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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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AVISO
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PRECAUÇÕES
Diarréia dos viajantes não causada por Escherichia Coli
Rifabac estava em pacientes com diarréia causada por febre e / ou sangue nas fezes ou diarréia devido a outros patógenos Escherichia coli é complicado, não é eficaz.
Pare o rifabac se os sintomas da diarréia piorarem ou durarem mais de 24 a 48 horas, e deve-se considerar terapia antibiótica alternativa.
Rifabac é devido a diarréia em viagens Campylobacter jejuninão é eficaz. A eficácia do Rifabac na diarréia em viagens Shigella spp. e Salmonella spp. não foi provado. Rifabac não deve ser utilizado em pacientes que Campylobacter jejuni, Shigella spp. ou Salmonella spp. pode ser assumido como um patógeno.
Diarréia associada a Difficile de Clostridium
Clostridium difficile - A diarréia associada (CDAD) foi relatada usando quase todos os agentes antibacterianos, incluindo o rifabac, e pode variar de diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora intestinal normal, levando a uma sobrecarga de C. difficilepode liderar.
C. difficile produz toxinas A e B, que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Cepas de produção de hipertoxina C. difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. CDAD deve ser considerado em todos os pacientes com diarréia após o uso de antibióticos. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois foi relatado que o CDAD ocorre mais de dois meses após a administração antibacteriana.
Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, a aplicação contínua de antibióticos não é contra C. difficile é direcionado, pode ser cancelado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento com antibióticos C. difficile e uma avaliação cirúrgica deve ser iniciada clinicamente indicada.
Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos
É improvável que a prescrição de Rifabac para diarréia em viagem na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou suspeita ou indicação profilática beneficie o paciente e aumente o risco de desenvolver bactérias resistentes a medicamentos.
Disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh)
Há aumento da exposição sistêmica em pacientes com disfunção hepática grave. Os ensaios clínicos foram limitados a pacientes com escores de MELD <25. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Rifabac a pacientes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh).
Uso simultâneo com inibidores da glicoproteína P
A administração concomitante de medicamentos inibidores da glicoproteína P com rifabac pode aumentar significativamente a exposição sistêmica à rifaximina. Deve-se ter cuidado quando é necessário o uso concomitante de rifabac e um inibidor da glicoproteína P, como a ciclosporina. Em pacientes com disfunção hepática, um potencial efeito aditivo de um metabolismo reduzido e inibidores da glicoproteína P acompanhantes pode aumentar ainda mais a exposição sistêmica à rifaximina.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Os schwannomas malignos no coração aumentaram significativamente em crl masculino: CD® (SD) Ratos, recebeu a rifaximina por administração oral por dois anos, de 150 a 250 mg / kg por dia (Doses equivalentes a 2,4 a 4 vezes a dose recomendada de 200 mg três vezes ao dia para TD e corresponde a 1,3 a 2,2 vezes a dose recomendada de 550 mg duas vezes ao dia para HE, com base na superfície corporal relativa.). Não houve aumento de tumores em camundongos Tg.rasH2 administrados por via oral com rifaximina de 150 a 2000 mg / kg por dia durante 26 semanas (doses correspondentes a 1,2 a 16 vezes a dose diária recomendada para TD e corresponde a 0,7 a 9 vezes a dose diária recomendada para HE, com base na superfície corporal relativa.).
A rifaximina não foi genotóxica no ensaio de mutação reversa bacteriana, no teste de aberração cromossômica, no ensaio de micronúcleos de medula óssea e de ratos, no ensaio de síntese de DNA não programado de hepatócitos de ratos ou no ensaio de mutações CHO / HGPRT. Não houve efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas após a administração de rifaximina em doses de até 300 mg / kg (aproximadamente 5 vezes a dose clínica de 600 mg por dia para TD e aproximadamente 2,6 vezes a dose clínica de 1100 mg por dia para HE, adaptado à superfície do corpo).
