Lormyx

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos e manter a eficácia do Lormyx e de outros medicamentos antibacterianos, o Lormyx, quando usado para tratar a infecção, deve ser usado apenas para tratar ou prevenir infecções comprovadas ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias suscetíveis. Quando informações sobre cultura e suscetibilidade estão disponíveis, elas devem ser consideradas na seleção ou modificação da terapia antibacteriana. Na ausência de tais dados, epidemiologia local e padrões de suscetibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Diarréia dos viajantes

Lormyx é indicado para o tratamento da diarréia dos viajantes (TD) causada por cepas não invasivas de Escherichia coli em adultos e pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais.

Limitações de uso

Lormyx não deve ser utilizado em doentes com diarreia complicada por febre ou sangue nas fezes ou diarreia devido a patógenos que não sejam Escherichia coli.

Encefalopatia hepática

Lormyx é indicado para redução do risco de recorrência de encefalopatia hepática aberta (HE) em adultos.

Nos ensaios de Lormyx para HE, 91% dos pacientes estavam usando lactulose concomitantemente. Não foi possível avaliar as diferenças no efeito do tratamento daqueles pacientes que não usam lactulose concomitantemente.

O lormyx não foi estudado em pacientes com escores de MELD (Modelo para Doença hepática em estágio terminal)> 25, e apenas 8,6% dos pacientes no estudo controlado tiveram escores de MELD acima de 19. Há aumento da exposição sistêmica em pacientes com disfunção hepática mais grave.

Síndrome do intestino irritável com diarréia

Lormyx é indicado para o tratamento da síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-D) em adultos.

Dosagem para diarréia dos viajantes

A dose recomendada de Lormyx é um comprimido de 200 mg tomado por via oral três vezes ao dia durante 3 dias.

Dosagem para encefalopatia hepática

A dose recomendada de Lormyx é um comprimido de 550 mg tomado por via oral duas vezes ao dia.

Dosagem para síndrome do intestino irritável com diarréia

Seções ou subseções omitidas das informações completas de prescrição não estão listadas.

A dose recomendada de Lormyx é um comprimido de 550 mg tomado por via oral três vezes ao dia durante 14 dias.

Pacientes que apresentam recorrência dos sintomas podem ser tratados novamente até duas vezes com o mesmo regime posológico.

Administração

Lormyx pode ser tomado com ou sem alimentos.

O lormyx está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à rifaximina, a qualquer um dos agentes antimicrobianos da rifamicina ou a qualquer um dos componentes do Lormyx. As reações de hipersensibilidade incluíram dermatite esfoliativa, edema angioneurótico e anafilaxia.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Diarréia dos viajantes não causada por Escherichia Coli

O lormyx não foi considerado eficaz em pacientes com diarréia complicada por febre e / ou sangue nas fezes ou diarréia devido a outros patógenos Escherichia coli.

Interrompa o Lormyx se os sintomas da diarréia piorarem ou persistirem por mais de 24 a 48 horas e deve-se considerar terapia alternativa com antibióticos.

Lormyx não é eficaz em casos de diarréia dos viajantes devido a Campylobacter jejuni A eficácia do Lormyx na diarréia dos viajantes causada por. Shigella spp. e Salmonella spp. não foi provado. Lormyx não deve ser utilizado em pacientes onde Campylobacter jejuni, Shigella spp.ou Salmonella spp. pode ser suspeito como patógenos causais.

Diarréia associada a Difficile de Clostridium

Clostridium difficilediarréia associada (CDAD) foi relatada com o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo Lormyx, e pode variar em gravidade, desde diarréia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon, o que pode levar ao crescimento excessivo de C. difficile.

C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de CDAD. Hipertoxina produzindo cepas de C. difficile causar aumento da morbimortalidade, pois essas infecções podem ser refratárias à terapia antimicrobiana e podem exigir coletomia. O CDAD deve ser considerado em todos os pacientes que apresentam diarréia após o uso de antibióticos. É necessário um histórico médico cuidadoso, pois o CDAD ocorreu durante dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, o uso contínuo de antibióticos não será direcionado C. difficile pode precisar ser descontinuado. Gerenciamento adequado de líquidos e eletrólitos, suplementação de proteínas, tratamento com antibióticos C. difficile, e a avaliação cirúrgica deve ser instituída conforme clinicamente indicado.

Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos

É improvável que a prescrição de Lormyx para diarréia dos viajantes na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita ou de uma indicação profilática traga benefícios ao paciente e aumente o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.

Compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh)

Há aumento da exposição sistêmica em pacientes com insuficiência hepática grave. Os ensaios clínicos foram limitados a pacientes com escores de MELD <25. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Lormyx a pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Uso concomitante com inibidores da glicoproteína P

A administração concomitante de medicamentos inibidores da glicoproteína P com Lormyx pode aumentar substancialmente a exposição sistêmica à rifaximina. Deve-se ter cuidado quando for necessário o uso concomitante de Lormyx e um inibidor da glicoproteína P, como a ciclosporina. Em pacientes com insuficiência hepática, um potencial efeito aditivo do metabolismo reduzido e inibidores concomitantes da glicoproteína-P pode aumentar ainda mais a exposição sistêmica à rifaximina.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Os schwannomas malignos no coração aumentaram significativamente em Crl: CD® masculino (SD) ratos que receberam rifaximina por gavagem oral por dois anos entre 150 e 250 mg / kg por dia (doses equivalentes a 2,4 a 4 vezes a dose recomendada de 200 mg três vezes ao dia para TD, e equivalente a 1,3 a 2,2 vezes a dose recomendada de 550 mg duas vezes ao dia para HE, com base em comparações relativas da área da superfície corporal). Não houve aumento de tumores em camundongos Tg.rasH2 administrados por via oral com rifaximina por 26 semanas entre 150 e 2000 mg / kg por dia (doses equivalentes a 1,2 a 16 vezes a dose diária recomendada para TD e equivalentes a 0,7 a 9 vezes a dose diária recomendada para HE, com base em comparações relativas da área da superfície corporal).

A rifaximina não foi genotóxica no ensaio de mutação reversa bacteriana, no ensaio de aberração cromossômica, no ensaio de micronúcleos de medula óssea de rato, no ensaio de síntese de DNA não programado de hepatócitos de rato ou no ensaio de mutação CHO / HGPRT. Não houve efeito na fertilidade em ratos machos ou fêmeas após a administração de rifaximina em doses de até 300 mg / kg (aproximadamente 5 vezes a dose clínica de 600 mg por dia para TD, e aproximadamente 2,6 vezes a dose clínica de 1100 mg por dia para HE, ajustado para a área da superfície corporal).

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados disponíveis sobre o uso de Lormyx em mulheres grávidas para informar quaisquer riscos associados ao medicamento. Efeitos teratogênicos foram observados em estudos de reprodução animal após a administração de rifaximina em ratos e coelhos prenhes durante a organogênese em doses aproximadamente 0,9 a 5 vezes e 0,7 a 33 vezes, respectivamente, das doses humanas recomendadas de 600 mg a 1650 mg por dia. Nos coelhos, foram observadas malformações oculares, orais e maxilofaciais, cardíacas e lombares da coluna. Malformações oculares foram observadas em ratos e coelhos em doses que causaram menor ganho de peso corporal materno. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

Dados

Dados de animais

A rifaximina foi teratogênica em ratos com doses de 150 a 300 mg / kg (aproximadamente 2,5 a 5 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 1,3 a 2,6 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 0,9 a 1,8 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a área da superfície corporal). A rifaximina foi teratogênica em coelhos com doses de 62,5 a 1000 mg / kg (aproximadamente 2 a 33 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 1,1 a 18 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 0,7 a 12 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a área da superfície corporal). Esses efeitos incluem fenda palatina, agnatia, redução da mandíbula, hemorragia, olho parcialmente aberto, olhos pequenos, braquignatia, ossificação incompleta e aumento das vértebras toracolombares.

Um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos não mostrou evidência de nenhum efeito adverso no desenvolvimento pré e pós-natal em doses orais de rifaximina até 300 mg / kg por dia (aproximadamente 5 vezes a dose recomendada para TD [600 mg por dia] e aproximadamente 2,6 vezes a dose recomendada para HE [1100 mg por dia] e aproximadamente 1,8 vezes a dose recomendada para IBS-D [1650 mg por dia] ajustado para a área da superfície corporal).

