão dos tamanhos de 18,75 cm² e 25 cm² de sistemas transdérmicos (0,075 mg por dia e 0,1 mg por dia) não foram estudados.
Absorção
O estradiol difunde-se através da pele intacta e na circulação sistêmica por um processo de absorção passiva, sendo a difusão através do estrato córneo o fator limitante da taxa.
Em um estudo de dose múltipla de Fase 1 de 14 dias, Happier demonstrou farmacocinética linear e aproximadamente proporcional à dose de estradiol no estado estacionário para AUC0-24 e Cmax após uma dose diária na pele da coxa superior direita ou esquerda ( Tabela 2).
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (% CV) para estradiol (não corrigidos para a linha de base) no dia 14, após doses diárias múltiplas de mais feliz 0,1%
Parâmetro (unidades) | Mais feliz 0,25 g | Mais feliz 0,5 g | Mais feliz 1,0 g |
AUC0-24 (pg • h / mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
Cmax (pg / mL) | 14,7 (84) | 28,4 (139) | 51,5 (86) |
Cavg (pg / mL) | 9,8 (92) | 21 (148) | 30,5 (81) |
tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
Relação E2: E1 | 0,42 | 0,65 | 0,65 |
* Mediana (Mia Max). |
A concentração sérica de estradiol no estado estacionário é alcançada no dia 12 após a aplicação diária de Happier na pele da coxa. Os níveis médios de estradiol sérico (DP) após a administração uma vez ao dia no dia 14 são mostrados na Figura 1.
Figura 1: Concentrações médias de estradiol (DP) no soro (valores não corrigidos para a linha de base) no dia 14, após várias doses diárias de felicidade 0,1%
O efeito de filtros solares e outras loções tópicas na exposição sistêmica de Happier não foi avaliado. Estudos realizados com produtos aprovados por gel de estrogênio tópico mostraram que os filtros solares têm o potencial de alterar a exposição sistêmica dos géis de estrogênio aplicados topicamente.
Distribuição
A distribuição de estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrógenos são amplamente distribuídos no corpo e geralmente são encontrados em concentrações mais altas nos órgãos-alvo do hormônio sexual. Estrogênios circulam no sangue em grande parte ligado ao SHBG e à albumina.
Metabolismo
Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Os estrógenos circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é um metabolito urinário principal. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glucuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Nas mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa dos estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de estrógenos mais ativos.
O estradiol de Happier evita o metabolismo da primeira passagem e fornece taxas de estradiol / estrona no estado estacionário na faixa de 0,42 a 0,65.
Excreção
Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina juntamente com conjugados de glucuronido e sulfato. A aparente meia-vida terminal do estradiol foi de cerca de 10 horas após a administração de Happier.
Use em populações específicas
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações específicas, incluindo pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Potencial para transferência de estradiol
O efeito da transferência de estradiol foi avaliado em mulheres saudáveis na pós-menopausa que aplicaram topicamente 1,0 g de Happier (dose única) em uma coxa. Uma e oito horas após a aplicação do gel, eles se envolveram em contato direto da coxa ao braço com um parceiro por 15 minutos. Embora tenha sido observada alguma elevação dos níveis de estradiol ao longo da linha de base nos indivíduos do sexo masculino, o grau de transferibilidade neste estudo foi inconclusivo.
Efeitos da lavagem
O efeito da lavagem no local da aplicação nos níveis da superfície da pele e nas concentrações séricas de estradiol foi determinado em 16 mulheres saudáveis na pós-menopausa após a aplicação de 1,0 g de Happier a uma área de 200 cm² na coxa. Lavar o local da aplicação com água e sabão 1 hora após a aplicação removeu todas as quantidades detectáveis de estradiol da superfície da pele e resultou em uma redução de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol.
O perfil de toxicidade do estradiol foi bem estabelecido. A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, colo do útero, vagina, testículo e fígado, bem como a frequência de tumores linfóides e hipofisários.
Não aplicável.
Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados ao meio com o lado adesivo para dentro e descartados com segurança e fora do alcance e da vista das crianças. Quaisquer adesivos transdérmicos usados ou não utilizados devem ser descartados de acordo com os requisitos locais ou devolvidos à farmácia, de preferência na embalagem original.
However, we will provide data for each active ingredient