Use em certas populações
Gravidez
Visão geral do risco
Não há dados sobre o uso de rifabac em mulheres grávidas para informar os riscos associados ao medicamento. Efeitos teratogênicos foram observados em estudos de reprodução animal após a administração de rifaximina em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese em doses de aproximadamente 0,9 a 5 vezes e 0,7 a 33 vezes, cada uma das doses humanas recomendadas de 600 mg a 1650 mg por dia. Malformações oculares, orais e maxilofaciais, cardíacas e lombares foram observadas em coelhos. Malformações oculares foram observadas em ratos e coelhos em doses que resultaram em ganho de peso reduzido no corpo materno. Na população geral da U.R., o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% ou.. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial de um feto.
Dados
Dados em animais
A rifaximina estava em ratos com doses de 150 a 300 mg / kg (aprox.0,5 a 5 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 1,3 a 2,6 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 0,9 a 1,8 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a superfície corporal). A rifaximina foi teratogênica em coelhos com doses de 62,5 a 1000 mg / kg (aproximadamente 2 a 33 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 1,1 a 18 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 0,7 a 12 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] adaptado à superfície do corpo). Esses efeitos incluem fenda palatina, agnatia, encurtamento da mandíbula, sangramento, olho parcialmente aberto, olhos pequenos, braquignatia, ossificação incompleta e aumento das vértebras toracolombares.
Um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos não mostrou evidência de efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal em doses orais de rifaximina até 300 mg / kg por dia (aproximadamente 5 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 2,6 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 1,8 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] adaptado à superfície do corpo).
Aleitamento
Visão geral do risco
Não há informações sobre a presença de rifaximina no leite materno, os efeitos da rifaximina na criança amamentada ou os efeitos da rifaximina na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de rifabac e possíveis efeitos adversos na criança amamentada do rifabac ou na condição materna subjacente.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Rifabac não foram demonstradas em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade com TD ou em pacientes com menos de 18 anos de idade para HE e IBS-D
Aplicação geriátrica
Do número total de pacientes no ensaio clínico Rifabac para HE, 19% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Em ensaios clínicos com IBS-D, 11% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens para ambas as indicações. Os ensaios clínicos com Rifabac para TD não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se você respondeu de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não encontraram diferenças nas reações entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de algumas pessoas mais velhas não pode ser excluída.
Compromisso renal
A farmacocinética da rifaximina em pacientes com insuficiência renal não foi estudada.
Compromisso hepático
Após a administração de rifabac 550 mg duas vezes ao dia em pacientes com histórico de encefalopatia hepática, a exposição sistêmica foi (D. H. AUC τ) de rifaximina em pacientes com leveza (Classe A de Child-Pugh) mais moderado (Classe B de Child-Pugh) e mais pesado (Child-Pugh - Classe C) disfunção hepática em comparação com voluntários saudáveis cerca de 10 -, 14 e 21 vezes maior. Nenhum ajuste de dose é recomendado, pois é provável que a rifaximina funcione localmente. No entanto, deve-se ter cautela quando Rifabac é administrado a pacientes com disfunção hepática grave.
Experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Diarréia de viagem
A segurança de Rifabac 200 mg, tomada três vezes ao dia, foi avaliada em pacientes com diarréia de viagem que consistiam em 320 pacientes em dois ensaios clínicos controlados por placebo, com 95% dos pacientes tratados com rifabac por três ou quatro dias. A população examinada tinha uma idade média de 31,3 (18-79) anos, dos quais cerca de 3% tinham e 65 anos, 53% eram do sexo masculino e 84% eram brancos, 11% eram hispânicos.
Abortos devido a efeitos colaterais ocorreram em 0,4% dos pacientes. Os efeitos colaterais que levaram ao desmame foram perda de paladar, disenteria, perda de peso, anorexia, náusea e irritação da passagem nasal.