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de rifaximina no leite humano, os efeitos da rifaximina no bebê amamentado ou os efeitos da rifaximina na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Lormyx e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de Lormyx ou da condição materna subjacente.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Lormyx não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade com TD ou em pacientes com menos de 18 anos de idade para HE e IBS-D

Uso geriátrico

Do número total de pacientes no estudo clínico de Lormyx para HE, 19% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Nos estudos clínicos de IBS-D, 11% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, enquanto 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens para qualquer indicação. Os estudos clínicos com Lormyx para TD não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Compromisso renal

A farmacocinética da rifaximina em pacientes com insuficiência renal não foi estudada.

Compromisso hepático

Após a administração de Lormyx 550 mg duas vezes ao dia em pacientes com histórico de encefalopatia hepática, a exposição sistêmica (ou seja,., AUC τ) da rifaximina foi cerca de 10, 14 e 21 vezes maior nos pacientes com comprometimento hepático leve (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) e grave (Classe C de Child-Pugh) , respectivamente, em comparação com o de voluntários saudáveis. Nenhum ajuste posológico é recomendado porque a rifaximina está presumivelmente agindo localmente. No entanto, deve-se ter cautela quando Lormyx é administrado a pacientes com insuficiência hepática grave.

Clinical Studies Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Travelers' Diarrhea

The safety of Lormyx 200 mg taken three times a day was evaluated in patients with travelers' diarrhea consisting of 320 patients in two placebo-controlled clinical trials with 95% of patients receiving three or four days of treatment with Lormyx. The population studied had a mean age of 31.3 (18-79) years of which approximately 3% were ≥65 years old, 53% were male and 84% were White, 11% were Hispanic.

Discontinuations due to adverse reactions occurred in 0.4% of patients. The adverse reactions leading to discontinuation were taste loss, dysentery, weight decrease, anorexia, nausea and nasal passage irritation.

The adverse reaction that occurred at a frequency ≥2% in Lormyx-treated patients (n=320) at a higher rate than placebo (n=228) in the two placebo-controlled trials of TD was:

• headache (10% Lormyx, 9% placebo)

Hepatic Encephalopathy

The data described below reflect exposure to Lormyx in 348 patients, including 265 exposed for 6 months and 202 exposed for more than a year (mean exposure was 364 days). The safety of Lormyx 550 mg taken two times a day for reducing the risk of overt hepatic encephalopathy recurrence in adult patients was evaluated in a 6-month placebo-controlled clinical trial (n=140) and in a long term followup study (n=280). The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old, 61% were male, 86% were White, and 4% were Black. Ninetyone percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Lormyx-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Table 1: Most Common Adverse Reactions in HE Trial

Irritable Bowel Syndrome With Diarrhea

The safety of Lormyx for the treatment of IBS-D was evaluated in 3 placebo-controlled studies in which 952 patients were randomized to Lormyx 550 mg three times a day for 14 days. Across the 3 studies, 96% of patients received at least 14 days of treatment with Lormyx. In Trials 1 and 2, 624 patients received only one 14-day treatment. Trial 3 evaluated the safety of Lormyx in 328 patients who received 1 open-label treatment and 2 double-blind repeat treatments of 14 days each over a period of up to 46 weeks. The combined population studied had a mean age of 47 (range: 18 to 88) years of whom approximately 11% of the patients were ≥65 years old, 72% were female, 88% were White, 9% were Black and 12% were Hispanic.

The adverse reaction that occurred at a frequency ≥2% in Lormyx-treated patients at a higher rate than placebo in Trials 1 and 2 for IBS-D was:

• nausea (3% Lormyx, 2% placebo)

The adverse reactions that occurred at a frequency >2% in Lormyx-treated patients (n=328) at a higher rate than placebo (n=308) in Trial 3 for IBS-D during the double-blind treatment phase were:

ALT increased (Lormyx 2%, placebo 1%)

• nausea (Lormyx 2%, placebo 1%)

Less Common Adverse Reactions

The following adverse reactions, presented by body system, were reported in less than 2% of patients in clinical trials of TD and IBS-D and in less than 5% of patients in clinical trials of HE:

Hepatobiliary disorders: Clostridium colitis

Investigations: Increased blood creatine phosphokinase

Musculoskeletal and connective tissue disorders: myalgia

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of Lormyx. Because these reactions are reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of frequency cannot be made. These reactions have been chosen for inclusion due to either their seriousness, reported in ≥5% of Patients Receiving Lormyx and at a higher incidence than placebo frequency of reporting or causal connection to Lormyx.

Infections And Infestations

Cases of C. difficile-associated colitis have been reported.