Os efeitos colaterais que ocorreram com uma frequência de ≥2% nos pacientes tratados com rifabac (n = 320) com uma taxa superior ao placebo (n = 228) nos dois estudos de TD controlados por placebo foram:
- Dor de cabeça (10% de rifabac, 9% de placebo)
Encefalopatia hepática
Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao rifabac em 348 pacientes, incluindo 265 expostos por 6 meses e 202 expostos por mais de um ano (fraude média por exposição 364 dias). Segurança O rifabac 550 mg duas vezes ao dia para reduzir o risco de recorrência de encefalopatia hepática aberta em pacientes adultos foi investigado em um estudo clínico controlado por placebo de 6 meses (n = 140) e em um estudo de acompanhamento a longo prazo (n = 280) . A população examinada tinha uma idade média de 56 anos (variação: 21 a 82) anos; aproximadamente 20% dos pacientes tinham 65 anos, 61% eram do sexo masculino, 86% eram brancos e 4% eram negros. Dezenove por cento dos pacientes no estudo tomaram lactulose ao mesmo tempo. Os efeitos colaterais mais comuns que ocorreram com uma incidência de ≥5% e uma incidência mais alta em indivíduos tratados com rifabac do que no grupo placebo no estudo de 6 meses estão listados na Tabela 1.max
A segurança do rifabac para o tratamento da IBS-D foi investigada em 3 estudos controlados por placebo, nos quais 952 pacientes foram randomizados para rifabac 550 mg três vezes ao dia por 14 dias. Nos 3 estudos, 96% dos pacientes receberam tratamento com Rifabac por pelo menos 14 dias. Nos estudos 1 e 2, 624 pacientes receberam apenas 14 dias de tratamento. O estudo 3 avaliou a segurança do rifabac em 328 pacientes que receberam 1 tratamento aberto e 2 tratamentos repetidos em dupla ocultação de 14 dias cada, durante um período de até 46 semanas. A população combinada examinada tinha uma idade média de 47 anos (variação: 18 a 88) anos, dos quais aproximadamente 11% dos pacientes tinham e 65 anos, 72% eram do sexo feminino, 88% eram brancos, 9% eram negros e 12 % eram hispânicos.
Os efeitos colaterais que ocorreram com uma frequência de ≥2% em pacientes tratados com rifabac com uma taxa superior ao placebo nos estudos 1 e 2 para IBS-D foram:
- náusea (3% de rifabac, 2% de placebo)
Os efeitos colaterais que ocorreram em frequência> 2% em pacientes tratados com rifabac (n = 328) com uma taxa superior ao placebo (n = 308) no Estudo 3 para IBS-D durante a fase de tratamento duplo-cego foram:
ALT aumentou (Rifabac 2%, placebo 1%)
- náusea (Rifabac 2%, placebo 1%)
Efeitos colaterais menos comuns
Os seguintes efeitos colaterais, representados pelo sistema corporal, foram relatados em menos de 2% dos pacientes em ensaios clínicos com TD e IBS-D e em menos de 5% dos pacientes em ensaios clínicos com HE
Distúrbios hepatobiliares: Colite de Clostridium
Investigações: Aumento da creatina fosfoquinase no sangue
Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo: Mialgia
Pós-experiência de marketing
Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar o Rifabac após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho desconhecido, nenhuma estimativa de frequência pode ser feita. Essas reações foram selecionadas para os graves, que foram relatados em ≥5% dos pacientes que receberam Rifabac, ou para uma incidência mais alta do que a frequência dos relatórios de placebo ou uma relação causal com Rifabac para admissão.
Infecções e infestações
Casos de C. difficilecolite associada foi relatada.
geral
Foram relatadas reações de hipersensibilidade, incluindo dermatite esfoliativa, erupção cutânea, edema angioneurótico (inchaço da face e língua e dificuldade em engolir), urticária, vermelhidão, coceira e anafilaxia. Esses eventos ocorreram dentro de 15 minutos após a administração do medicamento.
Absorção
Em indivíduos saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas de rifaximina foi de aproximadamente uma hora e a Cmax média ficou entre 2,4 e 4 ng / mL após uma dose única e várias doses de Rifabac 550 mg
Diarréia de viagem
A absorção sistêmica de rifabac (200 mg três vezes ao dia) foi investigada em 13 indivíduos que foram interrogados nos dias 1 e 3 de um tratamento de três dias com shigelose. As concentrações e exposições plasmáticas de rifaximina foram baixas e variáveis. Não houve evidência de acúmulo de rifaximina após administração repetida por 3 dias (9 doses). As concentrações plasmáticas máximas de rifaximina após 3 e 9 doses consecutivas variaram de 0,81 3,4 ng / mL no dia 1 e 0,68 2,26 ng / mL no dia 3. Da mesma forma, as últimas estimativas da AUC0 foram de 6,95 ± 5,15 ng & bull; h / mL no dia 1 e 7,83 ± 4,94 ng & bull; h / mL no dia 3. Rifabac não é adequado para o tratamento de infecções bacterianas sistêmicas devido à exposição sistêmica limitada após administração oral.
Encefalopatia hepática
A exposição média à rifaximina (AUC τ) em pacientes com histórico de HE foi aproximadamente 12 vezes maior do que em voluntários saudáveis. Em pacientes com história de HE, a AUC média foi duas vezes maior em pacientes com disfunção hepática classe C de Child-Pugh do que em pacientes com disfunção hepática classe A de Child-Pugh
Síndrome do intestino irritável com diarréia
Em pacientes com síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-D) que foram tratados com rifabac 550 mg três vezes ao dia por 14 dias, a média de Tmax 1 hora e a média de Cmax e AUCtau foram geralmente comparáveis às de voluntários saudáveis. Após várias doses, a AUC 1,65 vezes foi superior à do primeiro dia em pacientes com IBS-D (Tabela 2).
Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) da rifaximina De acordo com Rifabac 550 mg Três vezes ao dia em pacientes com IBS-D e voluntários saudáveis
| indivíduos saudáveis | Pacientes com IBS-D | |||
| Dose única (dia 1) n = 12 | Dose múltipla (dia 14) n = 14 | Dose única (dia 1) n = 24 | Dose múltipla (dia 14) n = 24 | |
| C max (ng / ml) | 4,04 (1,51) | 2,39 (1,28) | 3,49 (1,36) | 4,22 (2,66) |
| T max (h) * | 0,75 (0,5-2,1) | 1,00 (0,5-2,0) | 0,78 (0-2) | 1,00 (0,5-2) |
| AUC tau (ng • h / mL) | 10,4 (3,47) | 9,30 (2,7) | 9,69 (4,16) | 16,0 (9,59) |
| Meia-vida (h) | 1,83 (1,38) | 5,63 (5,27) | 3,14 (1,71) | 6,08 (1,68) |
| * Mediana (área) |
Efeito alimentar em voluntários saudáveis
Uma refeição rica em gordura, realizada em voluntários saudáveis 30 minutos antes da dose de Rifabac, atrasou o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática de 0,75 para 1,5 horas e aumentou a exposição sistêmica (AUC) da rifaximina duas vezes, no entanto, não afetou significativamente a Cmax.
Distribuição
A rifaximina está moderadamente ligada às proteínas plasmáticas humanas. In vivo, a taxa média de ligação às proteínas foi de 67,5% em indivíduos saudáveis e 62% em pacientes com disfunção hepática quando o rifabac foi administrado.
Eliminação
A meia-vida média da rifaximina em indivíduos saudáveis em fraudes no estado estacionário é de 5,6 horas e em pacientes com IBSD 6 horas.
Metabolismo
Num estudo in vitro, a rifaximina foi principalmente metabolizada pelo CYP3A4. A rifaximina representou 18% da radioatividade no plasma, sugerindo que a rifaximina absorvida passa por um extenso metabolismo.
Eliminação
Num estudo de balanço de massa, 400 mg foram administrados por via oral 14C-rifaximina em voluntários saudáveis a partir da restauração total de 96,94% 96,62% da radioatividade administrada nas fezes principalmente como medicamento inalterado e 0,32% na urina, principalmente como metabólitos com 0,03% como medicamento inalterado.
A excreção biliar de rifaximina foi sugerida por um estudo separado, no qual a rifaximina foi encontrada na bílis após a colecistectomia em pacientes com mucosa gastrointestinal intacta.