General

Hypersensitivity reactions, including exfoliative dermatitis, rash, angioneurotic edema (swelling of face and tongue and difficulty swallowing), urticaria, flushing, pruritus and anaphylaxis have been reported. These events occurred as early as within 15 minutes of drug administration.

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com Lormyx. Em estudos clínicos em doses superiores à dose recomendada (superior a 600 mg por dia para TD, superior a 1100 mg por dia para HE ou superior a 1650 mg por dia para IBS-D) reações adversas foram semelhantes em indivíduos que receberam doses superiores à dose recomendada e placebo. No caso de superdosagem, interrompa o Lormyx, trate sintomaticamente e institua medidas de suporte conforme necessário.

Absorção

Em indivíduos saudáveis, o tempo médio para atingir as concentrações plasmáticas máximas de rifaximina foi de cerca de uma hora e a Cmax média variou de 2,4 a 4 ng / mL após uma dose única e doses múltiplas de Lormyx 550 mg.

Diarréia dos viajantes

A absorção sistêmica de Lormyx (200 mg três vezes ao dia) foi avaliada em 13 indivíduos desafiados com shigelose nos dias 1 e 3 de um curso de tratamento de três dias. As concentrações e exposições plasmáticas de rifaximina foram baixas e variáveis. Não houve evidência de acúmulo de rifaximina após administração repetida por 3 dias (9 doses). As concentrações plasmáticas máximas de rifaximina após 3 e 9 doses consecutivas variaram de 0,81 a 3,4 ng / mL no dia 1 e 0,68 a 2,26 ng / mL no dia 3. Da mesma forma, as últimas estimativas da AUC0 foram de 6,95 ± 5,15 ng • h / mL no dia 1 e 7,83 ± 4,94 ng • h / mL no dia 3. Lormyx não é adequado para o tratamento de infecções bacterianas sistêmicas devido à exposição sistêmica limitada após administração oral.

Encefalopatia hepática

A exposição média à rifaximina (AUC τ) em pacientes com histórico de HE foi aproximadamente 12 vezes maior que a observada em indivíduos saudáveis. Entre os pacientes com histórico de HE, a AUC média em pacientes com insuficiência hepática Classe C de Child-Pugh foi 2 vezes maior do que em pacientes com insuficiência hepática Classe A de Child-Pugh.

Síndrome do intestino irritável com diarréia

Em pacientes com síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-D) tratados com Lormyx 550 mg três vezes ao dia por 14 dias, a Tmax mediana foi de 1 hora e a Cmax e a AUCtau médias foram geralmente comparáveis às de indivíduos saudáveis. Após doses múltiplas, a AUC foi 1,65 vezes maior que a do dia 1 em pacientes com IBS-D (Tabela 2).

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos médios (± DP) de rifaximina após Lormyx 550 mg três vezes ao dia em pacientes com IBS-D e indivíduos saudáveis

Efeito alimentar em indivíduos saudáveis

Uma refeição rica em gordura consumida 30 minutos antes da administração de Lormyx em indivíduos saudáveis atrasou o tempo médio para atingir o pico da concentração plasmática de 0,75 para 1,5 horas e aumentou a exposição sistêmica (AUC) da rifaximina em 2 vezes, mas não afetou significativamente a Cmax.

Distribuição

A rifaximina está moderadamente ligada às proteínas plasmáticas humanas. In vivo, a taxa média de ligação às proteínas foi de 67,5% em indivíduos saudáveis e 62% em pacientes com insuficiência hepática quando Lormyx foi administrado.

Eliminação

A meia-vida média da rifaximina em indivíduos saudáveis no estado estacionário foi de 5,6 horas e foi de 6 horas em pacientes com IBSD.

Metabolismo

Num estudo in vitro, a rifaximina foi metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A rifaximina representou 18% da radioatividade no plasma, sugerindo que a rifaximina absorvida sofre metabolismo extenso.

Excreção

Num estudo de balanço de massa, após administração de 400 mg ¹⁴C-rifaximina por via oral para voluntários saudáveis, dos 96,94% de recuperação total, 96,62% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes principalmente como medicamento inalterado e 0,32% foi recuperada na urina principalmente como metabólitos com 0,03% como medicamento inalterado.

A excreção biliar de rifaximina foi sugerida por um estudo separado, no qual a rifaximina foi detectada na bílis após a colecistectomia em pacientes com mucosa gastrointestinal intacta.